FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN
Vakgroep Geneesmiddelenleer Laboratorium voor Farmaceutische Technologie Academiejaar 2009 – 2010
Product-‐ en procesoptimalisatie met behulp van een rotatieve comprimeermachine
EXPERIMENTEEL ONDERZOEK
Bernard BRONDEL Eerste Master in de Farmaceutische Zorg Promotor Prof. Dr. J.P. Remon Commissarissen Prof. Dr. J. Demeester Dr. ir. B. De Geest
FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN
Vakgroep Geneesmiddelenleer Laboratorium voor Farmaceutische Technologie Academiejaar 2009 – 2010
Product-‐ en procesoptimalisatie met behulp van een rotatieve comprimeermachine
EXPERIMENTEEL ONDERZOEK
Bernard BRONDEL
Eerste Master in de Farmaceutische Zorg Promotor Prof. Dr. J.P. Remon Commissarissen Prof. Dr. J. Demeester Dr. ir. B. De Geest
AUTEURSRECHT « De auteur en de promotor geven de toelating deze masterproef voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van de resultaten uit deze masterproef. » 25 mei 2010
Prof. Dr. J.P. Remon
Promotor
Auteur
Bernard Brondel
Dankwoord
Een masterproef kan je vergelijken met een zware bergetappe uit de Tour-‐de-‐France. Als je boven op een bergtop gekomen bent krijg je vertrouwen, maar voor je het weet sta je weer onderaan de volgende berg. Na verschillende bergen te hebben beklommen met de steun van een heel team, kom je uiteindelijk aan de finish. Nu de rit voor mij is afgelopen, wil ik iedereen bedanken die mij geholpen heeft de eindmeet te halen. Prof. Dr. J.P. Remon en Prof. Dr. C. Vervaet wil ik bedanken omdat ze mij de mogelijkheid hebben geboden om deze masterproef uit te voeren. Apr. E. Peeters dank ik voor de dagelijkse begeleiding en het niet te missen advies bij de praktische proeven en het schrijven van dit werk. Als je een rit te rijden hebt, is het fijn als er ook mensen langs de kant staan die de moeizaam te beklimmen weg vergemakkelijken: mijn ouders die mij een fiets ter beschikking stelden, mijn familie die hier en daar klaar stond om een lekke band te herstellen en mijn vrienden waarmee ik rustdagen kon doorbrengen om te overleggen en weer bij te tanken.
INHOUDSOPGAVE Dankwoord Inhoudsopgave Lijst met gebruikte afkortingen
1. INLEIDING ................................................................................................................... 1 1.1. SITUERING VAN HET ONDERWERP .......................................................................................... 1 1.2. SITUERING VAN HET ONDERZOEK............................................................................................ 6
2. OBJECTIEVEN .............................................................................................................. 8 3. MATERIALEN............................................................................................................... 9 3.1. INLEIDENDE BEGRIPPEN........................................................................................................... 9 3.2. IBUPROFEN-‐POEDERMENGSEL ................................................................................................ 9 3.2.1. Ibuprofen ................................................................................................................... 9 3.3. ERYTHRITOL-‐POEDERMENSEL ................................................................................................ 10 3.3.1. Erythritol.................................................................................................................. 10 3.3.2. Mannitol .................................................................................................................. 10 3.3.3. Colloïdaal siliciumdioxide ......................................................................................... 10 3.3.4. Magnesiumstearaat ................................................................................................. 11 3.3.5. Natrium stearyl fumaraat ......................................................................................... 11
4. METHODEN............................................................................................................... 12 4.1. BEREIDEN POEDERMENGSEL ................................................................................................. 12 4.1.1. Ibuprofen ................................................................................................................. 12 4.1.2. Erythritol.................................................................................................................. 12 4.2. FYSISCHE KARAKTERISERING VAN HET POEDERMENGSEL..................................................... 12 4.2.1. Inleidende begrippen ............................................................................................... 12 4.2.2. Vloei-‐eigenschappen ................................................................................................ 13 4.2.3. Densiteit .................................................................................................................. 15 4.2.4. Watergehalte ........................................................................................................... 16 4.2.5. Deeltjesgrootte en deeltjesgroottedistributie........................................................... 16 4.3. HET TABLETTEERPROCES........................................................................................................ 17 4.3.1. Inleidende begrippen ............................................................................................... 17 4.3.2. Compressie tot gelijke dikte of met gelijke kracht .................................................... 19 4.3.3. Controlemechanismen ............................................................................................. 20
4.3.4. De zes modules beschikbaar op de Modul P ............................................................. 21 4.3.5. Opstellen compressieprofiel..................................................................................... 22 4.4. FYSISCHE KARAKTERISERING VAN DE TABLETTEN ................................................................. 25 4.4.1. Inleidende begrippen ............................................................................................... 25 4.4.2. Gewicht.................................................................................................................... 25 4.4.3. Dikte, diameter, hardheid en treksterkte ................................................................. 25 4.4.4. Porositeit ................................................................................................................. 26 4.4.5. Friabiliteit................................................................................................................. 27
5. RESULTATEN EN BESPREKING IBUPROFEN-‐POEDERMENGSEL.................................... 28 5.1. FYSICHE KARAKTERISERING VAN HET POEDERMENGSEL ...................................................... 28 5.1.1. Vloei-‐eigenschappen ................................................................................................ 28 5.1.2. Densiteit .................................................................................................................. 29 5.1.3. Watergehalte ........................................................................................................... 29 5.1.4. Deeltjesgrootte en deeltjesgroottedistributie........................................................... 30 5.2. HET TABLETTEERPROCES........................................................................................................ 30 5.2.1. Resultaten................................................................................................................ 30 5.2.2. Bespreking ............................................................................................................... 31 5.3. FYSISCHE KARAKTERISERING VAN DE TABLETTEN ................................................................. 31 5.3.1. Gewicht.................................................................................................................... 31 5.3.2. Dikte ........................................................................................................................ 32 5.3.3. Diameter .................................................................................................................. 33 5.3.4. Hardheid en treksterkte ........................................................................................... 34 5.3.5. Friabiliteit................................................................................................................. 34 5.3.6. Porositeit ................................................................................................................. 35
6. RESULTATEN EN BESPREKING ERYTHRITOL-‐POEDERMENGSEL................................... 36 6.1. BEREIDING POEDERMENGSEL................................................................................................ 36 6.2. FYSICHE KARAKTERISERING VAN HET POEDERMENGSEL ...................................................... 39 6.2.1. Vloei-‐eigenschappen ................................................................................................ 39 6.2.2. Densiteit .................................................................................................................. 40 6.2.3. Watergehalte ........................................................................................................... 41 6.2.4. Deeltjesgrootte en deeltjesgroottedistributie........................................................... 41 6.3. HET TABLETTEERPROCES........................................................................................................ 42 6.3.1. Resultaten................................................................................................................ 42 6.3.2. Bespreking ............................................................................................................... 43 6.4. FYSISCHE KARAKTERISERING VAN DE TABLETTEN ................................................................. 43
6.4.1. Gewicht.................................................................................................................... 43 6.4.2. Dikte ........................................................................................................................ 44 6.4.3. Diameter .................................................................................................................. 45 6.4.4. Hardheid en treksterkte ........................................................................................... 46 6.4.5. Friabiliteit................................................................................................................. 46 6.4.6. Porositeit ................................................................................................................. 47
7. BESLUIT..................................................................................................................... 48 Literatuurlijst
LIJST MET GEBRUIKTE AFKORTINGEN API : Active Pharmaceutical Ingredients (actieve farmaceutische producten) DAAS : Data Acquisition and Analysis System ECM : Exchangable Compression Module LVDT sensor : Lineaire Variabele Verplaatsingstransducer sensor MCD : main compression distance (verplaatsing op einddruk) MCF : main compression force (compressiekracht op einddruk) PCD : precompression distance (verplaatsing op voordruk) PCF : precompression force (compressiekracht op voordruk) RV : Relatieve vochtigheid SD : Standaarddeviatie tpm : tabletten per minuut TS : Tensile Strength (treksterkte)
1. INLEIDING 1.1. SITUERING VAN HET ONDERWERP Tot op heden gaat de voorkeur voor de toediening van geneesmiddelen uit naar de orale vorm, en meer bepaald naar de vaste orale toedieningsvorm waar de tablet nog steeds de eerste keuze is (Patel et al., 2006). Tabletten kunnen gedefinieerd worden als vaste toedieningsvormen die elk een dosis van één of meerdere actieve bestanddelen bevatten, al dan niet in aanwezigheid van hulpstoffen zoals vul-‐, bind-‐, lubrifiëer-‐ of glijmiddelen, desintegrantia en eventueel kleur-‐ en smaakstoffen. Er bestaan verschillende soorten tabletten. Dispergeerbare tabletten worden voor inname in water opgelost. Andere tabletten worden in de mondholte gehouden of worden gekauwd om het werkzaam bestanddeel vrij te stellen. De meeste tabletten worden echter met water ingeslikt (Europese Farmacopee 6.8). Tabletten bestaan in een groot aantal afmetingen, vormen en kleuren. Ze kunnen voorzien zijn van breuklijnen, letter-‐ en/of merktekens. Deze variatie maakt een snelle identificatie van de tablet mogelijk waardoor vergissingen worden beperkt en het gebruiksgemak voor de patiënt wordt verhoogd. Het succes van de tablet berust op een groot aantal positieve kenmerken: -
mogelijkheid om bijna alle farmaca in tabletten te verwerken
-
grote doseernauwkeurigheid
-
eenvoudige toediening
-
meestal goede fysische, chemische en microbiologische houdbaarheid
-
mogelijkheid tot gecontroleerde afgifte van de werkzame bestanddelen
-
goede herkenbaarheid door vorm en opdruk
-
relatief goedkope productiemethode
-
hoge productiesnelheid
(Lerk C.F., 1980)
1
Tabletten worden verkregen door samenpersen van poeders met behulp van een comprimeermachine of door technieken zoals lyofilisatie of extrusie. De meest gebruikte techniek is nog steeds de comprimeermethode. Deze methode wordt dan ook aangewend in dit onderzoeksproject. Indien het poedermengsel niet als dusdanig te comprimeren is, wordt de compressiestap voorafgegaan door een granulatiestap. Andere redenen om vooraf te granuleren zijn omwille van de slechte vloei-‐eigenschappen van de poedermix, om de toxiciteit van bepaalde stoffen te verminderen (door minder stofproductie bij het tabletteerproces) of om het compactieproces te verbeteren. Er zijn twee methoden om granulaten te verkrijgen: de vochtige granulatie en de droge granulatie. Bij de vochtige granulatie worden de actieve bestanddelen, eventueel met vul-‐ en/of anti-‐adhesiemiddelen, afgewogen en gemengd met een granulatievloeistof. Tussen de deeltjes ontstaan mobiele vloeistofbruggen. Na drogen worden de vloeibare bruggen tussen de individuele deeltjes hard en ontstaan er samenhangende agglomeraten met een poreuze structuur (Figuur 1.1.). FIGUUR 1.1.: Stappen in vochtige granulatie: a) bestanddelen mengen b) vormen van vloeistofbruggen c) vormen van vaste bruggen d) vormen van vaste agglomeraten: “sneeuwbal”-‐structuur
Na het drogen wordt het mengsel gezeefd om de agglomeraten op grootte te scheiden en te ontstoffen. Nadien kunnen eventueel nog andere hulpstoffen of coatings extern worden toegevoegd om bepaalde karakteristieken verder te verbeteren.
2
Bij droge granulatie worden poederdeeltjes, zonder toevoegen van vloeistoffen, geaggregeerd. Bij compressie wordt het contactoppervlak tussen de deeltjes groter en wordt de bindingssterkte bevorderd. Droge granulatie kan op twee manieren. Enerzijds door het poeder te comprimeren tot grote tabletten (“slugging”) en anderzijds door het samendrukken van het poeder tussen twee rollen waarbij een continu lint ontstaat. Nadien wordt het bekomen product vermalen tot granulaten. Wanneer er geen voorbehandeling vereist is, spreekt men van directe compressie. Hierbij worden de actieve stof en de hulpstoffen droog gemengd en gecompacteerd. Tijdens het tabletteren komen verschillende processen voor die het poeder omzetten naar een coherent, poreus compact met bepaalde afmetingen (Figuur 1.2.). Bij compressie van het poeder gebeurt een herschikking van de deeltjes in de matrijs en de interparticulaire lucht wordt verdreven. Op een bepaald moment wordt, afhankelijk van de pakkingseigenschappen van de deeltjes, interparticulaire beweging onmogelijk. Door verdere drukverhoging is reductie van het compactvolume dan enkel nog mogelijk door fragmentatie en/of door deformatie van de deeltjes. FIGUUR 1.2.: Verschillende fasen van het compactieproces
Fragmentatie resulteert niet enkel in kleinere partikels en verminderde interparticulaire lucht, maar ook in een toename van het contactoppervlak. Ook plastische (irreversibele) of elastische (reversibele) deformatie van de deeltjes kan optreden. Deze vervormingen worden veelal gevolgd door fragmentatie. Het proces van fragmenteren en deformeren kan zich bij toenemende druk meerdere keren herhalen. Welk gedrag een poedermengsel vertoont – fragmenterend, plastische of elastische deformatie (Figuur 1.3.)
3
wordt bepaald door de fysische eigenschappen van de producten en door de grootte en de duur van de uitgeoefende druk (Patel et al., 2006). FIGUUR 1.3.: Schematische illustratie van het gedrag van poedermengsels (Adelborn & Nyström, 1996)
Het eigenlijke vormen van bindingen tussen de deeltjes (consolidatie) kan pas doorgaan als de deeltjes voldoende dicht bij elkaar komen. Het ruwe oppervlak en de onregelmatige vorm van de deeltjes zorgen voor een mechanische vernesteling. Anderzijds kan hoge druk op de deeltjes ter hoogte van de contactpunten zorgen voor een temperatuurverhoging. Indien de temperatuur stijgt tot boven het smeltpunt van het materiaal, ontstaat vervloeiing van dit materiaal waardoor binding mogelijk wordt. Ook intermoleculaire krachten zoals Van der Waals krachten, ionbindingen en waterstofbruggen zorgen voor bindingen tussen de partikels. (Alderborn & Nyström, 1996) Het
produceren
van
tabletten
door
compressie
gebeurt
met
een
comprimeermachine. Er bestaan twee types: de excentrische en de rotatieve comprimeermachine. Bij de excentrische comprimeermachine (Figuur 1.4.) wordt de matrijs gevuld door de onderstempel naar omlaag te brengen, de vulschoen over de matrijs te brengen waarbij vulling plaatsvindt en nadien de vulschoen terug weg te schuiven (I). Daarna wordt de bovenstempel tot in de matrijs gebracht en gebeurt compressie (II). Vervolgens wordt de gevormde tablet geëjecteerd door het naar boven bewegen van de onderstempel (III) en tenslotte wordt deze door de vulschoen weggeduwd (IV), die de vrijgekomen matrijsopening
4
opnieuw met poeder vult. De druk kan geregeld worden door de afstand tussen de matrijstafel en de excenterschijf te veranderen.
FIGUUR 1.4.: Schematische voorstelling van een excentrische comprimeermachine: 1) excenterschijf, 2) bovenstempelhouder, 3) vulschoen, 4) bovenstempel, 5) matrijs, 6) matrijstafel, 7) onderstempel, 8) onderstempelhouder
Bij de rotatieve comprimeermachine (Figuur 1.5.) is de vulschoen vast en roteert de matrijstafel met verschillende matrijzen en bijhorende stempels (I) rond een centrale as. Hierbij wordt eerst de matrijs gevuld (II), waarna de matrijstafel verder roteert naar het compressiestation (III), waar de tablet wordt gecomprimeerd door boven-‐ en onderstempel. Nadien wordt de onderstempel naar boven geleid en ejecteert de tablet (IV). Door de afstand tussen de compressierollen te veranderen kan de druk aangepast worden.
FIGUUR 1.5.: Schematische voorstelling van een rotatieve comprimeermachine
5
1.2. SITUERING VAN HET ONDERZOEK Bij het ontwikkelen van een nieuwe formulatie kunnen twee belangrijke processen onderscheiden worden: productoptimalisatie en procesoptimalisatie. Beide processen kunnen niet afzonderlijk beschouwd worden. Vaak immers moeten de eigenschappen van het ontwikkelde poedermengsel afgestemd worden op de gekozen productiemethode en/of –machine. Er is dus een wisselwerking tussen beide processen. Ook moet rekening gehouden worden met productiekost en –tijd. Op het vlak van productoptimalisatie is al heel wat onderzoek verricht. Heel vaak zullen hulpstoffen toegevoegd worden aan de actieve bestanddelen om de technische eigenschappen van het poeder te verbeteren. Een vulmiddel wordt toegevoegd opdat een enkelvoudige dosis een bepaald volume en gewicht zou bezitten, daar de hoeveelheid aan actieve bestanddelen vaak laag is. Een glijmiddel verhoogt de vloei-‐eigenschappen van het poedermengsel, zodat dit beter in de vulschoen en de matrijs zal vloeien. Een lubrifiëermiddel zorgt voor een daling van de wrijvingskracht tussen tablet en matrijs en verbetert zo de tabletejectie. Verder kan ook nog een desintegrans toegevoegd worden om de tablet sneller te laten uiteenvallen en een smaakstof om de slechte smaak te maskeren. Naast het toevoegen van hulpstoffen wordt ook onderzoek gedaan naar andere manieren om actieve bestanddelen te optimaliseren voor het tabletteerproces. Met technieken zoals malen en zeven, sproeidrogen, granulatie en coating kunnen de compressie-‐eigenschappen van poeders verbeterd worden (Adelborn & Nyström, 1996). Op het vlak van procesoptimalisatie wordt onderzoek gedaan naar de verschillende methoden en machines om tabletten te produceren. Het compactieproces kan bestudeerd worden met behulp van hoogtechnologische machines, uitgerust met geïnstrumenteerde stempels en matrijzen, en compactiesimulatoren. Deze machines dragen bij in de studie van het fundamenteel compactiemechanisme, van proces-‐variabelen, van scale-‐up parameters en van veel voorkomende problemen bij het tabletteren. Ook kunnen ze gebruikt worden voor het screenen van nieuwe actieve farmaceutische producten (API) of hulpstoffen (Patel et al., 2006).
6
In het luik van procesoptimalisatie kadert het onderwerp van deze studie. Hierbij
wordt gebruik gemaakt van een moderne rotatieve comprimeermachine GEA Courtoy ModulTM P (GEA Pharmasystems, Courtoy nv, Halle, België). Deze machine is uitgerust met het unieke en gepatenteerde ECM-‐concept, dat bestaat uit een ‘Exchangable Compression Module’ (ECM) die op zeer korte tijd uit de machine gehaald kan worden. Deze geïsoleerde en uitwisselbare compressiemodule is volledig afgescheiden van de andere delen van de machine en zorgt ervoor dat deze niet gecontamineerd worden. Hierdoor is omschakeling tussen twee poeders in zeer korte tijd mogelijk door het gebruik van twee ECM’s. Verder is de machine uitgerust met een gemengde draaitafel voor stempels van het B-‐type en D-‐type. De machine is gekoppeld aan een DAAS-‐eenheid (Data Acquisition and Analysis System) welke de compressiekrachten en stempelbewegingen registreert, analyseert en grafisch voorstelt. Het toestel produceert op een continue manier tabletten, volgens één van de zes modules (zie 4.3.4.) welke onderling verschillen in de manier van comprimeren en in de gebruikte controlemechanismen. Dit maakt het mogelijk om met één machine tabletten te produceren volgens de conventionele manier en volgens nieuwe compactieprincipes. Andere voordelen van dit toestel zijn de minimale hoeveelheid poeder nodig om tabletten te produceren, de mogelijkheid om met slechts één stempelpaar te werken en de gemakkelijke scaling-‐up. Door het groot aantal mogelijkheden leent deze machine zich uitstekend voor onderzoeksdoeleinden (www.courtoy.be).
7
2. OBJECTIEVEN Het doel van dit onderzoek is tweeledig. Enerzijds wordt er aan procesoptimalisatie gedaan, anderzijds komt ook productoptimalisatie aan bod. In een eerste reeks experimenten wordt gestart met een reeds geoptimaliseerd poedermengsel. Enkele poedereigenschappen, met name de vloei-‐eigenschappen, de deeltjesgrootte en deeltjesdistributie, de densiteit en het watergehalte worden vooraf bepaald om meer te weten te komen over de fysische kenmerken van het poedermengsel. Met behulp van een rotatieve comprimeermachine wordt nadien aan procesoptimalisatie gedaan. Hierbij wordt gezocht naar de parameterinstellingen op de machine die de meest ideale tabletten opleveren. In een tweede reeks experimenten komt eerst de productoptimalisatie aan bod. Hierbij wordt de rotatieve comprimeermachine gebruikt om, op basis van de tabletteerbaarheid van het poeder, de ideale samenstelling van een poedermengsel te vinden. Van ieder mengsel worden tevens de vloei-‐eigenschappen bepaald. Nadat de meest optimale samenstelling is gevonden en dit mengsel verder is gekarakteriseerd, wordt een procesoptimalisatie gedaan door verschillende parameterinstellingen van de machine te variëren en hun invloed op de gevormde tabletten na te gaan. De tabletten worden geanalyseerd op gewicht, dikte, diameter en hardheid. De tensile strength (TS) wordt berekend, een parameter die de hardheid weergeeft onafhankelijk van dikte en diameter. Deze testen worden uitgevoerd volgens de procedures beschreven in de Europese Farmacopee (6.7) en de resultaten worden, waar mogelijk, getoetst aan de hierin vermelde eisen.
Op basis van de bekomen resultaten kan de invloed van verschillende parameters
geëvalueerd worden en kan een conclusie geformuleerd worden omtrent de “ideale parameterinstellingen” voor beide poedermengsels.
8
3. MATERIALEN 3.1. INLEIDENDE BEGRIPPEN In dit onderzoek wordt gebruik gemaakt van twee poeders. In een eerste reeks experimenten wordt gewerkt met een poedermengsel welke als actief bestanddeel ibuprofen bevat. In het tweede deel van het onderzoek wordt gewerkt met een erythritol-‐ poedermengsel. 3.2. IBUPROFEN-‐POEDERMENGSEL Het poedermengsel (Sanico NV, Turnhout, België), met ibuprofen als actief bestanddeel, werd verkregen door natte granulatie van ibuprofen met een hulpstof, gevolgd door een droogproces. Na droging werden nog andere vulstoffen extern toegevoegd zoals een anti-‐adhesiemiddel, een glijmiddel en een lubrifiëermiddel. Het verkregen poedermengsel wordt als dusdanig aangewend in het onderzoek. 3.2.1. Ibuprofen Ibuprofen is een wit kristallijn poeder met als chemische structuur C13H18O2 (Figuur 3.1.). Het product is relatief onoplosbaar in water, maar wel goed oplosbaar in de meeste organische solventen (The Merck Index (2006)). FIGUUR 3.1.: Structuur ibuprofen Ibuprofen is een niet-‐steroïdaal anti-‐inflammatoir geneesmiddel dat behoort tot de arylpropionzuurderivaten en gebruikt wordt voor de behandeling van milde tot matige pijn, koorts en inflammatie. De gebruikelijke dosis voor volwassenen tegen pijn bedraagt 200 tot 400 mg per gift met een maximum van 1,2 g per dag. Voor inflammatie bedraagt de maximale dosis 3,2 g per dag verspreid over meerdere toedieningen. (Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium 2009). Door de korte halfwaardetijd dient het product meestal 3 à 4 maal per dag te worden toegediend. De belangrijkste nevenwerkingen zijn gastro-‐ intestinale storingen (Martindale(2009)).
9
3.3. ERYTHRITOL-‐POEDERMENSEL In het poedermengsel zonder actief bestanddeel is de hoofdcomponent waarnaar onderzoek verricht wordt het erythritol, enerzijds in poedervorm (Zerose erythritol 16969; Cargill, Milano, Italië), anderzijds als granulaat (C*Eridex 16955; Cerestar, Mechelen, Belgium). Dit bestanddeel wordt gemengd met mannitol (Pearlitol® 200 SD; Roquette, Lestrem, France) en andere hulpstoffen. 3.3.1. Erythritol Erythritol of (2R,3S)-‐rel-‐1,2,3,4-‐butane-‐tetrol heeft als brutoformule C4H10O4 (Figuur 3.2.). Het product is zeer goed oplosbaar in water, licht oplosbaar in alcohol en bijna onoplosbaar in ether (The Merck Index (2006)). Erythritol bezit een goede suikersmaak, beïnvloedt
3.2.: Structuur erythritol FIGUUR
de bloedglucosespiegel niet en is laag-‐calorisch. Het is verenigbaar met de meeste geneesmiddelen. Hierdoor is er grote belangstelling naar de productie van tabletten die dit bestanddeel bevatten. (Lopes Jesus et al., 2004) 3.3.2. Mannitol Mannitol of D-‐mannitol is een polyol met een brutoformule van C6H1406 (Figuur 3.3.). Het is een inert en niet hygroscopisch poeder. Het is goed oplosbaar in water, licht oplosbaar in ethanol en niet oplosbaar in ether.
FIGUUR 3.3.: Structuur mannitol
In de farmaceutische sector wordt het veelvuldig gebruikt als vulmiddel voor tabletten. Doordat het niet hygroscopisch is, kan het ook gebruikt worden met vocht-‐gevoelige bestanddelen. Het gebruik van mannitol voor directe compressie van tabletten berust meestal op de gegranuleerde of gesproeidroogde vorm (Handbook of pharmaceutical Exipients). In dit onderzoek wordt gebruik gemaakt van de gesproeidroogde vorm Pearlitol®200 SD (Roquette, Lestrem, France). 3.3.3. Colloïdaal siliciumdioxide Colloidaal siliciumdioxide wordt veelvuldig gebruikt in de farmaceutische sector. Door de kleine partikelgrootte en het groot specifiek oppervlak wordt het gebruikt om de vloei-‐ eigenschappen van het poeder te verbeteren. Door zijn structuur (Si02) kan het veel water 10
opnemen en bevordert het zo de desintegratie van tabletten. (Handbook of Pharmaceutical Exipients). In dit onderzoek wordt gebruik gemaakt van Aërosil 200 (Federa, Brussel, België). Het getal ‘200’ slaat op het specifieke oppervlak weergegeven in m2 per gram (Albertini et al., 2004). 3.3.4. Magnesiumstearaat Magnesiumstearaat (Figuur 3.4.) is het magnesiumzout van stearinezuur en wordt gebruikt als smeermiddel. Alle commerciële preparaten
bevatten
tevens
wisselende
hoeveelheden magnesiumpalmitaat (The Merck Index (2006)). Het product kan voorkomen in vier
FIGUUR 3.4.: Structuur magnesiumstearaat
verschillende pseudopolymorfen: een anhydrische vorm, een monohydraat, een lamellair dihydraat en een naaldvormig trihydraat. In dit onderzoek wordt het dihydraat aangewend, daar dit de beste eigenschappen vertoont als smeermiddel. Magnesiumstearaat is een lipofiel smeermiddel dat het uiteenvallen van tabletten kan tegenwerken en de hardheid negatief kan beïnvloeden. Er kan zich een lipofiele film vormen over de plaatsen waar bindingen moeten gevormd worden. Om dit te vermijden moet de concentratie aan magnesiumstearaat steeds laag gehouden worden (0,25 – 1%). Het wordt toegevoegd als laatste bestanddeel om de mengtijd tot een minimum te beperken (Adelborn & Nyström, 1996). 3.3.5. Natrium stearyl fumaraat Natrium
stearyl
fumaraat
(Lubrisanaq®; Pharmatrans Sanaq AG, Basel, Zwitserland) (Figuur 3.5.) is een inert hydrofiel smeermiddel gebruikt in tabletformulaties in concentraties van
FIGUUR 3.5.: structuur natrium stearyl fumaraat
0,5% tot 2% w/w. In vergelijking met magnesiumstearaat geeft het de tabletten een grotere hardheid bij gelijke compressiekracht en zorgt het voor een lagere ejectiekracht (Lubrisanaq®, Sodium Stearyl Fumarate, The lubricant for tablet and capsule formulations).
11
4. METHODEN 4.1. BEREIDEN POEDERMENGSEL 4.1.1. Ibuprofen Het poedermengsel met ibuprofen is een poedermengsel dat reeds alle benodigde componenten bevat en wordt als dusdanig getabletteerd (zie 3.2.). Bijgevolg is er geen poederoptimalisatie vereist. Wel wordt vóór tabletteren het poedermengsel eerst gezeefd door een 500 µm-‐zeef om eventuele agglomeraten, die zich hebben gevormd tijdens de bewaring van het poeder, op te breken. 4.1.2. Erythritol In deze reeks experimenten wordt er gezocht naar de ideale verhouding erythritol/mannitol en moet een glijmiddel en lubrifiëermiddel gekozen worden. Dit wordt gedaan door de tabletteerbaarheid en vloeibaarheid van de verschillende mengsels te testen. Er wordt gewerkt met een mengsel van erythritolgranulaat of –poeder en mannitolgranulaat waaraan een glijmiddel en smeermiddel wordt toegevoegd. Het erythritol en mannitol kunnen samen als fysisch mengsel of als granulaat bereid worden. Er zijn in totaal vier combinaties mogelijk: -‐
fysisch mengsel erythritolgranulaat + mannitolgranulaat (groep 1)
-‐
granulaat van erythritolgranulaat + mannitolgranulaat (groep 2)
-‐
fysisch mengsel erythritolpoeder + mannitolgranulaat (groep 3)
-‐
granulaat van erythritolpoeder + mannitolgranulaat (groep 4)
4.2. FYSISCHE KARAKTERISERING VAN HET POEDERMENGSEL 4.2.1. Inleidende begrippen De fysische karakterisering van het poedermengsel kan bepaalde verschijnselen en problemen die zich tijdens het tabletteerproces kunnen stellen, verklaren. Daarom is het nuttig enkele poederkarakteristieken vooraf te bepalen. In dit onderzoeksproject worden de vloei-‐eigenschappen, de densiteit, het watergehalte, de deeltjesgrootte en de deeltjesgroottedistributie bepaald. 12
4.2.2. Vloei-‐eigenschappen Voor de vloei-‐eigenschappen werden zowel de vloeibaarheid (“flowability”) als de poedervloei (“powder flow”) bepaald. In dit onderzoek wordt gebruik gemaakt van de poedertester PTG-‐S2 (Pharma Test PTG-‐S2, Hainburg, Duitsland). Dit toestel bestaat uit een conische trechter, met onderaan een mondstuk (“nozzle”) met een bepaalde grootte, gekozen in functie van het goed vloeien van het poeder. Onder de trechter bevindt zich een verzamelschaal, gekoppeld aan een gekalibreerde analytische balans. Bij een minder goede vloeibaarheid kan bovendien gebruik gemaakt worden van een elektronisch gestuurde roerder in de trechter. Om de vloeibaarheid te bepalen wordt een staal in de trechter gebracht. Bij het openen van het klepje onder het mondstuk vloeit het poeder uit de trechter op de verzamelschaal. Wanneer er geen poeder meer door het mondstuk vloeit, is de test afgelopen. Het begin-‐ en eindpunt wordt automatisch gedetecteerd door de infrarood-‐ sensoren op de machine. Uit de gemeten tijd en het poedergewicht wordt het debiet berekend en weergegeven in seconden per 100 gram poeder. Voor de poedervloei zijn verschillende methodes beschreven in de Europese Farmacopee (6.7). In dit onderzoek wordt gebruik gemaakt van de methode van de storthoek (“angle of repose”). Hiervoor wordt hetzelfde toestel gebruikt als voor de vloeibaarheid, maar met andere instellingen. Het poeder wordt opgevangen op een verzamelschaal van 100 mm. Als het klepje onder het mondstuk zich opent, vloeit het poeder op de verzamelschaal en vormt een poederkegel. Als de infrarood-‐sensoren geen poedervloei meer detecteren wordt de hoogte van de kegel gemeten, waarna de storthoek kan berekend worden volgens onderstaande formule: waarin:
α = storthoek (°) h = hoogte van de kegel (mm) d = diameter van de verzamelschaal (mm)
Afhankelijk van de grootte van de storthoek α, kunnen poeders onderverdeeld worden naar hun vloei-‐eigenschappen (Tabel 4.1.).
13
Verder kunnen ook de
TABEL 4.1.: Vloei-‐eigenschappen in functie van de storthoek α
Vloei-‐eigenschappen
Storthoek α
Hausner ratio bepaald worden met
Zeer goed
25-‐30
behulp van het stort-‐ en stampvolume
Goed
31-‐35
Matig
36-‐40
Redelijk
41-‐45
samendrukbaarheidsratio en Hausner
Slecht
46-‐55
ratio, kunnen poeders onderverdeeld
Zeer slecht
56-‐65
worden naar hun vloeibaarheid (Tabel
Zeer, zeer slecht
>66
samendrukbaarheidsindex
en
de
en de hieruit volgende respectievelijke dichtheden.
Afhankelijk
van
de
TABEL 4.2.: Vloeibaarheid in functie van de
4.2.). Voor de bepaling wordt gebruik samendrukbaarheidsindex en Hausner ratio gemaakt van een toestel (Engelsmann, Samendrukbaar-‐ Ludwigshafen, Duitsland) waarop een
Vloeibaarheid
heidsindex (%)
Hausner ratio
maatcilinder is bevestigd. Een staal
Zeer goed
1-‐10
1.00-‐1.11
wordt nauwkeurig afgewogen en in de
Goed
11-‐15
1.12-‐1.18
maatcilinder gebracht, waarna het
Matig
16-‐20
1.19-‐1.25
stortvolume V0 wordt afgelezen. Voor
Redelijk
21-‐25
1.26-‐1.34
het bepalen van het schudvolume
Slecht
26-‐31
1.35-‐1.45
wordt de maatcilinder op en neer
Zeer slecht
32-‐37
1.46-‐1.59
>38
>1.60
bewogen door de machine. Na 500 Zeer, zeer slecht tapbewegingen wordt het volume
telkens afgelezen en indien het volumeverschil tussen twee metingen kleiner is dan 1 ml wordt de test stopgezet. Het kleinste volume dat dan kan afgelezen worden is het schudvolume Vt. De samendrukbaarheidsindex en de Hausner ratio kunnen via volgende formules berekend worden: waarin:
V0 = stortvolume (ml)
Vf = stampvolume (ml)
14
4.2.3. Densiteit In dit onderzoek werd voor de bepaling van de densiteit gebruik gemaakt van de heliumpycnometer Accupyc 1330 pycnometer (Micromeritics Instruments Inc., Norcross Georgia, USA). Helium als gas is beschreven als het ideale gas voor densiteitmetingen omwille van zijn inertheid en goede diffusie. Het apparaat (Figuur 4.1.) bestaat uit een afgesloten staalkamer met gekend volume, verbonden via een klep met een referentiekamer met gekende druk (Pr) en volume (Vr). Het toestel heeft een manometer om de huidige druk te meten en een systeem om de druk op te bouwen in de staalkamer. Na afwegen van het staal wordt dit in de staalkamer gebracht en wordt deze met helium tot een bepaalde druk (Pi) gevuld. Daarna wordt de klep geopend en stelt er zich een nieuw evenwicht in tussen de 2 kamers. De druk die dan gemeten wordt, is de einddruk (Pf). Het volume van het staal (Vs) kan dan berekend worden aan de hand van volgende formule:
FIGUUR 4.1.: Schematische tekening heliumpycnometer
waarin:
Vs: volume staal (cm3)
Vc: volume staalkamer (cm3)
Vr: volume referentiekamer (cm3)
Pi: initiële druk
Pr: referentiedruk
Pf: einddruk
Uit het volume van het staal (Vs) kan de densiteit (in g/cm3) berekend worden via de formule:
waarin:
m: massa staal (g)
Vs: volume staal (cm3)
Met behulp van de densiteit van het staal kan de porositeit (zie 4.4.4.) berekend worden.
15
4.2.4. Watergehalte Het gehalte aan water wordt bepaald met behulp van een Mettler DL 35 Karl Fisher titrator (Mettler Toledo, Beersel, België). Het toestel is uitgerust met een dubbele platina elektrode voor eindpuntdeterminatie. Het reactiemedium is methanol (Biosolve, Valkenswaard, Nederland) en de titrant Hydranal® composite 2 (Riedel-‐de-‐Haën, Seelze, Duitsland). De reagenstiter wordt vooraf gekalibreerd en gecontroleerd met 100% gedestilleerd water. De gehaltebepaling aan water volgens de Karl Fisher-‐methode is gebaseerd op de reactie I2 + SO2 + 2 H2O 2 HI + H2SO4 waarin het zwaveldioxide geoxideerd wordt door jood in aanwezigheid van water. Het solvent waarin gewerkt wordt is methanol. De gevormde zuren in het rechterlid van de reactie worden geneutraliseerd met pyridine. De determinatie van het eindpunt gebeurt via een dubbele platina elektrode waartussen een constante stroom wordt aangelegd en het potentiaalverschil wordt gemeten. Voordat het eindpunt van de titratie bereikt is, zal er geen vrij I2 aanwezig zijn in de oplossing en zal er dus geen reductie van I2 kunnen optreden. Hierdoor zal de ionische geleidbaarheid laag zijn en het potentiaalverschil groot. Van zodra al het water opgebruikt is zal er een overmaat I2 ontstaan die gereduceerd zal worden tot jodide, wat de ionische geleidbaarheid zal doen stijgen, waardoor de potentiaal sterk zal dalen. Als de potentiaal onder een bepaalde waarde valt is de titratie afgelopen (Mettler Toledo KF Fundamentals). Het originele Karl Fisher reagens bevatte I2, SO2 en pyridine in watervrije methanol. Nadien werd het toxische pyridine vervangen door het meer stabiele en veiligere imidazool. Hiermee werd een hogere titratiesnelheid en een stabieler eindpunt bekomen (Application brochure Mettler Toledo KF Titrators). In deze studie wordt gebruik gemaakt van het Hydranal Composite 2 (Riedel-‐de-‐ Haën, Seelze, Duitsland), een één-‐component Karl Fisher reagens met imidazool. Na kalibratie van het toestel wordt een poederstaal nauwkeurig afgewogen en in het reactievat gebracht. Het poeder wordt eerst gehomogeniseerd met behulp van een roervlo in het reactievat. Hierop volgt een volledig automatische titratie. Na afloop geeft het toestel het procentuele watergehalte aan. 4.2.5. Deeltjesgrootte en deeltjesgroottedistributie De deeltjesgroottedistributie wordt bepaald met behulp van een laserdiffractor (Mastersizer S, Malvern Instruments, Worcestershire, UK). 16
Laserdiffractie is gebaseerd op het principe dat een lichtbundel (in dit geval een monochromatische lichtbundel uit een laserbron) wordt afgebogen zodra een deeltje wordt geraakt, en dat de hoek van afbuiging omgekeerd evenredig is met de grootte van het deeltje. Een detector meet het verstrooiingspatroon dat, via een optisch model en wiskundige formules, omgezet wordt tot een volumetrische deeltjesdistributie. De techniek maakt geen onderscheid tussen enkelvoudige deeltjes en agglomeraten, waardoor agglomeraten eerst moeten opgebroken worden indien er interesse is in de deeltjesdistributie van de primaire partikels (Europese Farmacopee 6.7). 4.3. HET TABLETTEERPROCES 4.3.1. Inleidende begrippen Bij een rotatieve comprimeermachine draait de centraal geplaatste draaitafel steeds tegen de wijzers van de klok om haar as. Gedurende één rotatie wordt het volledige proces van afvullen, comprimeren en uitwerpen doorlopen. Een schematisch overzicht van de draaitafel wordt weergegeven in Figuur 4.2. en Figuur 4.3. Door middel van de vulschoen (1) wordt het poeder uit een aanvoerbuis, verbonden met een extern poederreservoir, in de matrijs gebracht. De snelheid van de twee schoepen in de vulschoen zijn afzonderlijk regelbaar om een optimale vulling van de matrijzen te bekomen. Eerst gebeurt er overvulling (2) van de matrijs doordat de nok van de onderstempel naar het diepste punt gebracht wordt. Daarna wordt de nok zodanig geregeld (3) dat de juiste hoeveelheid poeder
in
achterblijft.
de
matrijs
Het
poeder
achtergebleven in de speling tussen vulschoen en draaitafel, wordt door een afstrijkvinger (4) met automatische instelling
FIGUUR 4.2.: Bovenaanzicht van de verschillende stappen in het tabletteerproces (Young, 2006)
van de hoogte gerecupereerd.
17
Na de correcte dosering wordt de nok van de onderstempel terug naar onder gebracht (5), waardoor het poeder lager in de matrijs terechtkomt en zo poederverlies
–
en
dus
gewichtsvariatie – voorkomen wordt bij het comprimeren in het voordrukstation (6). Na het voordrukstation gaat de tablet naar het einddrukstation (7) waar
de
tweede
en
FIGUUR 4.3.: Zijaanzicht van de verschillende stappen in het tabletteerproces (Young, 2006)
uiteindelijke compressie plaats vindt. Nadat de bovenstempel volledig naar boven is gebracht, duwt de ejectienok de onderstempel naar boven zodat de tablet uit de matrijs komt (8) en ze met behulp van de ejectievinger (9) naar de tablet-‐uitvoer gebracht wordt. Voor het maken van de tabletten worden 10 stempelparen van het type B aangewend. De stempels produceren een standaard convexe tablet met een diameter van 12 mm. Op alle stempels staat een gravering met een hoogte van ± 0,24 mm, namelijk het “GEA-‐logo” aangebracht op de bovenstempel en het “Courtoy-‐logo” aangebracht op de onderstempel. De MODULTM P is verder uitgerust met een luchtkamer boven de twee bovenste compressierollen. Deze luchtkamers bestaan uit een piston die in een met lucht gevulde cilinder op en neer kan bewegen. Ze zorgen ervoor dat naargelang de gekozen instelling de tabletten gecomprimeerd worden met gelijke kracht of tot gelijke dikte. Naast deze twee manieren van compressie, bezit de machine ook verschillende controlemechanismen. Door deze brede waaier is de machine een ideaal instrument voor zowel onderzoek en ontwikkeling als voor commerciële doeleinden.
18
4.3.2. Compressie tot gelijke dikte of met gelijke kracht 4.3.2.1.
Compressie tot gelijke dikte
Als de compressiekracht uitgeoefend op de tablet (precompressiekracht (PCF), eindcompressiekracht (MCF)) kleiner is dan de kracht Fmax ingesteld voor de luchtkamer, dan zal de bovenste compressierol niet bewegen. Alle tabletten worden dan gecomprimeerd tot gelijke dikte en deze dikte is afhankelijk van de ingestelde afstand tussen de bovenste en onderste (pre)compressierol. De individuele compressiekracht op de tabletten verschilt naargelang de hoeveelheid poeder aanwezig in de matrijs. Met deze instelling dienen de luchtkamers enkel ter bescherming van de stempels, en bij overbelasting ervan zal de compressiekracht hoger worden dan de Fmax. Hierdoor zal de piston in de zuiger worden geduwd om schade aan de stempels te vermijden. 4.3.2.2.
Compressie tot gelijke kracht
Bij deze instelling beweegt de piston bij iedere tablet op en neer omdat de kracht Fmax in de luchtkamer kleiner is dan de compressiekracht op de tablet. De luchtdruk in de luchtkamer en de afstand tussen beide (pre)compressierollen zal bepalen over welke afstand de piston beweegt. Alle tabletten worden dan gecomprimeerd tot gelijke kracht, welke afhankelijk is van de ingestelde luchtdruk in de zuiger. De dikte zal variëren naargelang de hoeveelheid poeder die aanwezig is in de matrijs. De maximale afstand waarover de piston in de zuiger wordt geduwd bij de opwaartse beweging, wordt de verplaatsing genoemd (verplaatsing op voordruk (PCD), verplaatsing op einddruk (MCD)). Deze wordt gemeten met behulp van een lineaire variabele verplaatsingstransducer sensor (LVDT sensor). Bij compressie tot gelijke kracht zal door de op-‐ en neerwaartse beweging van de piston de totale compressietijd toenemen, en meer bepaald zal de dwelltijd – de tijd waarbij de compressiekracht meer dan 90% van de totale compressiekracht bedraagt – toenemen. Dit kan voordelen bieden zowel bij voordruk als bij einddruk om een betere compressie van het poeder in de matrijs te bekomen met een betere tabletkwaliteit als gevolg.
19
4.3.3. Controlemechanismen 4.3.3.1.
Gewichtscontrole
4.3.3.1.1.
Controle tabletgewicht door krachtmeting op de einddruk
De meest gebruikte methode voor gewichtscontrole bij het tabletteren is de meting van de individuele compressiekracht voor elke tablet bij eindcompressie, met compressie tot gelijke dikte. Die compressiekracht is enkel afhankelijk van de hoeveelheid poedermengsel in de matrijs. Indien de gemiddelde kracht afwijkt, zal de machine dit corrigeren door terug te koppelen naar het vulstation en de vuldiepte aan te passen. Het nadeel aan deze gewichtscontrole is, dat het verband tussen gewicht en kracht een exponentieel verloop kent en verschilt van poeder tot poeder. Aldus is voor ieder poedermengsel een nieuwe experimentele studie nodig om de limieten in kracht te bepalen, zodat het gewenste tabletgewicht bekomen wordt. De gewichtscontrole door krachtmeting wordt op de ModulTM P toegepast in Module 5 en 6. Deze controle is steeds op einddruk, aangezien de gevoeligheid van deze methode bij lage krachten (zoals meestal bij voordruk het geval is) te klein wordt (www.courtoy.be). 4.3.3.1.2.
Controle tabletgewicht door meting van de verplaatsing op de
voordruk Hierbij wordt het tabletgewicht indirect gecontroleerd door middel van meting van de dikte van de tabletten, gecomprimeerd bij gelijke kracht. Door de gelijke comprimeerkracht zal de verplaatsing afhankelijk zijn van de hoeveelheid poeder in de matrijs. Indien de gemiddelde kracht afwijkt, zal de machine dit corrigeren door terug te koppelen naar het vulstation en de vuldiepte aan te passen. Het voordeel van deze methode is dat de tablethoogte (en dus ook de verplaatsing) in lineair verband staat met het gewicht. Dit zorgt ervoor dat de limieten van de verplaatsing niet experimenteel moeten bepaald worden, maar door de machine kunnen berekend worden met behulp van de ingestelde gewichtslimieten. De gewichtscontrole door krachtmeting wordt op de ModulTM P toegepast in Module 1, 2 en 3. Deze controle is steeds op voordruk, aangezien de gevoeligheid van deze methode bij lage krachten (zoals meestal bij voordruk) groot is (www.courtoy.be).
20
4.3.3.2.
Controle van de hardheid
Met de ModulTM P kan een simultane controle van het tabletgewicht en de hardheid worden uitgevoerd. Hiervoor wordt een extra controlesysteem op einddruk gebruikt die de bovenste compressierol zal vastzetten. Met behulp van de individuele einddrukkracht van de tabletten, wordt een gemiddelde einddrukkracht berekend met bijhorende limieten. Indien de einddrukkracht afwijkt van de limieten zal automatisch de einddrukhoogte aangepast worden om de einddrukkracht en dus ook de hardheid stabiel te houden (www.courtoy.be). 4.3.3.3.
Controle van de verplaatsing op einddruk
Hierbij wordt de verplaatsing op einddruk constant gehouden door automatische bijstelling van de einddrukhoogte. Deze controle werkt echter alleen indien er verplaatsing is op einddruk en de compressierol dus ook effectief beweegt. Door de meting van de individuele verplaatsing op einddruk en het hierbij behorende gemiddelde, kan de einddrukhoogte aangepast worden om de verplaatsing constant te houden (bij constante tabletteersnelheid). Ook de gemiddelde dwelltijd en de densiteit blijven hierdoor constant (www.courtoy.be). 4.3.3.4.
Controle van de dwelltijd op einddruk
Als alternatief op de vorige controle kan de gemiddelde verplaatsing aangepast worden om de gemiddelde dwelltijd constant te houden. Deze controle werkt ook alleen indien er verplaatsing is op einddruk en de compressierol dus ook effectief beweegt. Doordat de dwelltijd niet rechtstreeks kan gemeten worden, zal deze berekend worden uit de gemeten verplaatsing. Bij wijziging van de snelheid van de machine zal de gemiddelde dwelltijd (en de densiteit) toch constant blijven doordat de verplaatsing aangepast wordt (www.courtoy.be). 4.3.4. De zes modules beschikbaar op de Modul P De MODUL PTM beschikt over 6 modules waaruit kan gekozen worden om tabletten te produceren. Deze verschillen liggen in de keuze voor compressie tot gelijke dikte of kracht op voor-‐ en einddruk en in de gebruikte controlemechanismen. 4.3.4.1.
Module 1 : de klassieke Courtoy methode
-‐
voordruk: bewegende rol, compressie met gelijke kracht
-‐
einddruk: vaste rol, compressie tot gelijke dikte
-‐
controlemechanismen: gewichtscontrole door verplaatsing op voordruk 21
4.3.4.2.
Module 2 : de Courtoy dual controll (kracht methode)
-‐
voordruk : bewegende rol, compressie met gelijke kracht
-‐
einddruk : vaste rol, compressie tot gelijke dikte
-‐
controlemechanismen: gewichtscontrole door verplaatsing op voordruk, krachtmeting op einddruk met terugkoppeling naar compressiehoogte 4.3.4.3.
Module 3 : de Courtoy dual controll (verplaatsingsmethode)
-‐
voordruk: bewegende rol, compressie met gelijke kracht
-‐
einddruk: bewegende rol, compressie met gelijke kracht
-‐
controlemechanismen: gewichtscontrole door verplaatsing op voordruk, controle van de verplaatsing op einddruk (zie 4.3.3.3.) 4.3.4.4.
Module 4 : de Courtoy dual controll (dwelltijd methode)
-‐
voordruk: bewegende rol, compressie met gelijke kracht
-‐
einddruk: bewegende rol, compressie met gelijke kracht
-‐
controlemechanismen: gewichtscontrole door verplaatsing op voordruk, controle van de dwelltijd op einddruk (zie 4.3.3.4). 4.3.4.5.
Module 5 : de klassieke methode
-‐
voordruk: vaste rol, compressie tot gelijke dikte
-‐
einddruk: vaste rol, compressie tot gelijke dikte
-‐
controlemechanismen: gewichtscontrole door krachtmeting op einddruk 4.3.4.6.
Module 6 : de hybride methode
-‐
voordruk: bewegende rol, compressie met gelijke kracht
-‐
einddruk: vaste rol, compressie tot gelijke dikte
-‐
controlemechanismen: gewichtscontrole door krachtmeting op einddruk 4.3.5. Opstellen compressieprofiel 4.3.5.1.
Inleidende begrippen
Het compressieprofiel stelt de treksterkte (tensile strength, TS) van de tabletten voor in functie van de compressiekracht. Hoewel ieder poeder verschillend is, beschrijft het compressieprofiel steeds ruwweg dezelfde vorm. Eerst stijgt bij toename van de compressiekracht de TS tot een plateau bereikt wordt, waarna de TS terug daalt, ook al stijgt de compressiekracht verder. 22
Dit verloop kan verklaard worden door de energiewerking die optreedt tijdens het comprimeren. De energie die in het poederbed wordt ingebracht, wordt gebruikt om afzonderlijke partikels fysisch bij elkaar te brengen en om bindingen te vormen. De overgebleven energie na het compactieproces, de restenergie, uit zich deels in het opwarmen van de matrijs en de stempels, deels in warmte vrijgegeven door de tablet na ejectie en deels in relaxatie van de tablet na productie. Bij het opdrijven van de compressiekracht wordt steeds meer energie in de tablet ingebracht, maar op een bepaald punt is de maximale bindingsenergie bereikt. De poederdeeltjes kunnen op dit punt niet dichter bij elkaar komen en het hoogst aantal bindingen zijn gevormd. Als de compressiekracht dan nog verder opgedreven wordt, stijgt de hoeveelheid restenergie. Als het deel van de restenergie voor relaxatie van de tabletten groter is dan de kracht van de bindingen tussen de verschillende poederdeeltjes, zal de TS van de tablet afnemen. Ook wordt vaak ‘capping’ waargenomen waarbij stukken van de tablet afspringen. De beste compressiekracht voor een poeder bevindt zich bij de kracht net voordat de TS een plateau bereikt. 4.3.5.2.
Ibuprofen
In dit deel van het onderzoek wordt het compressieprofiel opgesteld om het punt van maximale compactibiliteit te vinden, om nadien bij die compressiekracht (MCF) de invloed van andere parameters (PCD, PCF, MCD) te analyseren. Het compressieprofiel wordt in module 2 opgesteld. Het gemiddeld gewicht en de gemiddelde PCF wordt
TABEL 4.3.: Machine-‐instellingen en omstandigheden ibuprofen
Temperatuuromgeving (°C)
De Relatieve vochtigheid (%) compressiekracht wordt gevarieerd Gewicht (mg) van de minimale MCF in stappen van 6 Snelheid (tpm) constant
gehouden.
21,0 ± 1,0 33,0 ± 2,0 497 ± 20 700
kN tot aan de maximale MCF. In Tabel PCD (mm)
± 0,20
4.3. zijn de machine-‐instellingen en PCF (kN)
± 2,0
omstandigheden
waarbij
het MCD (mm)
compressieprofiel werd opgenomen, MCF (kN)
0,00 6; 12; 18; 24; 30; 36; 42
weergegeven.
23
De tabletten worden na productie gedurende 24 uur in een exsiccator geplaatst met een RV van 30%, waarna de tabletten worden geanalyseerd. 4.3.5.3.
Erythritol
In deze reeks experimenten wordt het compressieprofiel opgesteld om verschillen aan te tonen tussen het gebruik van erythritolpoeder en erythritolgranulaat. Verder worden per poedermengsel de verschillende modules vergeleken om de invloed van verschillende parameters te beoordelen. Voor het opstellen van het compressieprofiel wordt in module 2, 4 en 5 gedraaid. Het gemiddeld gewicht wordt constant gehouden. De compressiekracht varieert van de minimale MCF in stappen van 2 kN tot aan de maximale MCF. In Tabel 4.4. zijn de instellingen en omstandigheden weergegeven waarbij de compressieprofielen werden opgenomen. De tabletten worden na productie gedurende 24 uur in een exsiccator geplaatst met een RV van 30%, waarna de tabletten worden geanalyseerd. Tabel 4.4.: Machine-‐instellingen en omstandigheden erythritol
Module
2
4
5
Temperatuur (°C)
21,0 ± 1,0
21,0 ± 1,0
21,0 ± 1,0
Relatieve vochtigheid (%)
33,0 ± 2,0
33,0 ± 2,0
33,0 ± 2,0
Gewicht (mg)
500 ± 20
500 ± 20
500 ± 20
Snelheid (tpm)
500
500
500
PCD (mm)
± 0,30
± 1,00
0,00
PCF (kN)
± 2,0
± 2,0
± 2,0
MCD (mm)
0,00
± 1,00
0,00
3; 5; 7; 9; 11; 13;
3; 5; 7; 9; 11; 13;
3 ; 5; 7; 9; 11; 13;
15; 17
15; 17
15; 17
100
100
100
MCF (kN) Vullingsgraad (%)
24
4.4. FYSISCHE KARAKTERISERING VAN DE TABLETTEN 4.4.1. Inleidende begrippen De tabletten worden geanalyseerd op gewicht, dikte, diameter, hardheid, porositeit, friabiliteit en desintegratie volgens de richtlijnen beschreven in de Europese Farmacopee (6.7) en de verkregen resultaten worden vergeleken met de eisen hierin gesteld. 4.4.2. Gewicht Volgens de voorschriften van de Europese Farmacopee (6.7) voor gelijkmatigheid van massa geldt dat, voor tabletten met een gemiddelde massa groter dan 250 mg, niet meer dan twee tabletten meer dan 5% mogen afwijken van het gemiddelde tabletgewicht van een reeks, en dat geen enkele tablet meer dan 10% mag afwijken van dat gemiddelde gewicht. Voor de bepaling van gelijkmatigheid van massa worden bij iedere reeks 20 individuele tabletten geanalyseerd. 4.4.3. Dikte, diameter, hardheid en treksterkte De dikte, diameter en hardheid van de tabletten wordt onderzocht met behulp van een tablet-‐analyser (Sotax HT 10, Zwitserland). De dikte en diameter worden door het toestel gemeten via een optische eenheid en de hardheid wordt bepaald door druk uit te oefenen op de tablet totdat deze diametraal breekt. Voor de dikte, diameter en hardheid van tabletten schrijft de Europese Farmacopee geen voorschriften voor uniformiteit voor. Om de hardheid van verschillende tabletten met een verschillende diameter en dikte te vergelijken, wordt de treksterkte (TS) berekend. De treksterkte kan berekend worden via onderstaande formule en maakt het mogelijk om de hardheid van verschillende tabletten te vergelijken, onafhankelijk van de diameter of dikte. waarin:
F: kracht nodig om de tablet diametraal te breken (=hardheid) (N)
D: diameter van de tablet (mm)
t: dikte van de tablet (mm)
25
Van iedere reeks wordt de hardheid, dikte en diameter bepaald van 20 willekeurig gekozen tabletten. De TS van de tabletten wordt ook gebruikt om de compressieprofielen op te stellen en de verschillende modules van de rotatieve comprimeermachine met elkaar te vergelijken. 4.4.4. Porositeit De porositeit (ε) wordt bepaald met behulp van de schijnbare dichtheid (ρapp) en de ware dichtheid (ρ) van het poeder.
De ware dichtheid wordt gemeten met behulp van
een helium pycnometer (zie 4.2.3.). Voor het bepalen van de schijnbare dichtheid wordt de tablet gewogen en worden via een projectiemicroscoop (Reickert, 96/0226, Wenen, Oostenrijk) met vergroting 9,5 de verschillende dimensies bepaald (Figuur 4.4.). Hieruit kan via onderstaande formule het volume worden afgeleid:
FIGUUR 4.4.: Dimensies van de tablet
Vtot = 2 × Vbolkap +Vcilinder ⎡ ⎤ ⎛ H − h ⎞2 ⎡ ⎤⎤ ⎡ ⎛ D ⎞2 1 H − h ⎢ ⎥ ⎢ Vtot = 2 × × π × ⎜ ⎟ × ⎢3 × R − ⎥ + π × ⎜ ⎟ × h⎥ ⎢ 3 ⎥ 2 ⎦⎥ ⎢ ⎝ 2 ⎠ ⎝ 2 ⎠ ⎣ ⎣ ⎦ ⎣ ⎦
€
waarin:
Vtot: volume van de tablet (cm3)
Vbolkap: volume van een bolkap (cm3)
Vcilinder: volume van een cilinder (cm3)
H: totale hoogte van de tablet
h: hoogte van de cilinder
D: diameter van de tablet
R: straal van de bolkap
26
Uit het volume en de massa kan dan de schijnbare dichtheid berekend worden via de formule:
waarin
M: gewicht van de tablet (g)
Vtot: totaal volume van de tablet (cm3)
De porositeit wordt bepaald via de formule:
waarin:
ρapp: schijnbare dichtheid (g/cm3)
ρ: ware dichtheid (g/cm3)
4.4.5. Friabiliteit Na het productieproces wordt de tablet getransporteerd, eventueel gestockeerd en daarna verpakt. Hierdoor kan de tablet na productie afslijten langs de buitenzijde met verlies aan gewicht als gevolg. Bij het meten van de friabiliteit wordt het afslijten gesimuleerd door de tabletten te laten rondrollen in een trommel. De Europese Farmacopee (6.7) schrijft voor dat bij tabletten met een individueel gewicht lager dan 650 mg, er een staal moet geanalyseerd worden met een gewicht dat 6,5 g benadert. Aangezien het streefgewicht voor de tabletten bij dit onderzoek op 500 mg lag, worden telkens 13 tabletten geanalyseerd. De tabletten worden afgestoft, daarna gewogen, in de friabilator (Pharma Test PTF E, Hainburg, Duitsland) geplaatst, waarna deze 100 omwentelingen ondergaan aan 25 omwentelingen per minuut. Nadien worden de tabletten opnieuw afgestoft en gewogen. Het verschil tussen het totale tabletgewicht voor en na is een maat voor de friabiliteit en mag niet meer verschillen dan 1%.
27
5. RESULTATEN EN BESPREKING IBUPROFEN-‐POEDERMENGSEL 5.1. FYSICHE KARAKTERISERING VAN HET POEDERMENGSEL 5.1.1. Vloei-‐eigenschappen 5.1.1.1.
Resultaten
De resultaten voor de vloeibaarheid worden weergegeven in Tabel 5.1. De staalgrootte per meting was ±105 g. Een mondstuk van 15 mm en roerdersnelheid van 25 toeren per minuut werden gebruikt. De resultaten voor de storthoek (met een mondstuk van 10 mm), het stort-‐ en stampvolume (met omrekening naar de respectievelijke bulk-‐ en schuddensiteit), de samendrukbaarheidsratio en de Hausner ratio worden weergegeven in Tabel 5.2. TABEL 5.1.: Eigenschappen van het ibuprofen-‐poedermengsel: vloeibaarheid
Meting 1
Meting 2
Meting 3
Gemiddelde (±SD)a
Vloeibaarheid (s/100g)
75,6
75,1
73,9
74,9 ± 0,9
a: (±SD) ± standaarddeviatie TABEL 5.2.: Eigenschappen van het ibuprofen-‐poedermengsel: storthoek en stort-‐ en stampvolume
Meting 1
Meting 2
Meting 3
Gemiddelde (±SD)a
Storthoek (°)
34,8
34,9
34,2
34,6 ± 0,4
29,9974
30,0205
29,9961
30,00 ± 0,01
-‐ V0 (ml)
69,0
68,0
68,0
68,3 ± 0,6
-‐ V500 (ml)
55,0
55,0
56,0
55,3 ± 0,6
-‐ V1000 (ml)
55,0
55,0
55,0
55,0 ± 0,0
-‐ V1500 (ml)
/
/
55,0
/
-‐ Bulkdensiteit (g/ml)
0,435
0,441
0,441
0,439 ± 0,004
-‐ Schuddensiteit (g/ml)
0,545
0,546
0,545
0,546 ± 0,000
Samendrukbaarheidsratio
25,45
23,64
23,64
24,24 ± 1,05
Hausner ratio
1,25
1,24
1,24
1,24 ± 0,01
Stort-‐ en stampvolume: -‐ gewicht (g)
a: (±SD) ± standaarddeviatie
28
5.1.1.2.
Bespreking
De vloeibaarheid – de tijd uitgedrukt in seconden die nodig is om 100g van het poeder door een trechter met daarop een bepaald mondstuk te laten vloeien – bedraagt gemiddeld 74,9 ± 0,9 s/100g. De storthoek bedraagt gemiddeld 34,6 ± 0,4° en wordt gecategoriseerd volgens Tabel 4.1. (zie 4.2.2.) onder ‘goed’ vloeiend poeder. Via het stort-‐ en stampvolume van het poedermengsel werden de samendrukbaarheidsindex en de Hausner ratio bepaald. De bekomen samendrukbaarheidsindex van 24,24 ± 1,05 geeft aan volgens Tabel 4.2. (zie 4.2.2.) dat de vloeibaarheid ‘redelijk’ is. Volgens de Hausner ratio van 1,24 ± 0,01 is de vloeibaarheid ‘matig’. De verschillende methoden geven lichte verschillen aan in vloeibaarheid, maar in het algemeen kan het poeder omschreven worden als matig tot goed vloeiend. 5.1.2. Densiteit 5.1.2.1.
Resultaten
De resultaten van de densiteit met behulp van de helium pycnometer op het poedermengsel worden weergegeven in Tabel 5.3. TABEL 5.3.: Densiteitmeting ibuprofen-‐poedermengsel
Meting 1
Meting 2
Meting 3
Gemiddelde (±SD)a
Densiteit (g/cm3)
1,2198
1,2195
1,2161
1,2185 ± 0,0021
a: (±SD) ± standaarddeviatie
5.1.2.2.
Bespreking
De gemiddelde densiteit van het poeder bedraagt 1,2185 ± 0,0021 g/cm3. Deze densiteit wordt gebruikt in de formule voor de bepaling van de porositeit (zie 4.4.4.). 5.1.3. Watergehalte 5.1.3.1.
Resultaten
De resultaten van de watergehaltebepaling met behulp van Karl Fisher wordt weergegeven in Tabel 5.4. 29
TABEL 5.4.: Watergehaltebepaling ibuprofen-‐poedermengsel
Meting 1
Meting 2
Meting 3
Gemiddelde (±SD)a
Watergehalte (%)
1,29
5.1.3.1.
1,20
1,20
1,23 ± 0,05
Bespreking
Het gemiddelde watergehalte bedraagt 1,23 ± 0,052 %. Dit is een zeer laag watergehalte. 5.1.4. Deeltjesgrootte en deeltjesgroottedistributie 5.1.4.1.
Resultaten
Voor de bepaling werden drie metingen uitgevoerd. Hiervoor werd een kleine hoeveelheid poedermengsel gesuspendeerd in een oplossing van Tween 80 (Fagron, Waregem, België) (0,2 v/v% oplossing) in een reageerbuis, waarna gevortexed wordt gedurende 1 minuut. De gemiddelde deeltjesdistributie van de 3 metingen wordt weergegeven in Figuur 5.1. 5.1.4.2.
Bespreking
De grafiek toont het bereik van de grootte van de deeltjes die aanwezig zijn in het poeder en het relatieve
volume
partikelgrootte.
De
van
elke
D(v,0.10)
bedraagt 10,42 ± 0,33 µm, wat wil zeggen dat 10% van het volume bestaat uit deeltjes kleiner dan 10,42 µm. De D(v,0.50) bedraagt 46,28 ± 0,88 µm en de D(v,0.90) bedraagt 205,57± 28,53 µm.
FIGUUR 5.1.: Deeltjesdistributie ibuprofen-‐poedermengsel
5.2. HET TABLETTEERPROCES 5.2.1. Resultaten In Figuur 5.2. zijn de resultaten van het compressieprofiel weergegeven. Dit werd opgesteld door de TS (MPa) van 20 tabletten per punt uit te zetten in functie van de MCF (kN). De MCF werd gevarieerd van ±6 kN naar ±42 kN in stappen van ±6 kN. 30
FIGUUR 5.2.: Compressieprofiel ibuprofen-‐poedermengsel
5.2.2. Bespreking Uit het compressieprofiel valt af te leiden dat het punt van maximale compactibiliteit rond 24 kN ligt. Voor dit punt stijgt de TS in functie van de compressiekracht, na dit punt daalt de TS terug en blijft ongeveer constant. 5.3. FYSISCHE KARAKTERISERING VAN DE TABLETTEN 5.3.1. Gewicht 5.3.1.1.
Resultaten
De resultaten van de tabletgewichten zijn in onderstaande boxplot (Figuur 5.3.) weergegeven. Alle tabletgewichten bekomen bij het opstellen van het compressieprofiel met ibuprofen worden hierin samen weergegeven (n=140). Voor de test op de gelijkmatigheid van massa zijn in onderstaande tabel (Tabel 5.5.) de resultaten weergegeven.
Figuur 5.3.: Boxplot tabletgewicht ibuprofen-‐poedermengsel
31
TABEL 5.5: Parameters tabletgewicht ibuprofen-‐poedermengsel
Tabletgewicht
Gemiddelde (g)
0,4972
Mediaan (g)
0,4974
Minimum (g)
0,4799
Maximum (g)
0,5116
Standaarddeviatie (g)
0,0063
Grenzen (5%) (g)
0,4723 – 0,5220
Grenzen (10%) (g)
0,4474 – 0,5469
5.3.1.2.
Bespreking
Volgens de Europese Farmacopee mogen niet meer dan twee tabletten 5% afwijken en geen enkele tablet meer dan 10% afwijken. Met een gemiddeld tabletgewicht van 0,4972g betekent dit dat niet meer dan twee tabletten buiten de grenzen van 0,4723g – 0,5220g mogen liggen, en geen enkele tablet buiten de grenzen van 0,4474g – 0,5469g. Alle tabletten voldoen aan deze voorwaarden, wat er op wijst dat de comprimeermachine via haar ingebouwde controlemechanismen het gewicht binnen de toegestane grenzen kan houden. 5.3.2. Dikte 5.3.2.1.
Resultaten
In Tabel 5.6. is de dikte weergegeven bij de verschillende compressiekrachten. TABEL 5.6: Tabletdikte ibuprofen-‐poedermengsel
Compressiekracht (kN)
6
12
18
24
30
36
42
Minimum (mm)
4,56
4,45
4,31
4,35
4,28
4,24
4,27
Maximum (mm)
4,69
4,56
4,51
4,53
4,42
4,37
4,44
Gemiddelde (mm)
4,64
4,50
4,44
4,43
4,33
4,30
4,37
Standaarddeviatie (mm)
0,04
0,05
0,05
0,06
0,03
0,03
0,04
32
5.3.2.2.
Bespreking
In de Europese Farmacopee (6.7) zijn geen richtlijnen opgenomen in verband met de dikte van tabletten, daarom worden de waarden enkel geïnterpreteerd. In het algemeen is een dalende trend merkbaar, dit is te verklaren doordat bij een hogere compressiekracht de deeltjes dichter bij elkaar worden gebracht. De dikte op zich is echter geen goede analyseparameter om conclusies te trekken omtrent de compactibiliteit, er moet tevens rekening gehouden worden met het gewicht. Deze beide parameters zitten vervat in de porositeit (zie 5.3.6.), welke wel een goede parameter is in verband met de compactibiliteit. 5.3.3. Diameter 5.3.3.1. De
Resultaten
resultaten
van
de
tabletdiameter zijn in onderstaande boxplot (Figuur 5.4.) weergegeven. Alle tabletdiameters
bekomen
bij
het
opstellen van het compressieprofiel met ibuprofen
worden
hierin
samen
weergegeven (n=140).
In Tabel 5.7. worden de resultaten
van de tabletdiameter weergegeven. TABEL 5.7.: Tabletdiameter ibuprofen-‐poedermengsel
FIGUUR 5.4.: Boxplot tabletdiameter ibuprofen-‐poedermengsel
Tabletdiameter
Gemiddelde (mm)
11,93
Mediaan (mm)
11,92
Minimum (mm)
11,90
Maximum (mm)
11,96
Standaarddeviatie (mm)
0,01
33
5.3.3.2.
Bespreking
De Europese Farmacopee (6.7) vermeldt geen eisen in verband met de diameter van tabletten, bijgevolg worden de resultaten enkel geïnterpreteerd. Uit het boxplot is af te leiden dat de mediaan lager ligt dan het gemiddelde. De gemiddelde diameter van alle tabletten is kleiner dan de diameter van de matrijsopening (12,00 mm), wat theoretisch niet mogelijk is doordat na compressie de tabletten uitzetten en er dus een diameter groter dan de matrijsopening zou moeten bekomen worden. Deze afwijkende waarden kunnen beschouwd worden als een fout intrinsiek aan het meetproces van het toestel. 5.3.4. Hardheid en treksterkte De resultaten van de hardheid werden gebruikt om de TS te berekenen en om een compressieprofiel op te stellen (zie 5.2.1.). 5.3.5. Friabiliteit 5.3.5.1.
Resultaten
In Tabel 5.8. is de friabiliteit van de tabletten weergegeven bij de verschillende compressiekrachten. TABEL 5.8.:Friabiliteit tabletten ibuprofen-‐poedermengsel
Compressiekracht (kN)
6
12
18
24
30
36
42
Gemiddelde (%)
1,06
0,89
0,82
0,74
1,00
1,03
1,01
Standaarddeviatie (%)
0,11
0,07
0,04
0,06
0,08
0,06
0,05
5.3.5.2.
Bespreking
De friabiliteit daalt vanaf 6 kN met stijgende compressiekracht en bereikt een minimum rond 24 kN. Uit het compressieprofiel (zie 5.2.1.) is zichtbaar dat dit ook de kracht is waarbij de maximale TS wordt bereikt. De Europese Farmacopee stelt dat de friabiliteit van niet-‐gecoate tabletten kleiner moet zijn dan 1%. Enkel bij 12, 18 en 24 kN is aan deze voorwaarde voldaan. Bij alle andere compressiekrachten overschrijdt de friabiliteit deze norm.
34
5.3.6. Porositeit 5.3.6.1.
Resultaten
In Figuur 5.5. zijn de resultaten weergegeven van de porositeit in functie van de compressiekracht op einddruk (MCF).
Figuur 5.5.: Porositeit tabletten ibuprofen-‐poedermengsel
5.3.6.2.
Bespreking
In het begin wordt visueel een sterke daling van de porositeit waargenomen. Vanaf 12
kN blijft de porositeit ongeveer gelijk ondanks de verdere stijging van de compressiekracht. Hieruit kan afgeleid worden dat rond 12 kN het poederbed zijn maximale verdichting heeft bereikt en dat de deeltjes fysisch niet dichter bij elkaar kunnen komen. Echter, in het compressieprofiel (Figuur 5.2.) is nog wel een verschil in TS bij krachten boven 12 kN waar te nemen. Hieruit kan besloten worden dat die verschillen in TS dan nog enkel te wijten zijn aan verschillen in de intrinsieke sterkte van de gevormde bindingen, en niet aan het aantal bindingen.
35
6. RESULTATEN EN BESPREKING ERYTHRITOL-‐POEDERMENGSEL 6.1. BEREIDING POEDERMENGSEL Zoals beschreven in de methodologie wordt vertrokken van vier verschillende mengsels: GROEP 1: fysisch mengsel erythritolgranulaat + mannitolgranulaat GROEP 1 – MENGSEL 1: erythritolgranulaat + 1% mannitolgranulaat + 0,5% magnesiumstearaat De laagste kracht waarbij tabletten verkregen worden is 16 kN. Bij verdere verhoging van de kracht is er geen merkbare verbetering in hardheid en treedt al snel ‘capping’ en ‘laminating’ op. Zodoende worden er tabletten geproduceerd bij 16, 20 en 24 kN, welke echter allemaal van zeer lage tablethardheid zijn. De compressiekracht op voordruk (PCF) wordt op 2 kN ingesteld, met een verplaatsing op voordruk (PCD) van 0,2 mm, beide veel voorkomende parameters bij precompressie. Om de hardheid mogelijks te verbeteren wordt de PCF verhoogd naar 4 kN en/of de PCD verhoogd naar 0,3 mm. Alle combinaties worden vervolgens getest om de invloed van elke parameter aan te tonen. De hardheid van de tabletten is echter zo laag dat kwantitatieve analyse niet mogelijk is en er enkel visueel een onderscheid kan gemaakt worden tussen de invloed van de verschillende parameters. Dit onderscheid is echter miniem en er kan geen duidelijk besluit uit getrokken worden. Door de lage hardheid van de tabletten bekomen met dit mengsel, wordt besloten het aandeel mannitolgranulaat op te drijven tot 25%, hieronder besproken als mengsel 2. GROEP 1 – MENGSEL 2: erythritolgranulaat + 25% mannitolgranulaat + 0,5% magnesiumstearaat
Deze tabletten zien er iets beter uit dan deze van het vorige mengsel, maar ze
hebben nog steeds niet voldoende hardheid voor kwantitatieve analyse. Daarom wordt besloten om het glijmiddel magnesiumstearaat te vervangen door natriumstearylfumaraat en ook twee mengsels te maken, het ene met 1% mannitolgranulaat (mengsel 3) en het andere met 25% mannitolgranulaat (mengsel 4). Dit om eventueel een synergetisch effect
36
van het opdrijven van de concentratie mannitolgranulaat en het vervangen van glijmiddel waar te nemen. GROEP 1 – MENGSEL 3: erythritolgranulaat + 1% mannitolgranulaat + 1% natriumstearylfumaraat De resultaten zijn visueel beduidend beter dan ‘mengsel 1’, maar niet beduidend beter dan ‘mengsel 2’. Hieruit kan besloten worden dat vervanging van het glijmiddel een grotere impact heeft op de hardheid van de tabletten dan het opdrijven van de concentratie mannitolgranulaat. De hardheid en uniformiteit is echter onvoldoende om aanvaardbare tabletten te produceren en deze kwantitatief te analyseren. GROEP 1 – MENGSEL 4: erythritolgranulaat + 25% mannitolgranulaat + 1% natriumstearylfumaraat Visueel is er een duidelijke verbetering van de tabletkwaliteit zichtbaar tegenover mengsel 1, 2 en 3 wat aangeeft dat er wel degelijk een synergetisch effect is van het opdrijven van de concentratie mannitolgranulaat en het omschakelen naar natriumstearylfumaraat als glijmiddel. Echter blijft de hardheid te laag om aanvaardbare tabletten te produceren. GROEP 2: granulaat van erythritolgranulaat + mannitolgranulaat Hierbij wordt een granulaat gemaakt met behulp van erythritolgranulaat + 1% mannitolgranulaat, waarna er 1% natriumstearylfumaraat wordt ingemengd. Dit mengsel wordt getabletteerd met dezelfde instellingen als de poeders uit groep 1. Het resultaat wordt vergeleken met dit van mengsel 3 uit groep 1 om na te gaan of er een positief effect op de hardheid kan verkregen worden door granulatie. De resultaten waren niet beter. Mogelijke verklaring hiervoor is het gebruik van het erythritolgranulaat dat intrinsiek al geen stevige tabletten gaf (zie resultaten uit GROEP 1). Het zou beter zijn te granuleren uitgaande van erythritolpoeder. Een andere mogelijke verklaring is de lage concentratie aan mannitol. Deze lage hoeveelheid (1%) werd gebruikt omdat anders de maximale oplosbaarheid van mannitolgranulaat in water als granulatievloeistof werd overschreden.
37
GROEP 3: fysisch mengsel van erythritol-‐poeder + mannitolgranulaat GROEP 3 – MENGSEL 1: erythritolpoeder + 1% mannitolgranulaat + 1% natriumstearylfumaraat Omdat de fysische mengsels en het granulaat gemaakt met het erythritolgranulaat onvoldoende resultaten gaven, wordt overgegaan naar erythritolpoeder. Eerst wordt een fysisch mengsel met 1% mannitol gemaakt. Omdat de mengsels met het natriumstearylfumaraat betere resultaten opleverden dan deze met magnesiumstearaat, wordt er voor dit eerste glijmiddel gekozen om mee verder te werken. In tegenstelling tot alle voorgaande mengsels vloeit dit fysisch mengsel niet, de vulschoen wordt niet gevuld en productie van tabletten is onmogelijk. Daarom wordt er aan het mengsel 0,25% colloïdaal siliciumdioxide toegevoegd en worden eerst de vloei-‐ eigenschappen onderzocht. Echter ook met deze toevoeging verbetert de vloeibaarheid niet merkbaar. De concentratie aan aërosil 200 wordt verder opgedreven tot 0,5% en 1%, maar ook deze mengsels geven geen betere vloeibaarheid. GROEP 3 – MENGSEL 2: erythritolpoeder + 50% mannitolgranulaat + 1% Na-‐stearylfumaraat + 1% aërosil 200 In een poging om een aanvaardbaar vloeiend mengsel te verkrijgen wordt de concentratie aan mannitolgranulaat verhoogd naar 50%. Hierop worden de vloei-‐ eigenschappen onderzocht. De resultaten van de poederkarakterisering geven aan dat het hier gaat om een ‘makkelijk vloeiend poeder’. Echter bij het tabletteren treedt al snel ‘capping’ op, en de ejectiekracht ligt veel te hoog (gemiddeld 4 à 5 kN). Een mogelijkheid om dit te verhelpen bestaat erin hoger in de matrijs te comprimeren, de tabletteersnelheid te doen dalen of een anti-‐adhesiemiddel rechtstreeks op de stempels aan te brengen. Daar geen enkele van bovenstaande oplossingen een optie is, wordt besloten de hoeveelheid smeermiddel namelijk natriumstearylfumaraat te verhogen naar 2%. Andere smeermiddelen zoals talk, magnesiumstearaat of stearinezuur waren ook mogelijk, maar aangezien er reeds een smeermiddel aanwezig is, wordt gekozen om de concentratie hiervan te verhogen in plaats van een andere smeermiddel toe te voegen.
38
GROEP 3 – MENGSEL 3: erythritolpoeder + 50% mannitolgranulaat + 2% natriumstearylfumaraat + 1% aërosil 200 Bij het draaien van dit poedermengsel met de verhoogde concentratie smeermiddel natriumstearylfumaraat daalt de ejectiekracht aanzienlijk (gemiddeld 0,2kN). De hardheid van de tabletten is echter niet hoog. Bovendien wordt bij elke kracht (16, 20 en 24kN) voor alle tabletten de neiging tot capping waargenomen. Daardoor wordt besloten om bij een lagere compressiekracht te werken. Met dezelfde instellingen als waarmee de andere mengsels getabletteerd zijn (PCF = 2 kN, PCD = 0,2 mm) wordt een snelle screening uitgevoerd om na te gaan of er tabletten van aanvaardbare kwaliteit kunnen gevormd worden bij lagere compressiekrachten. Uit deze test bleek dat reeds bij 3 kN tabletten konden gevormd worden en dat bij verder opdrijven van de compressiekracht tot ±12 kN geen ‘capping’ of ‘laminating’ optrad. Hieruit kan besloten worden dat het erythritolpoeder een ander compactiegedrag vertoont dan het erythritolgranulaat. Wegens de positieve resultaten, wordt gekozen om met dit mengsel van GROEP 3 verder te werken voor de karakterisering. GROEP 4: niet behandeld wegens beperkte tijdsduur 6.2. FYSICHE KARAKTERISERING VAN HET POEDERMENGSEL 6.2.1. Vloei-‐eigenschappen 6.2.1.1.
Resultaten
De resultaten voor de vloeibaarheid worden weergegeven in Tabel 6.1. De resultaten voor de storthoek, stort-‐ en stampvolume met de omrekening naar de respectievelijke bulk-‐ en schuddensiteit, de samendrukbaarheidsratio en de Hausner ratio worden weergegeven in Tabel 6.2. TABEL 6.1: Eigenschappen van het erythritol-‐poedermengsel: vloeibaarheid
Meting 1
Meting 2
Meting 3
(±SD)a
Vloeibaarheid (s/100g)
Gemiddelde
31,2
30,0
32,1
31,1 ± 1,1
a: (±SD) ± standaarddeviatie
39
TABEL 6.2: Eigenschappen van het erythritol-‐poedermengsel: storthoek en stort-‐ en stampvolume
Meting 1
Meting 2
Meting 3
Gemiddelde (±SD)a
Storthoek (°)
31,5
30,7
33,5
31,9 ± 1,4
-‐ gewicht (g)
50,8
50,7
50,6
50,7 ± 0,1
-‐ V0 (ml)
87,5
87,5
85,5
86,8 ± 1,2
-‐ V500 (ml)
68,5
69,5
70,0
69,3 ± 0,8
-‐ V1000 (ml)
68,0
69,0
69,5
68,8 ± 0,8
-‐ Bulkdensiteit (g/ml)
0,581
0,579
0,592
0,584 ± 0,007
-‐ Schuddensiteit (g/ml)
0,747
0,735
0,728
0,737 ± 0,010
Samendrukbaarheidsratio
28,68
26,81
23,02
26,17 ± 2,88
Hausner ratio
1,29
1,27
1,23
1,26 ± 0,03
Stort-‐ en stampvolume:
a: (±SD) ± standaarddeviatie
6.2.1.2.
Bespreking
De vloeibaarheid – de tijd uitgedrukt in seconden die nodig is om 100g van het poeder door een trechter met daarop een bepaald mondstuk te laten vloeien – bedraagt gemiddeld 31,1 ± 1,1 s/100g. De storthoek bedraagt gemiddeld 31,9 ± 1,4° en wordt gecategoriseerd volgens Tabel 4.1 (zie 4.2.2.) als ‘goed’ vloeiend poeder. Via het stort-‐ en stampvolume van het poedermengsel werden de samendrukbaarheidsindex en de Hausner ratio bepaald. De bekomen samendrukbaarheidsindex van 26,17 ± 2,88 % geeft aan volgens Tabel 4.2 (zie 4.2.2.) dat de vloeibaarheid ‘slecht’ is. Volgens de Hausner ratio van 1,26 ± 0,03 is de vloeibaarheid ‘redelijk’. De verschillende methoden geven lichte verschillen aan in vloeibaarheid, maar in het algemeen kan het poeder omschreven worden als redelijk vloeiend. 6.2.2. Densiteit 6.2.2.1.
Resultaten
De resultaten van de densiteit met behulp van de helium pycnometer op het poedermengsel worden weergegeven in Tabel 6.3.
40
TABEL 6.3.: Densiteitmeting erythritol-‐poedermengsel
Meting 1
Meting 2
Meting 3
Gemiddelde (±SD)a
Densiteit (g/cm3)
1,4669
1,4684
1,4699
1,4684 ± 0,0015
a: (±SD) ± standaarddeviatie
6.2.2.2.
Bespreking
De gemiddelde densiteit van het poeder bedraagt 1,4684 ± 0,0015 g/cm3. Deze densiteit wordt gebruikt in de formule voor de bepaling van de porositeit (zie 4.4.4.). 6.2.3. Watergehalte 6.2.3.1.
Resultaten
De resultaten van de watergehaltebepaling met behulp van Karl Fisher wordt weergegeven in Tabel 6.4. TABEL 6.4: Watergehaltebepaling erythritol-‐poedermengsel
Meting 1
Meting 2
Meting 3
Gemiddelde (±SD)a
Watergehalte (%) 6.2.3.2.
0,16
0,10
0,12
0,13 ± 0,03
Bespreking
Het gemiddelde watergehalte bedraagt 0,13 ± 0,03 %. Dit is een laag watergehalte. 6.2.4. Deeltjesgrootte en deeltjesgroottedistributie 6.2.4.1.
Resultaten
Voor de bepaling werden drie metingen uitgevoerd. Hiervoor werd
een
kleine
hoeveelheid
poedermengsel gesuspendeerd in olie (Miglyol 812; Sasol, Witten, Duitsland). De gemiddelde deeltjes-‐ distributie is weergegeven in Figuur 6.1. FIGUUR 6.1.: Deeltjesdistributie erythritol-‐poedermengsel
41
6.2.4.2.
Bespreking
De grafiek toont het bereik van de grootte van de deeltjes die aanwezig zijn in het poeder en het relatieve volume van elke partikelgrootte. De D(v,0.10) bedraagt 7,05 µm, wat wil zeggen dat 10% van het volume bestaat uit deeltjes kleiner dan 7,05 µm. De D(v,0.50) bedraagt 78,81 µm en de D(v,0.90) bedraagt 227,46 µm. Uit de vorm van de curve valt af te leiden dat er overlapping is van verschillende pieken. Uit de deeltjesdistributie van de afzonderlijke componenten is gebleken dat de piek bij 110 µm afkomstig is van het mannitolgranulaat. Het erythritolpoeder bevindt zich er net voor, met een piek rond 50 µm. Het natriumstearylfumaraat bevindt zich net daarvoor met een piek rond 15 µm. Het colloidaal siliciumdioxide kon niet gedetecteerd worden doordat de deeltjesgrootte onder de detectielimiet van het toestel lag. 6.3. HET TABLETTEERPROCES 6.3.1. Resultaten Het compressieprofiel werd opgesteld in ‘module 2’ en ‘module 5’. Wegens tijdsgebrek was het opstellen van een compressieprofiel in ‘module 4’ niet mogelijk. De compressieprofielen werden verkregen door de MCF te laten variëren van ±3 kN naar ±17 kN in stappen van ±2 kN. De resultaten per module worden weergegeven in onderstaande grafiek (Figuur 6.2.).
FIGUUR 6.2.: Compressieprofiel erythritol-‐poedermengsel in ‘module 2’ en ‘module 5’
42
6.3.2. Bespreking
Uit het compressieprofiel van zowel ‘module 2’ als ‘module 5’ valt af te leiden dat het
punt van maximale compactibiliteit rond 9,5 kN ligt. Voor dit punt stijgt de TS in functie van de compressiekracht, na dit punt daalt ze. Bovendien treedt bij compressiekrachten boven 9,5 kN ‘capping’ en ‘laminating’ op. Tevens kan opgemerkt worden dat er geen verschil is in de TS van de tabletten tussen ‘module 2’ en ‘module 5’. Hieruit kan besloten worden dat de extra verplaatsing op voordruk (PCD), gegenereerd in ‘module 2’, geen invloed heeft op de TS van de tabletten. 6.4. FYSISCHE KARAKTERISERING VAN DE TABLETTEN 6.4.1. Gewicht 6.4.1.1.
Resultaten
De resultaten van de tabletgewichten zijn in onderstaande boxplot (Figuur 6.3.) weergegeven per module. Alle tabletgewichten bekomen bij het opstellen van het compressieprofiel worden hiervoor gebruikt (n=160 voor beide modules).
Voor de test op de
FIGUUR 6.3.: Boxplot tabletgewicht
gelijkmatigheid van massa zijn in Tabel
6.5.
de
resultaten
weergegeven per module.
FIGUUR 6.3.: Boxplot tabletgewichten erythritol-‐poedermengsel
43
TABEL 6.5.: Parameters tabletgewicht
Module 2
Module 5
Gemiddelde (mg)
501,2
500,5
Mediaan (mg)
501,0
500,1
Minimum (mg)
483,1
484,7
Maximum (mg)
520,0
522,9
7,5
7,4
Grenzen (5%) (mg)
476,2 – 526,3
475,5 – 525,5
Grenzen (10%) (mg)
451,1 – 551,3
450,5 – 550,6
Standaarddeviatie (mg)
6.4.1.2.
Bespreking
Volgens de Europese Farmacopee mogen niet meer dan twee tabletten 5% afwijken en geen enkele tablet meer dan 10% afwijken. Voor ‘module 2’ bedraagt het gemiddeld tabletgewicht 501,2 mg, dit betekent dat niet meer dan twee tabletten buiten de grenzen van 476,2 mg – 526,3 mg mogen liggen, en geen enkele tablet buiten de grenzen van 451,1g – 551,3 mg. Voor ‘module 5’ bedraagt het gemiddeld tabletgewicht 500,5 mg, dit betekent dat niet meer dan twee tabletten buiten de grenzen van 475,5 mg – 525,5 mg mogen liggen, en geen enkele tablet buiten de grenzen van 450,5 mg – 550,6 mg. Alle tabletten voldoen aan deze voorwaarden, wat er op wijst dat de comprimeermachine via haar ingebouwde controlemechanismen het gewicht binnen de toegestane grenzen kan houden. 6.4.2. Dikte 6.4.2.1.
Resultaten
In Tabel 6.6. en Tabel 6.7. is de dikte van de tabletten weergegeven per module bij de verschillende compressiekrachten (n=160 voor beide modules). TABEL 6.6: Dikte tabletten in module 2
Compressiekracht (kN)
3
5
7
9
11
13
15
17
Minimum (mm)
4,79
4,65
4,65
4,58
4,42
4,44
4,45
4,40
Maximum (mm)
4,94
4,80
4,79
4,66
4,55
4,53
4,55
4,47
Gemiddelde (mm)
4,87
4,70
4,70
4,62
4,51
4,48
4,49
4,44
Standaarddeviatie (mm)
0,04
0,04
0,03
0,02
0,04
0,02
0,03
0,02 44
TABEL 6.7: Dikte tabletten in module 5
Compressiekracht (kN)
3
5
7
9
11
13
15
17
Minimum (mm)
4,84
4,61
4,57
4,52
4,45
4,35
4,38
4,46
Maximum (mm)
4,96
4,78
4,68
4,59
4,53
4,46
4,5
4,57
Gemiddelde (mm)
4,88
4,72
4,64
4,56
4,49
4,42
4,44
4,53
Standaarddeviatie (mm)
0,03
0,06
0,03
0,02
0,02
0,04
0,03
0,03
6.4.2.2.
Bespreking
In de Europese Farmacopee zijn geen richtlijnen opgenomen in verband met de dikte
van tabletten, daarom worden de waarden enkel geïnterpreteerd. In het algemeen is bij beide modules een dalende trend merkbaar, dit is te verklaren doordat bij een hogere compressiekracht de deeltjes dichter bij elkaar worden gebracht. De dikte op zich is echter geen goede analyseparameter om conclusies te trekken omtrent de compactibiliteit, er moet tevens rekening gehouden worden met het gewicht. Deze beide parameters zitten vervat in de porositeit (zie 6.4.6.), welke wel een goede parameter is in verband met de compactibiliteit. 6.4.3. Diameter 6.4.3.1. De
Resultaten
resultaten
van
de
tabletdiameter zijn in onderstaande boxplot (Figuur 6.4.) weergegeven per module.
Alle
tabletdiameters
bekomen bij het opstellen van het compressieprofiel
met
erythritol
worden hierin samen weergegeven per module (n=146 voor ‘module 2’ en n=147 voor ‘module 5’). In Tabel 6.8. worden de resultaten van de tabletdiameter weergegeven.
FIGUUR 6.4.: Boxplot tabletdiameter erythritol-‐poedermengsel
45
TABEL 6.8: Tabletdiameter
Module 2
Module 5
Gemiddelde (mm)
12,08
12,05
Mediaan (mm)
12,08
12,05
Minimum (mm)
11,98
11,98
Maximum (mm)
12,13
12,13
Standaarddeviatie (mm)
0,02
0,02
6.4.3.2.
Bespreking
De Europese Farmacopee (6.7) vermeldt geen eisen in verband met de diameter van tabletten, bijgevolg worden de resultaten enkel geïnterpreteerd. Uit het boxplot is af te leiden dat het gemiddelde en de mediaan bij ‘module 2’ hoger liggen dan bij ‘module 5’, maar dat de spreiding gelijk is, waardoor er dus eigenlijk geen verschil is. De gemiddelde diameter van de tabletten is groter dan de diameter van de matrijsopening (12,00 mm), wat te verklaren is doordat na compressie de tabletten uitzetten en er dus een diameter groter dan de matrijsopening gemeten zal worden. 6.4.4. Hardheid en treksterkte De resultaten van de hardheid werden gebruikt om de TS te berekenen en om een compressieprofiel op te stellen (zie 6.3.1.). 6.4.5. Friabiliteit 6.4.5.1.
Resultaten
De Europese Farmacopee (6.7) schrijft voor dat de friabiliteit drie maal moet bepaald worden en dat de gemiddelde waarde niet groter mag zijn dan 1%. Indien de tabletten gebroken of sterk beschadigd zijn, is niet aan de voorwaarden voldaan. Zowel voor ‘module 2’ als ‘module 5’ is bij iedere compressiekracht de friabiliteit bepaald en bij iedere test waren veel tabletten gebroken waardoor kwantitatieve bepaling niet mogelijk was. 6.4.5.2.
Bespreking
Algemeen kan gesteld worden dat de tabletten bij iedere compressiekracht (voor beide modules) niet bestand zijn tegen wrijving van buitenaf. Aan de voorwaarden gesteld in de Europese Farmacopee (6.7) voor friabiliteit van niet-‐gecoate tabletten is niet voldaan. 46
6.4.6. Porositeit 6.4.6.1.
Resultaten
In Figuur 6.5. zijn de resultaten weergegeven van de porositeit in functie van de compressiekracht op einddruk (MCF).
FIGUUR 6.5.: Porositeit tabletten erythritol-‐poedermengsel
6.4.6.2.
Bespreking
Visueel valt af te leiden uit Figuur 6.5. dat de tabletten in ‘module 2’ minder poreus zijn. De TS van de tabletten was bij beide modules echter niet verschillend (zie 6.3.2.). Aangezien het enige verschil tussen de onderzochte modules de extra dwelltijd bij precompressie is in ‘module 2’, wil dit zeggen dat er waarschijnlijk een positief effect is van de dwelltijd. Hierover kan meer uitsluitsel komen indien een compressieprofiel in ‘module 4’ wordt opgesteld .
47
7. BESLUIT In dit onderzoek werd getracht om, met behulp van de moderne rotatieve comprimeermachine GEACourtoy ModulTM P, enerzijds het tabletteerproces van een mengsel met ibuprofen te optimaliseren, anderzijds om de ideale samenstelling en tabletteerparameters van een poedermengsel met erythritol te bepalen. Fysische karakterisering van de tabletten werd uitgevoerd om de kenmerken van de geproduceerde tabletten na te gaan. Vertrekkende van een reeds geoptimaliseerd poedermengsel met ibuprofen werd in een eerste reeks experimenten, na evaluatie van de poedereigenschappen, een compressieprofiel opgesteld aan de hand van ‘module 2’. Uit het compressieprofiel werd een ideale compressiekracht afgeleid. Deze ideale compressiekracht zal in verder onderzoek aangewend worden om de invloed van andere parameters (PCF, PCD, MCD) op de geproduceerde tabletten na te gaan. In een tweede reeks experimenten werd getracht de ideale samenstelling te vinden voor een poedermengsel welke erythritol bevat. Voorlopig werd van de vier mogelijke poedercombinaties één combinatie weerhouden. Na verdere productoptimalisatie en karakterisering van dit poedermengsel werden twee verschillende tabletteermethodes (‘module 2’ en ‘module 5’) gebruikt om het poeder te comprimeren. Uit de bekomen compressieprofielen kon afgeleid worden dat een toegenomen dwelltijd een mogelijk positief effect heeft op de compactibiliteit van het poedermengsel. Bovendien kon ook een ideale compressiekracht worden afgeleid. Als conclusie kan gesteld worden dat deze experimenten voor beide poeders als een goede preliminaire studie kan gelden waarvan de resultaten nuttig zijn om verder onderzoek op te baseren. 48
Literatuurlijst Adelborn & Nyström, 1996 Pharmaceutical Powder compaction technology. Marcel Dekker Inc., New York, USA Albertini, B.; Passerini, N.; Gonzalez-‐Rodriguez, M.L.; Perissutti, B.; Rodriguez, L. (2004). Effect of Aerosil® on the properties of lipid controlled release microparticles. Journal of Controlles Release, 100, 233-‐246. Application brochure Mettler Toledo KF Titrators Europese Farmacopee, editie 6.8 (2010) Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium 2009 Handbook of pharmaceutical Exipients, fourth edition. Pharmaceutical Press, Londen. http://www.courtoy.be The Courtoy MODULTM P tablet press: ultimate flexibility for research and development, ultimate robustness for small-‐scale tablet production. Courtoy MODULTM technology: setting the new standards for productivity, flexibility and safety in tabletting operations. Dual weight and hardness control for improved tablet quality: possible on a standard tablet press? Lerk, C.F. (1980). Tabletteren en tabletten. Pharmacy World & Science, 2(1), 993-‐1000 Lopes Jesusa, A.J.; Nunesb, S.C.C.; Ramos Silvac, M.; Matos Bejac, A.; Redinhab, J.S. (2010). Erythritol: chrystal growth from the melt. Int. J. Pharm., 388, 129–135
49
Lubrisanaq®, Sodium Stearyl Fumarate, The lubricant for tablet and capsule formulations Martindale, thirty-‐sixth edition (2009). Pharmaceutical Press, Londen. Mettler Toledo KF Fundamentals Patel, S.; Kaushal, A.M.; Bansal, A.K. (2006). Compression physics in the formulation development of tablets. Critical ReviewsTM in Therapeutic Drug Carrier Systems, 23(1), 1-‐65 Pearlitol ® 200 SD, the ultimate mannitol for DC tablets (Roquette) The Merck Index, fourteenth edition (2006) Young, L.L. (2006). Tableting Specification Manual Seventh Edition. American Pharmacists Association, Washington D.C.
50
51
