Szintézis Kutatás (Process Research) dr. Bertók Béla AMRI
Bertók Béla, 2011. 04. 28.
Szintézis Kutatás
1
Szintézis Kutatás (Process Research) Az óra szervesen kapcsolódik az elızı két elıadáshoz, a könyvtár szintézishez és a fejlesztések biztonságtechnikájához. A szintézis kutatás a gyógyszer és a növényvédıszer-iparra jellemzı és abban alapvetı jelentıségő innovációs folyamat. Kémiával foglalkozó vegyésznek a szintézis kutatás az egyik legérdekesebb, legizgalmasabb, egyben a legnagyobb kihívást jelentı feladat. Kreativitást, a kémia, a technológiák illetve vegyipari mőveletek ismeretét és elsısorban a reakciók MEGÉRTÉSÉT igényli. Minden szintézis más és más, ritkán általánosíthatóak. Jó szintézist kidolgozni mővészet. Az óra célja néhány példán keresztül bemutatni a lényeget, hogy a végzıs vegyészeknek legyen képe arról, mit jelent ezen a területen dolgozni; orientálódni tudjanak, milyen munkahelyet válasszanak. Néhány gyakorlati tanáccsal segíteni azokat, akik itt helyezkednek majd el. Bertók Béla, 2011. 04. 28.
Szintézis Kutatás
2
Gyógyszer hatóanyagok kifejlesztésének folyamata
Könyvtár szintézis Egyedi szintézis
Bertók Béla, 2011. 04. 28.
Szintézis Kutatás
3
Szintetikus kémia szerepe a gyógyszer fejlesztésben Szakaszok Hit (Hatásos vegyület)
Lead (Vezérmolekula)
Candidate (Gyógyszer jelölt)
Drug (Gyógyszer)
Jellemzı feladatok Könyvtár szintézis
Szintézis kutatás és eljárás fejlesztés
Szintézis kutatás
Gyártás
Célok Minél több molekula elıállítása adott idı alatt
Legjobb szintézis kiválasztása
Kísérleti üzemi gyártás és üzemi adaptálás
Gyártás
Feladatok Robusztus reakciók ismerete, használata
Molekulák és reakciók megértése, új reakciók, megoldások kitalálása
Eredeti molekula Bertók Béla, 2011. 04. 28.
Gyakorlati alkalmazhatóság DMF eljárás szélsıségek hatásának tisztázása. betartása Optimális berendezések kiválasztása. Biztonság
Eredeti és reprodukciós (generikus) molekula Szintézis Kutatás
4
Könyvtár szintézis lényege Cél egy adott reakcióval minél több vegyület (könyvtár) elıállítása: új molekulát keresünk. Jellemzı: a sikerarány. Példa: benzil-éter képzés
CH2OH Y
Bázis + RBr
Pl. NaH
Elektofil
Y CH2Br Y
O
R
Bázis + ROH
Nukleofil
Pl. Na2CO3
Jellemzı elıállítási módszer a parallel/diverz szintézis
Bertók Béla, 2011. 04. 28.
Szintézis Kutatás
5
Szintézis kutatás lényege Cél egy adott molekula optimális elıállítása: új szintézist keresünk. Jellemzı: kitermelés és az elérhetı tisztaság Klasszikus éterképzés könyvtárszintézis CH3 H 3C H 3C
O
Br
Lehetséges éterképzés
Verbutin Inszekticid szinergens CH 3
OH
+
H3C H3C
CH3
O
O
Br
CH 3
O
H3C H3C
CH3
O
O
OH
+
O
CH3
Izomerizá Izomerizáció ció!
β-eliminá elimináció ció! Speciális éterképzés OH
CH 3 H3C H3C
O
OH
+
O
CH3
Sav katalizá katalizált reakció reakció CH 3 H3C H3C
O O
CH 3
OH
H+
OH + CH3
H3C H3C
O O
O CH3
Kitermelés 99%, Tisztaság 97%
Bertók Béla, 2011. 04. 28.
Szintézis Kutatás
6
Ajánlott módszer 1: parallel szintézis Cél a hatékony információ győjtés Könyvtár szintézisben Reagens1 Reagens2 Reagens3
K ö n Termék 2 yv t Termék 3 ár
Kondíció 1 Kondíció 2 Kondíció 3
P a r a m é t e r
Termék 1
Scaffold
Szintézis kutatásban
Reakció 1
Termék 1 Termék 1 Termék 1
R o b o t i z á l á s
Párhuzamos szintézis remekül kihasználható reakció keresésre és optimálásra. Bertók Béla, 2011. 04. 28.
Szintézis Kutatás
7
Ajánlott módszer 2: modellezés és modellreakciók végrehajtása Cél a reakció és az azt befolyásoló tényezık megértése Danheiser termék O
O
H3C
SiR3
SiR3
Lewis sav
H3C
R= Me
O
O
Lewis sav O
R= iPr
Sakurai reakció
CH 2
R 3Si
H3C
CH 2
H3C
H OH
SiR3
H3C CH2 CH 3
Si H
H H
O
H 3C
SiR 3
Lewis sav
H3C
H3C
CH 2
R= Me
CH3
H3C
A szilán modellezés alapján számított optimális geometriája, átlapolás a Π pályával: átrendezıdés
CH3 SiMe3
Lewis sav
CH 2
H3C
H
O
Lewis sav
X
O
H Si
A szilán modellezés alapján számított optimális geometriája, transz-axiális helyzet: elimináció
CH2
Me3Si
H
O
Lewis sav O
R= iPr
H 3C
O
R 3Si
H3C CH3
H3C CH2
Preferált
Nem preferált
Si CH3
H H
Bertók Béla, 2011. 04. 28.
Szintézis Kutatás
8
Alapelv 1 A kidolgozott szintézis legyen
•
Biztons ágosan alkalmazhat ó, jjól ól reproduk álható Biztonságosan alkalmazható, reprodukálható --Hatékony Hatékony ééss gazdas ágos gazdaságos --Méretnövelhetı Méretnövelhetı --A A megl évı adotts ágokhoz adapt álható meglévı adottságokhoz adaptálható
•
Szolg áltassa a hat óanyagot a megfelel ı form ában Szolgáltassa hatóanyagot megfelelı formában --Szolgáltasson Szolgáltasson tiszta, jjól ól jellemezhet ı anyagot jellemezhetı --Formuláció(k)nak Formuláció(k)nak legkedvez ıbb morfol ógiai form át adja legkedvezıbb morfológiai formát
•
A szint ézis lehet ıleg ker ülje vesz élyes anyagok, reakci ók haszn álatát szintézis lehetıleg kerülje veszélyes reakciók használatát --A A hat óanyag ne tartalmazzon potenci álisan karcinog én marad ékot, neh ézfémet, egyes hatóanyag potenciálisan karcinogén maradékot, nehézfémet, old ószereket, eg észségkárosító marad ékokat oldószereket, egészségkárosító maradékokat --Legyen Legyen kkémiailag émiailag biztons ágos biztonságos
•
A szint ézis tegye lehet ıvé a vvédelmét édelmét szintézis lehetıvé --Legyen Legyen szabadalmaztathat ó szabadalmaztatható --Tegye Tegye lehetetlenn é kiker ülését, olcs óbb, jobb ker ülı elj árások alkalmaz á sá t lehetetlenné kikerülését, olcsóbb, kerülı eljárások alkalmazását --Biztosítsa Biztosítsa a versenyk épességet know -how megold ásokkal versenyképességet know-how megoldásokkal Bertók Béla, 2011. 04. 28.
Szintézis Kutatás
9
Alapelv 2 A zöld kémia 12 pontja 1. Biztons ágosabb term ék tervez ése Biztonságosabb termék tervezése 2. Vesz élytelen szint ézis tervez ése Veszélytelen szintézis tervezése 3. Hullad ék cs ökkentés ééss hullad ék biztons ágos kezel ése Hulladék csökkentés hulladék biztonságos kezelése 4. Meg újuló alapanyagforr ás haszn álata Megújuló alapanyagforrás használata 5. Kataliz átor ééss szt öchiometrikus mennyis égő reagens haszn álata Katalizátor sztöchiometrikus mennyiségő használata 6. Mell éktermékek keletkez ésének visszaszor ítása Melléktermékek keletkezésének visszaszorítása 7. T örekvés a m aximális ““atom atom economy ” el érésére Törekvés maximális economy” elérésére 9. Energiafelhaszn álás hat ékonyságának fokoz ása Energiafelhasználás hatékonyságának fokozása 10. Haszn álat ut án leboml ó term ékek alkalmaz ása Használat után lebomló termékek alkalmazása 11. Gy ártási folyamat szab ályozása ééss ellen ırzése a k örnyezetGyártási szabályozása ellenırzése környezetszennyez és teljes megakad ályozása szennyezés megakadályozása 12. Balesetvesz ély minimaliz álása Balesetveszély minimalizálása Bertók Béla, 2011. 04. 28.
Szintézis Kutatás
10
Szintézis tervezés alapja Retroszintetikus analízis: a molekula szétkapcsolása Egyszerősített példa: Hexythiazox: (±)(4S,5S)-5-(4-klorofenil)-N-ciklohexil-4-metil-2-oxotiazolidin-3-karboxamid szintézis (Akaricid: atkaölıszer, Nippon Soda) Cl
Cl
(±) transz
(±) transz
CH 3
NH
S
O
S
Cl
(±) treo
CH 3
NH
S
Cl
(±) treo
CH 3
Cl
CH 3
NH2 X X=Cl, OSO3H
CH 3
NH2
HO
O
(±) transz
O
NH2
O
NO
Chinoin szintézis
CH3 N
CH 3
Nippon szintézis
Cl
S
Cl
HN
Cl
Cl
(±) eritro CH 3
O
Y
Cl (±)eritro CH 3 Z HN
(±) cisz
CH 3
N H
NH2
Cl
Cl
Cl CH 3
CH3
CH3 NOTos
N
O
Y=SH, S2O 3H
HN O
Z=S2O 3H
Cl (±) cisz CH3
Treo (szün): R,S/S,R Eritro (anti): R,R/S,S
Bertók Béla, 2011. 04. 28.
Cl
Cl CH 3
N O
N
N H
Szintézis Kutatás
NOTos CH 3
Cl
O CH 3
11
Minıség kérdésének csapdája A hatóanyag vizsgálatok eredménye, megbízhatósága (fıként toxikológia), egy adott minıséghez kötött
A szintézis egyik alapkérdése milyen minıségő anyagot lehet vele elıállítani, mi a szennyezı profil? Ennek egyértelmő meghatározásához validált analitikai módszer kell.
Az analitikai meghatározás alapvetıen a szintézishez kötött, ennek kidolgozásához tehát elıbb rögzíteni kell a szintézist. Addig viszont nem lehet véglegesíteni a szintézist amíg nincs rögzített analitika! Kényszermegoldás: ideiglenes minıségi elıírás és vizsgálati módszer alkalmazása, szakmai tapasztalatra támaszkodás.
Bertók Béla, 2011. 04. 28.
Szintézis Kutatás
12
Ajánlott módszer és néhány gyakorlati tanács •Elıre határozz meg és állíts fel „folytatni-nem folytatni” döntési pontokat, kritériumokat a teljes fejlesztési folyamatra -Légy tisztában a szabadalmi helyzettel, kerüld a szabadalom bitorlás gyanúját
•Próbáld meg minimalizálni az egyes döntési pontok eléréséhez szükséges munkát. Vond be a könyvtárszintézis kidolgozóit -Annak a valószínősége, hogy a vegyület elbukik a fejlesztés során kb. 95% -Elıször mindig a kritikus kérdést (reakciót) tisztázd
•Minél elıbb gyártsd le a vizsgálatokhoz szükséges anyagot, hogy gyorsan kiderüljön kell-e, lehet-e folytatni -Hasznosíts annyit amennyit csak lehet a már kidolgozott kémiából és az irodalomból -Értsd meg a reakciók mechanizmusát, problémáit és a befolyásoló tényezıket, modellez -Reakció optimalizáláshoz használj nagy számú párhuzamos reakciót -Törekedj konvergens szintézisre -Folyamatosan kövesd a molekula szereplését a teszteken -Legyél napra kész az anyag minıségét/tisztaságát illetıen -Ha lehetıség van vonj be szerzıdéses partnert
•Tervezz mindig egy lépéssel elıre. Folyamatosan elemezd az eljárást: készülj arra, hogy az anyag továbbmegy -Figyeld a téma szakirodalmát, szabadalmait -Ne hagyd, hogy a fejlesztés azon akadjon meg, hogy nincs a fejlesztési szintnek megfelelı szintézis Bertók Béla, 2011. 04. 28.
Szintézis Kutatás
13
Tanpélda: Laropriprant szintézise
F CO2H N SO 2CH 3
Cl
(R)-2-(4-(4-chlorobenzyl)-7-fluoro-5-(methylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3yl)acetic acid MK-524, Laropriprant® (Merck) ProsztaglandinD2 receptor antagonista. Készítmény kombináció niacinnal (Tredaptive®) engedélyezve Európában 2008, július 3. Koleszterin szint szabályozó hatású készítmény. Célterület: szív koszorúér betegségek kezelése. WO 2003062200 J. Med. Chem., 2007, 50(4), 794-806,
Bertók Béla, 2011. 04. 28.
Szintézis Kutatás
14
A könyvtárszintézisben használt eljárás
F
Imin képzés
I
F
I
NH 2
Észterezés
F
Rezolválás
N H
N-benzilezés
F
Br
Észterezés Br
Hidrolízis
Szulfonilezés CO2Me N
Cl
CO2H N
N H
F
N NH2
F
CO2Me
CO2H H3C
CO2H N H
N H
CO2H
F
F
CO2Et CO 2Et
CO2Et
Br
Hidrolízis
F
N
O
Brómozás
Heck reakció
Br
Hidrolízis Cl
Br
Cl
F CO 2H N SO 2CH3
Cl
11 lépés, Σ Y < 3% Bertók Béla, 2011. 04. 28.
Szintézis Kutatás
15
Optimált eredeti eljárás Imin képzés, Heck reakció
1) 2)
Eredeti kondíciók
Alacsony kitermelés (35%) Kromatográfiás tisztítás
X=I TosOH, benzol, 80 °C, 24 ó Vízleválasztás, 85% konverzió F
F
2) 3) 4)
X
O
X NH2
1)
+
X=Br „Neat”, 70 °C 1.2 ekv. P(OEt)3, Kat. H3PO4 95% konverzió 1) 2) 3) 3)
Bertók Béla, 2011. 04. 28.
N H
X N H
Javított kondíciók
CO2H . DCHA
CO 2Et F
Y: 35%
F
N
CO2Et
1. Pd(OAc)2, DIPEA, DMF, 115 °C, 3 ó 50% tisztaság, kromatográfia THF/MeOH, 2N NaOH, sav izolálás
CO2Et
1) 2) 3)
Pd(OAc)2, KOAc, DMA, TBACl, 80 °C, 75% tisztaság NaOH, H2O DCHA, MTBE kristályosítás
Y: 65%
Jodid helyett bromid kiindulási anyag Ipari oldószerek Jobb kitermelés (65%) Egyszerő izolálás és tisztítás
Szintézis Kutatás
16
Optimált eredeti eljárás Brómozás 1) 2) 3) 4)
Eredeti kondíciók
Nagy feleslegő (5 ekvivalens) bróm 15x piridin oldószer, (-) 40 °C, brómos piridin lepárlás 20x ecetsav oldószer Nincs tisztítás
1) 2)
5 ekv. Br2, Piridin, (-)40 - 0 °C 3 ekv. Zn por, AcOH, 0 °C - rt
F
F
CO2H
CO 2H N H
Javított kondíciók
Br
1) 2) 3) 4)
N H
DCHA só savanyítás, extrakció és bepárlás 2,5 ekv. Br2, 2 ekv Py, CH2Cl2, (-)15 °C 3 ekv. Zn por, 3 ekv. AcOH, (-)10 °C-rt Bepárlás (10% AcOH) MTBE, kistályosítás: IPA/víz 1) 2)
Bertók Béla, 2011. 04. 28.
Y: 85%
Oldószer és reagens csökkentés Egyszerő izolálás, tisztítás
Szintézis Kutatás
17
Optimált eredeti eljárás Benzilezés és reszolválás 1) 2) 3) 4)
Eredeti kondíciók 1) 2) 3)
Metil-észter képzés diazo-metánnal, Nátrium hidrid! Benzilezés bromiddal, Hidrolízis Össz kitermelés ~11%
Y: 53%
F
Br
N H
1) 2)
CH2N2, THF NaH, (-)78 °C, 4-Cl-BnBr THF/MeOH, 2N NaOH
H3C
F
NH2
98% ee Y: 22%
F
CO2H
CO 2H
Javított kondíciók
EtOH, reflux oldás, kristályosítás Átkristályosítás EtOH
CO 2H
N Br
1) 2) 3)
N
1.2 eq K2CO3, DMA, 1.2 equiv 4-Cl-BnCl 1.2 eq KOH, DMA, 1.2 equiv 4-Cl-BnCl NaOH (5N aq)
Cl
Br
Cl
1) 2) 3)
MeOH refl. szuszpenzió, Szőrés MeOH forralás Átkristályosítás EtOH
99% ee Y: 30%
Y: 90% 1) 2) 3)
Bertók Béla, 2011. 04. 28.
1 észterezés és 1 hidrolízis megspórolva „R” enatimoer >99% ee Javított kitermelés (27%)
Szintézis Kutatás
18
Optimált eredeti eljárás Szulfonilezés 1) 2) 3)
Eredeti kondíciók
Metil-észter képzés, diazo-metánnal Szulfonilezés, 150 °C, kromatográfia Hidrolízis
1) 2) 3)
F
CH2N2, THF NMP, CuI, NaSO2Me, 150 °C, kromatográfia THF/MeOH, 2N NaOH F
CO 2H
CO 2H
N
N
Br
SO 2Me
Cl
Javított kondíciók
3 eq. CuI, 3 eq. NaSO2Me, DMSO, 105 °C, 16 h 1) 2) 3)
Bertók Béla, 2011. 04. 28.
98% ee Y: 56%
Cl
99% ee Y: 85%
2 lépés kiváltás (észterezés és hidrolízis) Jó kitermelés (85%) Kíváló tisztaság (HPLC terület: 99,4%), 99,8% ee
Szintézis Kutatás
19
Optimált eredeti eljárás
F
Br
Imin képzés
NH2
F
Heck reakció
Br
O
N H
CO 2Et
CO2Et
N-benzilezés
F CO 2H
Brómozás
F
Hidrolízis só képzés
Rezolválás
N H
Br
Szulfonilezés
F CO2H
N Br
N Cl
H3C
NH2
F
CO2H•DCHA
Br
N H
CO2H
F CO 2H N SO 2CH3
Cl
Cl
Eredeti szintézis: 11 lépés, <3% kitermelés → 6 lépés, ~13% kitermelés Hátrány: a reszolválás késıi lépésben van, gond az „S” enantiomer elvesztése Bertók Béla, 2011. 04. 28.
Szintézis Kutatás
20
Második generációs eljárás, „enzimes reszolválás” Cél a szintézis minél korábbi stádiumában végezni a reszolválást Elsı stabil intermedier Elsı lépés: teszt vegyület gyors elıállítása
Második lépés: yes/no kísérletek
F N H
F CO 2H .DCHA
N H
CO2Et
Kérdés: nem történik-e izomerizáció a szintézis következı lépéseiben?
Reszolválás Br
Br2
F
F
CO 2H
Zn por
Br
pClBnCl/bázis
F CO 2H
CO 2H
N H
Br
~96% ee
N H
Br
~98% ee
Szün elimináció F CO2H
CuI/NaSO2Me
F
SO 2CH3
Cl
~99% ee
Cl
~99,9% ee
OK! Bertók Béla, 2011. 04. 28.
CO 2H N
N Br
N H
Szintézis Kutatás
Tetrahedron Assymetry, 2005, 16, 3094-98
21
Második generációs eljárás, „enzimes reszolválás” Cél a szintézist minél nagyobb „Fogassy Faktorral” végezni a reszolválást ± H 2SO 4 F
± H 2SO 4 F
F CO2Et
CO2Et
CO2Et
N H
N OR H
N OR H
EtOH, H2SO4 , 90 °C (racemizáció)
(~50% konverzió, (R))
"Pseudomonas Fluorescens" F
F N H
F CO 2Et
CO2H
CO2Et
pH 8,2 puffer, 28 °C, Vizes DMA, ~30 ó 20 t% koncentráció,
N H
N H
Extrakció 1. KOH/EtOH F
F CO 2Et N H
1) 2) 3)
Bertók Béla, 2011. 04. 28.
2. DCHA
N H
CO2H .DCHA
„R” enatimoer >98% ee Javított kitermelés 30% (45%), tiszta kristályos termék só formában Lehetıség a másik enantimoer visszaforgatására, hasznosítására
Szintézis Kutatás
22
Második generációs eljárás
F
Imin képzés, Heck reakció
O
Br
+
CO 2Et
NH 2
N H
Br
Y: 30-45%
F CO2H
CO 2H N H
F
CO2Et
Y: 75%
N-benzilezés
F
„Lipáz”
F
Szulfonilezés
N
Y: 90%
Br
CO2H N H
Brómozás Y: 85%
F CO 2H N
Cl
Y: 85%
SO 2CH3
Cl
Hat-lépéses eljárás 22% össz kitermeléssel. Racemizációval és visszaforgatással 3035% össz kitermelés érhetı el. Ezt a szintézist használták a kísérleti üzemben és 26 kg anyagot gyártottak le vele.
Hátrány: lineáris szintézis, Pd, Zn, Br, Cu Bertók Béla, 2011. 04. 28.
Szintézis Kutatás
23
Harmadik generációs eljárás, aszimmetrikus szintézis Cél: konvergens eljárás F
USP, 20050222428 J.Org.Chem., 2005, 70, 268-74, J.Am.Chem.Soc., 2006, 128, 17063-17073
CO 2H N SO 2Me
Cl
Kivitelezhetı-e a szelektív redukció? F CO 2H N SO 2Me
Cl
F N SO 2Me
NH2
O
CO 2H
Cl
Bertók Béla, 2011. 04. 28.
Szintézis Kutatás
24
Harmadik generációs eljárás, aszimmetrikus szintézis Cél: a kulcslépés tisztázása Lehetséges a szelektív redukció? Elsı lépés: teszt vegyület gyors elıállítása
F CO 2H N SO 2Me
NaOCl MeOH
Cl
Második lépés: yes/no kísérletek
F CO 2H N SO 2Me
Aszimmetrikus hidrogé hidrogénezé nezés
Cl
F CO 2H N SO 2Me
Cl
Az elsı asszimmetrikus hidrogénezési kísérletek pozitív eredményt hoztak. A fejlesztés elindult. Az alapanyag konvergens elıállítása és a hidrogénezési kísérletek ettıl kezdve párhuzamosan futottak. Bertók Béla, 2011. 04. 28.
Szintézis Kutatás
25
Harmadik generációs eljárás, aszimmetrikus szintézis Cél: az alapanyag elıállítása 1 Átészterezıdés (CO2Et)2
O
O
OCHCO2Na, K2HPO4
ONa
NaOMe, MeOH, rt
CO2Me
pH~7pH~7-9, H2O
O
CO 2Me O Na O H Cl
Pentenon Glioxilsav Addukt
2. DIPA
O CO 2H•NH(iPr) 2
NaO 2C
Y: 83%
2+2 hetero cikloaddíció
$10/kg
1. HCl, (pH~3), MTBE
HOMO (eV) LUMO (eV) -12,2 -10,5 -13,2
HOMO
-11,1
-12,4
O
O
-9,2
H
CO 2Me
1
LUMO
0,5
H
0 Ciklopentenon
Addukt
Glioxilsav
-0,5 -1
O
LUMO
LUMO
H
-1,5 -2
O
O
HOMO
-2,5 -3
HOMO
HYPERCHEM extended Hückel MO kalkuláció az optimált geometriájú szerkezeten
2 lépés, 83% össz kitermelés. A termék kristályos formában és tisztán izolálható. Egyszerő olcsó alapanyagok és reakciók. Bertók Béla, 2011. 04. 28.
Szintézis Kutatás
26
Harmadik generációs eljárás, aszimmetrikus szintézis Cél: az alapanyag elıállítása 2
ClSO3H,
F F
$50/kg
SO2Cl2 („neat”)
F
Na2SO3, F SO 2Cl
NaHCO3, H2O
F
BrCH2CO2H F SO 2Na
Redukció
F
NaOH, H2O
F SO 2CH2CO 2Na
Oxidáció
Kén szubsztitúció közvetlenül nem mindig megy, kénre jellemzı a red-ox reaktivitás
F
F
O NaO 2C
Bertók Béla, 2011. 04. 28.
S
O
F Na
F SO 2CH2CO 2Na
Br
Szintézis Kutatás
27
Harmadik generációs eljárás, aszimmetrikus szintézis Cél: az alapanyag elıállítása 2 „One pot”
ClSO3H,
F F
$50/kg
SO2Cl2 („neat”)
F
Na2SO3, F SO 2Cl
F
BrCH2CO2H F SO 2Na
NaHCO3, H2O
NaOH, H2O
F
90 °C F SO 2CH2CO 2Na
F F SO 2CH3
(-CO2)
Aromás elektrofil subsztitúció
1. 2.5 ekv. NH2NH2 F NMP, 90 °C
2. 2 ekv. Aceton, H2O F N H SO2CH 3
NH 2
H3C N H SO 2CH3
CH 3
1. pClBnCl, NaOH, Kat. TBAI, THF
F
N
2. 1.1 ekv. MeSO3H, MTBE
N SO 2CH3
NH 2•MSA Cl
Aromás nukleofil subsztitúció! Acetonid segít a tisztításban és védi a terminális nitrogént a következı reakcióban
3 lépés, 72% össz kitermelés. A termék kristályos formában és tisztán izolálható. Nincs Cu hulladék! Egyszerő olcsó alapanyagok és reakciók. Bertók Béla, 2011. 04. 28.
Szintézis Kutatás
28
Harmadik generációs eljárás, aszimmetrikus szintézis Cél: anelláció, Fischer-indol szintézis
O CO2H•NH(iPr)2
CH3CN, 50 °C, 16 ó 1 ekv. MSA
F N
N SO 2CH3
NH 2•MSA
CO 2H N
N
SO 2Me
Cl
Cl
Cl
SO2CH 3
± H+
3+3 Sigmatróp átrendezıdés
CO 2H
F N SO 2CH 3
F
CO2H
F
CO2H
F
N Cl
N SO 2CH3
F
CO 2H
H
NH
N
NH
F
H
± H+
H
CO2H N
NH2
H
SO2Me
Cl
Cl
Cl
85 % izolált kitermelés. 1 ekvivalens metánszulfonsav elég. A termék kikristályosodik a reakció elegybıl, tisztán és egyszerően kinyerhetı. Bertók Béla, 2011. 04. 28.
Szintézis Kutatás
29
Harmadik generációs eljárás, aszimmetrikus szintézis Cél: aszimmetrikus redukció
Ph Ph CH 3 P Cl Ru P Ph Ph H 3C CH3
F
0,5 mol% (p-kumén)Ru(S-BINAP)Cl2
CO 2H N
N SO 2Me
Cl
EtCOOH, iPr2NH, F
CO 2H•iPr 2NH N SO 2Me
Cl
HCl, Ecsorb-C941
Konverzió >99,5% Y: >95% ee 91,5% Cl
CO 2H
KOH, H2O-EtOH, H2 (0-0,7 Bar)
SO 2Me
EtOAc
F
F
EtOAc/heptán (1/4)
CO 2H N SO 2Me
Cl
Y: 94% Tisztaság >99,5 T% ee >99,7%, Ru<10 ppm
Y: 90% ee >99%
80 % izolált kitermelés. Egyszerő tisztítás kristályosítással és gyantás kezeléssel. Nagy tisztaságú, gyógyszer minıségő termék (API). Alkalmas nagyipari gyártásra. Bertók Béla, 2011. 04. 28.
Szintézis Kutatás
30
Harmadik generációs eljárás, aszimmetrikus szintézis Gyártatás külsı partnerrel F
F
F
F
H3C N H SO 2CH3
F SO2CH 3
F
CH 3 N
N
O
ONa CO2Me
Cl
SO2CH 3
Gyártatás külsı partnerrel O
NH 2•MSA
Fischer
Aszimmetrikus F CO2H redukció,
F N SO2Me
O
Cl
Tisztítás
CO 2H N H SO2Me
CO 2H•NH(iPr) 2
1. 2.
Összesen 2 (7) lépés. 68% össz kitermelés. A két intermedier külsı partnerrel gyártatható Tisztaság: >99,9 T%, ee >99.7%, Ru <10 ppm
3. 4.
Olcsó alapanyagok, egyszerő lépések és reagensek Jól reprodukálható és szabadalmilag védhetı konvergens szintézis
5. 6.
Jó atom ökonómia Kevés hulladék, nincs fémtartalmú szennyvíz
7.
Kulcslépés katalitikus reakció számos know-how elemmel Bertók Béla, 2011. 04. 28.
Szintézis Kutatás
31
