1
Gebruik plaatjesremmers voorafgaand aan geplande ingreep / procedure
ja
Kleine ingreep / procedure? 1
nee Ingreep waarbij geringe bloeding grote complicaties kan geven (bv craniële chirurgie)? 2 nee
Recent coronaire stent geplaatst? 3 ja nee Plaatjesremmer continueren ja
Cardiale ingreep (CABG, PCI), of carotisendarterectomie? nee
Hoog risico op cardiovasculair event? 4 ja nee
Plaatjesremmer staken: -Staken 7 dagen voor ingreep -Herstart 24 uur na ingreep
ja
2
Gebruik vitamine K antagonisten voorafgaand aan geplande ingeep / procedure
Licht verhoogd risico op trombose? 5 ja
nee
-Stop acenocoumarol 3 dagen vóór ingreep, herstart 24 uur ná ingreep 6 -Stop fenprocoumon 5 dagen vóór ingreep, herstart 24 uur ná ingreep 6 -Geen overbruggingstherapie nodig
ja
Matig / sterk verhoogd risico op trombose? 5
nee
Overbruggingstherapie geïndiceerd: Dag -3 / -5 Dag -2 Dag -2 Dag –1 tot 0 Dag van ingreep Dag +1 Dag X
Stoppen VKA 6 Controle INR, zn correctie (schema 1) Start LMWH (therapeutische dosis) 7 Stop LMWH 24 uur voor ingreep Controle INR, streefwaarde <1.5 Herstart LMWH en VKA 24 u na ingreep Stop LMWH als INR op gewenste niveau gedurende 2 achtereenvolgende dagen 8
Andere indicatie vitamine K antagonist: overleg met behandelend cardioloog / hematoloog
3
Gebruik s.c. LMWH voorafgaand aan geplande ingeep / procedure?
s.c. LMWH therapeutische dosering?
nee
ja
- Laatste dosis minimaal 24 uur voor ingreep - LMWH herstarten 24 uur na de ingreep 9
LMWH profylactische dosering: - Laatste dosis minimaal 12 uur voor ingreep - LMWH herstarten 12 uur na de ingreep
4
Acute (niet-electieve) ingreep of ernstige bloedingscomplicatie bij gebruik van antitrombotische therapie
Plaatjesaggregatieremmers?
Stop plaatjesaggregatieremmer
ICH? ja
ja nee
Bij acute ingreep / operatie: -Stop plaatjesaggregatieremmer -Trombocytentransfusie
nee
Vitamine K antagonisten?
-Stop Vit K antagonist -Vier factoren concentraat 1 -10 mg vitamine K per os, zn herhalen ged. 2 a 4 dagen 2
ja
nee Ongefractioneerde heparine?
- Stop heparine - Couperen met protamine 3 ja
nee - Stop LMWH - Evt couperen met protamine 4
LMWH? ja
ja
Reden staken therapie: acute ingreep / operatie? nee Intracranieel hematoom? nee
Herstart medicatie als na geplande ingreep 5
ja
Nog indicatie voor antitrombotische therapie? 6 nee
ja -Herstart plaatjesaggregatieremmer / vitamine K antagonist / heparine na 7 dagen 7
Bij anderssoortige bloedingscomplicatie: beleid volgens betreffende specialist Medicatie niet herstarten
5
Toelichting bij flowcharts geplande ingrepen bij gebruik antitrombotische therapie:
1.Onder kleine ingrepen vallen hier: eenvoudige tandheelkundige ingrepen (enkelvoudige extracties, abcesincisie, subgingivaal reinigen), kleine dermatologische ingrepen, cataract chirurgie, epiduraal / spinaal anesthesie (punctie of cathether), angiografie, plaatsing centraal veneuze catheter, lumbaalpunctie 2.Bij twijfel altijd overleggen met operateur 3. Als het proces van endothelialisatie van de stent nog gaande is bestaat het grootste risico op stent trombose. Electieve niet-cardiale chirurgie moet daarom indien mogelijk vermeden worden in de periode direct na coronaire stentplaatsing (bare metal stent <6 weken, drugeluting stent <12 maanden [bij drug eluting stents verloopt de endothelialisatie trager]). Indien een operatie noodzakelijk is plaatjesremmers continueren. 4.Hoog risico op cardiovasculair event: recent myocardinfarct (binnen afgelopen 3 maanden), recent herseninfarct (binnen afgelopen 3 maanden), of TIA met hoge ABCD2 score (score >4) 5.Tromboserisico: zie tabel B 6.Acenocoumarol (Sintrom) 3 dagen voor ingreep staken, fenprocoumon (Marcoumar) 5 dagen voor ingreep staken 7. Eerder starten als INR eerder al subtherapeutisch is 8. Gewenste niveau INR afhankelijk van indicatie, zie tabel A 9. Overweeg bij procedures met een hoog bloedingsrisico pas na 48 uur te herstarten, dit ivm de snelle werking van LMWH (eerste effect al na 3-5 uur)
Toelichting bij flowchart acute (niet-electieve) ingreep of ernstige bloedingscomplicatie bij gebruik van antitrombotische therapie
1. Dosering obv gewicht (zie tabel E). Vier-factoren concentraat direct na oplossen intraveneus toedienen, met een snelheid van 2 ml/minuut. Mogelijke bijwerkingen: allergische reacties en trombotische complicaties in de vorm van DIS, trombo-embolieen en myocardinfarct. 2. vitamine K toedienen per os, bij slechte resorptie s.c. (nooit i.m., liever niet i.v.; bij i.v. toediening 10 mg in 50 ml fysiologisch zout, niet sneller dan 1 mg/minuut, cave anafylaxie). Bij acenocoumarol gebruik herhaalde toediening gedurende twee dagen (op geleide van de INR) na 12, 24 en 48 uur, bij fenprocoumon gebruik herhaalde toediening gedurende 3 a 4 (op geleide van de INR) na 12, 24 , 48, 72 en 96 uur.
6
3. 10 mg protamine remt 1000 EH heparine, die in de laatste 2 uur i.v. zijn toegediend. Toediensnelheid is 10 mg/min intraveneus Maximale dosis = 50 mg. Daarna op geleide van de APTT. Bij overdosering kan verlenging van de APTT optreden en de bloedingsneiging worden versterkt. 4. De werking van LMWH kan slechts ten dele worden geremd met protamine, maximale remming 25-50%. 25 mg protamine neutraliseert ongeveer 0.1 ml Fraxiparine, 50 mg protamine neutraliseert 0.1 ml Fraxodi. Maximale dosis = 50 mg. Toediensnelheid is 10 mg/min intraveneus. Cave allergische reactie (anafylaxie). 5.Zie flowchart geplande ingrepen 6.Zie o.a. tabel F voor duur van behandeling met vitamine K antagonisten per indicatie 7. Opstartschema’s : Acenocoumarol dag 1 t/m 3: 4 mg eenmaal per dag (bij gestoorde leverfunctie met een lagere dosis starten), daarna op geleide van de INR. Fenprocoumon: Dag 1: 12 mg, dag 2: 6 mg, dag 3: 3 mg,daarna op geleide van de INR. Cave interacties met andere middelen (zie tabel)
7
Richtlijn beleid rond (geplande en acute) ingrepen en bloedingscomplicaties bij gebruik van antitrombotische middelen. Dr. LML de Lau, AIOS Neurologie Dr. DWJ Dippel, Neuroloog Prof. dr. FWG Leebeek, Internist-Hematoloog Datum 1 feb 2010. Herzien uiterlijk 1 feb 2012
Specifieke situaties op de afdeling Neurologie: •
Lumbaalpunctie: -Acetylsalicylzuur kan worden gecontinueerd -Clopidogrel 7 dagen tevoren staken, herstart 24 uur na ingreep -Vitamine K antagonisten: acenocoumarol 3 dagen tevoren staken, fenprocoumon 5 dagen tevoren staken. Overbruggingstherapie middels LMWH bij matig/sterk verhoogd tromboserisico (volgens schema). Streefwaarde INR tijdens ingreep < 1.5, zo nodig corrigeren met vitamine K volgens schema. Herstarten 24 uur na ingreep. -LMWH: profylactische dosering laatste dosis 12 uur voor ingreep, herstart 12 uur na ingreep. Therapeutische dosering laatste dosis 24 uur voor ingreep, herstart 24 uur na ingreep
•
Intracranieel hematoom: - Plaatjesaggregatieremmers staken, geen bewijs voor effect trombocytentransfusie (zie 3.1 blz 8) -Vitamine K antagonisten staken en couperen met vier-factoren concentraat en vitamine K (zie 3.2 blz 8) -Heparine staken en couperen met protamine (zie 3.3 blz 9).
1) Vormen van antitrombotische therapie Antitrombotische therapie heeft tot doel de preventie en/of behandeling van veneuze of arteriële trombose. Tegenwoordig worden diepe veneuze trombose en longembolie beschouwd als één ziektebeeld, veneuze trombo-embolie (VTE). Arteriële trombose betreft de cerebrale, coronaire of perifere arteriën.1, 2 Er zijn diverse vormen van antitrombotische
8
therapie, die interfereren met verschillende processen in de bloedstolling (primaire hemostase en stollingscascade):
1.1 Plaatjesaggregatieremmers Bloedplaatjes (trombocyten) spelen een belangrijke rol in de primaire hemostase door onderlinge aggregatie en hechting aan de beschadigde vaatwand. Plaatjesaggregatieremmers remmen de aggregatie van trombocyten, waardoor de bloedingstijd wordt verlengd. Deze middelen worden voornamelijk voorgeschreven ter preventie van een myocardinfart of cerebrale ischemie (TIA of herseninfarct) en ter preventie van coronaire stenttrombose. 3
Acetylsalicylzuur (Ascal, Aspirine, Carbasalaatcalium) remt de aggregatie van bloedplaatjes door irreversibele inactivatie van het enzym cyclo-oxygenase (COX-1) in de trombocyt en geeft hierdoor een irreversibele trombopathie. De halfwaardetijd van acetylsalicylzuur is 1520 minuten. Echter het plaatjes-aggregatieremmende effect is irreversibel en duurt zo lang als de levensduur van de trombocyt (voor menselijke trombocyten 7-10 dagen). 4, 5 Ongeveer een week na staken van de behandeling heeft meer dan 90% van de trombocyten weer een normale functie.3 Clopidogrel (Plavix) is een prodrug die pas werkzaam wordt na omzetting in de lever in een actieve metaboliet, deze actieve metaboliet remt selectief en irreversibel de adenosinedifosfaat (ADP)-geinduceerde trombocytenaggregatie door interactie met de ADP receptor op trombocyten. De halfwaardetijd van deze metaboliet is ongeveer 8 uur. Evenals bij acetylsalicylzuur houdt het plaatjesaggregatieremmende effect net zo lang aan als de levensduur van de trombocyt, de plaatjesfunctie is weer geheel normaal ongeveer 7 dagen na staken van de behandeling. 3 Clopidogrel wordt met name gebruikt op cardiale indicatie (acute coronaire syndromen, percutane coronaire interventie, stentplaatsing), doorgaans in combinatie met acetylsalicylzuur In enkele gevallen wordt clopidogrel voorgeschreven in plaats van acetylsalicylzuur als secundaire preventie bij patiënten met een absolute contraindicatie voor acetylsalicylzuur (bv bewezen overgevoeligheid). 4 Dipyridamol (Persantin) is een pyrimidopyrimidine-derivaat met plaatjesaggregatieremmende eigenschappen, hoewel het precieze werkingsmechanisme nog onbekend is. Het wordt gebruikt als secundaire preventie na cerebrale ischemie, in combinatie met acetylsalicylzuur. Het effect op de plaatjesfunctie is reversibel, de halfwaardetijd is ongeveer 10 uur. 3
9
1.2 Vitamine K Antagonisten (coumarines, coumarinederivaten) Vitamine K antagonisten remmen de productie van de vitamine K afhankelijke stollingsfactoren (factor II, VII, IX, en X). Reeds gevormde en circulerende stollingsfactoren worden niet beïnvloed. De in Nederland geregistreerde vitamine K antagonisten zijn fenprocoumon (Marcoumar®) en acenocoumarol (Sintrom®), in de VS wordt voornamelijk warfarin gebruikt. De werking van acenocoumarol is maximaal na 36–48 uur (onafhankelijk van de dosering), de halfwaardetijd is ongeveer 14 uur. De werking van fenprocoumon is maximaal na 48-72 uur (onafhankelijk van de dosering), de halfwaardetijd is ongeveer 150 uur. Acenocoumarol is daarom vooral geschikt voor patiënten bij wie de antistolling regelmatig onderbroken moet worden. Voor de overige patiënten verdient fenprocoumon de voorkeur, omdat dit een stabielere instelling geeft.1, 3 De werking van coumarinederivaten wordt beïnvloed door interacties met andere medicijnen, die zowel versterkend als remmend kunnen werken (zie tabel A). Hiermee dient rekening te worden gehouden bij de dosering, en gebruik van deze middelen moet worden gemeld aan de trombosedienst.1
1.3 Ongefractioneerde heparine (unfractioned heparine; UFH) Ongefractioneerde heparine bindt aan antitrombine III (AT III), hetgeen resulteert in versterkte inactivatie van de stollingsfactoren trombine (factor IIa), factor IXa en Xa. Heparine heeft een korte halfwaardetijd (toenemend van 30 minuten na een i.v. bolus van 25 EH/kg tot 150 minuten na een i.v. bolus van 400 EH/kg) en moet daarom continu worden toegediend (intraveneus). De werking begint reeds na 2 minuten. De biologische beschikbaarheid van heparine is zeer variabel, onder andere doordat het bindt aan plasma eiwitten. Monitoring van het effect (middels de APTT ratio) is daarom van belang. Een klein deel van de patiënten die heparine gebruiken ontwikkelt een immuunrespons tegen bloedplaatjes als gevolg van interactie tussen heparine en plaatjes factor 4, dit kan een trombopenie geven (heparin induced trombocytopenia: HIT). Daarom altijd trombocytengetal controleren bij langer dan 5 dagen achtereen gebruik van heparine.1, 5
1.4 Laag moleculair gewicht heparine (LMWH) LMWH’s hebben een zwakkere anti-factor IIa-activiteit en sterkere anti-factor Xa-activiteit en een geringer effect op stollingsparameters zoals de trombinetijd en APTT (ratio) dan ongefractioneerde heparine. LMWH’s binden minder aan plasma eiwitten dan
10
ongefractioneerde heparine, waardoor de mate van ontstolling beter te voorspellen is. Monitoren van het effect (anti-factor Xa activiteit ) is in het algemeen dan ook niet nodig. De halfwaardetijd bedraagt 3 to 6 uur na subcutane injectie en is dosis afhankelijk. Eliminatie vindt plaats via de nieren en is vertraagd bij verminderde nierfunctie. Bij langer dan 5 dagen achtereen gebruik van LMWH altijd trombocytengetal controleren vanwege de kans op HIT (zie hierboven).1, 5 De effectiviteit bij gebruikelijke indicaties (veneuze trombose) is vergelijkbaar met die van ongefractioneerde heparine.
2) Geplande ingrepen bij patiënten die antitrombotische middelen gebruiken Het gebruik van antitrombotische therapie tijdens een operatie is geassocieerd met een verhoogd risico op perioperatieve bloedingen.3 In het ideale geval is de bloedstolling rondom een operatie of andere ingreep derhalve normaal of vrijwel normaal. Tijdelijke onderbreking van het gebruik van antitrombotische middelen resulteert echter in een stijging van de kans op arteriële of veneuze trombose, de mate waarin is afhankelijk van de indicatie voor de antitrombotische therapie. Over het te voeren beleid rondom operaties of andere ingrepen bestaat in de literatuur geen consensus.1 In de praktijk betreft het een afweging van het tromboserisico bij staken van de therapie enerzijds en het bloedingsrisico bij continueren van de therapie bij de betreffende ingreep anderzijds.
Om de duur van de periode zonder antitrombotische therapie zo kort mogelijk te houden en daarmee het risico op trombo-embolieen te minimaliseren kan bij gebruik van vitamine K antagonisten worden gekozen voor overbruggingstherapie. Hieronder wordt verstaan de tijdelijke toediening van een kortwerkend middel (LMWH of heparine) tijdens onderbreking van orale anticoagulantia rondom een ingreep. Bij alleen gebruik van plaatjesaggregatieremmers wordt geen overbruggingstherapie toegepast.1, 3
2.1 Plaatjesremmers: Het peri-operatieve beleid voor patiënten met plaatjesaggregatieremmers is complex omdat deze middelen voor zeer uiteenlopende indicaties worden voorgeschreven (primaire en secundaire preventie van myocardinfart of cerebrale ischemie, preventie van (met name coronaire) stenttrombose) en er een grote variatie bestaat aan hiermee geassocieerde risico’s op een cardiovasculair event. Er bestaan geen schema’s voor risicostratificatie van deze groep
11
patiënten op grond waarvan het beleid rondom ingrepen kan worden bepaald. In het algemeen kan echter worden gesteld dat tijdelijke onderbreking van de therapie niet leidt tot een substantieel verhoogd risico op cardiovasculaire events als plaatjesaggregatieremmers worden gebruikt in het kader van primaire preventie van myocard- of cerebrale ischemie, terwijl dit risico sterk verhoogd is bij patiënten met een recent geplaatste coronaire stent, recente myocardischemie, en recente cerebrale ischemie (met name bij hoge ABCD2 score). Het risico op cardiovasculaire events bij standaard gebruik als secundaire profylaxe na myocardof cerebrale ischemie ligt tussen deze uitersten in.3
In het algemeen wordt het volgende geadviseerd ten aanzien van staken of continueren van plaatjesaggregatieremmers rondom ingrepen:
Bij kleine ingrepen waarbij het risico op een bloeding zeer gering is hoeft het gebruik van acetylsalicylzuur niet te worden gestaakt. Onder kleine ingrepen worden verstaan: eenvoudige tandheelkundige ingrepen (enkelvoudige extracties, abcesincisie, subgingivaal reinigen), kleine dermatologische ingrepen, cataract chirurgie, epiduraal / spinaal anesthesie (punctie of cathether), plaatsing centraal veneuze catheter, angiografie en lumbaalpunctie. 1, 3, 6, 7
Bij patiënten die percutane coronaire interventie (PCI) of coronary artery bypass grafting (CABG) ondergaan wordt acetylsalicylzuur indien mogelijk peroperatief gecontinueerd. Dit geldt ook voor carotischirurgie (desobstructie of stentplaatsing).3
Als er een hoog risico is op een cardiovasculair event (recent myocardinfarct (binnen afgelopen 3 maanden), recent herseninfarct (binnen afgelopen 3 maanden), of TIA met hoge ABCD2 score (score >4)) wordt aanbevolen acetylsalicylzuur peroperatief te continueren, met uitzondering van chirurgie waarbij een minimale bloeding ernstige gevolgen heeft (bv neurochirurgische ingrepen) of bij patiënten met een stollingsstoornis.3
Bij patiënten met een coronaire stent moet electieve niet-cardiale chirurgie indien mogelijk vermeden worden in de periode direct na stentplaatsing als het proces van endothelialisatie van de stent nog gaande is (bare metal stent <6 weken, drug-eluting stent <12 maanden), aangezien er in deze periode het grootste risico bestaat op stenttrombose. Bij drug eluting stents verloopt de endothelialisatie trager.3
12
In alle overige gevallen is het advies acetylsalicylzuur pre-operatief te staken. Aangezien de werkingsduur gelijk is aan de tijd nodig is voor het vervangen van de bloedplaatjes kan worden volstaan met het staken van de medicatie 7 dagen voor de ingreep. Bij adequate hemostase na de ingreep kan de medicatie 24 uur na de ingreep weer worden herstart. Monitoren van de plaatjesfunctie is niet zinvol.1, 3
Voor clopidogrel is het beleid rondom ingrepen vergelijkbaar met dat voor acetylsalicylzuur. Er zijn echter geen gegevens omtrent het continueren van de medicatie rond kleine ingrepen zoals hierboven beschreven voor acetylsalicylzuur, geadviseerd wordt daarom om clopidogrel voorafgaand aan kleine ingrepen te staken. Ook voor patiënten die CABG ondergaan wordt aanbevolen clopidogrel pre-operatief (7 dagen tevoren) te staken. 3
Dipyridamol wordt in de praktijk alleen gebruikt in combinatie met acetylsalicylzuur en geadviseerd wordt dit middel voorafgaand aan geplande operaties tegelijk met de acetylsalicylzuur te staken (7 dagen tevoren). 3
2.2 Vitamine K antagonisten Er zijn geen gerandomiseerde trials verricht die tijdelijk onderbreken van vitamine K antagonisten rondom ingrepen vergelijken met niet onderbreken. Resultaten van observationele studies suggereren echter dat continueren van vitamine K antagonisten gepaard gaat met een verhoogd risico op peri-operatieve bloedingen. Het advies is daarom om vitamine K antagonisten altijd te staken voorafgaand aan een geplande ingreep. 1, 3 Acenocoumarol dient 3 dagen tevoren worden gestaakt, fenprocoumon 5 dagen tevoren. De streefwaarde van de INR tijdens een ingreep is < 1.5. Als er sprake is van een licht verhoogd risico op veneuze of arteriële trombose is overbruggingstherapie niet noodzakelijk. In geval van een matig of sterk verhoogd tromboserisico wordt geadviseerd de periode van onderbreken van de orale antistolling te overbruggen met korter werkende middelen (voor risicostratificatie zie tabel B).1, 3 Voorheen werd hiervoor ongefractioneerde heparine (i.v.) dan wel LMWH (s.c.) aangeraden. Vanwege de bezwaren bij het gebruik van ongefractioneerde heparine wordt dit middel echter steeds minder gebruikt. Deze bezwaren betreffen de noodzaak tot continue intraveneuze toediening ten gevolge van de korte halfwaardetijd en de onvoorspelbaarheid van het antitrombotisch effect met noodzaak tot frequent monitoren van het effect door de binding aan
13
plasma-eiwitten. 3 In deze richtlijn wordt daarom alleen overbruggingstherapie middels LMWH aanbevolen (zie schema in tabel C). Twee dagen voor de ingreep wordt gestart met LMWH (therapeutische dosering), tevens wordt de INR bepaald. Al deze twee dagen voor de ingreep nog hoger is dan 2 dan corrigeren met vitamine K per os (tabel D). Op de dag van de ingreep nogmaals INR controle, streefwaarde < 1.5. 24 uur na de ingreep worden zowel vitamine K antagonist als LMWH herstart, de LMWH kan vervolgens worden gestaakt als de INR goed is ingesteld (gewenste niveau gedurende 2 dagen).
2.3 Heparine Geplande ingrepen bij patiënten die ongefractioneerde heparine gebruiken zijn in de praktijk op de afdeling neurologie niet aan de orde, het beleid hieromtrent valt daarom buiten het bestek van deze richtlijn.
2.4 LMWH Bij patiënten die LMWH gebruiken in een profylactische dosering dient de laatste dosis minimaal 12 uur voor de ingreep te worden toegediend. De LMWH kan worden herstart 6-12 uur na de ingreep. Bij gebruik van een therapeutische dosering LMWH de laatste dosis minimaal 24 uur voor de ingreep toedienen. De LMWH kan worden herstart 24 uur na de ingreep. In geval van een grote ingreep of hoog bloedingsrisico kan worden overwogen deze termijn te verlengen tot 48 uur omdat de maximale werking van LMWH’s snel (binnen 3-5 uur) optreedt. 3
3) Acute (niet-electieve) ingrepen of bloedingscomplicaties bij gebruik van antitrombotische middelen
Ook in het geval van een acute ingreep of operatie dient de stolling bij voorkeur (vrijwel) normaal te zijn. Wat betreft bloedingscomplicaties onder gebruik van antitrombotische therapie zijn voor onze afdeling met name de intracraniële hematomen van belang. In acute situaties wordt de antitrombotische therapie onmiddellijk gestaakt en indien mogelijk gecoupeerd.
14
3.1 Plaatjesaggregatieremmers Het risico van een ernstige bloedingscomplicatie onder gebruik van plaatjesaggregatieremmers is niet goed bekend. Gegevens uit trials suggereren dat de incidentie van bloedingscomplicaties onder gebruik van plaatjesaggregatieremmers laag is (> 1% per jaar). Bloedingscomplicaties betreffen met name gastro-intestinale bloedingen, waarbij er sprake lijkt van dosis-effect relatie.4, 8 Omdat het antitrombotisch effect van acetylsalicylzuur niet dosisafhankelijk is wordt doorgaans de laagste effectieve dosis voorgeschreven. Bij intracraniële bloedingen onder gebruik van acetylsalicylzuur wordt deze medicatie onmiddellijk gestaakt. Er is geen bewijs voor de effectiviteit van trombocytentransfusie op de prognose. Bij de noodzaak tot een acute operatie kan naast staken van de medicatie DDAVP (0.3 µg/kg iv) en eventueel trombocytentransfusie worden toegediend. DDAVP is meestal gecontraindiceerd bij patiënten met een indicatie voor clopidogrel.1
3.2 Vitamine K antagonisten De incidentie van een ernstige bloeding bij gebruik van orale antistolling is ongeveer 1% per jaar, hiervan is ongeveer een kwart fataal. Het bloedingsrisico is toegenomen bij ouderen en bij patiënten met een maligniteit.1 Bij noodzaak tot acute ingrepen en bij ernstige bloedingscomplicaties dienen vitamine K antagonisten onmiddellijk te worden gestaakt. Als snel couperen gewenst is 4-factorenconcentraat (Cofact®) toedienen, dosering obv gewicht (zie tabel E). 4-factoren concentraat direct na oplossen intraveneus toedienen, met een snelheid van 2 ml/minuut. Mogelijke bijwerkingen: allergische reacties en trombotische complicaties in de vorm van DIS, tromboembolieën en myocardinfarct. Daarnaast wordt vitamine K toegediend, 10 mg per os, bij slechte resorptie subcutaan (nooit i.m., en bij voorkeur niet i.v.. Bij i.v. toediening: 10 mg in 50ml fysiologisch zout, niet sneller dan 1 mg/minuut, cave anafylaxie). Bij acenocoumarol gebruik herhaalde toediening gedurende twee dagen (op geleide van de INR) na 12, 24 en 48 uur, bij fenprocoumon gebruik herhaalde toediening gedurende 3 a 4 (op geleide van de INR) na 12, 24 , 48, 72 en 96 uur.1
15
3.3 Ongefractioneerde heparine: Bij levensbedreigende bloedingen of de noodzaak tot een niet-electieve ingreep dient de heparine onmiddellijk te worden gestaakt en gecoupeerd met protamine. De dosering is afhankelijk van de in het bloed circulerende hoeveelheid heparine en van de tijd die sinds de toediening is verstreken. 10 mg protamine remt 1000 EH heparine, die in de laatste 2 uur i.v. zijn toegediend. De toediensnelheid is 10 mg/min intraveneus. Maximaal mag 50 mg worden gegeven. Vervolgens kunnen kleinere doses protamine worden toegediend met intervallen van ca. 2 uur, op geleide van de APTT. Bij overdosering kan verlenging van de APTT optreden en de bloedingsneiging worden versterkt. Cave allergische reactie (anafylaxie).1
3.4 LMWH: De werking van LMWH kan slechts ten dele worden geremd met protamine, de maximale remming is 25-50%. De anti-factor Xa-activiteit wordt niet volledig geneutraliseerd. 25 mg protamine neutraliseert ongeveer 0.1 ml Fraxiparine, 50 mg protamine neutraliseert 0.1 ml Fraxodi. De toediensnelheid is 10 mg/min intraveneus. Maximaal mag 50 mg worden gegeven. Cave allergische reactie (anafylaxie).1
3.5 Herstarten van antitrombotische therapie na acute ingreep of bloedingscomplicatie Het beleid met betrekking tot herstarten van antitrombotische therapie na een acute ingreep verschilt niet van het beleid na een geplande ingreep (met uitzondering van chirurgie in verband met een bloedingscomplicatie, zie hiervoor onderstaande paragraaf).
Na staken en zo mogelijk couperen van antitrombotische therapie wegens een ernstige bloedingscomplicatie dient de vraag zich aan wanneer de medicatie weer herstart kan worden. Hierbij is allereerst van belang wat de oorspronkelijke indicatie was voor het betreffende middel en of deze indicatie nog altijd actueel is. Indien er geen indicatie (meer) bestaat hoeft antitrombotische therapie uiteraard niet te worden herstart.
De duur van behandeling met plaatjesaggregatieremmers als secundaire preventie na myocard- of cerebrale ischemie is doorgaans levenslang. Ter preventie van stenttrombose wordt clopidogrel voorgeschreven voor de duur van het proces van endothelialisatie van de stent, terwijl acetylsalicylzuur in prinicipe levenslang wordt gecontinueerd.3 In de regel dient acetylsalicylzuur dus weer te worden herstart. Er zijn geen trials waarin is onderzocht welke
16
termijn optimaal is voor herstarten van de therapie na een intracraniële bloeding, ook zijn er nauwelijks observationele data.9, 10 Wel zijn er aanwijzingen dat de kans op tromboembolische complicaties is toegenomen in de eerste 7-10 dagen na staken van acetylsalicylzuur ten gevolge van een ‘rebound-effect’. Een mogelijke verklaring wordt gezocht in verhoogde COX-1 activiteit in de nieuw gevormde trombocyten na staken van acetylsalicylzuur, met als gevolg versterkte plaatjeasaggregatie.8 In een kleine case-controle studie was onderbreken van acetylsalicylzuur (om uiteenlopende redenen, waaronder bloedingscomplicaties) geassocieerd met een relatief risico op cerebrale ischemie van 3.4 (95% CI 1.08-10.63).11 Hoewel hard bewijs ontbreekt lijkt het veilig om plaatjesaggregatieremmers een week na een intracranieel hematoom weer te herstarten.9
De geadviseerde duur van de behandeling met vitamine K antagonisten hangt af van de indicatie (zie tabel F). Na een doorgemaakte veneuze trombo-embolie is het risico op een recidief VTE het hoogst in de eerste 3 maanden (10%) en neemt af tot 2% na 6 maanden. Adviezen omtrent de termijn waarna orale antistolling kan worden hervat zijn gebaseerd op enkele kleine observationele studies. Deze suggereren dat de kans op trombo-embolische complicaties bij tijdelijk (5 dagen-1 week) staken van vitamine K antagonisten klein is (0-2%, met brede betrouwbaarheidsintervallen tgv kleine patiëntenaantallen).9, 12-14 Het lijkt daarom veilig de behandeling met vitamine K antagonisten te herstarten een week na een intracranieel hematoom, indien hiertoe nog steeds een indicatie bestaat.
Herstarten kan volgens de volgende opstartschema’s : Acenocoumarol dag 1 t/m 3: 4 mg eenmaal per dag (bij gestoorde leverfunctie met een lagere dosis starten), daarna op geleide van de INR. Fenprocoumon: Dag 1: 12 mg, dag 2: 6 mg, dag 3: 3 mg,daarna op geleide van de INR.
De werking van vitamine K antagonisten wordt beïnvloed door interacties met andere medicijnen, die zowel versterkend als remmend kunnen werken (zie tabel G). Bij gelijktijdig gebruik dient dit te worden gemeld aan de trombosedienst.
17
Tabellen Tabel A. Indicaties voor orale antistolling met streefwaarden INR
eerste intensiteitgroep
tweede intensiteitgroep
streefwaarde INR 2.5-3.5
streefwaarde INR 3.0-4.0
Atriumfibrilleren (INR 2.5)
kunstklep
antifosfolipiden syndroom
recidiverende trombose met antifosfolipiden syndroom
recidief veneuze trombose/embolie
(recidief) arteriële embolie
veneuze trombose/embolie
mitralisstenose
profylaxe
cardiomyopathie
postoperatief
aneurysma cordis
decompensatio cordis
(recidief) hartinfarct
licht herseninfarct met cardiale emboliebron
angina pectoris
(INR 2.5)
coronary bypass
overige
PTCA perifeer arterieel vaatlijden vaatchirurgische prothese coronaire stent bioklepprothese
18
Tabel B. Risico op arteriële of veneuze trombose afhankelijk van indicatie voor VKA gebruik
Sterk verhoogd
VTE <3 maanden geleden Recidiverend VTE Aortaklep prothese, oud type (single leaflet, cage/ball) Mechanische mitralis klep (alle typen) Atrium fibrilleren met recent (<3 mnd) herseninfarct of TIA
Matig verhoogd
Aortaklep prothese, nieuw model (bi-leaflet)
Licht verhoogd
Atriumfibrilleren zonder (recent) herseninfarct of TIA Erfelijke stollingsstoornis Cardiomyopathie zonder atriumfibrillatie Eenmalig VTE > 3 maanden geleden
Tabel C. Overbruggingstherapie bij onderbreken vitamine K antagonisten
Dag -3 / -5
Stoppen VKA 6
Dag -2
Controle INR, zn correctie
Dag -2
Start LMWH (therapeutische dosis)
Dag –1 tot 0
Stop LMWH 24 uur voor ingreep
Dag van ingreep
Controle INR, streefwaarde <1.5
Dag +1
Herstart LMWH en VKA 24 u na ingreep
Dag X
Stop LMWH als INR op gewenste niveau gedurende 2 achtereenvolgende dagen
Tabel D. Correctie INR voor ingreep met vitamine K
INR < 2 INR 2 - 3.5 INR > 3.5
geen vitamine K 5 mg vitamine K 10 mg vitamine K
19
Tabel E. Dosering 4-factoren concentraat (COFACT®)
INR
7.5
5.9
4.8
Gewicht (kg) 50 60 70 80 90 100
4.2
3.6
3.3
3.0
2.8
1.5
40 50 60 80 80 90
40 50 60 70 80 80
0 0 0 0 0 0
Dosering Cofact® (ml) 60 80 90 100 100 100
60 70 80 100 100 100
60 70 80 90 100 100
50 60 70 90 90 100
50 60 70 90 90 100
50 60 70 80 90 90
Tabel F. Duur van de behandeling met orale antistolling Indicatie
Duur antistolling
idiopathisch* (spontaan) trombosebeen of longembolie met of zonder erfelijke risicofactor
tenminste 6 maanden vitamine K antagonisten
trombosebeen of longembolie met antifosfolipiden antilichamen
12 maanden vitamine K antagonisten
trombosebeen of longembolie met verworven risicofactor (operatie, gips, bedrust, centraal veneuze catheter etc).
zolang de oorzaak blijft bestaan, met een minimum van 3 maanden vitamine K antagonisten
recidiverende spontane veneuze trombose of embolie met of zonder erfelijke risicofactor binnen één jaar na staken antistolling
onbepaalde tijd (“levenslang”) vitamine K antagonisten
eerste recidief spontane veneuze trombose of embolie met of zonder erfelijke risicofactor ontstaan langer dan één jaar na staken antistolling
onbepaalde tijd (“levenslang”) vitamine K antagonisten, overweeg 12 maanden vitamine K antagonisten
trombosebeen of longembolie bij patiënt bekend met maligniteit
tenminste 6 maanden met LMWH; indien de maligniteit niet is gecureerd doorgaan met vitamine K antagonisten
*Trombose is idiopathisch als er geen voorbijgaande oorzaak, zoals bedrust, operatie, pil of gipsverband aan ten grondslag ligt.
20
Tabel G. Interacties coumarinederivaten met andere middelen
INTERACTIE MET COUMARINEDERIVATEN Naam
gecontra-indiceerd
versterkend
1. androgenen en de
androgenen en de
anabole steroïden
anabole steroïden ↑↑
2. anti-arrhytmica
amiodaron ↑↑
remmend
disopyramide ↑↑ kinidine ↑ propafenon ↑↑ 3. antibiotica en
Koortsende ziekten, waarvoor een behandeling met een in principe niet interacterend
antimicrobiële
antibioticum ingesteld wordt, kunnen op zich al aanleiding zijn middelen voor een verhoging van de INR en een extra controle door de trombosedienst te rechtvaardigen. Ook bijwerkingen van antibiotica als diarree kunnen een verhoging van de INR geven. Van de onderstaande medicamenten is wel een directe interactie met de coumarine derivaten beschreven. cefamandol ↑↑
rifampicine ↓↓↓
co-trimoxazol ↑↑ metronidazol ↑↑ 4. anti-depressiva
serotonine-heropnameremmers ↑
5. anti-epileptica
barbituraten ↓↓↓ carbamazepine ↓↓↓ fenytoïne ↓↓↓ primidon ↓↓↓
6. anti-HIV middelen
anti-HIV middelen ↑↑ of ↓↓ De proteaseremmers geven veelal een versterkend effect, ritonavir daarentegen een remmend effect.
7. anti-hormonen
tamoxifen ↑
amino-gluthetimide ↓↓↓
danazol ↑↑ 8. anti-jicht middelen 9. anti-mycotica
Allopurinol ↑↑ miconazol (inclusief
fluconazol ↑↑
orale gel) ↑↑↑
Itraconazol ↑↑
griseofulvine ↓↓
ketoconazol ↑↑ 10. cholesterol en lipiden-verlagende middelen
fibraten ↑↑
colestipol ↓↓* colestyramine ↓↓*
21
* het interactie-effect is te verkleinen door gescheiden toediening: coumarinederivaten 4 uur vóór of 4 uur na colestyramine/colestipol, waarbij er door de trombosediensten de voorkeur wordt gegeven aan inname van de coumarinederivaten bij het avondeten. 11. H2-receptor
cimetidine ↑↑
Antagonisten
(alleen bij acenocoumarol)
Literatuur 1.
Vademecum Hematologie 2008. Afdeling Hematologie Erasmus MC
2.
CBO. Richtlijn Diagnostiek, Preventie en Behandeling van Veneuze Trombo-embolie en Secundaire Preventie van Arteriële Trombose. 2009 (www.cbo.nl)
3.
Douketis JD, Berger PB, Dunn AS et al. The perioperative management of antithrombotic therapy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133:299S-339S
4.
Patrono C, Baigent C, Hirsh J, Roth G. Antiplatelet drugs: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133:199S-233S
5.
Blann AD, Landray MJ, Lip GY. ABC of antithrombotic therapy: An overview of antithrombotic therapy. Bmj. 2002;325:762-765
6.
Allard RH, Baart JA, Huijgens PC, van Merkesteijn JP. Antitrombosemiddelen en bloedige tandheelkundige ingrepen. Ned Tijdschr Tandheelkd. 2004;111:482-485
7.
CBO. Richtlijn Neuraxisblokkade en Antistolling (www.cbo.nl)
8.
Lordkipanidze M, Diodati JG, Pharand C. Possibility of a rebound phenomenon following antiplatelet therapy withdrawal: a look at the clinical and pharmacological evidence. Pharmacol Ther. 2009;123:178-186
9.
Wijdicks EF, Schievink WI, Brown RD, Mullany CJ. The dilemma of discontinuation of anticoagulation therapy for patients with intracranial hemorrhage and mechanical heart valves. Neurosurgery. 1998;42:769-773
10.
Llinas RH. Could discontinuation of aspirin therapy be a trigger for stroke? Nat Clin Pract Neurol. 2006;2:300-301
11.
Maulaz AB, Bezerra DC, Michel P, Bogousslavsky J. Effect of discontinuing aspirin therapy on the risk of brain ischemic stroke. Arch Neurol. 2005;62:1217-1220
12.
Claassen DO, Kazemi N, Zubkov AY et al. Restarting anticoagulation therapy after warfarin-associated intracerebral hemorrhage. Arch Neurol. 2008;65:1313-1318
13.
Phan TG, Koh M, Wijdicks EF. Safety of discontinuation of anticoagulation in patients with intracranial hemorrhage at high thromboembolic risk. Arch Neurol. 2000;57:1710-1713
14.
Koudstaal PJ. Een patiënt met een hartklep die Sintrom moet hebben, krijgt een hersenbloeding. Dient de eerste twee weken intraveneus heparine te worden toegediend? . Neurologen Vademecum 2002. 2002;13:1-5
