Vérképzés
2015.11.17.
PROBLÉMAMEGOLDÓ ESETTANULMÁNYOK A VÉRKÉPZÉS-VÉRALVADÁS TÉMAKÖRÉBŐL PTE – ÁOK Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet
Dr. Helyes Zsuzsanna
VÉRALVADÁS ÉS TROMBÓZIS
1
Vérképzés
2015.11.17.
1. eset • 55 éves férfi; hipertonia, dohányzás az anamnézisben • Szubszternális mellkasfájdalomra, izzadásra, légszomjra ébred
az éjszaka közepén • Sürgősségi osztályra viszik • EKG: mély negatív T hullám (V2-V5 elvezetésben) • Laborparaméterek: CK (800 IU/l, 10% MB izoforma – szívspecifkus, emelkedett); AMI gyanuja
Th: i.v. nitroglicerin, Na-heparinát (nem frakcionált), aszpirin, eptifibatid
A fájdalom nem múlik.
Szívkatéterezés: a középső LADA (bal anterior leszálló artériában) egy trombus 90%-os elzáródást okoz
2
Vérképzés
2015.11.17.
•
Mely rizikófaktorok vezethettek a trombus kialakulásához?
A.
E.
Aszpirin Turbulens áramlás a jobb pitvarban Hipertonia Asztma Neutropénia
•
Thrombosis kialakulásához vezető rizikófaktorok:
B. C. D.
-
Virchow triász: Endotélkárosodás Véráramlás-változás Hiperkoaguláció
3
Vérképzés
2015.11.17.
4
Vérképzés
2015.11.17.
Sikeres angioplasztika és stent beültetés után i.v. clopidogrelt adtak, a heparint leállították és az eptifibatid-ot még 18 órán keresztül alkalmazták. A beteget koronáriaőrzőbe tették megfigyelésre
•
Amennyiben alacsony molsúlyú heparint alkalmaztak volna (LMWH), melyik laborparaméter monitorozása lett volna szükséges ebben az esetben?
A.
PTT APTI (aPTPT) Antithrombin aktivitás Anti- Xa aktivitás LMWH vegyületek monitorozása veseelégtelenség esetén nem megfelelő
B. C. D. E.
5
Vérképzés
2015.11.17.
6
Vérképzés
2015.11.17.
6 órával később expandáló hematóma jelent meg a jobb lágyéktájon (a katéterbehelyezés alatt). Abbahagyták az eptifibatidot, és nyomókötést alkalmaztak. A hematómanövekedés leállt.
7
Vérképzés
2015.11.17.
• Mi az eptifibatid hatásmechanizmusa?
• Mi az eptifibatid hatásmechanizmusa?
GPIIb-IIIa receptor antagonista Megakadályozza a fibrinogén-kötődést a trombocitákhoz A trombociták felszínén funkcionálisan aktív GPIIb-IIIa képződését fokozó tényezők: Thromboxan A2, ADP, epinephrin, kollagén, thrombin
8
Vérképzés
2015.11.17.
• A hematóma észrevételekor lehetett volna-e más terápiát
alkalmazni, mint az eptifibatid abbahagyását?
Nem. Ellentétben a tirofibannal és az abciximabbal, az eptifibatidot olyan nagy dózisban kell adni, hogy feleslegben van jelen a keringésban. Így nincs értelme mosott trombocita-preparátum adásának.
9
Vérképzés
2015.11.17.
• A beteget 2 nappal később hazaengedték a kórházból. • Otthoni th.:
- clopidogrel + aszpirin (a stent szubakut trhromosisának megelőzésére)
• Az aszpirin, a clopidogrel és az
eptifibatid egyaránt trombocitaaggregáció gátló szerek. Mi az alapvető hatásmechanizmus-beli különbség?
10
Vérképzés
2015.11.17.
11
Vérképzés
2015.11.17.
2. eset • 32 éves fiatal üzletasszony; 5 napos üzleti útról tért haza Tokyo-
ból • Az úton feszíteni kezdett a jobb vádlija és a térdhajlat mögött fájdalmat érzett, ami egyre fokozódott. • Minden fizikális vizsgálat negatív, kivéve hogy a jobb vádli 2 cmrel vastagabb a balnál (10 vs. 8 cm). • Érsebészeti ambulanciára küldték a Doppler vizsgálat a v. popliteában mélyvénás thrombosist igazolt.
12
Vérképzés
2015.11.17.
• Mi volt az oka a mélyvénás thrombosis kialakulásának?
Vénás stasis: Az erekben az aktivált koagulációs faktorok nem távoznak és nem hígulnak fel. A hosszú repülőutakon kialakuló mélyvénás thrombosis az „economy class syndrome”. Egyéb thrombosisra predisponáló betegségek: pitvarfibrilláció, aneurisma, turbulens áramlás az erekben, endothelkárosodás
13
Vérképzés
2015.11.17.
• Mi lehetett a fő oka a fokozott véralvadási készségnek?
Leiden mutáció: a leggyakoribb oka a hiperkoagulabilitásnak Az V. faktor mutációja következtében a Protein C nem képes hasítani, így felhalmozódik. Egyéb: - Öröklött: Protein C és S deficiencia, prothrombin mutáció (G202 10A), AT-III hiány - Szerzett: antikoncipiens, postpartum, antifoszfolipid szindroma, sebészi beavatkozás vagy trauma, malignus daganat
14
Vérképzés
2015.11.17.
• Miért kellett LMWH-t adni a warfarin mellett?
Mert a warfarin hatás a csak 3-4 véralvadási faktor féléletidő múlva manifesztálódik. A II, VII, IX, X faktorok közl a II. faktor féléletideje a legrövidebb (6 óra), a warfarin hatás aezért csak legkorábban 1 nap múlva észlelhető. A terápiás hatás beállása 2-3 nap, ezért „ölelkező” adásmódot kell alkalmazni a direkt antikoagulánsokkal.
15
Vérképzés
2015.11.17.
• Mi a warfarin terhességhez kapcsolódó mellékhatása?
16
Vérképzés
2015.11.17.
A warfarin (és a kumarinok is) teratogén, különösen tekintettel craniofaciális csondefektusokra, hemorrhagias karosodásokra. Terhességben abszolút ellenjavallt!!! Terhességben LMWH-t kell adni, ami nem megy át a placentán.
• Lehetett volna-e tenecteplase kezelést alkalmazni ebben az
esetben?
17
Vérképzés
2015.11.17.
Ebben az esetben elég az antikoaguláns, fibrinolitikumok alkalmazása akut, életveszélyes esetekre korlátozódik (AMI, KIR ischaemiás infarktus, tüdőembólia). A tenecteplase hosszú plazma eliminációs féléletidővel rendelkező tPA, egyszeri bolus injekcióban adható. (alteplase: gyakoribb vérzéses szövődmény)
18
Vérképzés
2015.11.17.
VÉRKÉPZÉS
3. eset • 52 éves nő csomót érzett a mellében • A csomó kivétele megtörtént, a szövettani vizsgálat infiltráló
ductalis karcinomat igazolt, a lokális nyirokcsomókban limfogén áttét jelentkezett • Th.: doxorubicin + ciklofoszfamid • Az első kemoterápiás blokk után 9 nappal átmeneti neutropénia jelentkezett, ami spontán rendeződött. • A harmadik kemoterápiás blokk után mérsékelt anémia (28%) volt tapasztalható.
19
Vérképzés
2015.11.17.
• A negyedik kemoterápiás blokk után súlyos neutropénia lépett
fel (300 /microl, össz fhvs szám 800/microl), és hirtelen magas lázzal, hidegzázással jelentkező tüneteket észleltek. Parenterális nagy dózisú antibiotikumra 5 nap után tünetmentessé vált. A továbbiakban paclitaxel + irradiációs terápiában részesült.
• 2 évig tünetmentes volt, majd metasztázisok jelentkeztek a
femurban és májban. • A Htk 27%, de elkezdték a kombinált kemoterápiát. • Th.: doxorubicin + docetaxel • Súlyos neutropénia és lázas tünetek jelentkeztek.
Humán rekombináns GCF (filgrastim) és epoeitin-a terápiát kezdtek.
20
Vérképzés
2015.11.17.
• Mi a filgrastim és az epoeitin hatásmechanizmusa és
hogyan hatnak?
VÉRKÉPZÉSRE HATÓ SZEREK Haemopoesis menete, vérsejtek differenciálódása
CSF, colony-stimulating factor; G-CSF, granulocyte CSF; GM-CSF, granulocytemacrophage CSF; IL-1, interleukin-1; IL-3, interleukin-3 or multi-CSF; M-CSF, macrophage CSF; SCF, stem cell factor
21
Vérképzés
2015.11.17.
• Mi a különbség a rekombináns humán növekedési faktorok
és az endogénen termelődők között?
A rekombináns növekedési faktorokon olyan kémiai módosításokat végeznek, amelyek a hatáserősségüket és a plazma eliminációs féléletüket megnövelik (pl. sziálsav csoportok, glikoziláció, PEGiláció).
22
Vérképzés
2015.11.17.
• Milyen mellékhatások jelentkezhetnek a hemopoetikus
növekedési faktorok alkalmazásakor?
- Csontfájdalom - Láz, ízületi fájdalom, ödéma, mellhártya- és pericardium
effúziók - Policitémia, hiperviszkozitás-szindróma - Hipertonia - Autoantitestek képződése, másodlagos vvt aplázia
23
Vérképzés
2015.11.17.
• Van-e GM-CSF preparatum forgalomban? Mi lehet indikáció
erre vonatkozóan?
Igen: molgramostim, sagramostim Indikáció: Pancitopénia
24
Vérképzés
2015.11.17.
4. eset • 23 éves férfi sarlósejtes anémiával (hemoglobin SS) • Mély fájdalmat érez a hátában, a derekában és a csípőjében,
amely orális analgetikumokkal (ibuprofen, hydromorphon) nem urallható, sőt rosszabbodik. • Nagyon fáradtnak, gyengének érzi magát, étvágytalan, de nincs hasi fájdalma, hányingere, illetve nem hány.
• Fizikális vizsgálat: sovány, gyenge férfi, RR normális, de
tachycard (118/min), sápadt, mérsékelt szklera icterus, nyomásérzékenység a lumbális gerinc és a csípők felett.
25
Vérképzés
2015.11.17.
Terápia: folsav, hydroxyurea, ibuprofen, hydromorphon • Hogyan hat a hydroxyurea a sarlósejtes anémia
kezelésében?
• A hydroxyurea cytotoxikus szer (CML, PV kezelésében fontos), a
ribonucleotid reductase gátlásával gátolja a sejtosztódást. Ebben az esetben a hatásmechanizmusa nagy valószínűséggel a Hgl-S-tartalmú erythroid prekurzorok osztódásának gátlása, és a HGL-F-et hordozó vvt-k termelődésének kompenzatorikus fokozódása. Így a betegeknek ritkábban van fájdalmas, súlyos anémiás epizódjuk.
26
Vérképzés
2015.11.17.
Az i.v. hydromporphon kezelésre a beteg jobban lesz. A doktor arról kérdezi, hogy - volt-e mostanában láza, hidegrázása, mellkasi fájdalma, köhögése, légszomja - volt-e hasmenéses betegsége, fájdalmas véres vizelése, bőrkiütései - utazott-e mostanában külföldre, volt-e rovarcsípése, illetve volt-e a családban fertőző betegség. Miért kérdezte a doktor a betegtől, hogy volt-e valamilyen fertőzése?
Mert a hydroxyurea mellékhatása a myeloszupresszió (fokozott infekció-hajlam, thrombocitopénia).
27
Vérképzés
2015.11.17.
A beteg Htk értéke 23%, ezért 1 U vvt preparátum transzfúziót kap. Miért nem jó ebben az esetben a humán rekombináns erithropoetin?
Mert az EPO fokozza a HGL-S-tartalmú vvt.-k képződését is, nemcsak a HGL-F-tartalmúakét. Így az egyensúly nem tud eltolódni az utóbbi irányába.
28
Vérképzés
2015.11.17.
• Milyen lehetett a beteg erithropoetin szintje vvt száma a
kezelés után?
EPO növekedett, retikulocitaszám növekedett, mert Az anémia és az alacsony O2 szállító kapacitás fokozta az EPO termelődést a vesében, amely stimulálta a csontvelői erithrogenezist.
Mi az interleukinok hatása a hematopoetikus sejtekre?
29
Vérképzés
2015.11.17.
Irányítják, és stimulálják a fhvs. és thrombocitaképződést az IFN-okhoz hasonlóan. Általános, nem-szelektív növekedési faktorok.
VÉR-LIPIDEKRE HATÓ SZEREK
30
Vérképzés
2015.11.17.
5. eset • 29 éves fiatalember az Achilles ín feletti kemény, kiemelkedő
duzzanatok miatt keresi fel a háziorvosát, amelyeket feltör a bakancs. • 10 éve nem járt orvosnál, de mivel apjának, akin 42 évesen szívinfarktusban halt meg, ugyanilyen duzzanatok voltak, úgy gondolja, megmutatja a doktornak. • A háziorvos dg-a: xanthoma • Fizikális vizsgálat negatív
Laborparaméterek: - összkoleszterin: 300 mg/dl (↑) - LDL koleszterin 250 mg/dl (↑) - HDL koleszterin (alsó határérték) - TG és VLDL normál Dg. (fiatal kor, labor, családi anamnézis, xanthoma): familiáris hiperkoleszterinémia (heterozigóta) Th.: agresszív koleszterin-szint csökkentés kivédheti a fokozott kardiovaszkuláris rizikót
31
Vérképzés
2015.11.17.
• Mi a familiáris hiperkoleszterinémia etiológiája?
• Hogyan predisponál a magas koleszterin-szint
kardiovaszkuláris megbetegedésre, és pl. AMI kialakulására?
• Autoszomás domináns betegség, oka defektív LDL receptor. • A mutáció érintheti: - LDL receptor szintézis hiánya - a receptor nem tud a plazmamembránba integrálódni - nem tud LDL-t kötni - nem tud internalizálódni
Heterozigótáknál emelkedett összkoleszterin és LDL koleszterin szint normál TRG mellett. Homozigótáknál nincs fonkcionális LDL receptor.
32
Vérképzés
2015.11.17.
• Az emelkedett LDL koleszterin lerakódik a makrofágokban az
ateroszklerotikus plakkokban, és „foam” sejteket képez. • Ezek elhalása és szétesése gyulladásos reakciót eredményez az érfalban, amely plakk destabilizálódáshoz és rupturához vezet. • Az LDL oxidációja gyulladásos citokinek képződéséhez vezet, amely az endotel normál működését károsítja. • A túl sok LDL koleszterin a májsejtekben downregulálja az LDL receptorokat (a makrofágokban nem, így azok felhalmozzák) és a HMG-CoA reduktázt (endogén homeosztázis-fenntartás).
A diétás ajánlások (magas rosttartalmú ételek, hal-szárnyas, gyümölcs, zöldség) mellett az orvos statint ír fel a koleszetrinszint csökkentésére.
A statin kezdő dózisa 30%-kal csökkenti az LDL koleszterint (175 mg/dl), és a HDL is kicsit nő. Ezután növeti az orvos a dózist és még 12%-os csökkenés tapasztalható. Mi a statinok hatásmechanizmusa?
33
Vérképzés
2015.11.17.
• Kompetitíven gátolják a HMG-CoA reduktázt a májsejtekben,
amely a koleszterin-szintézis sebesség-meghatározó enzime.
• Csökkenti a sejten belüli koleszterin-szintet, így upregulálja az
LDL receptor-számot tovább fokozza az LDL felvételt EBM adat: mind AMI után, mind előzetes kardiovaszkuláris történés nélkül szignifikánsan csökkentik a kardiovaszkuláris mortalitást. A dózis-hatás összefüggés nem lineáris.
Mivel az LDL koleszterin még mindig 100 mg/dl feletti, a doktor ezetimibet és lassú felszívódású niacint ír fel kiegészítésnek.
Ezek hatására az LDL és a HDL koleszterinszintek normalizálódnak. Az első néhány hónapban arc-nyak kipirulásról panaszkodik, de aztán ez elmúlik.
34
Vérképzés
2015.11.17.
• Mi az ezetimib hatásmechanizmusa? • A niacin nikotinsav (B3 vitamin). Hogyan csökkenti a
kolesztein és a TRG szinteket?
• Az ezetimib csökkenti a koleszterin-felszívódást a bélhámsejtek
kefeszegélyének egy proteinjén keresztül. • Csökkenti a chylomicronok koleszterin-koncentrációját a
bélhámsejtekben, a májba történő koleszterin-transzportot, és a VLDL-be történő beépülést.
35
Vérképzés
2015.11.17.
• A niacin - csökkenti a perifériás TRG lebomlást és a májbeli TRG
szintézist. - A zsírszövetben csökkenti a lipáz-aktivitást és a szabadzsírsavkiáramlást, másodlagosan csökkenti a májbeli TRG szintézist. - Fokozza az APO-AI plazma eliminációs féléletidőt, ezáltal emeli a plazma HDL koleszterin koncentrációt. Ezzel fokozaz a májba történő koleszterin-visszaáramlást. - Fő mellékhatása: PG szintézis fokozása a bőrben flush
6. eset • Familiáris hiperkoleszterinémiában szenvedő 42 éves nő,
cerivsatatin + gemfibrozil kezelésben részesül. • Tudta, hogy a koleszterinszint-csökkentés védő a kardiovaszkuláris megbetegedésekkel szemben.
36
Vérképzés
2015.11.17.
• A koleszterinszint-csökkentő hatáson túl, milyen egyéb
hatásai vannak a statinoknak, amelyek a kardiovaszuláris rizikó csökkentéséhez hozzájárulnak?
A statinok pleiotrop hatása: • Gyulladáscsökkentő hatás az akut fázis proteinek
szintézisének csökkentése, az ateroszklerotikus plakkok instabilitásának csökkentése
• Endothel-diszfunkció gátlása, NO szintézis fokozása, értágulat • Csökkent protrombin-aktiváció, csökkent alvadási készség
37
Vérképzés
2015.11.17.
A kezelés megkezdése után a beteg arról panaszkodik, hogy fájnak a lábai a lépcsőn felfele menet. A fájdalom gyakran olyan erős, hogy a napi mozgásában is akadályozza. Labor: Normál CK érték Javallat: Bővebb folyadékbevitel (forró nyár) A szabadsága alatt elfelejti a gyógyszereket, a lábfájdalom megszűnik. • Mi lehetett a fájdalom oka?
• A nagyobb hatékonyságú statinok magasabb dózisai
myositist és rhabdomyolysist okozhatnak. • CYT P450 enzimgátlók fokozzák a rizikót (növelik a dózist)gemfibrozil és niacin fokozza, fenofibrát nem! • Plasma CK szint mérése nem jó monitorozásra!!!
38
Vérképzés
2015.11.17.
• Mikor gyakoribb a statin-indukálta myositis és
rhabdomyolisis?
A szabadság után ismét elkezdte szedni a gyógyszereit, 1 héten belül sötét lett a vizelete és kórházba kerül gyengeséggel, hányingerrel, izomgörcsökkel és légszomjjal.
Tünetek: láz, tachypnoe, tachycardia, mérsékelt hipertonia Dg.: rhabdomyolysis okozta akut veseelégtelenség
39
Vérképzés
2015.11.17.
2001 augusztusában a Bayer cég viszavonta a cerivastatin-t tartalmazó készítményét az USA-ban. Fatalis rhabdomyolysis nagyon ritka volt, de 10-50x gyakoribb, mint más statinoknál.
Mi a statin és niacin kombináció fő mellékhatása?
• Mi a gemfibrozil és a fenofibrát hatásmechanizmusa? • Mi ezek fő laborparaméterekben tapasztalt hatása?
40
Vérképzés
2015.11.17.
Hatásmechanizmus: • Fokozza a LPL expresszóját s a májbeli TRG felvételt a PPRg aktivációjával • Fokozza májbeli zsírsav-oxidációt és a TRG és VLDL termelődést Laborértékek változása: - Plazma TRG - Plazma HDL↑↑ - Plazma LDL mérsékelt
• Mik a másodlagos hiperlipoproteinémia fő okai?
41
Vérképzés
2015.11.17.
- Alkoholizmus - Hipotireózis - Inzulin-rezisztencia - Helytelen táplálkozás
42
Vérképzés
2015.11.17.
43
