Postavení individuální přípravy v ČR, nystatin jako novinka

Využití nystatinu v individuální přípravě léčivých přípravků v České republice - Časopis Farmaceutický ob Sobota, 13 November 2010 11:15 -

- Z. Sklenář - Využití nystatinu v individuální přípravě léčivých přípravků v České republice - Farm Obz, 79, 2010, 10, s. 283-286

Individuální příprava léčivých přípravků si stále zachovává svoji roli v terapii, především pak v zevní léčbě. Je žádoucí rozšiřovat paletu léčivých látek dostupných pro magistraliter přípravu, zejména těch, které jsou lékaři žádané a v praxi rychle naleznou uplatnění.

Takovým léčivem je nystatin, dlouhodobě používané antimykotikum, které je nově dostupné v České republice pro individuální přípravu léčiv v lékárnách. Vzhledem k jeho účinkům nachází uplatnění hlavně u kandidových infekcí kůže, dutiny ústní a gastrointestinálního traktu. Článek představuje vybrané příklady receptur, kdy je možné nystatin zapracovat do různých typů vehikul (glycerolová suspenze, hydrogel, oleogel, hydrofilní krém, hydrofilní a lipofilní pasta). Řada z nich již nachází v Česku uplatnění. Přípravky tak přispívají k rozšíření terapeutických možností lokální léčby mykotických onemocnění a k pozvednutí významu individuální přípravy léčivých přípravků v současné době.

Klíčová slova: nystatin – individuální příprava – kandidóza – lokální terapie – novorozenci.

Postavení individuální přípravy v ČR, nystatin jako novinka Individuální příprava léčivých přípravků (IPLP) v lékárnách v České republice (ČR) má i přes klesající tendenci stále své nezastupitelné místo v terapii, neboť pořád existují onemocnění, či situace, kdy je výhodnější použít přípravek v lékárně individuálně připravený. Oborem, který se bez zevní léčby neobejde, je zejména dermato(venero)logie, která pro pacienty hojně využívá možnosti individualizace terapie právě v podobě magistraliter přípravků. Podmínkou pak je, aby příslušné léčivé látky byly pro individuální přípravu v lékárně dostupné. Autoři (1) usilují o to, aby se paleta žádaných substancí rozšířila a léčivé látky se staly snadno dostupnými pro každou lékárnu v ČR. Mnohdy jsme totiž odkázáni v rámci individuální přípravy na využití hromadně vyráběných léčivých přípravků (HVLP), které nejsou vždy schváleny pro použití magistraliter, nebo jejich upotřebení omezují terapeutické i technologické možnosti daného přípravku.

1 / 12

Využití nystatinu v individuální přípravě léčivých přípravků v České republice - Časopis Farmaceutický obz Sobota, 13 November 2010 11:15 -

V současné době je snaha magistraliter recepturu inovovat a modernizovat, tedy z receptářů magistraliter eliminovat léčiva s pochybným účinkem (např. kyselina boritá), či přímo léčiva obsolentní (např. sloučeniny rtuti) a naopak zavádět léčiva, která v praxi rychle naleznou uplatnění. Takovým léčivem je bezesporu nystatin, jehož produkci zajišťuje tuzemský výrobce VÚAB Pharma, a.s. (Roztoky u Prahy), jeden z největších producentů této látky (pokrývá třetinu trhu nystatinu). V zahraničí, např. v Německu, je nystatin jako substance řadu let běžně dostupný a nachází se v několika standardizovaných recepturách v německém Deutscher Arzneimittel-Codex (DAC)/Neues Rezeptur-Formularium (NRF) (2, 3). Pro magistraliter přípravu v ČR je nystatin zcela nově k dispozici od února 2010 (4) a lékárny si jej mohou objednat prostřednictvím distributora farmaceutických surovin ve vhodném balení (t. č. v 5 g a 10 g).

Na českém trhu se nystatin vyskytuje jen v několika HVLP (5). Samostatně v oleomasti (Fungicidin®), v kombinaci pak ve vaginálních globulích (Macmiror complex® – s nifuratelem a Polygynax® – s neomycinem a polymyxinem). V Německu je však k dispozici i v dalších lékových formách řady HVLP (orální gely, pasty aj.) a rovněž, jak již bylo uvedeno, jako substance pro magistraliter přípravu. Vzhledem ke svým účinkům je vhodným lokálním antimykotikem kůže, ústní sliznice a gastrointestinálního traktu (GIT) a nachází tak uplatnění nejen v dermatologii, ale též v orofaryngologii, pediatrii, gynekologii, gastroenterologii apod.

Stručné vlastnosti, účinky a použití nystatinu Nystatin je světle žlutý nebo lehce nahnědlý, mikrokrystalický nebo amorfní prášek, hygroskopický, termolabilní, citlivý na vlhko, světlo, kyslík a extrémní hodnoty pH. Připravuje se fermentací z kultur Streptomyces noursei (6, 7). Jelikož je prakticky nerozpustný ve vodě i v dalších běžných rozpouštědlech (éter, ethanol, tekutý parafín) a s ohledem na to, že v rozpuštěném stavu velmi rychle podléhá rozkladu, je v průmyslově vyráběných – HVLP – i individuálně připravovaných léčivých přípravcích – IPLP – vždy suspendovaný. Nejvhodnější stabilita nystatinu je zajištěna v rozmezí pH 5 – 7, pro optimální účinnost se v přípravcích doporučuje hodnota pH 4,5 – 6,5 (6, 7). Nystatin je možno zapracovat do široké škály galenických forem (masti, krémy, pasty aj.). Přípravky připravované v lékárně s nystatinem obsahující vodu se doporučuje uchovávat v chladničce (2 – 8 °C), bezvodé masti a pasty je možno uchovávat při pokojové teplotě. Použitelnost je omezená, podle druhu přípravku

a s ohledem na přítomnost protimikrobních přísad, na 14 dnů až půl roku (2, 3, 4).

Nystatin se kůží ani sliznicemi prakticky nevstřebává, rovněž resorpce z GIT je velmi nepatrná, takže jej lze podávat i perorálně. Tuto vlastnost je možno také využít pro selektivní dekontaminaci střevního prostředí (8). Lokální použití je možné i v těhotenství a při kojení (5).

2 / 12


Nežádoucí účinky, zejména projevy přecitlivělosti, jsou vzácné (9). Primární rezistence je ojedinělá a je zkřížená s ostatními polyenovými antibiotiky (2, 10, 6).

Uplatňuje se jako lokální antimykotikum u kandidóz sliznic a kůže, včetně intertriginózních oblastí a přechodových sliznic. Ze slizničních kandidóz – soor – je významné použití především v dutině ústní (orální kandidózy) a hltanu (orofaryngeální kandidózy), jícnu (ezofageální kandidózy), genitálu (vulvovaginální kandidózy a kandidové balanitidy), využití nachází i jako antimykotikum respiračního a distálního gastrointestinálního traktu (střevní kandidózy). Perorálně se aplikuje u ezofageální a střevní kandidózy, lokální forma se používá u kandidózních infekcí dutiny ústní, genitálu, kůže apod. Nystatin též zaujímá důležité postavení v profylaxi a léčbě slizniční kandidózy novorozenců (včetně předčasně narozených) a kojenců, rovněž se používá profylakticky u predisponovaných osob (např. imunodeficitních) (11, 2, 6).

Poněvadž se nystatin vyrábí fermentačně, uvádí se účinnost v mezinárodních jednotkách (IU). Aktivita jednotlivých šarží není vždy stejná, proto výrobce při propouštění šarže uvádí aktuální hodnotu účinnosti. Z těchto důvodů se doporučuje při předepisování udávat účinnost v IU, lékárník pak vypočítá navážku (v gramech) na základě aktuální účinnosti použité substance nystatinu (4). V přípravcích se nejčastěji používá koncentrace 100 000 IU/g, která se tak dá označit za standardizovanou koncentrací (7).

Vybrané příklady magistraliter receptur Vybrané příklady pokrývají širší škálu typů lokálních přípravků (hydrokrémy, hydrogely, oleogely, hydropasty, oleopasty atd.). Některé z nich jsou standardizované a předlohu lze nalézt v německém NRF. Uváděné koncentrace nystatinu je možné v daných předpisech měnit, případně vytvářet i receptury další, je však nutno dbát na kompatibility nystatinu a zajistit jeho dostatečnou stabilitu v příslušném základu/vehikulu.

Předpis č. 1 – Nystatinová suspenze 50 000 IU/g

Nystatini 1 mil. IU

Glyceroli 85% ad 20,0

3 / 12


M. f. susp.

D. S. 4 – 6x denně nanášet na postižená místa na sliznici dutiny ústní.

Přípravek je prezentován v NRF (2). Pro jednoduchost přípravy se rovněž v ČR stává oblíbeným.

Indikací je profylaxe a léčba slizničních kandidóz (soor) v dutině ústní u dospělých, malých dětí i kojenců. Díky glycerolu vykazuje přijatelnou, sladkou chuť. S výhodou slouží jako vhodná náhrada místo dosud tradičně používaných magistraliter přípravků na soor v dutině ústní: 0,1 – 0,3% vodnému roztoku methylrosanilinium-chloridu (genciánové violeti), případně glycerolovému roztoku tetraboritanu sodného (tzv. borax-glycerin 5 – 20%). Tetraboritan sodný se vzhledem k obsahu bóru rozhodně nedoporučuje pro použití u dětí do 10 let (12). U novorozenců a nedonošenců je použití glycerolové suspenze nystatinu nevhodné, protože je výrazně hypertonická a případným spolknutím by mohlo dojít k dráždění a dalšímu nežádoucímu působení na ještě nevyvinutý GIT (nekrotizující kolitida) (3).

Předpis č. 2 – Nystatinová izotonická suspenze

100 000 IU/g

Nystatini 4 mil. IU

Methylcellulosi 0,6

Glyceroli 85% 1,2

4 / 12


Aq. purif. ad 40,0

M. f. susp.

D. S. 3 – 6x denně 0,5 – 1,0 ml na postižená místa sliznice dutiny ústní.

Předpis vychází z receptury v doplňku NRF 2008 (3), ve kterém je předepsána jako látka zvyšující viskozitu hydroxyethylcelulóza 400, která však není t. č. v ČR běžně pro individuální přípravu k dispozici. Z dostupných pomocných látek ze skupiny celulózových derivátů byla experimentálně vybrána methylcelulóza, a s ohledem na způsob aplikace zvolena její optimální koncentrace. Jelikož se množství suspenze odměřuje, je zapotřebí přidat vhodné dávkovací zařízení, kterým může být pipetka opatřena stupnicí, dávkovací stříkačka nebo i běžně používaná jednorázová 2 ml injekční stříkačka.

Pro zlepšení chuťových vlastností se mohou přidat éterické silice (např. mátová, citronová), či jiná vhodná korigencia. Záměrně nejsou přidány protimikrobní přísady. Suspenze je prakticky izotonická a lze ji použít ve stejné indikaci, jaká je u receptury č. 1, avšak nejen u kojenců, ale i u novorozenců včetně nedonošených. Právě u předčasně narozených novorozenců jsou slizniční kandidózy velkým problémem, a proto je přípravek možné bezpečně použít i preventivně (3).

Předpis č. 3 – Nystatinový gel 100 000 IU/g

Nystatini 10 mil. IU

Methylcellulosi 4,2

Glyceroli 85% 3,0

5 / 12


Aq. purif. ad 100,0

M. f. gelat.

D. S. 1 čajová lžička (5 ml) 3 – 6x denně.

Suspenze nystatinu je zahuštěna methylcelulózou (která se nejlépe osvědčila) až do konzistence gelu. Pro zlepšení chuťových vlastností lze opět přidat vhodná korigencia, případně sladidla.

Přípravek je určen spíše pro perorální užití, používá se k léčbě orálních, ezofageálních, případně střevních kandidóz. Množství gelu se odměřuje u dospělých čajovou lžičkou (5 ml), přípravek se pár minut převaluje v ústech, následně se spolkne a obvykle nezapíjí (kontaktní lokální efekt). U kojenců je možné použít např. dávkovací stříkačku (1,5 – 3 ml), ale s převalováním přípravku v ústech přirozeně počítat nelze.

Předpis č. 4 – Aniontový nystatinový hydrokrém

70 000 IU/g

Nystatini 3,5 mil. IU

Ac. citric. monohydr. 0,05

Cremoris anionici ad 50,00

6 / 12


M. f. crm.

D. S. Nanášet na postižené místo 1 – 3x denně.

Přípravek je modifikací předpisu z NRF (2), ve kterém je předepsán aniontový krémový základ používaný v Německu, jenž je složením velmi podobný aniontovému krému z ČL 2005 (13). Kyselina citró-

nová se přidává k úpravě pH (5,2), což rovněž

přispívá ke stabilizaci nystatinu (2). V případě nedostupnosti aniontového krému je možné, po vynechání kyseliny citronové, použít krémový základ ambiderman.

Hydrokrém se používá k lokální léčbě kvasinkových infekcí na kůži či sliznicích, především tehdy, je-li žádoucí vodou lehce smývatelný základ.

Předpis č. 5 – Nystatinová smývatelná pasta

100 000 IU/g

Nystatini 5 mil. IU

Zinci oxidi 10,0

7 / 12


Paraf. liq. 7,5

Neoaquasorb ad 50,0

M. f. ung.

D. S. 2x denně potírat.

Bezvodá suspenzní mast je konzistence měkké pasty, vodou snadno smývatelná.

Indikací je např. plenková dermatitida, interdigi-

tální kandidóza. Vhodná je aplikace do kožních

záhybů (např. submamárních rýh), intertriginózních míst (perianální a tříselná) i na rozsáhlejší mokvající léze.

Předpis č. 6 – Nystatinová zinková pasta

100 000 IU/g

Nystatini 2 mil. IU

Olivae ol. raffin. 1,0

8 / 12


Zinci oxidi pastae ad 20,0

M. f. pasta.


Jednoduchý přípravek, kdy se nystatin za pomocí olivového oleje suspenduje do tuhé zinkové pasty. Používá se k lokální léčbě kvasinkových infekcí na kůži, kdy je žádoucí vysušující účinek a výraznější krycí a ochranný efekt. Indikací jsou kandidová paronychia, interdigitální kandidóza, kandidová angulární cheilitida. Možná je aplikace na omezené plochy na kůži, nehodí se však do intertriginózních míst a na příliš suchou kůži.

Předpis č. 7 – Nystatinový oleogel s oxidem zinečnatým 100 000 IU/g

Nystatini 5 mil. IU

Zinci oxidi 10,0

Silicae colloidal. anhydr. 2,4

Paraf. liq. ad 50,0

M. f. gelat.

9 / 12



V přípravku se využívá schopnosti bobtnání koloidního oxidu křemičitého (synonymum Aerosil) v tekutém parafínu a do vzniklého oleogelu se suspenduje nystatin a oxid zinečnatý. Přípravek je konzistence masti, slabě nažloutle zbarvený, velmi snadno roztíratelný a vodou nesmývatelný.

Indikací jsou mechanickým podrážděním vzniklé opruzeniny, zarudlá a svědivá místa v kožních záhybech, v oblasti stehen, hýždí a prsou, plenková dermatitida. Slouží i jako profylaxe kvasinkové infekce v postižených místech.

Závěr Pro individuální přípravu v lékárnách v České republice je nově dostupný nystatin, díky němuž dochází k rozšíření palety lokálních specificky působících antimykotik. Zapracování nystatinu je možné do řady lékových forem, a tak se může vyhovět různým požadavkům na typ základu (vehikula) podle žádaného způsobu použití. Nemalého významu

nabývá využití nystatinu obzvláště v pediatrii, u kandidových infekcí v dutině ústní. Prezentované receptury glycerolová suspenze, vodná viskózní izotonická suspenze, hydrofilní i oleofilní gel, hydrokrém, oleopasta a vodou smývatelná pasta mohou posloužit jako vhodná inspirace pro předepisování uvedeného antimykotika.

LITERATURA 1. Sklenář, Z., HAŠEK, J.: Nové farmaceutické suroviny – možnosti, inovace. Čas. čes. Lék., 81, 2009, č. 10, s. 20. 2. Deutscher Arzneimittel-Codex (DAC) 2007/Neues Rezeptur-Formularium (NRF). Band I–III. Eschborn: Govi-Verlag und Stuttgart, Deutscher Apotheker Verlag, 2007. 3. Deutscher Arzneimittel-Codex (DAC)/Neues Rezeptur-Formularium (NRF). Ergänzung 2008. Eschborn: Govi-Verlag und Stuttgart, Deutscher Apotheker Verlag, 2008. 4. Sklenář, Z., Hašek, J.: Nové léčivé látky v magistraliter receptuře I – Nystatin. Prak.t Lékáren., 6, 2010, č. 1, s. 30 – 35. 5. Mikro-verze AISLP – Automatizovaný informační systém léčivých přípravků. [CD-ROM]. Ver. 2010.2 pro MS Windows platná k 1. 4. 2010. 6. Hartke, H., Hartke, K.: Monographien: Nystatin. In: HARTKE, K. et al.: DAB–Kommentar.

10 / 12


Wissenschaftliche Erläuterungen zum Europäischen Arzneibuch 1997. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, 1997. 7. Wolf, G., Süverkrüp, R.: Rezepturen Probleme Erkennen, Lösen, Vermeiden. Stuttgart: Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart, 2002. 192 s. 8. Normand, S., Francois, B., Darde, M.L. et al.: Oral nystatin prophylaxis of Candida spp. colonization in ventilated critically ill patients. Intensive Care Med., 31, 2005, č. 11, s. 1508 – 1513. 9. ROSENBERGER, A. et al.: Akute generalisierte exanthemische Pustulose, induziert durch Nystatin. Hautarzt, 49, 1998, č. 6, s. 492 – 495. 10. FADRHONCOVÁ, A.: Farmakoterapie kožních nemocí. 2. přeprac. a rozšíř. vyd. Praha: Grada Publishing s.r.o., 1999. s. 246. 11. Buchta, V., Slezák, R., Špaček, J., Košťálová, M., Vejsová, M., Doležal, M.: Současné možnosti léčby kožních a slizničních mykóz. Dermatol. praxi, 3, 2009, č. 3, s. 109 – 118. 12. K nežádoucím účinkům sloučenin bóru. In: Farmakoterapeutické informace (příloha Věstníku SÚKL), Věstník SÚKL. Praha: Státní ústav pro kontrolu léčiv, 1995, č. 8 – 9, s. 8. 13. Český lékopis 2005. 1. vyd. Praha: Grada Publishing a.s., 2005, 3264 s.

Z. SKLENÁŘ Vyšší odborná škola zdravotnická, Plzeň, Česká republika

Summary Z. Sklenář

The Using of Nystatin in Magistral Preparation in Czech Republic Magistral preparation still retains its role in therapy, especially in the external treatment. It is desirable to extend the range of medical substances available for magistral preparation, especially those that are requested by physicians in practice to quickly find the application. Such a drug is nystatin, long used antifungal agent, which is newly available in the Czech Republic for the magistral preparation in pharmacies. Due to its effects it is mainly used in candidiasis of skin, oral cavity and gastrointestinal tract. The article presents selected examples of prescriptions with nystatin in various types of vehicles (glycerine suspension, hydrogel, oleogel, hydrophilic cream, hydrophilic and lipophilic paste). Many of them have already found application in the Czech Republic. The preparations thus contribute to the expansion of therapeutical possibilities of mycotical diseases topical therapy. They also raise the importance of magistral preparation at the present time. Key words: nystatin – magistral preparation – candidiasis – topical therapy – neonates.

11 / 12


Joomla SEF URLs by Artio

12 / 12

Postavení individuální přípravy v ČR, nystatin jako novinka

Recommend Documents