Pohled genetika na racionální vyšetřování v preventivní kardiologii Tomáš Freiberger Genetická laboratoř, Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie Brno, ČR
Osnova
Genetické faktory vzniku KV onem.
Genetická diagnostika monogenních onemocnění
Kauzální versus modifikující geny Monogenní versus polygenní choroby FH jako příklad
Genetická diagnostika polygenních onemocnění DTC testing
RIZIKOVÉ FAKTORY VZNIKU ICHS
Postavení genetických faktorů v procesu vzniku ICHS
Epigenetic factors
Genetická determinace chorob
Kauzální geny
defekty genu vedou ke vzniku (monogenních) onemocnění jedna vzácná varianta (mutace) velkého účinku
Geny modifikující průběh onemocnění
varianty genů ovlivňují klinickou manifestaci (monogenních i komplexních) onemocnění více běžných variant malého účinku
Frekvence alely a její efekt na fenotyp
Manolio et al. Nature 2009. 461(7265): 747–753
Monogenní vs. polygenní dědičnost
Vzácnější Penetrance Fenotypová variabilita Fenotyp zpravidla od narození Vliv vnějších faktorů
Častější Penetrance Fenotypová variabilita Fenotyp v průběhu života Vliv vnějších faktorů
Geneticky determinované riziko ICHS mutace velkého účinku
zvýš. LDL-cholesterol
ICHS
monogenní onem.
n variant malého účinku
zvýš. LDL-cholesterol
ICHS
polygenní onem.
Stanovení genetického rizika hypercholesterolémie
monogenní riziko
monogenní choroby (FH, sitosterolémie, def. LAL…) vzácnější – identifikuje menší počet jedinců ve velkém riziku 1/několik genů – u řady onemocnění známé
polygenní riziko
polygenní choroby (FKH, PHC…)/ modifikace rizika monogenních chorob časté – velký počet jedinců v nízkém až středním riziku mnoho genů - složitý výběr relevantních variant
Stanovení genetického rizika ICHS
monogenní riziko
polygenní riziko
monogenní choroby vzácnější 1/několik genů – u řady onemocnění známé
polygenní choroby/ modifikace rizika monogenních chorob časté varianty mnoho genů - složitý výběr relevantních variant
prostředky
rodinná anamnéza !! (typ dědičnosti, fenotyp) molekulárně genetické vyšetření
Stanovení monogenního rizika hypercholesterolémie
Familiární hypercholesterolémie
primární monogenní porucha, AD dědičnost, frekvence výskytu 1:500-1:200
zvýšené hladiny celkového a LDL cholesterolu předčasná klinická manifestace aterosklerózy šlachové xanthomy
FH – AD dědičné onemocnění
Heterozygotní FH
T.P. 1989 v péči ordinace od XI/1998 dědeček ICHS ve 47 letech, 2 x CABG Dg.: FDB: heterozygot pro mutaci apo B 3500Q 1906 † 66 ICHS 1932
1933 11,5
1940 12,0 2xCABG ve 47
1963
1958
1956
1991 3,9
1938 1928 1944 1946 8,8 9,0 AH,obezita AH,obezita Ci hep. † 62 CMP
1966 1970 1973 1964 5,0 5,9 5,7 7,6 (9,0 aPAN)
1989 8,1
1906 † 54 CMP
2003 4,7
1970 1959 5,2 9,0
1982 6,0
Proband + 14 vyšetřených příbuzných, 7 z nich FDB
1958 8,7 1978 5,1
†2
1961 5,7
1983 1980 1981 7,0 5,2 4,0
1993 4,4
J. Mraček, Trutnov
„Molekulárně genetická“ kritéria Průkaz kauzální mutace v zodpovědných genech
Familiární hypercholesterolémie (FH) gen pro LDL receptor Familiární defekt apolipoproteinu B-100 (FDB) gen pro apoB NonFH/nonFDB AD hypercholesterolémie gen PCSK9 (FH3) pro NARC-I gen STAP1…
Molekulárně genetická diagnostika FH – praktický přínos Průkaz kauzální mutace v zodpovědných genech
Upřesnění diagnózy
Cenné zejména při atypické klinické manifestaci, hraničních hodnotách biochemických parametrů apod.
Vliv na stanovení rizika a léčebnou strategii ALE NELÉČÍME MUTACI !!
Kaskádovitý screening v rodinách
doporučeno v guidelines preferenčně vyšetření rodičů, následně dětí
Genetické poradenství
Stanovení polygenního rizika hypercholesterolémie
FH – fenotypová variabilita
Velká variabilita koncentrací LDL-C a prevalence ICHS, dokonce u nositelů stejné kauzální mutace
Jiné genetické faktory, „gen-gen“ interakce, epigenetické faktory, vnější faktory, „gen-environment“ interakce…
Určení těchto faktorů – význam pro prognózu a cílenou (individualizovanou) léčbu
Fenotypová variabilita FH – pátrání po jiných genetických faktorech
17 000 pacientů s FH v Holandsku GWAS na vzorku
249 velmi mladých pacientů s ICHS 217 seniorů >65 u mužů a >70 u žen bez známek ICHS
Žádný polymorfizmus (SNP) nedosáhl statistické významnosti!!
po zkombinování výsledků originálního a replikačního souboru, s použitím příslušných statistických korekcí
Versmissen J et al. Eur J Hum Genet 2015. 23(3): 381-7.
LDL skóre – 12 SNPs
Talmud PJ et al.; Lancet 2013; 381:1293-301
LDL skóre – 12 SNPs U kontrolní populace průměrně 12,7 rizikových alel, každá riziková alela + 0,12 mmol/l LDL-C. Pacienti s klinickou diagnózou FH bez detekované kauzální mutace – významně vyšší LDL skóre než zdravé kontroly i než pacienti s FH s detekovanou kauzální mutací. Pacienti s klinickou diagnózou FH bez detekované kauzální mutace – spíše polygenní hypercholesterolémie.
Talmud PJ et al.; Lancet 2013; 381:1293-301
Genetické rizikové skóre ICHS
mnoho genových variant (SNPs) s různou váhou vlivu na celkové skóre GRS12 > GRS27 > GRS 50
Framinghamské a genetické rizikové skóre jsou nezávislé
RR 1. x 5. kvintil 3,2 (muži), 4,3 ženy
RR 1. x 5. kvintil 1,7 Ripatti S et al. The Lancet 2011 377, 379-380.
Stanovení genetického rizika hypercholesterolémie – RACIONÁLNÍ PŘÍSTUP
monogenní riziko – ANO
FH (AD) – geny APOB, LDLR, (PCSK9) Familiární dysbetalipoproteinémie (AR+polygen) – gen APOE Ostatní monogenní poruchy – příslušný kauzální gen
Upřesnění dg, vyšetření příbuzných!
polygenní riziko – zatím NE
chybí dostatečně validované údaje
Direct-to-consumer genetic testing
Komerční nástroj s velkou mediální reklamou Jednotlivé genové varianty - obtížně interpretovatelné Velké riziko misinterpretace, pokud není v rukou odborníka Nepřináší individuální benefit proti stanovení tradičních rizikových faktorů V současné době nelze doporučit („vyhozené peníze)
ZÁVĚR
Molekulárně genetická diagnostika
určení kauzální mutace – důležitý nástroj pro zpřesnění diagnózy a pro kaskádovitý screening v rodinách – v klinické praxi
určení genetických faktorů zodpovědných za vznik polygenních onemocnění nebo modifikujících průběh monogenních chorob – zatím předmětem výzkumu
