Přínos snížení srdeční frekvence u srdečního selhání Jaromír Hradec
3. interní klinika 1. LF UK a VFN Praha Things we knew, things we did… Things we have learnt, things we should do
O ČEM BUDU MLUVIT: 1. Vyšší srdeční frekvence (SF) je u srdečního selhání markerem horší prognózy
2. Farmakologické snížení SF u srdečního selhání snižuje KV mortalitu a morbiditu 3. Jaká je při léčbě srdečního selhání cílová SF? 4. Čím vyšší SF snižovat ?
O ČEM BUDU MLUVIT: 1. Vyšší srdeční frekvence (SF) je u srdečního selhání markerem horší prognózy 2. Farmakologické snížení SF u srdečního selhání snižuje KV mortalitu a morbiditu
3. Jaká je při léčbě srdečního selhání cílová SF? 4. Čím vyšší SF snižovat ?
Srdeční frekvence jako prediktor KV příhod placebová větev (n = 5438)
Hospitalizace pro IM (%)
10 5 0
8
SF < 70/min 0
4
0
0,5
1 Roky
1,5
2
15
Hospitalizace pro SS (%)
HR = 1,34 (1,10 – 1,63) SF ≥ 70/min p = 0,0041
HR = 1,46 (1,11 – 1,91) p = 0,0066 SF ≥ 70/min
SF < 70/min 0
0,5
1 Roky
1,5
Fox K., et al. Lancet 2008;372:807-816
HR = 1,53 (1,25 – 1,88) HR ≥ 70/min p < 0,0001
10
Koron. revaskular. (%)
KV – mortalita (%)
15
2
5 0
HR < 70/min 0
0,5
1,5 1 2 6 HR = 1,38 (1,02Roky – 1,86) SF ≥ 70/min p = 0,037 4
2 0
SF < 70/min 0
0,5
1 Roky
1,5
2
Výchozí srdeční frekvence je prediktor výskytu KV příhod v placebové skupině Primární kombinovaný endpoint (%)
50
P<0,001
40
≥87 /min 80 to <87 /min 75 to <80 /min
30
72 to <75 /min 70 to <72 /min
20 10 0
0
P<0,001
40
≥87 /min
30
80 to <87 /min 75 to <80 /min 72 to <75 /min
20
70 to <72 /min
10
5
12
18
24
30
Primární kombinovaný endpoint: na každé zvýšení SF o 1 tep stoupá riziko o 3%, na každé zvýšení o 5 tepů o 16% Kardiovaskulární úmrtí (%) 50 Hospitalizace pro zhoršení SS (%)
50
0
6
Měsíce
0
6
12
18
24
30
Měsíce
P<0,001
40 30
≥87 /min
80 to <87 /min
20
75 to <80 /min 72 to <75 /min 70 to <72 /min
10 0
0
6
12
18
24
30
Měsíce
O ČEM BUDU MLUVIT: 1. Vyšší srdeční frekvence (SF) je u srdečního selhání markerem horší prognózy 2. Farmakologické snížení SF u srdečního selhání snižuje KV mortalitu a morbiditu
3. Jaká je při léčbě srdečního selhání cílová SF? 4. Čím vyšší SF snižovat ?
Snížení SF betablokátory vede ke snížení rizika kardiálního úmrtí u pacientů po IM Metaregresní analýza 12 kontrolovaných studií
2,0 1,0 0,5 0,2
p<0,001
0,1 0
SF (tepů/min)
-5 -10 -15 -20 Každé snížení SF o 10 tepů/min = snížení rizika kardiálního úmrtí o 26 %
Cucherat M et al. Eur Heart J. 2006, 27(Abstract Suppl):590
Metaregresní analýza vztahu změny SF a rizika úmrtí studíí s BB při chronickém SS
Meta-regresní analýza 23 studií s BB u srdečního selhání (n=19 209 pacientů):
Vliv na mortalitu byl závislý na velikosti poklesu SF, nikoliv na použité dávce BB. Souhrnný HR pro riziko úmrtí byl 0,76 na každý pokles SF o 12 tepů/min.
Log RR pro úmrtí
1
O
0 O
-1
O
-2 -3
O
-20
-15
-10
Snížení srdeční frekvence (tepů/min)
McAlister et al Ann Intern Med 2009;150:784-794
-5
Účinek ivabradinu na primární složený EP (celá populace)
Účinek ivabradinu na primární složený EP (SF ≥ 70 /min)
Účinek ivabradinu na hospitalizace pro IM
Účinek ivabradinu na koronární revaskularizace (SF ≥ 70 /min)
(SF ≥ 70/min)
Fox K, et al. Lancet 2008;372:807-16
Účinek ivabradinu na výskyt KV příhod Primární kombinovaný endpoint
Kumulativní výskyt (%) 40
Placebo
HR = 0,82
P<0,0001
30
- 18%
Ivabradin
20 10 0
0
6
12
Hospitalizace pro srdeční selhání
Kumulativní výskyt (%)
Placebo
HR = 0,74
30
P<0,0001
20
10
0
0
6
12
18
24
- 26%
30
24
30
Months
Kardiovaskulární úmrtí
Kumulativní výskyt(%)
Ivabradin
10
18
Months
Swedberg K, et al. Lancet. 2010;online August 29.
30
HR = 0,91
P=0,128
20
Placebo Ivabradin
10
0
0
6
12
18
24
30
Months
Efekt ivabradinu na ostatní cíle Endpointy
Hazard ratio
95% CI
p value
Primární složený endpoint
0,82
[0,75-0,90]
p<0,0001
KV mortalita
0,91
[0,80-1,03]
p=0,128
Hospitalizace pro srdeční selhání
0,74
[0,66-0,83]
p<0,0001
Celková mortalita
0,90
[0,80-1,02]
p=0,092
Mortalita pro srdeční selhání
0,74
[0,58-0,94]
p=0,014
Celková hospitalizace
0,89
[0,82-,96]
p=0,003
Hospitalizace z KV důvodů
0,85
Swedberg K, et al. Lancet. 2010;online August 29.
[0,78-0,92]
p=0,0002
Účinek ivabradinu u podskupiny se SF > 75 tepů/min
Snížení primárního složeného cílového parametru účinnosti o 24 % (poměr rizika: 0,76, 95%CI [0,68 - 0,85] p < 0,0001) Snížení celkové mortality o 17 % (poměr rizik = 0,83; 95%CI = 0,72 - 0,96; p = 0,0109) Snížení KV mortality o 17 % (poměr rizik = 0,83; 95%CI = 0,71 - 0,97; p = 0,0166). V této podskupině pacientů profil bezpečnosti ivabradinu odpovídá profilu v celkové populaci Böhm M et al., Clin Res Cardiol 2012
O ČEM BUDU MLUVIT: 1. Vyšší srdeční frekvence (SF) je u srdečního selhání markerem horší prognózy 2. Farmakologické snížení SF u srdečního selhání snižuje KV mortalitu a morbiditu
3. Jaká je při léčbě srdečního selhání cílová SF? 4. Čím vyšší SF snižovat ?
Výskyt primárního kombinovaného endpointu podle SF dosažené 28. den při léčbě ivabradinem P < 0,0001
Pacienti s primárním kombinovaným endpointem (%)
50 40
≥75 /min
70-<75 /min
30
60-<65 /min 65-<70 /min
<60 /min
20 10 0
0 Den 28
6
12
Böhm et al, Lancet, 2010;376:886-894
18
24
30
Měsíce
O ČEM BUSDU MLUVIT: 1. Vyšší srdeční frekvence (SF) je u srdečního selhání markerem horší prognózy 2. Farmakologické snížení SF u srdečního selhání snižuje KV mortalitu a morbiditu
3. Jaká je při léčbě srdečního selhání cílová SF? 4. Čím vyšší SF snižovat ?
Rozdíly v účincích betablokátorů a ivabradinu KV účinek
Chronotropie
β-blokátory Negativně
Inotropie
Negativně
Dromotropie
Negativně
Lusitropie
Bathmotropie
Neurohumor. aktivace
ivabradin
Negativně
Neovlivňuje
Negativně
Neovlivňuje
Negativně
Neovlivňuje
Snižuje
Neovlivňuje Neovlivňuje
Ivabradin zachovává koronární vazodilataci při zátěži
Průměr koronární artérie Změna vs výchozí (%) 8 6
FR
4 2
0
-2 -4
-6 -8
Výchozí
* p<0,01 vs propranolol ** p<0,01 vs FR
Při zátěži
ZT 5
Simon L, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275:659-66
ZT 10
Ivabradin
betablokátor
ZT 12
Km/h
NORADRENALIN β
18
Koronární dilatace
α
Koronární konstrikce
Ivabradin ve srovnání s b-blokátory nebrání zvýšení koronárního průtoku při zátěži
Průměrný koronární průtok (ml/min)
Ivabradin atenolol
90 80
Při stejné srdeční frekvenci
70 60 50
† p<0,05 vs ivabradin †
40 30 20 10 0
Klid
Colin P et al. AM J Physiol 2003;284:H676-82
Zátěž
Efekt ivabradinu v předem specifikovaných skupinách pacientů
Primární endpoint (KV mortalita/hospitalizace pro SS) Interakce mezi skupinami
-32%
Swedberg K, et al. Lancet 2010; 376:875-85
Ve prospěch Procoralanu
Ve prospěch placeba
EURO HEART Survey
Průměrná hodnota klidové SF při vstupním vyšetření
Celková populace s ICHS (n = 3674), pacienti léčení betablokátory (n= 2005) Celková populace s ICHS
60
Léčení beta-blokátory
40 20 0
62
63-70
> 70
SF (tepů/min)
Studie CARVIVA HF
Effect of Carvedilol, Ivabradine or their combination on exercise capacity in patients with Heart Failure Ivabradine, up to 7.5 mg bid (n = 41)
- Discontinuation of beta-blocker - Uptitration of ACE inhibitors
Carvedilol, up to 25 mg bid (n = 38) End optimisation of background Rx
-8 Screening
- Incl./excl. criteria -Clinical evaluation -6-MWT
-5
-1 Baseline
0
Carvediolol/ivabradine, up to 12.5/5 mg bid (n = 42) 2
Time (weeks)
End of uptitration
Randomisation
- 6-MWT -6-MWT - MVO2 -MVO2 - Quality of life - Echocardiography - ECG - Laboratory parameters
12 End of study
- 6-MWT - Exercise test - Quality of life - Echocardiography - ECG - Laboratory parameters
Study type: prospective, randomised, open, blinded endpoint (PROBE)
Volterrani M et al. Int J Card 2011
% změna vs vstupní hodnoty
CARVIVA HF
40 35 30 25 20 15 10 5 0
Vliv léčby na toleranci zátěže *†
*†
*††
*††
Tolerance zátěže (MVO2) Carvedilol
Ivabradin
*p<0,01 vs výchozí; †p<0,01, ††p<0,02 vs carvedilol Volterrani M et al. Int J Card 2011
6min test chůze Ivabradin + Carvedilol
Co si odnést domů? 1. Zvýšená SF (> 70/min) je při chronické srdečním selhání nezávislým rizikovým faktorem.
2. Farmakologické snížení SF při srdečním selhání betablokátory nebo ivabradinem významně snižuje KV mortalitu a morbiditu.
3. Cílová hodnota SF při bradykardizující léčbě srdečního selhání je ≤ 60/min.
4. Největší zkušenosti s bradykardizující léčbou srdečního selhání jsou s betablokátory. Při jejich kontraindikacích nebo intoleranci je jednoznačně indikován ivabradin. 5. Kombinace ivabradinu a betablokátoru je bezpečná.
24
.
Procorolan® (ivabradin) Terapeutické indikace
Léčba chronického srdečního selhání
Ivabradin je indikován u chronického srdečního selhání třídy NYHA II až IV se systolickou dysfunkcí, u pacientů se sinusovým rytmem, jejichž srdeční frekvence je ≥ 75 tepů/min, v kombinaci se standardní terapií včetně léčby betablokátory, nebo pokud je léčba betablokátory kontraindikována nebo netolerována
25
DĚKUJI VÁM ZA POZORNOST
