PŘÍLOHA SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Binocrit 1000 IU/0,5 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml roztoku obsahuje 2000 IU epoetinum alfa*, což odpovídá 16,8 µg/ml 1 předplněná injekční stříkačka s obsahem 0,5 ml obsahuje 1000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 8,4 µg epoetinu alfa * Připraveno v buněčné linii CHO technologií rekombinantní DNA Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Čirý bezbarvý roztok 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Léčba anémie spojené s chronickým renálním selháním u pediatrických i dospělých hemodialyzovaných pacientů a dospělých pacientů dialyzovaných peritoneálně (viz bod 4.4). Léčba těžké anémie ledvinového původu doprovázené klinickými příznaky u dospělých pacientů s renální insuficiencí, kteří dosud dialyzováni nejsou (viz bod 4.4). Léčba anémie a snížení počtu transfúzí u dospělých pacientů absolvujících chemoterapii pro onemocnění solidními tumory, maligním lymfomem nebo mnohočetným myelomem, pokud je u nich transfúze vzhledem k celkovému zdravotnímu stavu riziková (například při onemocnění srdce nebo při anémii již před počátkem chemoterapie). Pokud při transfúzi hrozí vysoké riziko komplikací, lze Binocrit použít k omezení expozice alogenním krevním transfúzím u dospělých pacientů, kteří netrpí deficitem železa a jsou již zařazeni do programu velké naplánované ortopedické operace. Použití je třeba omezit na pacienty se středně závažnou anémií (např. Hb 10 – 13 g/dl), kteří neměli možnost připravit si vlastní (autologní) krevní dávky předem a u nichž se očekává ztráta krve 900-1800 ml. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba Binocritem se musí zahájit pod dohledem lékařů, kteří mají zkušenosti s léčbou pacientů se shora uvedenými indikacemi. Dávkování Pacienti s chronickým renálním selháním U pacientů s chronickým renálním selháním se přípravek musí podávat intravenózně (viz bod č.4). Požadovaná cílová koncentrace hemoglobinu leží mezi 10 a 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l), s výjimkou dětských pacientů, kde by měla ležet mezi 9,5 a 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l).

2

U pacientů s chronickým renálním selháním a klinicky průkaznou srdeční chorobou nebo městnavým srdečním selháním nemají udržované koncentrace hemoglobinu přesáhnout horní limit cílové koncentrace. Před léčbou a během ní je třeba kontrolovat hladinu železa a v případě potřeby podávat suplementaci železa. Mimoto je třeba před zahájením terapie epoetinem alfa vyloučit jiné možné příčiny anémie, například deficit vitaminu B12 nebo kyseliny listové. Nedostaví-li se žádaná odpověď na terapii epoetinem alfa, může to mít různé příčiny: deficit železa, kyseliny listové nebo vitaminu B12; intoxikace hliníkem; interkurentní infekce; záněty anebo poranění; okultní krvácení; hemolýza, fibróza kostní dřeně různého původu. Dospělí hemodialyzovaní pacienti: Léčba je rozdělena na dvě fáze: Korekční fáze: 50 IU/kg 3x týdně intravenózně. Pokud je nutná úprava dávky, je třeba ji provádět po stupních trvajících vždy alespoň čtyři týdny. Při každém stupni se dávka zvyšuje nebo snižuje o 25 IU/kg 3x týdně. Udržovací fáze: Úprava dávky k udržení hemoglobinových hodnot na požadované hladině: Hb mezi 10 a 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l). Doporučená celková týdenní dávka je mezi 75 a 300 IU/kg podávaných intravenózní cestou. Dostupné klinické údaje naznačují, že pacienti s velmi nízkými úvodními hodnotami hemoglobinu (< 6 g/dl čili < 3,75 mmol/l) mohou vyžadovat vyšší udržovací dávky než pacienti, jejichž počáteční anémie je méně těžká (Hb > 8 g/dl čili > 5 mmol/l). Pediatričtí pacienti na hemodialýze: Léčba je rozdělena na dvě fáze: Korekční fáze: 50 IU/kg 3x týdně, intravenózně. Pokud je nutná úprava dávky, je třeba ji provádět po stupních 25 IU/kg 3x týdně, s minimálním intervalem mezi jednotlivými stupni vždy alespoň čtyři týdny, dokud není dosaženo požadovaných hodnot. Udržovací fáze: Úprava dávky k udržení hodnot hemoglobinu na požadované úrovni: Hb mezi 9,5 a 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l). Děti s hmotností pod 30 kg většinou vyžadují vyšší udržovací dávky než děti s hmotností nad 30 kg a než dospělí. V klinických studiích byly po 6 měsících léčby zjištěny tyto udržovací dávky: Hmotnost (kg) < 10 10 – 30 > 30

Dávka (IU/kg podáváno 3x týdně) Střední dávka Obvyklá udržovací dávka 100 75 – 150 75 60 – 150 33 30 – 100

Dostupné klinické údaje naznačují, že pacienti s velmi nízkými výchozími hodnotami hemoglobinu (< 6,8 g/dl čili < 4,25 mmol/l) mohou vyžadovat vyšší udržovací dávky než pacienti, jejichž počáteční anémie je méně závažná (Hb > 6,8 g/dl či > 4,25 mmol/l). Dospělí pacienti dialyzovaní peritoneálně Léčba je rozdělena na dvě fáze: Korekční fáze: Počáteční dávka je 50 IU/kg 2x týdně intravenózně. 3

Udržovací fáze: Úprava dávky k udržení hodnot hemoglobinu na požadované úrovni: Hb mezi 10 a 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l). Udržovací dávka je mezi 25 a 50 IU/kg 2x týdně, rozdělena do 2 stejně velkých injekčních dávek.. Dospělí pacienti s renální insuficiencí, ale dosud bez dialýzy: Léčba se dělí do dvou fází: Korekční fáze: Počáteční dávka je 50 IU/kg 3x týdně intravenózní cestou, v případě potřeby se dávka zvyšuje po 25 IU/kg (3x týdně), dokud není dosaženo požadovaných hodnot (intervaly mezi jednotlivými stupni mají být alespoň čtyři týdny). Udržovací fáze: Úprava dávky k udržení hodnot hemoglobinu na požadované úrovni: Hb mezi 10 a 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l). Udržovací dávka je mezi 17 a 33 IU/kg 3x týdně intravenózní cestou. Maximální dávka nemá přesáhnout 200 IU/kg 3x týdně. Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií, léčení chemoterapií: Je třeba použít subkutánní aplikaci. Terapie epoetinem alfa se má použít u pacientů s anémií (tj. Hb ≤ 11 g/dl [≤ 6,8 mmol/l]). Cílová koncentrace hemoglobinu je přibližně 12 g/dl (7,5 mmol/l). Koncentrace hemoglobinu nemá přesáhnout 13 g/dl (8,1 mmol/l – viz bod 5.1). Epoetin alfa podávejte ještě měsíc po ukončení chemoterapie. Počáteční dávka je 150 IU/kg 3x týdně, podávaná subkutánně. Alternativně lze epoetin alfa podávat v počáteční dávce 450 IU/kg subkutánně, a to jednou týdně. Pokud se po čtyřtýdenní léčbě koncentrace hemoglobinu zvýšily alespoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) anebo pokud počet retikulocytů stoupl o ≥ 40 000 buněk/µl nad počáteční hodnoty, je třeba dávku udržovat na 150 IU/kg 3x týdně nebo 450 IU/kg jednou týdně. Pokud se koncentrace hemoglobinu zvýšily o 1
4

150 IU/kg 3x/týden Nebo 450 IU/kg jednou týdně po 4 týdny

Zvýšení počtu retikulocytů o < 40 000/µl a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl

Zvýšení počtu retikulocytů o ≥ 40 000/µl nebo zvýšení koncentrace Hb o ≥ 1 g/d

Cílová hladina Hb (přibližně 12 g/dl)

300 IU/kg 3x/týden Po 4 týdny

Zvýšení počtu retikulocytů o ≥ 40 000/µl nebo zvýšení koncentrace Hb o ≥ 1 g/dl


Přerušte terapii Úprava dávky: Pokud hemoglobin stoupá o více než 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc, snižte dávku epoetinu alfa o 25 – 50 %. Pokud hladina hemoglobinu překročí 13 g/dl (8,1 mmol/l), přerušte terapii, dokud hladina neklesne pod 12 g/dl (7,5 mmol/l) a poté podávejte epoetin alfa dále v dávce o 25% nižší než předchozí dávka. Dospělí pacienti před velkou naplánovanou ortopedickou operací: Přípravek je třeba podávat subkutánně. Doporučená dávka je 600 IU epoetinu alfa na kg, a podává se týdně po tři týdny (21., 14. a 7. den) před výkonem, a v den výkonu (0. den). V případech, kde je z lékařského hlediska nutno zkrátit čas do operace na méně než tři týdny, podává se 300 IU/kg epoetinu alfa denně po 10 po sobě jdoucích dní před výkonem, v den operace a pro čtyři dny po ní. Pokud při hematologickém hodnocení v předoperačním období hladina hemoglobinu dosáhne 15 g/dl nebo více, podávání epoetinu alfa je třeba zastavit a další dávky již nepodávat. Je důležité se ujistit, že pacient při zahájení léčby netrpí deficitem železa. Všem pacientům léčeným epoetinem alfa je nutno zajistit přiměřenou suplementaci železem (tj. perorálně podávané přípravky železa v dávkách 200 mg Fe2+ denně) během celé léčby epoetinem alfa. Podávání železa je třeba zahájit ještě před terapií epoetinem alfa, aby se vytvořila přiměřená zásoba železa.

5

Způsob podání Binocrit je sterilní výrobek neobsahující konzervační látky, určený pouze k jednorázovému použití. Podávejte požadované množství. Tento léčivý přípravek se nesmí podávat intravenózní infúzí ani se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky. 1.

2.

4.3

Intravenózní injekce: aplikují se po dobu nejméně jedné až pěti minut, v závislosti na celkové dávce. U hemodialyzovaných pacientů je možné podat během dialýzy bolus do vhodného žilního vstupu dialyzační linky. Alternativně lze injekci podat na ukončení dialýzy, hadičkou zavedené dialyzační jehly, a pak hadičku propláchnout 10 ml fyziologického roztoku pro zajištění uspokojivého vpravení přípravku do oběhu. Pomalejší injekce je vhodnější u pacientů, kteří na léčbu reagují „chřipce podobnými“ příznaky. Subkutánní injekce: obecně se nemá překročit objem 1 ml na jedno místo vpichu. Větší objem je třeba rozdělit na aplikace do několika míst. Injekce se podávají do stehna nebo do přední břišní stěny. U pacientů s chronickým selháním ledvin se Binocrit nesmí podávat subkutánně! Musí se použít intravenózní cesta (prosím, viz bod 4.4 - pacienti s chronickým selháním ledvin). Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Pacientům, u kterých se po léčbě jakýmkoli erythropoetinem vyvine čistá aplazie červené krevní řady (pure red cell aplasia, PRCA), se Binocrit ani jiný erythropoetin nepodává (viz bod 4.4 – Čistá aplazie červené krevní řady). Nekontrolovaná hypertenze. Pacienti, u kterých z libovolného důvodu nelze zajistit přiměřenou antitrombotickou profylaxi. U pacientů před velkou plánovanou ortopedickou operací, kteří neměli možnost připravit si vlastní (autologní) dávky krve, je použití epoetinu alfa kontraindikováno, pokud pacient trpí závažným onemocněním věnčitých a periferních tepen, karotid či mozkových cév, včetně nedávno prodělaného infarktu myokardu anebo mozkové cévní příhody. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Celkové poruchy U všech pacientů užívajících epoetin alfa je třeba pečlivě monitorovat krevní tlak a podle potřeby jej regulovat. Epoetin alfa je nutno používat se zvýšenou opatrností u neléčené, nedostatečně léčené či špatně kontrolovatelné hypertenze. Může být nutné zavést či zintenzívnit léčbu antihypertenzivy. Pokud krevní tlak nelze udržet pod kontrolou, je třeba léčbu epoetinem alfa přerušit. Opatrnosti je třeba při podávání epoetinu alfa při epilepsii a při chronickém selhání jater. Během léčby epoetinem alfa se může vyvinout mírné a podané dávce úměrné zmnožení trombocytů, které však zůstává v rozsahu normálních hodnot. V dalším průběhu terapie toto zmnožení opět odezní. Doporučuje se počty trombocytů pravidelně monitorovat během prvních 8 týdnů terapie. Před nasazením epoetinu alfa je třeba uvážit a případně léčit všechny ostatní příčiny anémie (nedostatek železa, hemolýzu, ztrátu krve, deficit vitaminu B12 nebo kyseliny listové). Ve většině případů hodnoty feritinu v séru klesají současně se zvýšením hodnot hematokritu. K zajištění optimální odezvy na epoetin alfa by měly být zajištěny přiměřené zásoby železa: suplementace železem v dávkách 200 – 300 mg Fe2+/den perorálně (100 – 200 mg Fe2+/den u dětí) se doporučuje u pacientů s chronickým renálním selháním a sérovou hladinou feritinu pod 100 ng/ml podání perorálních dávek železa 200 – 300 mg Fe2+/den se doporučuje u všech pacientů s nádorovým onemocněním a saturací transferinem pod 20 %. 6

Výše uvedené dodatečné faktory anemie je třeba pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení dávky epoetinu alfa u pacientů s nádorovým onemocněním. Dobré postupy ošetřování krve by se měly vždy používat během chirurgického výkonu. Čistá aplazie červené krevní řady Protilátkami zprostředkovaná PRCA byla velmi vzácně pozorována po několika měsících až letech subkutánního podávání erythropoetinu. U pacientů, u nichž se vyvine náhlá ztráta účinnosti charakterizovaná poklesem hemoglobinu (1 až 2 g/dl na měsíc) a zvýšenou potřebou transfúzí, je třeba zjistit počet retikulocytů a přešetřit typické příčiny špatné odezvy (deficit železa, kyseliny listové či vitaminu B12, intoxikaci hliníkem, infekci či zánět, ztrátu krve a hemolýzu). Pokud počet retikulocytů korigovaný podle stavu anémie (tj. retikulocytový „index”) je nízký (< 20 000/mm3 nebo < 20 000/µl či < 0,5%), počty trombocytů a bílých krvinek normální, a pokud nelze zjistit jinou příčinu ztráty účinku, je třeba stanovit titr anti-erythropoetinových protilátek a uvážit vyšetření kostní dřeně k diagnostice PRCA. Při podezření na vznik PRCA zprostředkované anti-erythropoetinovými protilátkami, je nutné ihned přestat podávat Binocrit. Nesmí se zahájit ani jiná erytropoetická terapie, protože hrozí riziko zkřížené reakce. V indikovaných případech lze užít odpovídající terapii, např. krevní transfúze. Pacienti s chronickým renálním selháním Údaje o imunogenicitě subkutánního podání Binocritu u pacientů s rizikem protilátkami zprostředkovanou PRCA, tj., pacienti s renální anémií nejsou dostačující. Proto se u pacientů s renální anémií musí tento léčivý přípravek podávat intravenózně. Koncentrace hemoglobinu je třeba systematicky sledovat, dokud není dosaženo stabilních hodnot, a v pravidelných intervalech pokračovat i potom. Hodnota hemoglobinu se má zvyšovat přibližně o 1 g/dl (0,62 mmol/l) měsíčně; přírůstek by však neměl přesáhnout 2 g/dl (1,25 mmol/l) měsíčně, aby se minimalizovalo riziko zvýšení hypertenze. V ojedinělých případech byla zjištěna hyperkalémie. Korekce anémie může vést ke zvýšení chuti k jídlu a tím i vyššímu příjmu draslíku a proteinů. Může se ukázat nutnost, pravidelně upravovat frekvenci dialýz, aby se hladiny močoviny, kreatininu a draslíku udržely v potřebném rozmezí. U pacientů s chronickým renálním selháním je třeba monitorovat hladiny sérových elektrolytů. Pokud bude zjištěna zvýšená (či stoupající) sérová hladina draslíku, je třeba zvážit vysazení epoetinu alfa do doby kdy se podaří hyperkalémii upravit. Zvýšené hodnoty hematokritu v průběhu terapie epoetinem alfa často přinutí zvýšit dávky heparinu během hemodialýzy. Jestliže heparinizace není optimální dialyzační systém se může ucpat. U pacientů s chronickým renálním selháním a klinicky prokazatelnou ischemickou chorobu srdce nebo městnavým srdečním selháním nemají udržovací koncentrace hemoglobinu přesáhnout horní limit cílové koncentrace (viz doporučení v bodu 4.2). Dosud dostupné informace naznačují, že korekce anémie epoetinem alfa neurychluje progresi renální nedostatečnosti u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří dosud dialyzováni nebyli. Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií léčení chemoterapií U těch pacientů s nádorovým onemocněním léčených chemoterapií, u nichž transfúze představuje riziko, je třeba při posuzování přiměřenosti terapie epoetinem alfa počítat se 2 – 3 týdenním zpožděním po podání léku, než se objeví erythropoetinem indukované erytrocyty. Hodnoty hemoglobinu je třeba systematicky sledovat, dokud není dosaženo stabilních hodnot, a v pravidelných intervalech pokračovat ve sledování i potom. Pokud přírůstek hemoglobinu přesáhne 2 g/dl (1,25 mmol/l) měsíčně nebo hodnota hemoglobinu překročí 13 g/dl (8,1 mmol/l), je poté zapotřebí detailně upravit dávkování, podrobně uvedené v bodu 4.2 a, tak minimalizovat riziko 7

trombotických příhod (viz bod 4.2 Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií léčení chemoterapií – úprava dávky). Vzhledem ke zvýšenému výskytu trombotických cévních příhod (TVE) u pacientů s nádorovým onemocněním užívajících erythropoetické přípravky (viz bod 4.8) je třeba pečlivě zvážit rizika a přínos léčby epoetinem alfa, zvláště u pacientů s nádorovým onemocněním a zvýšeným rizikem cévní trombózy, například při obezitě, a u pacientů s anamnézou TVE (například s hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií). Pacienti před velkou naplánovanou ortopedickou operací U těchto pacientů je třeba zjistit příčinu anémie a pokud možno zajistit vhodnou léčbu ještě před zahájením léčby epoetinem alfa. Trombotické příhody mohou u této populace znamenat riziko, a tuto možnost je třeba pečlivě zvážit ve srovnání s očekávaným přínosem léčby u této skupiny pacientů. Pacientům zařazených do programu velkých plánovaných ortopedických operací je třeba zajistit přiměřenou antitrombotickou profylaxi – u operovaných pacientů se mohou vyvinout trombotické a cévní příhody, zejména pokud trpí základním kardiovaskulárním onemocněním. Mimoto je třeba zvláštní opatrnosti u pacientů s predispozicí k rozvoji hluboké žilní trombózy. U pacientů s počáteční hodnotou hemoglobinovu > 13 g/dl také nelze vyloučit možnost, že léčba epoetinem alfa bude spojena se zvýšeným rizikem pooperačních trombotických a cévních příhod. Epoetin alfa se proto nepodává pacientům s počáteční koncentrací hemoglobinovu > 13 g/dl. Schopnost ovlivnit růst tumorů Erythropoetiny jsou růstové faktory, které primárně stimulují tvorbu erytrocytů. Erythropoetinové receptory mohou být exprimovány na povrchu různých nádorových buněk. Stejně jako u všech ostatních růstových faktorů i zde existují obavy, že by erythropoetiny mohly stimulovat růst některého typu malignit. Ve dvou kontrolovaných klinických studiích, kdy se erythropoetin podával pacientům s různými typy nádorů, např. na hlavě a krku a s karcinomem prsu, se ukázalo nevysvětlitelné zvýšení mortality (viz bod 5.1). Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na dávku, takže jej lze považovat za sodíku prostý. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nejsou žádné důkazy, že by léčba epoetinem alfa ovlivňovala metabolismus jiných léčivých přípravků. Protože se však cyklosporin váže na červené krvinky, existuje možnost vzájemné interakce. Pokud se epoetin alfa podává současně s cyklosporinem, je třeba monitorovat hladinu cyklosporinu v krvi a upravit dávky tohoto cytostatika, jakmile se hodnoty hematokritu zvýší. Neexistují důkazy o interakci mezi epoetinem alfa a faktory G-CSF či GM-CSF, která by měla vliv na hematologickou diferenciaci anebo proliferaci nádorových buněk bioptických vzorků tumorů in vitro. 4.6

Těhotenství a kojení

Přiměřené a dobře kontrolované studie u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Proto: U pacientek s chronickým renálním selháním se epoetin alfa v těhotenství použije pouze tehdy, pokud potenciální přínos vyváží potenciální rizika pro plod.

8

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Binocrit nemá vliv na schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Nejčastější nežádoucí reakcí je zvýšení krevního tlaku nebo zhoršení stávající hypertenze. Může se vyvinout hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii. Je třeba sledovat vznik náhlé a bodavé migrenózní bolesti hlavy jako možného varovného signálu. Celkové poruchy Ve spojitosti s epoetinem alfa byl popsán výskyt nespecifické kožní vyrážky. Příznaky podobné chřipce, například bolesti hlavy, kloubů, pocit slabosti, závratě a únava se mohou vyskytnout zvláště na počátku léčby. Byla popsána trombocytóza, ale její výskyt je velmi vzácný (viz bod 4.4). U pacientů užívajících přípravky podporující erytropoezu, včetně pacientů užívajících epoetin alfa, byly hlášeny trombotické a cévní příhody, například ischemie myokardu, infarkt myokardu, mozkové krvácení a mozkový infarkt, přechodná ischemická ataka, hluboká žilní trombóza, arteriální trombóza, plicní embolie, aneurysma, trombóza sítnice a srážení krve v umělé ledvině. Alergické reakce byly při užívání epoetinu alfa hlášeny vzácně, a to včetně jednotlivých hlášených případů angioedému a anafylaktické reakce. Protilátkami zprostředkovaná erytroblastopenie (PRCA) byla hlášena po léčbě epoetinem alfa prováděné po dobu několika měsíců až let. U většiny z těchto pacientů byly zjištěny protilátky proti erythropoetinu (viz body 4.3 a 4.4 – Čistá aplazie červené řady). Hemodialyzovaní dospělí a pediatričtí pacienti, peritoneálně dialyzovaní dospělí, a dosud nedialyzovaní dospělí s renální insuficiencí: Nejčastější nežádoucí reakce při léčbě epoetinem alfa je zvýšení krevního tlaku či zhoršení stávající hypertenze úměrné podané dávce. Toto zvýšení krevního tlaku lze léčit jinými léčivými přípravky. Mimoto se doporučuje monitorování krevního tlaku především na počátku terapie. V ojedinělých případech se u pacientů s normálním nebo nízkým krevním tlakem objevily také tyto reakce: hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii (například bolestmi hlavy a zmateností) a generalizované tonickoklonické křeče, vyžadující okamžitý zásah lékaře a intenzivní lékařskou péči. Zvláštní pozornost je třeba věnovat náhlým bodavým migrenózním bolestem hlavy jako možnému varovnému signálu. Může dojít k trombóze arteriovenózní spojky, zejména u pacientů s tendencí k hypotenzi nebo s komplikacemi na arteriovenózních shuntech (například stenózy, výdutě atd.). U těchto pacientů doporučujeme časnou revizi shuntu a prevenci trombózy například podáváním kyseliny acetylsalicylové. Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií léčení chemoterapií U pacientů léčených epoetinem alfa se může vyvinout hypertenze. Proto je třeba pečlivě monitorovat koncentraci hemoglobinu a krevní tlak. U pacientů, kteří užívali přípravky podporující erytropoezu, byl zjištěn zvýšený výskyt trombotických cévních příhod (viz bod 4.4 a bod 4.8 – Celkové poruchy).

9

Pacienti před velkou naplánovanou ortopedickou operací U pacientů před velkou naplánovanou ortopedickou operací, kteří měli počáteční hodnotu hemoglobinu 10 – 13 g/dl, byl výskyt trombotických/cévních příhod (většinou hluboké žilní trombózy) v celkové pacientské populaci zapojené do klinických studií podobný, a to u více skupin pacientů s různými dávkami epoetinu alfa i u placebové skupiny; klinické zkušenosti jsou však omezené. U pacientů s počáteční hodnotou hemoglobinu > 13 g/dl mimoto nelze vyloučit možnost, že léčba epoetinem alfa může být spojena se zvýšeným rizikem pooperačních trombotických a cévních příhod. 4.9

Předávkování

Terapeutická šíře epoetinu alfa je značná. Předávkování epoetinem alfa může vyvolat zesílené farmakologické účinky tohoto hormonu. Dosáhne-li hemoglobin příliš vysokých hodnot, je možné provést flebotomii. Další podpůrnou péči je třeba zajistit podle potřeby. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antianemika, ATC kód: B03XA01 Erythropoetin je glykoprotein, který jako mitotický stimulační faktor a diferenciační hormon stimuluje tvorbu erytrocytů z prekurzorů kompartmentu kmenových buněk. Zdánlivá molekulární hmotnost erythropoetinu je 32 000 – 40 000 daltonů. Bílkovinná frakce tvoří asi 58 % molekuly a skládá se ze 165 aminokyselin. Čtyři cukerné řetězce jsou k bílkovině připojeny prostřednictvím tří N-glykosidických vazeb a jedné O-glykosidické vazby. Epoetin alfa získaný genovou technologií je glykosylován a je aminokyselinovým a sacharidovým složením identický s endogenním lidským erythropoetinem, který byl izolován z moči anemických pacientů. Binocrit má nejvyšší možnou čistotu dosažitelnou současnou technologií. Je důležité, že při koncentracích léčivé látky používané u lidí nejsou zjistitelná žádná rezidua buněčné linie, používané k produkci látky. Biologická účinnost epoetinu alfa byla prokázána na různých modelech u pokusných zvířat in vivo (normální a anemické krysy, polycytemické myši). Po podání epoetinu alfa stoupají počty erytrocytů, hodnoty Hb a počty retikulocytů, i rychlost inkorporace izotopu 59Fe. U erytroidních jaderných buněk sleziny byla po inkubaci s epoetinem alfa in vitro (kultura myších slezinných buněk) zjištěna zvýšená inkorporace 3H-thymidinu. V kulturách lidských buněk kostní dřeně se podařilo dokázat, že epoetin alfa stimuluje specificky tvorbu erytrocytů a neovlivní leukopoezu. Cytotoxické účinky epoetinu alfa na kostní dřeň nebyly zjištěny. 721 pacientů s nádorovým onemocněním léčených neplatinovými chemoterapeutiky bylo zařazeno do tří placebem kontrolovaných studií, z toho 389 pacientů s hematologickými malignitami (221 pacientů mnohočetným myelomem, 144 s nehodgkinským lymfomem a 24 pacienti s jinými hematologickými malignitami) a 332 pacientů se solidními tumory (172 pacienti s karcinomem prsu, 64 s gynekologickými nádory, 23 s nádory plic, 22 s nádory prostaty, 21s nádory zažívacího ústrojí a 30 s jinými typy tumorů). Do dvou velkých otevřených studií bylo zařazeno 2697 pacientů s nádorovým onemocněním absolvujících chemoterapii neplatinovými preparáty, z toho 1895 pacientů se solidními tumory (683 s tumory prsu, 260 s tumory plic, 174 s gynekologickými tumory, 300 s tumory zažívacího ústrojí a 478 s jinými typy tumorů) a 802 pacientů s hematologickými malignitami.

10

Vprospektivní, randomizované, dvojitě slepé a placebem kontrolované klinické studii, které se účastnilo 375 anemických pacientů s různými nemyeloidními malignitami, absolvujícími chemoterapii neplatinovými přípravky, se významně snížily následky anémie (např. únava, úbytek energie a omezení aktivity), a to podle měření za použití těchto dotazníků a hodnotících škál: funkční hodnocení protinádorové terapie – anémie (FACT-An) (a to jak na všeobecné hodnotící škále, tak i škále únavy), a nádorová lineární analogová škála (CLAS). Dvě jiné menší, randomizované a placebem kontrolované studie nevykázaly významné zlepšení u parametrů kvality života na škále EORTC-QLQC30 resp. CLAS. Erythropoetin je růstový faktor, který primárně stimuluje tvorbu erytrocytů. Erythropoetinové receptory mohou být exprimovány na povrchu různých nádorových buněk. Pro průkaz případného nežádoucího účinku erythropoetinových produktů na dobu do progrese tumoru anebo na dobu přežití bez progrese není dostatek informací. Dvě studie ověřovaly účinek erythropoetinu na přežití popř. progresi tumorů, a to za použití exogenního erythropoetinu s vyššími cílovými koncentracemi hemoglobinu. V randomizované, placebem kontrolované studii účinků epoetinu alfa u 939 pacientek s metastazovaným karcinomem prsu se epoetin alfa podával ve snaze udržovat hladiny hemoglobinu na hodnotách mezi 12 a 14 g/dl. Po čtyřech měsících byl počet úmrtí přičítaných progresi nemoci vyšší (6% proti 3%) u žen, které epoetin alfa užívaly. Celková mortalita byla významně vyšší ve skupině, která dostávala epoetin alfa. V další placebem kontrolované studii účinků epoetinu beta u 351 pacientů s nádory hlavy a krku se podával epoetin beta k udržení hladin hemoglobinu na hodnotě 14 g/dl u žen a 15 g/dl u mužů. Přežití bez lokoregionální progrese bylo významně kratší u pacientů, kteří dostávali epoetin beta. Výsledky těchto studií jsou zkresleny nepoměrem mezi léčebnými skupinami (vyšší skóre ECOG, rozsáhlejší onemocnění při vstupu do studie u studie, kde byl podáván epoetin alfa; lokalizace tumoru, počet kuřáků, heterogenita populace u studie, kde byl podáván epoetin beta). Mimoto výsledky několika jiných studií prokázaly tendenci k lepšímu přežití, což naznačuje, že erythropoetin nemá negativní vliv na progresi tumoru. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Intravenózní podání Měření hladin epoetinu alfa po opakované intravenózně podané dávce ukázalo poločas eliminace přibližně 4 hodiny u zdravých dobrovolníků a mírně prodloužené poločasy u pacientů s renálním selháním – přibližně 5 hodin. Poločas přibližně 6 hodin byl hlášen u dětí. Subkutánní podání Sérové hladiny epoetinu alfa jsou po subkutánní injekci mnohem nižší než po injekci intravenózní. Hladina stoupá pomalu a dosahuje maxima 12 až 18 hodin po podání. Dosažené maximum je vždy zřetelně nižší než po intravenózním podání (přibližně 20x). Kumulace nevzniká – hladiny jsou stejné při stanovení za 24 hodin po první injekci za 24 hodin po injekci poslední. Poločas eliminace je u subkutánního podání obtížné určit; odhaduje se na 24 hodiny. Biologická dostupnost subkutánně podaného epoetinu alfa je mnohem nižší než po podání intravenózním – přibližně jen 20%. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V některých předklinických toxikologických studiích u psů a potkanů, ne však opic, byla terapie epoetinem alfa spojena se subklinickou fibrózou kostní dřeně (fibróza kostní dřeně je známou komplikací chronického renálního selhání u lidí a může souviset se sekundárním hyperparatyroidismem anebo s neznámými faktory. Výskyt této fibrózy se v jiné studii nezvýšil u dialyzovaných pacientů, kteří byli léčeni epoetinem alfa po 3 roky – v porovnání s kontrolní skupinou dialyzovaných pacientů, kteří epoetinem alfa léčeni nebyli). 11

V pokusech na zvířatech epoetin alfa při podávání v týdenních dávkách přibližně 20x vyšších než odpovídá doporučeným týdenním dávkám u člověka, průkazně snižoval tělesnou hmotnost, opožďoval osifikaci a zvyšoval mortalitu plodu. Tyto změny byly vyhodnoceny jako sekundární, závislé na zpomalení přírůstku hmotnosti matky. Epoetin alfa nevyvolal změny v testech mutagenity na kulturách bakteriálních a savčích buněk ani v mikrotubulárním testu u myší in vivo. Dlouhodobé studie karcinogenity provedeny nebyly. V literatuře existují protichůdné názory o tom, zda erythropoetin může hrát významnou roli při proliferaci tumoru. Informace o tom vycházejí z nálezů, získaných in vitro ze vzorků lidské tumorové tkáně, jejich význam pro klinickou situaci je však nejasný. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Chlorid sodný Glycin Polysorbát 80 Voda na injekci Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) Hydroxid sodný (k úpravě pH) 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte a převážejte chlazené (2°C – 8°C). Chraňte před mrazem. Předplněné stříkačky uchovávejte ve vnějším obalu (krabičce), aby přípravek byl chráněn před světlem. Pro účely ambulantního použití mohou pacienti Binocrit vyjmout z chladničky a uchovávat do 25°C po jednorázové období až 3 dní. 6.5

Druh obalu a velikost balení

Předplněné injekční stříkačky (sklo I. typu) s pístem (pryž potažená teflonem) uzavřené v blistru. Injekční stříkačky obsahují 0,5 ml (1000 IU) roztoku. Injekční stříkačky mají výstupky s prstenci stupnice a objem plnění je vyznačen nalepeným štítkem, aby bylo možné částečné použití v případě potřeby. Balení po 1 nebo 6 kusech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

12

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Binocrit nepoužívejte: pokud je roztok zakalen či jsou v něm částice je-li poškozená pečeť pokud byl roztok náhodně zmrazen. Předplněné injekční stříkačky jsou připraveny k použití (viz bod 4.2 - Dávkování a způsob podání). Po injekci nezbytného množství roztoku z předplněné injekční stříkačky jakýkoliv zbývající obsah zlikvidujte. Předplněnou injekční stříkačku neprotřepávejte. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Rakousko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10.

DATUM REVIZE TEXTU

13

PROSÍM OPRAVIT NÁSLEDUJÍCÍ TEXTY PODLE TEXTU NA STR 2-13 A DOPLNIT VŠUDE SPRÁVNOU VELIKOST BALENÍ V BODĚ 6.5

14

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Binocrit 2000 IU/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2.


1 ml roztoku obsahuje 2000 IU epoetinum alfa*, což odpovídá 16,8 µg/ml 1 předplněná injekční stříkačka s obsahem 1 ml obsahuje 2000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 16,8 µg epoetinu alfa * Připraveno v buněčné linii CHO technologií rekombinantní DNA Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA


KLINICKÉ ÚDAJE

4.1





15




17









18


2.

4.3





Výše uvedené dodatečné faktory anemie je třeba pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení dávky epoetinu alfa u pacientů s nádorovým onemocněním. Dobré postupy ošetřování krve by se měly vždy používat během chirurgického výkonu. Čistá aplazie červené krevní řady Protilátkami zprostředkovaná PRCA byla velmi vzácně pozorována po několika měsících až letech subkutánního podávání erythropoetinu. U pacientů, u nichž se vyvine náhlá ztráta účinnosti charakterizovaná poklesem hemoglobinu (1 až 2 g/dl na měsíc) a zvýšenou potřebou transfúzí, je třeba zjistit počet retikulocytů a přešetřit typické příčiny špatné odezvy (deficit železa, kyseliny listové či vitaminu B12, intoxikaci hliníkem, infekci či zánět, ztrátu krve a hemolýzu). Pokud počet retikulocytů korigovaný podle stavu anémie (tj. retikulocytový „index”) je nízký (< 20 000/mm3 nebo < 20 000/µl či < 0,5%), počty trombocytů a bílých krvinek normální, a pokud nelze zjistit jinou příčinu ztráty účinku, je třeba stanovit titr anti-erythropoetinových protilátek a uvážit vyšetření kostní dřeně k diagnostice PRCA. Při podezření na vznik PRCA zprostředkované anti-erythropoetinovými protilátkami, je nutné ihned přestat podávat Binocrit. Nesmí se zahájit ani jiná erytropoetická terapie, protože hrozí riziko zkřížené reakce. V indikovaných případech lze užít odpovídající terapii, např. krevní transfúze. Pacienti s chronickým renálním selháním Údaje o imunogenicitě subkutánního podání Binocritu u pacientů s rizikem protilátkami zprostředkovanou PRCA, tj., pacienti s renální anémií nejsou dostačující. Proto se u pacientů s renální anémií musí tento léčivý přípravek podávat intravenózně. Koncentrace hemoglobinu je třeba systematicky sledovat, dokud není dosaženo stabilních hodnot, a v pravidelných intervalech pokračovat i potom. Hodnota hemoglobinu se má zvyšovat přibližně o 1 g/dl (0,62 mmol/l) měsíčně; přírůstek by však neměl přesáhnout 2 g/dl (1,25 mmol/l) měsíčně, aby se minimalizovalo riziko zvýšení hypertenze. V ojedinělých případech byla zjištěna hyperkalémie. Korekce anémie může vést ke zvýšení chuti k jídlu a tím i vyššímu příjmu draslíku a proteinů. Může se ukázat nutnost, pravidelně upravovat frekvenci dialýz, aby se hladiny močoviny, kreatininu a draslíku udržely v potřebném rozmezí. U pacientů s chronickým renálním selháním je třeba monitorovat hladiny sérových elektrolytů. Pokud budoe zjištěna zvýšená (či stoupající) sérová hladina draslíku, je třeba zvážit vysazení epoetinu alfa do doby kdy se podaří hyperkalémii upravit. Zvýšené hodnoty hematokritu v průběhu terapie epoetinem alfa často přinutí zvýšit dávky heparinu během hemodialýzy. Jestliže heparinizace není optimálni dialyzační systém se může ucpat. U pacientů s chronickým renálním selháním a klinicky prokazatelnou ischemickou chorobu srdce nebo městnavým srdečním selháním nemají udržovací koncentrace hemoglobinu přesáhnout horní limit cílové koncentrace (viz doporučení v bodu 4.2). Dosud dostupné informace naznačují, že korekce anémie epoetinem alfa neurychluje progresi renální nedostatečnosti u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří dosud dialyzováni nebyli. Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií léčení chemoterapií U těch pacientů s nádorovým onemocněním léčených chemoterapií, u nichž transfúze představuje riziko, je třeba při posuzování přiměřenosti terapie epoetinem alfa počítat se 2 – 3 týdenním zpožděním po podání léku, než se objeví erythropoetinem indukované erytrocyty. Hodnoty hemoglobinu je třeba systematicky sledovat, dokud není dosaženo stabilních hodnot, a v pravidelných intervalech pokračovat ve sledování i potom. Pokud přírůstek hemoglobinu přesáhne 2 g/dl (1,25 mmol/l) měsíčně nebo hodnata hemoglobinu překročí 13 g/dl (8,1 mmol/l), je poté zapotřebí detailně upravit dávkování, podrobně uvedené v bodu 4.2 a, tak minimalizovat riziko 20

trombotických příhod (viz bod 4.2 Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií léčení chemoterapií – úprava dávky). Vzhledem ke zvýšenému výskytu trombotických cévních příhod (TVE) u pacientů s nádorovým onemocněním užívajících erythropoetické přípravky (viz bod 4.8) je třeba pečlivě zvážit rizika a přínos léčby epoetinem alfa, zvláště u pacientů s nádorovým onemocněním a zvýšeným rizikem cévní trombózy, například při obezitě, a u pacientů s anamnézou TVE (například s hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií). Pacienti před velkou naplánovanou ortopedickou operací U těchto pacientů je třeba zjistit příčinu anémie a pokud možno zajistit vhodnou léčbu ještě před zahájením léčby epoetinem alfa. Trombotické příhody mohou u této populace znamenat riziko, a tuto možnost je třeba pečlivě zvážit ve srovnání s očekávaným přínosem léčby u této skupiny pacientů. Pacientům zařazených do programu velkých plánovaných ortopedických operací je třeba zajistit přiměřenou antitrombotickou profylaxi – u operovaných pacientů se mohou vyvinout trombotické a cévní příhody, zejména pokud trpí základním kardiovaskulárním onemocněním. Mimoto je třeba zvláštní opatrnosti u pacientů s predispozicí k rozvoji hluboké žilní trombózy. U pacientů s počáteční hodnotou hemoglobinovu > 13 g/dl také nelze vyloučit možnost, že léčba epoetinem alfa bude spojena se zvýšeným rizikem pooperačních trombotických a cévních příhod. Epoetin alfa se proto nepodává pacientům s počáteční koncentrací hemoglobinovu > 13 g/dl. Schopnost ovlivnit růst tumorů Erythropoetiny jsou růstové faktory, které primárně stimulují tvorbu erytrocytů. Erythropoetinové receptory mohou být exprimovány na povrchu různých nádorových buněk. Stejně jako u všech ostatních růstových faktorů i zde existují obavy, že by erythropoetiny mohly stimulovat růst některého typu malignit. Ve dvou kontrolovaných klinických studiích, kdy se erythropoetin podával pacientům s různými typy nádorů, např. na hlavě a krku a s karcinomem prsu, se ukázalo nevysvětlitelné zvýšení mortality (viz bod 5.1). Pomocné latky Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na dávku, takže jej lze považovat za sodíku prostý. 4.5





21

4.7




Nejčastější nežádoucí reakcí je zvýšení krevního tlaku nebo zhoršení stávající hypertenze. Může se vyvinout hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii. Je třeba sledovat vznik náhlé a bodavé migrenózní bolesti hlavy jako možného varovného signálu. Celkové poruchy Ve spojitosti s epoetinem alfa byl popsán výskyt nespecifické kožní vyrážky. Příznaky podobné chřipce, například bolesti hlavy, kloubů, pocit, slabosti, závratě a únava se mohou vyskytnout zvláště na počátku léčby. Byla popsána trombocytóza, ale její výskyt je velmi vzácný (viz bod 4.4). U pacientů užívajících přípravky podporující erytropoezu, včetně pacientů užívajících epoetin alfa, byly hlášeny trombotické a cévní příhody, například ischemie myokardu, infarkt myokardu, mozkové krvácení a mozkový infarkt, přechodná ischemická ataka, hluboká žilní trombóza, arteriální trombóza, plicní embolie, aneurysma, trombóza sítnice a srážení krve v umělé ledvině. Alergické reakce byly při užívání epoetinu alfa hlášeny vzácně, a to včetně jednotlivých hlášených případů angioedému a anafylaktické reakce. Protilátkami zprostředkovaná erytroblastopenie (PRCA) byla hlášena po léčbě epoetinem alfa prováděné po dobu několika měsíců až let. U většiny z těchto pacientů byly zjištěny protilátky proti erythropoetinu (viz body 4.3 a 4.4 – Čistá aplazie červené řady). Hemodialyzovaní dospělí a pediatričtí pacienti, peritoneálně dialyzovaní dospělí, a dosud nedialyzovaní dospělí s renální insuficiencí: Nejčastější nežádoucí reakce při léčbě epoetinem alfa je zvýšení krevního tlaku či zhoršení stávající hypertenze úměrné podané dávce. Toto zvýšení krevního tlaku lze léčit jinými léčivými přípravky. Mimoto se doporučuje monitorování krevního tlaku především na počátku terapie. V ojedinělých případech se u pacientů s normálním nebo nízkým krevním tlakem objevily také tyto reakce: hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii (například bolestmi hlavy a zmateností) a generalizované tonickoklonické křeče, vyžadující okamžitý zásah lékaře a intenzivní lékařskou péči. Zvláštní pozornost je třeba věnovat náhlým bodavým migrenózním bolestem hlavy jako možnému varovnému signálu. Může dojít k trombóze arteriovenózní spojky, zejména u pacientů s tendencí k hypotenzi nebo s komplikacemi na arteriovenózních shuntech (například stenózy, výdutě atd.). U těchto pacientů doporučujeme časnou revizi shuntu a prevenci trombózy například podáváním kyseliny acetylsalicylové. Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií léčení chemoterapií U pacientů léčených epoetinem alfa se může vyvinout hypertenze. Proto je třeba pečlivě monitorovat koncentraci hemoglobinu a krevní tlak. U pacientů, kteří užívali přípravky podporující erytropoezu, byl zjištěn zvýšený výskyt trombotických cévních příhod (viz bod 4.4 a bod 4.8 – Celkové poruchy).

22

Pacienti před velkou naplánovanou ortopedickou operací U pacientů před velkou naplánovanou ortopedickou operací, kteří měli počáteční hodnotu hemoglobinu 10 – 13 g/dl, byl výskyt trombotických/cévních příhod (většinou hluboké žilní trombózy) v celkové pacientské populaci zapojené do klinických studií podobný, a to u více skupin pacientů s různými dávkami epoetinu alfa i u placebové skupiny; klinické zkušenosti jsou však omezené. U pacientů s počáteční hodnotou hemoglobinovu > 13 g/dl mimoto nelze vyloučit možnost, že léčba epoetinem alfa může být spojena se zvýšeným rizikem pooperačních trombotických a cévních příhod. 4.9

Předávkování



5.1


Farmakoterapeutická skupina: antianemika, ATC kód: B03XA01 Erythropoetin je glykoprotein, který jako mitotický stimulační faktor a diferenciační hormon stimuluje tvorbu erytrocytů z prekurzorů kompartmentu kmenových buněk. Zdánlivá molekulární hmotnost erythropoetinu je 32 000 – 40 000 daltonů. Bílkovinná frakce tvoří asi 58 % molekuly a skládá se ze 165 aminokyselin. Čtyři cukerné řetězce jsou k bílkovině připojeny prostřednictvím tří N-glykosidických vazeb a jedné O-glykosidické vazby. Epoetin alfa získaný genovou technologií je glykosylován a jeaminokyselinovým a sacharidovým složením identický s endogenním lidským erythropoetinem, který byl izolován z moči anemických pacientů. Binocrit má nejvyšší možnou čistotu dosažitelnou současnou technologií. Je důležité, že při koncentracích léčivé látky používané u lidí nejsou zjistitelná žádná rezidua buněčné linie, používané k produkci látky. Biologická účinnost epoetinu alfa byla prokázána na různých modelech u pokusných zvířat in vivo (normální a anemické krysy, polycytemické myši). Po podání epoetinu alfa stoupají počty erytrocytů, hodnoty Hb a počty retikulocytů, i rychlost inkorporace izotopu 59Fe. U erytroidních jaderných buněk sleziny byla po inkubaci s epoetinem alfa in vitro (kultura myších slezinných buněk) zjištěna zvýšená inkorporace 3H-thymidinu. V kulturách lidských buněk kostní dřeně se podařilo dokázat, že epoetin alfa stimuluje specificky tvorbu erytrocytů a neovlivní leukopoezu. Cytotoxické účinky epoetinu alfa na kostní dřeň nebyly zjištěny. 721 pacientů s nádorovým onemocněním léčených neplatinovými chemoterapeutiky bylo zařazeno do tří placebem kontrolovaných studií, z toho 389 pacientů s hematologickými malignitami (221 pacientů mnohočetným myelomem, 144 s nehodgkinským lymfomem a 24 pacienti s jinými hematologickými malignitami) a 332 pacientů se solidními tumory (172 pacienti s karcinomem prsu, 64 s gynekologickými nádory, 23 s nádory plic, 22 s nádory prostaty, 21s nádory zažívacího ústrojí a 30 s jinými typy tumorů). Do dvou velkých otevřených studií bylo zařazeno 2697 pacientů s nádorovým onemocněním absolvujících chemoterapii neplatinovými preparáty, z toho 1895 pacientů se solidními tumory (683 s tumory prsu, 260 s tumory plic, 174 s gynekologickými tumory, 300 s tumory zažívacího ústrojí a 478 s jinými typy tumorů) a 802 pacientů s hematologickými malignitami.

23

V prospektivní, randomizované, dvojitě slepé a placebem kontrolované klinické studii, které se účastnilo 375 anemických pacientů s různými nemyeloidními malignitami, absolvujícími chemoterapii neplatinovými přípravky, se významně snížily následky anémie (např. únava, úbytek energie a omezení aktivity), a to podle měření za použití těchto dotazníků a hodnotících škál: funkční hodnocení protinádorové terapie – anémie (FACT-An) (a to jak na všeobecné hodnotící škále, tak i škále únavy), a nádorová lineární analogová škála (CLAS). Dvě jiné menší, randomizované a placebem kontrolované studie nevykázaly významné zlepšení u parametrů kvality života na škále EORTC-QLQC30 resp. CLAS. Erythropoetin je růstový faktor, který primárně stimuluje tvorbu erytrocytů. Erythropoetinové receptory mohou být exprimovány na povrchu různých nádorových buněk. Pro průkaz případného nežádoucího účinku erythropoetinových produktů na dobu do progrese tumoru anebo na dobu přežití bez progrese není dostatek informací. Dvě studie ověřovaly účinek erythropoetinu na přežití popř. progresi tumorů, a to za použití exogenního erythropoetinu s vyššími cílovými koncentracemi hemoglobinu. V randomizované, placebem kontrolované studii účinků epoetinu alfa u 939 pacientek s metastazovaným karcinomem prsu se epoetin alfa podával ve snaze udržovat hladiny hemoglobinu na hodnotách mezi 12 a 14 g/dl. Po čtyřech měsících byl počet úmrtí přičítaných progresi nemoci vyšší (6% proti 3%) u žen, které epoetin alfa užívaly. Celková mortalita byla významně vyšší ve skupině, která dostávala epoetin alfa. V další placebem kontrolované studii účinků epoetinu alfa u 351 pacientů s nádory hlavy a krku se podával epoetin beta k udržení hladin hemoglobinu na hodnotě 14 g/dl u žen a 15 g/dl u mužů. Přežití bez lokoregionální progrese bylo významně kratší u pacientů, kteří dostávali epoetin beta. Výsledky těchto studií jsou zkresleny nepoměrem mezi léčebnými skupinami (vyšší skóre ECOG, rozsáhlejší onemocnění při vstupu do studie u studie, kde byl podáván epoetin alfa; lokalizace tumoru, počet kuřáků, heterogenita populace u studie, kde byl podáván epoetin beta). Mimoto výsledky několika jiných studií prokázaly tendenci k lepšímu přežití, což naznačuje, že erythropoetin nemá negativní vliv na progresi tumoru. 5.2







6.1



Inkompatibility


Doba použitelnosti

2 roky 6.4




Předplněné injekční stříkačky (sklo I. typu) s pístem (pryž potažená teflonem) uzavřené v blistru. Injekční stříkačky obsahují 1 ml (2000 IU) roztoku. Injekční stříkačky mají výstupky s prstenci stupnice a objem plnění je vyznačen nalepeným štítkem, aby bylo možné částečné použití v případě potřeby. Balení po 1 nebo 6 kusech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

25

6.6






9.


10.

DATUM REVIZE TEXTU

26

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU



1 ml roztoku obsahuje 10 000 IU epoetinum alfa*, což odpovídá 84 µg/ml 1 předplněná injekční stříkačka s obsahem 0,3 ml obsahuje 3000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 25,2 µg epoetinu alfa * Připraveno v buněčné linii CHO technologií rekombinantní DNA Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA


KLINICKÉ ÚDAJE

4.1





27




29









30


2.

4.3




Celkové poruchy U všech pacientů užívajících epoetin alfa je třeba pečlivě monitorovat krevní tlak a podle potřeby jej regulovat. Epoetin alfa je nutno používat se zvýšenou opatrností u neléčené, nedostatečně léčené či špatně kontrolovatelné hypertenze. Může být nutné zavést či zintenzívnit léčbu antihypertenzivy. Pokud krevní tlak nelze udržet pod kontrolou, je třeba léčbu epoetinem alfa přerušit. Opatrnosti je třeba při podávání epoetinu alfa při epilepsii a při chronickém selhání jater. Během léčby epoetinem alfa se může vyvinout mírné a podané dávce úměrné zmnožení trombocytů, které však zůstává v rozsahu normálních hodnot. V dalším průběhu terapie toto zmnožení opět odezní. Doporučuje se počty trombocytů pravidelně monitorovat během prvních 8 týdnů terapie. Před nasazením epoetinu alfa je třeba uvážit a případně léčit všechny ostatní příčiny anémie (nedostatek železa, hemolýzu, ztrátu krve, deficit vitaminu B12 nebo kyseliny listové). Ve většině případů hodnoty feritinu v séru klesají současně se zvýšením hodnot hematokritu. K zajištění optimální odezvy na epoetin alfa by měly být zajištěny přiměřené zásoby železa: suplementace železem v dávkách 200 – 300 mg Fe2+/den perorálně (100 – 200 mg Fe2+/den u dětí) se doporučuje u pacientů s chronickým renálním selháním a sérovou hladinou feritinu pod 100 ng/ml podání perorální dávek železa 200 – 300 mg Fe2+/den se doporučuje u všech pacientů s nádorovým onemocněním a saturací transferinem pod 20 %. 31

Výše uvedené dodatečné faktory anemie je třeba pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení dávky epoetinu alfa u pacientů s nádorovým onemocněním. Dobré postupy ošetřování krve by se měly vždy používat během chirurgického výkonu. Čistá aplazie červené krevní řady Protilátkami zprostředkovaná PRCA byla velmi vzácně pozorována po několika měsících až letech subkutánního podávání erythropoetinu. U pacientů, u nichž se vyvine náhlá ztráta účinnosti charakterizovaná poklesem hemoglobinu (1 až 2 g/dl na měsíc) a zvýšenou potřebou transfúzí, je třeba zjistit počet retikulocytů a přešetřit typické příčiny špatné odezvy (deficit železa, kyseliny listové či vitaminu B12, intoxikaci hliníkem, infekci či zánět, ztrátu krve a hemolýzu). Pokud počet retikulocytů korigovaný podle stavu anémie (tj. retikulocytový „index”) je nízký (< 20 000/mm3 nebo < 20 000/µl či < 0,5%), počty trombocytů a bílých krvinek normální, a pokud nelze zjistit jinou příčinu ztráty účinku, je třeba stanovit titr anti-erythropoetinových protilátek a uvážit vyšetření kostní dřeně k diagnostice PRCA. Při podezření na vznik PRCA zprostředkované anti-erythropoetinovými protilátkami, je nutné ihned přestat podávat Binocrit. Nesmí se zahájit ani jiná erytropoetická terapie, protože hrozí riziko zkřížené reakce. V indikovaných případech lze užít odpovídající terapii, např. krevní transfúze. Pacienti s chronickým renálním selháním Údaje o imunogenicitě subkutánního podání Binocritu u pacientů s rizikem protilátkami zprostředkovanou PRCA, tj., pacienti s renální anémií nejsou dostačující. Proto se u pacientů s renální anémií musí tento léčivý přípravek podávat intravenózně. Koncentrace hemoglobinu je třeba systematicky sledovat, dokud není dosaženo stabilních hodnot, a v pravidelných intervalech pokračovat i potom. Hodnota hemoglobinu se má zvyšovat přibližně o 1 g/dl (0,62 mmol/l) měsíčně; přírůstek by však neměl přesáhnout 2 g/dl (1,25 mmol/l) měsíčně, aby se minimalizovalo riziko zvýšení hypertenze. V ojedinělých případech byla zjištěna hyperkalémie. Korekce anémie může vést ke zvýšení chuti k jídlu a tím i vyššímu příjmu draslíku a proteinů. Může se ukázat nutnost, pravidelně upravovat frekvenci dialýz, aby se hladiny močoviny, kreatininu a draslíku udržely v potřebném rozmezí. U pacientů s chronickým renálním selháním je třeba monitorovat hladiny sérových elektrolytů. Pokud bude zjištěná zvýšená (či stoupající) sérová hladina draslíku, je třeba zvážit vysazení epoetinu alfa do doby kdy se podaří hyperkalémii upravit. Zvýšené hodnoty hematokritu v průběhu terapie epoetinem alfa často přinutí zvýšit dávky heparinu během hemodialýzy. Jestilže heparinizace není optimální dialyzační systém se může ucpat. U pacientů s chronickým renálním selháním a klinicky prokazatelnou ischemickou chorobu srdce nebo městnavým srdečním selháním nemají udržovací koncentrace hemoglobinu přesáhnout horní limit cílové koncentrace (viz doporučení v bodu 4.2). Dosud dostupné informace naznačují, že korekce anémie epoetinem alfa neurychluje progresi renální nedostatečnosti u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří dosud dialyzováni nebyli. Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií léčení chemoterapií U těch pacientů s nádorovým onemocněním léčených chemoterapií, u nichž transfúze představuje riziko, je třeba při posuzování přiměřenosti terapie epoetinem alfa počítat se 2 – 3 týdenním zpožděním po podání léku, než se objeví erythropoetinem indukované erytrocyty. Hodnoty hemoglobinu je třeba systematicky sledovat, dokud není dosažena stabilních hodnot, a v pravidelných intervalech pokračovat ve sledování i potom. Pokud přírůstek hemoglobinu přesáhne 2 g/dl (1,25 mmol/l) měsíčně nebo hodnota hemoglobinu překročí 13 g/dl (8,1 mmol/l), je poté zapotřebí detailně upravit dávkování, podrobně uvedené v bodu 4.2 a, tak minimalizovat riziko 32






33

4.7





34


Předávkování



5.1



35

V prospektivní, randomizované, dvojitě slepé a placebem kontrolované klinické studii, které se účastnilo 375 anemických pacientů s různými nemyeloidními malignitami, absolvujícími chemoterapii neplatinovými přípravky, se významně snížily následky anémie (např. únava, úbytek energie a omezení aktivity), a to podle měření za použití těchto dotazníků a hodnotících škál: funkční hodnocení protinádorové terapie – anémie (FACT-An) (a to jak na všeobecné hodnotící škále, tak i škále únavy), a nádorová lineární analogová škála (CLAS). Dvě jiné menší, randomizované a placebem kontrolované studie nevykázaly významné zlepšení u parametrů kvality života na škále EORTC-QLQC30 resp. CLAS. Erythropoetin je růstový faktor, který primárně stimuluje tvorbu erytrocytů. Erythropoetinové receptory mohou být exprimovány na povrchu různých nádorových buněk. Pro průkaz případného nežádoucího účinku vlivu erythropoetinových produktů na dobu do progrese tumoru anebo na dobu přežití bez progrese není dostatek informací. Dvě studie ověřovaly účinek erythropoetinu na přežití popř. progresi tumorů, a to za použití exogenního erythropoetinu s vyššími cílovými koncentracemi hemoglobinu. V randomizované, placebem kontrolované studii účinků epoetinu alfa u 939 pacientek s metastazovaným karcinomem prsu se epoetin alfa podával ve snaze udržovat hladiny hemoglobinu na hodnotách mezi 12 a 14 g/dl. Po čtyřech měsících byl počet úmrtí přičítaných progresi nemoci vyšší (6% proti 3%) u žen, které epoetin alfa užívaly. Celková mortalita byla významně vyšší ve skupině, která dostávala epoetin alfa. V další placebem kontrolované studii účinků epoetinu alfa u 351 pacientů s nádory hlavy a krku se podával epoetin beta k udržení hladin hemoglobinu na hodnotě 14 g/dl u žen a 15 g/dl u mužů. Přežití bez lokoregionální progrese bylo významně kratší u pacientů, kteří dostávali epoetin beta. Výsledky těchto studií jsou zkresleny nepoměrem mezi léčebnými skupinami (vyšší skóre ECOG, rozsáhlejší onemocnění při vstupu do studie u studie, kde byl podáván epoetin alfa; lokalizace tumoru, počet kuřáků, heterogenita populace u studie, kde byl podáván epoetin beta). Mimoto výsledky několika jiných studií prokázaly tendenci k lepšímu přežití, což naznačuje, že erythropoetin nemá negativní vliv na progresi tumoru. 5.2







6.1



Inkompatibility


Doba použitelnosti

2 roky 6.4




Předplněné injekční stříkačky (sklo I. typu) s pístem (pryž potažená teflonem) uzavřené v blistru. Injekční stříkačky obsahují 0,3ml (3000 IU) roztoku. Injekční stříkačky mají výstupky s prstenci stupnice a objem plnění je vyznačen nalepeným štítkem, aby bylo možné částečné použití v případě potřeby. Balení po 1 nebo 6 kusech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

37

6.6






9.


10.

DATUM REVIZE TEXTU

38

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU




LÉKOVÁ FORMA


KLINICKÉ ÚDAJE

4.1





39

U pacientů s chronickým renálním selháním a klinicky průkaznou srdeční chrobou nebo městnavým srdečním selháním nemají udržované koncentrace hemoglobinu přesáhnout horní limit cílové koncentrace. Před léčbou a během ní je třeba kontrolovat hladinu železa a v případě potřeby podávat suplementaci železa. Mimoto je třeba před zahájením terapie epoetinem alfa vyloučit jiné možné příčiny anémie, například deficit vitaminu B12 nebo kyseliny listové. Nedostaví-li se žádaná odpověď na terapii epoetinem alfa, může to mít různé příčiny: deficit železa, kyseliny listové nebo vitaminu B12; intoxikace hliníkem; interkurentní infekce; záněty anebo poranění; okultní krvácení; hemolýza, fibróza kostní dřeně různého původu. Dospělí hemodialyzovaní pacienti: Léčba je rozdělena na dvě fáze: Korekční fáze: 50 IU/kg 3x týdně intravenózně. Pokud je nutná úprava dávky, je třeba ji provádět po stupních trvajících vždy alespoň čtyři týdny. Při každém stupni se dávka zvyšuje nebo snižuje o 25 IU/kg 3x týdně. Udržovací fáze: Úprava dávky k udržení hemoglobinových hodnot na požadované hladině: Hb mezi 10 a 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l). Doporučená celková týdenní dávka je mezi 75 a 300 IU/kg podávaných intravenózní cestou. Dostupné klinické údaje naznačují, že pacienti s velmi nízkými úvodními hodnotami hemoglobinu (< 6 g/dl čili < 3,75 mmol/l) mohou vyžadovat vyšší udržovací dávky než pacienti, jejichž počáteční anémie je méně těžká (Hb > 8 g/dl čili > 5 mmol/l). Pediatričtí pacienti na hemodialýze: Léčba je rozdělena na dvě fáze: Korekční fáze: 50 IU/kg 3x týdně, intravenózně. Pokud je nutná úprava dávky, je třeba ji provádět po stupních 25 IU/kg 3x týdně, s minimálním intervalem mezi jednotlivými stupni vždy alespoň čtyři týdny, dokud není dosaženo požadovaných hodnot. Udržovací fáze: Úprava dávky k udržení hodnot hemoglobinu na požadované úrovni: Hb mezi 9,5 a 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l). Děti s hmotností pod 30 kg většinou vyžadují vyšší udržovací dávky než děti s hmotností nad 30 kg a než dospělí. V klinických studiích byly po 6 měsících léčby zjištěny tyto udržovací dávky: Hmotnost (kg) < 10 10 – 30 > 30


Dostupné klinické údaje naznačují, že pacienti s velmi nízkými výchozími hodnotami hemoglobinu (< 6,8 g/dl čili < 4,25 mmol/l) mohou vyžadovat vyšší udržovací dávky než pacienti, jejichž počáteční anémie je méně žávažná (Hb > 6,8 g/dl či > 4,25 mmol/l). Dospělí pacienti dialyzovaní peritoneálně Léčba je rozdělena na dvě fáze: Korekční fáze: Počáteční dávka je 50 IU/kg 2x týdně intravenózně. 40

Udržovací fáze: Úprava dávky k udržení hodnot hemoglobinu na požadované úrovni: Hb mezi 10 a 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l). Udržovací dávka je mezi 25 a 50 IU/kg 2x týdně, rozdělena do 2 stejně velkých injekčních dávek.. Dospělí pacienti s renální insuficiencí, ale dosud bez dialýzy: Léčba se dělí do dvou fází: Korekční fáze: Počáteční dávka je 50 IU/kg 3x týdně intravenózní cestou, v případě potřeby se dávka zvyšuje po 25 IU/kg (3x týdně), dokud není dosažena požadovaných hodnot (intervaly mezi jednotlivými stupni mají být alespoň čtyři týdny). Udržovací fáze: Úprava dávky k udržení hodnot hemoglobinu na požadované úrovni: Hb mezi 10 a 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l). Udržovací dávka je mezi 17 a 33 IU/kg 3x týdně intravenózní cestou. Maximální dávka nemá přesáhnout 200 IU/kg 3x týdně. Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií, léčení chemoterapií: Je třeba použít subkutánní aplikaci. Terapie epoetinem alfa se má použít u pacientů s anémií (tj. Hb ≤ 11 g/dl [≤ 6,8 mmol/l]). Cílová koncentrace hemoglobinu je přibližně 12 g/dl (7,5 mmol/l). Koncentrace hemoglobinu nemá přesáhnout 13 g/dl (8,1 mmol/l – viz bod 5.1). Epoetin alfa podávejte ještě měsíc po ukončení chemoterapie. Počáteční dávka je 150 IU/kg 3x týdně, podávaná subkutánně. Alternativně lze epoetin alfa podávat v počáteční dávce 450 IU/kg subkutánně, a to jednou týdně. Pokud se po čtyřtýdenní léčbě koncentrace hemoglobinu zvýšily alespoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) anebo pokud počet retikulocytů stoupl o ≥ 40 000 buněk/µl nad počáteční hodnoty, je třeba dávku udržovat na 150 IU/kg 3x týdně nebo 450 IU/kg jednou týdně. Pokud se koncentrace hemoglobinu zvýšily o 1
41









42


2.

4.3





Výše uvedené dodatečné faktory anemie je třeba pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení dávky epoetinu alfa u pacientů s nádorovým onemocněním. Dobré postupy ošetřování krve by se měly vždy používat během chirurgického výkonu. Čistá aplazie červené krevní řady Protilátkami zprostředkovaná PRCA byla velmi vzácně pozorována po několika měsících až letech subkutánního podávání erythropoetinu. U pacientů, u nichž se vyvine náhlá ztráta účinnosti charakterizovaná poklesem hemoglobinu (1 až 2 g/dl na měsíc) a zvýšenou potřebou transfúzí, je třeba zjistit počet retikulocytů a přešetřit typické příčiny špatné odezvy (deficit železa, kyseliny listové či vitaminu B12, intoxikaci hliníkem, infekci či zánět, ztrátu krve a hemolýzu). Pokud počet retikulocytů korigovaný podle stavu anémie (tj. retikulocytový „index”) je nízký (< 20 000/mm3 nebo < 20 000/µl či < 0,5%), počty trombocytů a bílých krvinek normální, a pokud nelze zjistit jinou příčinu ztráty účinku, je třeba stanovit titr anti-erythropoetinových protilátek a uvážit vyšetření kostní dřeně k diagnostice PRCA. Při podezření na vznik PRCA zprostředkované anti-erythropoetinovými protilátkami, je nutné ihned přestat podávat Binocrit. Nesmí se zahájit ani jiná erytropoetická terapie, protože hrozí riziko zkřížené reakce. V indikovaných případech lze užít odpovídající terapii, např. krevní transfúze. Pacienti s chronickým renálním selháním Údaje o imunogenicitě subkutánního podání Binocritu u pacientů s rizikem protilátkami zprostředkovanou PRCA, tj., pacienti s renální anémií nejsou dostačující. Proto se u pacientů s renální anémií musí tento léčivý přípravek podávat intravenózně. Koncentrace hemoglobinu je třeba systematicky sledovat, dokud není dosaženo stabilních hodnot, a v pravidelných intervalech pokračovat i potom. Hodnota hemoglobinu se má zvyšovat přibližně o 1 g/dl (0,62 mmol/l) měsíčně; přírůstek by však neměl přesáhnout 2 g/dl (1,25 mmol/l) měsíčně, aby se minimalizovalo omezilo riziko zvýšení hypertenze. V ojedinělých případech byla zjištěna hyperkalémie. Korekce anémie může vést ke zvýšení chuti k jídlu a tím i vyššímu příjmu draslíku a proteinů. Může se ukázat nutnost, pravidelně upravovat frekvenci dialýz, aby se hladiny močoviny, kreatininu a draslíku udržely v potřebném rozmezí. U pacientů s chronickým renálním selháním je třeba monitorovat hladiny sérových elektrolytů. Pokud bude zjištěna zvýšená (či stoupající) sérová hladina draslíku, je třeba zvážit vysazení epoetinu alfa do doby kdy se podaří hyperkalémii upravit. Zvýšené hodnoty hematokritu v průběhu terapie epoetinem alfa často přinutí zvýšit dávky heparinu během hemodialýzy. Jestliže heparinizace není optimální dialyzační systém se může ucpat. U pacientů s chronickým renálním selháním a klinicky prokazatelnou ischemickou chorobu srdce nebo městnavým srdečním selháním nemají udržovací koncentrace hemoglobinu přesáhnout horní limit cílové koncentrace (viz doporučení v bodu 4.2). Dosud dostupné informace naznačují, že korekce anémie epoetinem alfa neurychluje progresi renální nedostatečnosti u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří dosud dialyzováni nebyli. Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií léčení chemoterapií U těch pacientů s nádorovým onemocněním léčených chemoterapií, u nichž transfúze představuje riziko, je třeba při posuzování přiměřenosti terapie epoetinem alfa počítat se 2 – 3 týdenním zpožděním po podání léku, než se objeví erythropoetinem indukované erytrocyty. Hodnoty hemoglobinu je třeba systematicky sledovat, dokud není dosaženo stabilních hodnot, a v pravidelných intervalech pokračovat ve sledování i potom. Pokud přírůstek hemoglobinu přesáhne 2 g/dl (1,25 mmol/l) měsíčně nebo hodnota hemoglobinu překročí 13 g/dl (8,1 mmol/l), je poté zapotřebí detailně upravit dávkování, podrobně uvedené v bodu 4.2 a, tak minimalizovat riziko 44






45

4.7





46


Předávkování



5.1


Farmakoterapeutická skupina: antianemika, ATC kód: B03XA01 Erythropoetin je glykoprotein, který jako mitotický stimulační faktor a diferenciační hormon stimuluje tvorbu erytrocytů z prekurzorů kompartmentu kmenových buněk. Zdánlivá molekulární hmotnost erythropoetinu je 32 000 – 40 000 daltonů. Bílkovinná frakce tvoří asi 58 % molekuly a skládá se ze 165 aminokyselin. Čtyři cukerné řetězce jsou k bílkovině připojeny prostřednictvím tří N-glykosidických vazeb a jedné O-glykosidické vazby. Epoetin alfa získaný genovou technologií je glykosylován a aminokyselinovým a sacharidovým složením identický s endogenním lidským erythropoetinem, který byl izolován z moči anemických pacientů. Binocrit má nejvyšší možnou čistotu dosažitelnou současnou technologií. Je důležité, že při koncentracích léčivé látky používané u lidí nejsou zjistitelná žádná rezidua buněčné linie, používané k produkci látky. Biologická účinnost epoetinu alfa byla prokázána na různých modelech u pokusných zvířat in vivo (normální a anemické krysy, polycytemické myši). Po podání epoetinu alfa stoupají počty erytrocytů, hodnoty Hb a počty retikulocytů, i rychlost inkorporace izotopu 59Fe. U erytroidních jaderných buněk sleziny byla po inkubaci s epoetinem alfa in vitro (kultura myších slezinných buněk) zjištěna zvýšená inkorporace 3H-thymidinu. V kulturách lidských buněk kostní dřeně se podařilo dokázat, že epoetin alfa stimuluje specificky tvorbu erytrocytů a neovlivní leukopoezu. Cytotoxické účinky epoetinu alfa na kostní dřeň nebyly zjištěny. 721 pacientů s nádorovým onemocněním léčených neplatinovými chemoterapeutiky bylo zařazeno do tří placebem kontrolovaných studií, z toho 389 pacientů s hematologickými malignitami (221 pacientů mnohočetným myelomem, 144 s nehodgkinským lymfomem a 24 pacienti s jinými hematologickými malignitami) a 332 pacientů se solidními tumory (172 pacienti s karcinomem prsu, 64 s gynekologickými nádory, 23 s nádory plic, 22 s nádory prostaty, 21s nádory zažívacího ústrojí a 30 s jinými typy tumorů). Do dvou velkých otevřených studií bylo zařazeno 2697 pacientů s nádorovým onemocněním absolvujících chemoterapii neplatinovými preparáty, z toho 1895 pacientů se solidními tumory (683 s tumory prsu, 260 s tumory plic, 174 s gynekologickými tumory, 300 s tumory zažívacího ústrojí a 478 s jinými typy tumorů) a 802 pacientů s hematologickými malignitami.

47

V prospektivní, randomizované, dvojitě slepé a placebem kontrolované klinické studii, které se účastnilo 375 anemických pacientů s různými nemyeloidními malignitami, absolvujícími chemoterapii neplatinovými přípravky, se významně snížily následky anémie (např. únava, úbytek energie a omezení aktivity), a to podle měření za použití těchto dotazníků a hodnotících škál: funkční hodnocení protinádorové terapie – anémie (FACT-An) (a to jak na všeobecné hodnotící škále, tak i škále únavy), a nádorová lineární analogová škála (CLAS). Dvě jiné menší, randomizované a placebem kontrolované studie nevykázaly významné zlepšení u parametrů kvality života na škále EORTC-QLQC30 resp. CLAS. Erythropoetin je růstový faktor, který primárně stimuluje tvorbu erytrocytů. Erythropoetinové receptory mohou být exprimovány na povrchu různých nádorových buněk. Pro průkaz případného nežádoucího účinku vlivu erythropoetinových produktů na dobu do progrese tumoru anebo na dobu přežití bez progrese není dostatek informací. Dvě studie ověřovaly účinek erythropoetinu na přežití popř. progresi tumorů, a to za použití exogenního erythropoetinu s vyššími cílovými koncentracemi hemoglobinu. V randomizované, placebem kontrolované studii účinků epoetinu alfa u 939 pacientek s metastazovaným karcinomem prsu se epoetin alfa podával ve snaze udržovat hladiny hemoglobinu na hodnotách mezi 12 a 14 g/dl. Po čtyřech měsících byl počet úmrtí přičítaných progresi nemoci vyšší (6% proti 3%) u žen, které epoetin alfa užívaly. Celková mortalita byla významně vyšší ve skupině, která dostávala epoetin alfa. V další placebem kontrolované studii účinků epoetinu beta u 351 pacientů s nádory hlavy a krku se podával epoetin beta k udržení hladin hemoglobinu na hodnotě 14 g/dl u žen a 15 g/dl u mužů. Přežití bez lokoregionální progrese bylo významně kratší u pacientů, kteří dostávali epoetin beta. Výsledky těchto studií jsou zkresleny nepoměrem mezi léčebnými skupinami (vyšší skóre ECOG, rozsáhlejší onemocnění při vstupu do studie u studie, kde byl podáván epoetin alfa; lokalizace tumoru, počet kuřáků, heterogenita populace u studie, kde byl podáván epoetin beta). Mimoto výsledky několika jiných studií prokázaly tendenci k lepšímu přežití, což naznačuje, že erythropoetin nemá negativní vliv na progresi tumoru. 5.2







6.1



Inkompatibility


Doba použitelnosti

2 roky 6.4





49

6.6






9.


10.

DATUM REVIZE TEXTU

50

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU




LÉKOVÁ FORMA


KLINICKÉ ÚDAJE

4.1





51




53








Přerušte terapii Úprava dávky: Pokud hemoglobin stoupá o více než 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc, snižte dávku epoetinu alfa o 25 – 50 %. Pokud hladina hemoglobinu překročí 13 g/dl (8,1 mmol/l), přerušte terapii, dokud hladina neklesne pod 12 g/dl (7,5 mmol/l) a poté podávejte epoetin alfa dále v dávce o 25% nižší než předchozí dávka. Dospělí pacienti před velkou naplánovanou ortopedickou operací: Přípravek je třeba podávat subkutánně. Doporučená dávka je 600 IU epoetinu alfa na kg, a podává se týdně po tři týdny (21., 14. a 7. den) před výkonem, a v den výkonu (0. den). V případech, kde je z lékařského hlediska nutno zkrátit čas do operace na méně než tři týdny, podává se 300 IU/kg epoetinu alfa denně po 10 po sobě jdoucí dní před výkonem, v den operace a pro čtyři dny po ní. Pokud při hematologickém hodnocení v předoperačním období hladina hemoglobinu dosáhne 15 g/dl nebo více, podávání epoetinu alfa je třeba zastavit a další dávky již nepodávat. Je důležité se ujistit, že pacient při zahájení léčby netrpí deficitem železa. Všem pacientům léčeným epoetinem alfa je nutno zajistit přiměřenou suplementaci železem (tj. perorálně podávané přípravky železa v dávkách 200 mg Fe2+ denně) během celé léčby epoetinem alfa. Podávání železa je třeba zahájit ještě před terapií epoetinem alfa, aby se vytvořila přiměřená zásoba železa.

54


2.

4.3





Výše uvedené dodatečné faktory anemie je třeba pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení dávky epoetinu alfa u pacientů s nádorovým onemocněním. Dobré postupy ošetřování krve by se měly vždy používat během chirurgického výkonu. Čistá aplazie červené krevní řady Protilátkami zprostředkovaná PRCA byla velmi vzácně pozorována po několika měsících až letech subkutánního podávání erythropoetinu. U pacientů, u nichž se vyvine náhlá ztráta účinnosti charakterizovaná poklesem hemoglobinu (1 až 2 g/dl na měsíc) a zvýšenou potřebou transfúzí, je třeba zjistit počet retikulocytů a přešetřit typické příčiny špatné odezvy (deficit železa, kyseliny listové či vitaminu B12, intoxikaci hliníkem, infekci či zánět, ztrátu krve a hemolýzu). Pokud počet retikulocytů korigovaný podle stavu anémie (tj. retikulocytový „index”) je nízký (< 20 000/mm3 nebo < 20 000/µl či < 0,5%), počty trombocytů a bílých krvinek normální, a pokud nelze zjistit jinou příčinu ztráty účinku, je třeba stanovit titr anti-erythropoetinových protilátek a uvážit vyšetření kostní dřeně k diagnostice PRCA. Při podezření na vznik PRCA zprostředkované anti-erythropoetinovými protilátkami, je nutné ihned přestat podávat Binocrit. Nesmí se zahájit ani jiná erytropoetická terapie, protože hrozí riziko zkřížené reakce. V indikovaných případech lze užít odpovídající terapii, např. krevní transfúze. Pacienti s chronickým renálním selháním Údaje o imunogenicitě subkutánního podání Binocritu u pacientů s rizikem protilátkami zprostředkovanou PRCA, tj., pacienti s renální anémií nejsou dostačující. Proto se u pacientů s renální anémií musí tento léčivý přípravek podávat intravenózně. Koncentrace hemoglobinu je třeba systematicky sledovat, dokud není dosaženo stabilních hodnot, a v pravidelných intervalech pokračovat i potom. Hodnota hemoglobinu se má zvyšovat přibližně o 1 g/dl (0,62 mmol/l) měsíčně; přírůstek by však neměl přesáhnout 2 g/dl (1,25 mmol/l) měsíčně, aby se minimalizovalo omezilo riziko zvýšení hypertenze. V ojedinělých případech byla zjištěna hyperkalémie. Korekce anémie může vést ke zvýšení chuti k jídlu a tím i vyššímu příjmu draslíku a proteinů. Může se ukázat nutnost, pravidelně upravovat frekvenci dialýz, aby se hladiny močoviny, kreatininu a draslíku udržely v potřebném rozmezí. U pacientů s chronickým renálním selháním je třeba monitorovat hladiny sérových elektrolytů. Pokud bude zjištěna zvýšená (či stoupající) sérová hladina draslíku, je třeba zvážit vysazení epoetinu alfa do doby kdy se podaří hyperkalémii upravit. Zvýšené hodnoty hematokritu v průběhu terapie epoetinem alfa často přinutí zvýšit dávky heparinu během hemodialýzy. Jestliže heparinizace není optimální dialyzační systém se může ucpat. U pacientů s chronickým renálním selháním a klinicky prokazatelnou ischemickou chorobu srdce nebo městnavým srdečním selháním nemají udržovací koncentrace hemoglobinu přesáhnout horní limit cílové koncentrace (viz doporučení v bodu 4.2). Dosud dostupné informace naznačují, že korekce anémie epoetinem alfa neurychluje progresi renální nedostatečnosti u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří dosud dialyzováni nebyli. Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií léčení chemoterapií U těch pacientů s nádorovým onemocněním léčených chemoterapií, u nichž transfúze představuje riziko, je třeba při posuzování přiměřenosti terapie epoetinem alfa počítat se 2 – 3 týdenním zpožděním po podání léku, než se objeví erythropoetinem indukované erytrocyty. Hodnoty hemoglobinu je třeba systematicky sledovat, dokud není dosažena stabilních hodnot, a v pravidelných intervalech pokračovat ve sledování i potom. Pokud přírůstek hemoglobinu přesáhne 2 g/dl (1,25 mmol/l) měsíčně nebo hodnota hemoglobinu překročí 13 g/dl (8,1 mmol/l), je poté zapotřebí detailně upravit dávkování, podrobně uvedené v bodu 4.2 a, tak minimalizovat riziko 56

trombotických příhod (viz bod 4.2 Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií léčení chemoterapií – úprava dávky). Vzhledem ke zvýšenému výskytu trombotických cévních příhod (TVE) u pacientů s nádorovým onemocněním užívajících erythropoetické přípravky (viz bod 4.8) je třeba pečlivě zvážit rizika a přínos léčby epoetinem alfa, zvláště u pacientů s nádorovým onemocněním a zvýšeným rizikem cévní trombózy, například při obezitě, a u pacientů s anamnézou TVE (například s hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií). Pacienti před velkou naplánovanou ortopedickou operací U těchto pacientů je třeba zjistit příčinu anémie a pokud možno zajistit vhodnou léčbu ještě před zahájením léčby epoetinem alfa. Trombotické příhody mohou u této populace znamenat riziko, a tuto možnost je třeba pečlivě zvážit ve srovnání s očekávaným přínosem léčby u této skupiny pacientů. Pacientům zařazených do programu velkých plánovaných ortopedických operací je třeba zajistit přiměřenou antitrombotickou profylaxi – u operovaných pacientů se mohou vyvinout trombotické a cévní příhody, zejména pokud trpí základním kardiovaskulárním onemocněním. Mimoto je třeba zvláštní opatrnosti u pacientů s predispozicí k rozvoji hluboké žilní trombózy. U pacientů s počáteční hodnotou hemoglobinovu > 13 g/dl také nelze vyloučit možnost, že léčba epoetinem alfa bude spojena se zvýšeným rizikem pooperačních trombotických a cévních příhod. Epoetin alfa se proto nepodává pacientům s počáteční koncentrací hemoglobinovu > 13 g/dl. Schopnost ovlivnit růst tumorů Erythropoetiny jsou růstové faktory, které primárně stimulují tvorbu erytrocytů. Erythropoetinové receptory mohou být exprimovány na povrchu různých nádorových buněk. Stejně jako u všech ostatních růstových faktorů i zde existují obavy, že by erythropoetiny mohly stimulovat růst některého typu malignit. Ve dvou kontrolovaných klinických studiích, kdy se erythropoetin podával pacientům s různými typy nádorů, např. na hlavě a krku a s karcinomem prsu, su ukázalo nevysvětlitelné zvýšení mortality (viz bod 5.1). Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na dávku, takže jej lze považovat za sodíku prostý. 4.5





57

4.7





58


Předávkování



5.1



59








6.1



Inkompatibility


Doba použitelnosti

2 roky 6.4





61

6.6






9.


10.

DATUM REVIZE TEXTU

62

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU




LÉKOVÁ FORMA


KLINICKÉ ÚDAJE

4.1





63

U pacientů s chronickým renálním selháním a klinicky průkaznou srdeční chrobou nebo městnavým srdečním selháním nemají udržované koncentrace hemoglobinu přesáhnout horní limit cílové koncentrace. Před léčbou a během ní je třeba kontrolovat hladinu železa a v případě potřeby podávat suplementaci železa. Mimoto je třeba před zahájením terapie epoetinem alfa vyloučit jiné možné příčiny anémie, například deficit vitaminu B12 nebo kyseliny listové. Nedostaví-li se žádaná odpověď na terapii epoetinem alfa, může to mít různé příčiny: deficit železa, kyseliny listové nebo vitaminu B12; intoxikace hliníkem; interkurentní infekce; záněty anebo poranění; okultní krvácení; hemolýza, fibróza kostní dřeně různého původu. Dospělí hemodialyzovaní pacienti: Léčba je rozdělena na dvě fáze: Korekční fáze: 50 IU/kg 3x týdně intravenózně. Pokud je nutná úprava dávky, je třeba ji provádět po stupních trvajících vždy alespoň čtyři týdny. Při každém stupni se dávka zvyšuje nebo snižuje o 25 IU/kg 3x týdně. Udržovací fáze: Úprava dávky k udržení hemoglobinových hodnot na požadované hladině: Hb mezi 10 a 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l). Doporučená celková týdenní dávka je mezi 75 a 300 IU/kg podávaných intravenózní cestou. Dostupné klinické údaje naznačují, že pacienti s velmi nízkými úvodními hodnotami hemoglobinu (< 6 g/dl čili < 3,75 mmol/l) mohou vyžadovat vyšší udržovací dávky než pacienti, jejichž počáteční anémie je méně těžká (Hb > 8 g/dl čili > 5 mmol/l). Pediatričtí pacienti na hemodialýze: Léčba je rozdělena na dvě fáze: Korekční fáze: 50 IU/kg 3x týdně, intravenózně. Pokud je nutná úprava dávky, je třeba ji provádět po stupních 25 IU/kg 3x týdně, s minimálním intervalem mezi jednotlivými stupni vždy alespoň čtyři týdny, dokud není dosaženo požadovaných hodnot. Udržovací fáze: Úprava dávky k udržení hodnot hemoglobinu na požadované úrovni: Hb mezi 9,5 a 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l). Děti s hmotností pod 30 kg většinou vyžadují vyšší udržovací dávky než děti s vyšší hmotností a než dospělí. V klinických studiích byly po 6 měsících léčby zjištěny tyto udržovací dávky: Hmotnost (kg) < 10 10 – 30 > 30



65









66


2.

4.3




Celkové poruchy U všech pacientů užívajících epoetin alfa je třeba pečlivě monitorovat krevní tlak a podle potřeby jej regulovat. Epoetin alfa je nutno používat se zvýšenou opatrností u neléčené, nedostatečně léčené či špatně kontrolovatelné hypertenze. Může být nutné zavést či zintenzívnit léčbu antihypertenzivy. Pokud krevní tlak nelze udržet pod kontrolou, je třeba léčbu epoetinem alfa přerušit. Opatrnosti je třeba při podávání epoetinu alfa při epilepsii a při chronickém selhání jater. Během léčby epoetinem alfa se může vyvinout mírné a podané dávce úměrné zmnožení trombocytů, které však zůstává v rozsahu normálních hodnot. V dalším průběhu terapie toto zmnožení opět odezní. Doporučuje se počty trombocytů pravidelně monitorovat během prvních 8 týdnů terapie. Před nasazením epoetinu alfa je třeba uvážit a případně léčit všechny ostatní příčiny anémie (nedostatek železa, hemolýzu, ztrátu krve, deficit vitaminu B12 nebo kyseliny listové). Ve většině případů hodnoty feritinu v séru klesají současně se zvýšením hodnot hematokritu. K zajištění optimální odezvy na epoetin alfa by měly být zajištěny přiměřené zásoby železa: suplementace železem v dávkách 200 – 300 mg Fe2+/den perorálně (100 – 200 mg Fe2+/den u dětí) se doporučuje u pacientů s chronickým renálním selháním a sérovou hladinou feritinu pod 100 ng/ml podání perorálních dáveky železa 200 – 300 mg Fe2+/den se doporučuje u všech pacientů s nádorovým onemocněním a saturací transferinem pod 20 %. 67

Výše uvedené dodatečné faktory anemie je třeba pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení dávky epoetinu alfa u pacientů s nádorovým onemocněním. Dobré postupy ošetřování krve by se měly vždy používat během chirurgického výkonu. Čistá aplazie červené krevní řady Protilátkami zprostředkovaná PRCA byla velmi vzácně pozorována po několika měsících až letech subkutánního podávání erythropoetinu. U pacientů, u nichž se vyvine náhlá ztráta účinnosti charakterizovaná poklesem hemoglobinu (1 až 2 g/dl na měsíc) a zvýšenou potřebou transfúzí, je třeba zjistit počet retikulocytů a přešetřit typické příčiny špatné odezvy (deficit železa, kyseliny listové či vitaminu B12, intoxikaci hliníkem, infekci či zánět, ztrátu krve a hemolýzu). Pokud počet retikulocytů korigovaný podle stavu anémie (tj. retikulocytový „index”) je nízký (< 20 000/mm3 nebo < 20 000/µl či < 0,5%), počty trombocytů a bílých krvinek normální, a pokud nelze zjistit jinou příčinu ztráty účinku, je třeba stanovit titr anti-erythropoetinových protilátek a uvážit vyšetření kostní dřeně k diagnostice PRCA. Při podezření na vznik PRCA zprostředkované anti-erythropoetinovými protilátkami, je nutné ihned přestat podávat Binocrit. Nesmí se zahájit ani jiná erytropoetická terapie, protože hrozí riziko zkřížené reakce. V indikovaných případech lze užít odpovídající terapii, např. krevní transfúze. Pacienti s chronickým renálním selháním Údaje o imunogenicitě subkutánního podání Binocritu u pacientů s rizikem protilátkami zprostředkovanou PRCA, tj., pacienti s renální anémií nejsou dostačující. Proto se u pacientů s renální anémií musí tento léčivý přípravek podávat intravenózně. Koncentrace hemoglobinu je třeba systematicky sledovat, dokud není dosaženo stabilních hodnot, a v pravidelných intervalech pokračovat i potom. Hodnota hemoglobinu se má zvyšovat přibližně o 1 g/dl (0,62 mmol/l) měsíčně; přírůstek by však neměl přesáhnout 2 g/dl (1,25 mmol/l) měsíčně, aby se minimalizovalo omezilo riziko zvýšení hypertenze. V ojedinělých případech byla zjištěna hyperkalémie. Korekce anémie může vést ke zvýšení chuti k jídlu a tím i vyššímu příjmu draslíku a proteinů. Může se ukázat nutnost, pravidelně upravovat frekvenci dialýz, aby se hladiny močoviny, kreatininu a draslíku udržely v potřebném rozmezí. U pacientů s chronickým renálním selháním je třeba monitorovat hladiny sérových elektrolytů. Pokud bude zjištěna zvýšená (či stoupající) sérová hladina draslíku, je třeba zvážit vysazení epoetinu alfa do doby kdy se podaří hyperkalémii upravit. Zvýšené hodnoty hematokritu v průběhu terapie epoetinem alfa často přinutí zvýšit dávky heparinu během hemodialýzy. Jestliže heparinizace není optimální dialyzační systém se může ucpat. U pacientů s chronickým renálním selháním a klinicky prokazatelnou ischemickou chorobu srdce nebo městnavým srdečním selháním nemají udržovací koncentrace hemoglobinu přesáhnout horní limit cílové koncentrace (viz doporučení v bodu 4.2). Dosud dostupné informace naznačují, že korekce anémie epoetinem alfa neurychluje progresi renální nedostatečnosti u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří dosud dialyzováni nebyli. Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií léčení chemoterapií U těch pacientů s nádorovým onemocněním léčených chemoterapií, u nichž transfúze představuje riziko, je třeba při posuzování přiměřenosti terapie epoetinem alfa počítat se 2 – 3 týdenním zpožděním po podání léku, než se objeví erythropoetinem indukované erytrocyty. Hidnoty hemoglobinu je třeba systematicky sledovat, dokud není dosažena stabilních hodnot, a v pravidelných intervalech pokračovat ve sledování i potom. Pokud přírůstek hemoglobinu přesáhne 2 g/dl (1,25 mmol/l) měsíčně nebo hodnota hemoglobinu překročí 13 g/dl (8,1 mmol/l), je poté zapotřebí detailně upravit dávkování, podrobně uvedené v bodu 4.2 a, tak minimalizovat riziko 68






69

4.7





70

Pacienti před velkou naplánovanou ortopedickou operací U pacientů před velkou naplánovanou ortopedickou operací, kteří měli počáteční hodnotou hemoglobinu 10 – 13 g/dl, byl výskyt trombotických/cévních příhod (většinou hluboké žilní trombózy) v celkové pacientské populaci zapojené do klinických studií podobný, a to u více skupin pacientů s různými dávkami epoetinu alfa i u placebové skupiny; klinické zkušenosti jsou však omezené. U pacientů s počáteční hodnotou hemoglobinu > 13 g/dl mimoto nelze vyloučit možnost, že léčba epoetinem alfa může být spojena se zvýšeným rizikem pooperačních trombotických a cévních příhod. 4.9

Předávkování

Terapeutická šíře epoetinu alfa je značná. Předávkování epoetinem alfa může vyvolat zesílené farmakologické účinky tohoto hormonu. Dosáhne-li hemoglobinu příliš vysokých hodnot, je možné provést flebotomii. Další podpůrnou péči je třeba zajistit podle potřeby. 5.


5.1


Farmakoterapeutická skupina: antianemika, ATC kód: B03XA01 Erythropoetin je glykoprotein, který jako mitotický stimulační faktor a diferenciační hormon stimuluje tvorbu erytrocytů z prekurzorů kompartmentu kmenových buněk. Zdánlivá molekulární hmotnost erythropoetinu je 32 000 – 40 000 daltonů. Bílkovinná frakce tvoří asi 58 % molekuly a skládá se ze 165 aminokyselin. Čtyři cukerné řetězce jsou k bílkovině připojeny prostřednictvím tří N-glykosidických vazeb a jedné O-glykosidické vazby. Epoetin alfa získaný genovou technologií je glykosylován a aminokyselinovým a sacharidovým složením identický s endogenním lidským erythropoetinem, který byl izolován z moči anemických pacientů. Binocrit má nejvyšší možnou čistotu dosažitelnou současnou technologií. Je důležité, že při koncentracích léčivé látky používané u lidí nejsou zjistitelná žádná rezidua buněčné linie, používané k produkci látky. Biologická účinnost epoetinu alfa byla prokázána na různých modelech u pokusných zvířat in vivo (normální a anemické krysy, polycytemické myši). Po podání epoetinu alfa stoupají počty erytrocytů, hodnoty Hb a počty retikulocytů, i rychlost inkorporace izotopu 59Fe. U erytroidních jaderných buněk sleziny byla po inkubaci s epoetinem alfa in vitro (kultura myších slezinných buněk) zjištěna zvýšená inkorporace 3H-thymidinu. V kulturách lidských buněk kostní dřeně se podařilo dokázat, že epoetin alfa stimuluje specificky tvorbu erytrocytů a neovlivní leukopoezu. Cytotoxické účinky epoetinu alfa na kostní dřeň nebyly zjištěny. 721 pacientů s nádorovým onemocněním léčených neplatinovými chemoterapeutiky bylo zařazeno do tří placebem kontrolovaných studií, z toho 389 pacientů s hematologickými malignitami (221 pacientů mnohočetným myelomem, 144 s nehodgkinským lymfomem a 24 pacienti s jinými hematologickými malignitami) a 332 pacientů se solidními tumory (172 pacienti s karcinomem prsu, 64 s gynekologickými nádory, 23 s nádory plic, 22 s nádory prostaty, 21s nádory zažívacího ústrojí a 30 s jinými typy tumorů). Do dvou velkých otevřených studií bylo zařazeno 2697 pacientů s nádorovým onemocněním absolvujících chemoterapii neplatinovými preparáty, z toho 1895 pacientů se solidními tumory (683 s tumory prsu, 260 s tumory plic, 174 s gynekologickými tumory, 300 s tumory zažívacího ústrojí a 478 s jinými typy tumorů) a 802 pacientů s hematologickými malignitami.

71








6.1



Inkompatibility


Doba použitelnosti

2 roky 6.4





73

6.6






9.


10.

DATUM REVIZE TEXTU

74

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU




LÉKOVÁ FORMA


KLINICKÉ ÚDAJE

4.1





75




77

po 4 týdny








78


2.

4.3




Celkové poruchy U všech pacientů užívajících epoetin alfa je třeba pečlivě monitorovat krevní tlak a podle potřeby jej regulovat. Epoetin alfa je nutno používat se zvýšenou opatrností u neléčené, nedostatečně léčené či špatně kontrolovatelné hypertenze. Může být nutné zavést či zintenzívnit léčbu antihypertenzivy. Pokud krevní tlak nelze udržet pod kontrolou, je třeba léčbu epoetinem alfa přerušit. Opatrnosti je třeba při podávání epoetinu alfa při epilepsii a při chronickém selhání jater. Během léčby epoetinem alfa se může vyvinout mírné a podané dávce úměrné zmnožení trombocytů, které však zůstává v rozsahu normálních hodnot. V dalším průběhu terapie toto zmnožení opět odezní. Doporučuje se počty trombocytů pravidelně monitorovat během prvních 8 týdnů terapie. Před nasazením epoetinu alfa je třeba uvážit a případně léčit všechny ostatní příčiny anémie (nedostatek železa, hemolýzu, ztrátu krve, deficit vitaminu B12 nebo kyseliny listové). Ve většině případů hodnoty feritinu v séru klesají současně se zvýšením hodnot hematokritu. K zajištění optimální odezvy na epoetin alfa by měly být zajištěny přiměřené zásoby železa: suplementace železem v dávkách 200 – 300 mg Fe2+/den perorálně (100 – 200 mg Fe2+/den u dětí) se doporučuje u pacientů s chronickým renálním selháním a sérovou hladinou feritinu pod 100 ng/ml podání perorálních dáveky železa 200 – 300 mg Fe2+/den se doporučuje u všech pacientů s nádorovým onemocněním a saturací transferinem pod 20 %. 79

Výše uvedené dodatečné faktory anemie je třeba pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení dávky epoetinu alfa u pacientů s nádorovým onemocněním. Dobré postupy ošetřování krve by se měly vždy používat během chirurgického výkonu. Čistá aplazie červené krevní řady Protilátkami zprostředkovaná PRCA byla velmi vzácně pozorována po několika měsících až letech subkutánního podávání erythropoetinu. U pacientů, u nichž se vyvine náhlá ztráta účinnosti charakterizovaná poklesem hemoglobinu (1 až 2 g/dl na měsíc) a zvýšenou potřebou transfúzí, je třeba zjistit počet retikulocytů a přešetřit typické příčiny špatné odezvy (deficit železa, kyseliny listové či vitaminu B12, intoxikaci hliníkem, infekci či zánět, ztrátu krve a hemolýzu). Pokud počet retikulocytů korigovaný podle stavu anémie (tj. retikulocytový „index”) je nízký (< 20 000/mm3 nebo < 20 000/µl či < 0,5%), počty trombocytů a bílých krvinek normální, a pokud nelze zjistit jinou příčinu ztráty účinku, je třeba stanovit titr anti-erythropoetinových protilátek a uvážit vyšetření kostní dřeně k diagnostice PRCA. Při podezření na vznik PRCA zprostředkované anti-erythropoetinovými protilátkami, je nutné ihned přestat podávat Binocrit. Nesmí se zahájit ani jiná erytropoetická terapie, protože hrozí riziko zkřížené reakce. V indikovaných případech lze užít odpovídající terapii, např. krevní transfúze. Pacienti s chronickým renálním selháním Údaje o imunogenicitě subkutánního podání Binocritu u pacientů s rizikem protilátkami zprostředkovanou PRCA, tj., pacienti s renální anémií nejsou dostačující. Proto se u pacientů s renální anémií musí tento léčivý přípravek podávat intravenózně. Koncentrace hemoglobinu je třeba systematicky sledovat, dokud není dosaženo stabilních hodnot, a v pravidelných intervalech pokračovat i potom. Hodnota hemoglobinu se má zvyšovat přibližně o 1 g/dl (0,62 mmol/l) měsíčně; přírůstek by však neměl přesáhnout 2 g/dl (1,25 mmol/l) měsíčně, aby se minimalozovalo omezilo riziko zvýšení hypertenze. V ojedinělých případech byla zjištěna hyperkalémie. Korekce anémie může vést ke zvýšení chuti k jídlu a tím i vyššímu příjmu draslíku a proteinů. Může se ukázat nutnost, pravidelně upravovat frekvenci dialýz, aby se hladiny močoviny, kreatininu a draslíku udržely v potřebném rozmezí. U pacientů s chronickým renálním selháním je třeba monitorovat hladiny sérových elektrolytů. Pokud bude zjištěna zvýšená (či stoupající) sérová hladina draslíku, je třeba zvážit vysazení epoetinu alfa do doby kdy se podaří hyperkalémii upravit. Zvýšené hodnoty hematokritu v průběhu terapie epoetinem alfa často přinutí zvýšit dávky heparinu během hemodialýzy. Jestliže heparinizace není optimální dialyzační systém se může ucpat. U pacientů s chronickým renálním selháním a klinicky prokazatelnou ischemickou chorobu srdce nebo městnavým srdečním selháním nemají udržovací koncentrace hemoglobinu přesáhnout horní limit cílové koncentrace (viz doporučení v bodu 4.2). Dosud dostupné informace naznačují, že korekce anémie epoetinem alfa neurychluje progresi renální nedostatečnosti u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří dosud dialyzováni nebyli. Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií léčení chemoterapií U těch pacientů s nádorovým onemocněním léčených chemoterapií, u nichž transfúze představuje riziko, je třeba při posuzování přiměřenosti terapie epoetinem alfa počítat se 2 – 3 týdenním zpožděním po podání léku, než se objeví erythropoetinem indukované erytrocyty. Hodnoty hemoglobinu je třeba systematicky sledovat, dokud není dosaženo stabilních hodnot, a v pravidelných intervalech pokračovat ve sledování i potom. Pokud přírůstek hemoglobinu přesáhne 2 g/dl (1,25 mmol/l) měsíčně nebo hodnota hemoglobinu překročí 13 g/dl (8,1 mmol/l), je poté zapotřebí detailně upravit dávkování, podrobně uvedené v bodu 4.2 a, tak minimalizovat riziko 80






81

4.7





82

Pacienti před velkou naplánovanou ortopedickou operací U pacientů před velkou naplánovanou ortopedickou operací, kteří měli počáteční hodnotou hemoglobinu 10 – 13 g/dl, byl výskyt trombotických/cévních příhod (většinou hluboké žilní trombózy) v celkové pacientské populaci zapojené do klinických studií podobný, a to u více skupin pacientů s různými dávkami epoetinu alfa i u placebové skupiny; klinické zkušenosti jsou však omezené. U pacientů s počáteční hodnotou hemoglobinu > 13 g/dl mimoto nelze vyloučit možnost, že léčba epoetinem alfa může být spojena se zvýšeným rizikem pooperačních trombotických a cévních příhod. 4.9

Předávkování



5.1



83








6.1



Inkompatibility


Doba použitelnosti

2 roky 6.4





85

6.6






9.


10.

DATUM REVIZE TEXTU

86

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Binocrit 10 000 IU/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2.


1 ml roztoku obsahuje 10 000 IU epoetinum alfa*, což odpovídá 84 µg/ml 1 předplněná injekční stříkačka s obsahem 1 ml obsahuje 10 000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 84,0 µg epoetinu alfa * Připraveno v buněčné linii CHO technologií rekombinantní DNA Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA


KLINICKÉ ÚDAJE

4.1





87

U pacientů s chronickým renálním selháním a klinicky průkaznou srdeční chrobou nebo městnavým srdečním selháním nemají udržované koncentrace hemoglobinu přesáhnout horní limit cílové koncentrace. Před léčbou a během ní je třeba kontrolovat hladinu železa a v případě potřeby podávat suplementaci železa. Mimoto je třeba před zahájením terapie epoetinem alfa vyloučit jiné možné příčiny anémie, například deficit vitaminu B12 nebo kyseliny listové. Nedostaví-li se žádaná odpověď na terapii epoetinem alfa, může to mít různé příčiny: deficit železa, kyseliny listové nebo vitaminu B12; intoxikace hliníkem; interkurentní infekce; záněty anebo poranění; okultní krvácení; hemolýza, fibróza kostní dřeně různého původu. Dospělí hemodialyzovaní pacienti: Léčba je rozdělena na dvě fáze: Korekční fáze: 50 IU/kg 3x týdně intravenózně. Pokud je nutná úprava dávky, je třeba ji provádět po stupních trvajících vždy alespoň čtyři týdny. Při každém stupni se dávka zvyšuje nebo snižuje o 25 IU/kg 3x týdně. Udržovací fáze: Úprava dávky k udržení hemoglobinových hodnot na požadované hladině: Hb mezi 10 a 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l). Doporučená celková týdenní dávka je mezi 75 a 300 IU/kg podávaných intravenózní cestou. Dostupné klinické údaje naznačují, že pacienti s velmi nízkými úvodními hodnotami hemoglobinu (< 6 g/dl čili < 3,75 mmol/l) mohou vyžadovat vyšší udržovací dávky než pacienti, jejichž počáteční anémie je méně těžká (Hb > 8 g/dl čili > 5 mmol/l). Pediatričtí pacienti na hemodialýze: Léčba je rozdělena na dvě fáze: Korekční fáze: 50 IU/kg 3x týdně, intravenózně. Pokud je nutná úprava dávky, je třeba ji provádět po stupních 25 IU/kg 3x týdně, s minimálním intervalem mezi jednotlivými stupni vždy alespoň čtyři týdny, dokud není dosaženo požadovaných hodnot. Udržovací fáze: Úprava dávky k udržení hodnot hemoglobinu na požadované úrovni: Hb mezi 9,5 a 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l). Děti s hmotností pod 30 kg většinou vyžadují vyšší udržovací dávky než děti s hmotností nad 30 kg a než dospělí. V klinických studiích byly po 6 měsících léčby zjištěny tyto udržovací dávky: Hmotnost (kg) < 10 10 – 30 > 30


Dostupné klinické údaje naznačují, že pacienti s velmi nízkými výchozími hotnotami hemoglobinu (< 6,8 g/dl čili < 4,25 mmol/l) mohou vyžadovat vyšší udržovací dávky než pacienti, jejichž počáteční anémie je méně žávažná (Hb > 6,8 g/dl či > 4,25 mmol/l). Dospělí pacienti dialyzovaní peritoneálně Léčba je rozdělena na dvě fáze: Korekční fáze: Počáteční dávka je 50 IU/kg 2x týdně intravenózně. 88

89









90


2.

4.3





Výše uvedené dodatečné faktory anemie je třeba pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení dávky epoetinu alfa u pacientů s nádorovým onemocněním. Dobré postupy ošetřování krve by se měly vždy používat během chirurgického výkonu. Čistá aplazie červené krevní řady Protilátkami zprostředkovaná PRCA byla velmi vzácně pozorována po několika měsících až letech subkutánního podávání erythropoetinu. U pacientů, u nichž se vyvine náhlá ztráta účinnosti charakterizovaná poklesem hemoglobinu (1 až 2 g/dl na měsíc) a zvýšenou potřebou transfúzí, je třeba zjistit počet retikulocytů a přešetřit typické příčiny špatné odezvy (deficit železa, kyseliny listové či vitaminu B12, intoxikaci hliníkem, infekci či zánět, ztrátu krve a hemolýzu). Pokud počet retikulocytů korigovaný podle stavu anémie (tj. retikulocytový „index”) je nízký (< 20 000/mm3 nebo < 20 000/µl či < 0,5%), počty trombocytů a bílých krvinek normální, a pokud nelze zjistit jinou příčinu ztráty účinku, je třeba stanovit titr anti-erythropoetinových protilátek a uvážit vyšetření kostní dřeně k diagnostice PRCA. Při podezření na vznik PRCA zprostředkované anti-erythropoetinovými protilátkami, je nutné ihned přestat podávat Binocrit. Nesmí se zahájit ani jiná erytropoetická terapie, prodože hrozí riziko zkřížené reakce. V indikovaných případech lze užít odpovídající terapii, např. krevní transfúze. Pacienti s chronickým renálním selháním Údaje o imunogenicitě subkutánního podání Binocritu u pacientů s rizikem protilátkami zprostředkovanou PRCA, tj., pacienti s renální anémií nejsou dostačující. Proto se u pacientů s renální anémií musí tento léčivý přípravek podávat intravenózně. Koncentrace hemoglobinu je třeba systematicky sledovat, dokud není dosaženo stabilních hodnot, a v pravidelných intervalech pokračovat i potom. Hodnota hemoglobinu se má zvyšovat přibližně o 1 g/dl (0,62 mmol/l) měsíčně; přírůstek by však neměl přesáhnout 2 g/dl (1,25 mmol/l) měsíčně, aby se minimalizovalo omezilo riziko zvýšení hypertenze. V ojedinělých případech byla zjištěna hyperkalémie. Korekce anémie může vést ke zvýšení chuti k jídlu a tím i vyššímu příjmu draslíku a proteinů. Může se ukázat nutnost, pravidelně upravovat frekvenci dialýz, aby se hladiny močoviny, kreatininu a draslíku udržely v potřebném rozmezí. U pacientů s chronickým renálním selháním je třeba monitorovat hladiny sérových elektrolytů. Pokud bude zjištěna zvýšená (či stoupající) sérová hladina draslíku, je třeba zvážit vysazení epoetinu alfa do doby kdy se podaří hyperkalémii upravit. Zvýšené hodnoty hematokritu v průběhu terapie epoetinem alfa často přinutí zvýšit dávky heparinu během hemodialýzy. Jestliže heparinizace není optimální dialyzační systém se může ucpat. U pacientů s chronickým renálním selháním a klinicky prokazatelnou ischemickou chorobu srdce nebo městnavým srdečním selháním nemají udržovací koncentrace hemoglobinu přesáhnout horní limit cílové koncentrace (viz doporučení v bodu 4.2). Dosud dostupné informace naznačují, že korekce anémie epoetinem alfa neurychluje progresi renální nedostatečnosti u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří dosud dialyzováni nebyli. Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií léčení chemoterapií U těch pacientů s nádorovým onemocněním léčených chemoterapií, u nichž transfúze představuje riziko, je třeba při posuzování přiměřenosti terapie epoetinem alfa počítat se 2 – 3 týdenním zpožděním po podání léku, než se objeví erythropoetinem indukované erytrocyty. Hodnoty hemoglobinu je třeba systematicky sledovat, dokud není dosaženo stabilních hodnot, a v pravidelných intervalech pokračovat ve sledování i potom. Pokud přírůstek hemoglobinu přesáhne 2 g/dl (1,25 mmol/l) měsíčně nebo hodnota hemoglobinu překročí 13 g/dl (8,1 mmol/l), je poté zapotřebí detailně upravit dávkování, podrobně uvedené v bodu 4.2 a, tak minimalizovat riziko 92






93

4.7





94


Předávkování



5.1


Farmakoterapeutická skupina: antianemika, ATC kód: B03XA01 Erythropoetin je glykoprotein, který jako mitotický stimulační faktor a diferenciační hormon stimuluje tvorbu erytrocytů z prekurzorů kompartmentu kmenových buněk. Zdánlivá molekulární hmotnost erythropoetinu je 32 000 – 40 000 daltonů. Bílkovinná frakce tvoří asi 58 % molekuly a skládá se ze 165 aminokyselin. Čtyři cukerné řetězce jsou k bílkovině připojeny prostřednictvím tří N-glykosidických vazeb a jedné O-glykosidické vazby. Epoetin alfa získaný genovou technologií etickým inženýrstvím a je glykosylován a aminokyselinovým a sacharidovým složením identický s endogenním lidským erythropoetinem, který byl izolován z moči anemických pacientů. Binocrit má nejvyšší možnou čistotu dosažitelnou současnou technologií. Je důležité, že při koncentracích léčivé látky používané u lidí nejsou zjistitelná žádná rezidua buněčné linie, používané k produkci látky. Biologická účinnost epoetinu alfa byla prokázána na různých modelech u pokusných zvířat in vivo (normální a anemické krysy, polycytemické myši). Po podání epoetinu alfa stoupají počty erytrocytů, hodnoty Hb a počty retikulocytů, i rychlost inkorporace izotopu 59Fe. U erytroidních jaderných buněk sleziny byla po inkubaci s epoetinem alfa in vitro (kultura myších slezinných buněk) zjištěna zvýšená inkorporace 3H-thymidinu. V kulturách lidských buněk kostní dřeně se podařilo dokázat, že epoetin alfa stimuluje specificky tvorbu erytrocytů a neovlivní leukopoezu. Cytotoxické účinky epoetinu alfa na kostní dřeň nebyly zjištěny. 721 pacientů s nádorovým onemocněním léčených neplatinovými chemoterapeutiky bylo zařazeno do tří placebem kontrolovaných studií, z toho 389 pacientů s hematologickými malignitami (221 pacientů mnohočetným myelomem, 144 s nehodgkinským lymfomem a 24 pacienti s jinými hematologickými malignitami) a 332 pacientů se solidními tumory (172 pacienti s karcinomem prsu, 64 s gynekologickými nádory, 23 s nádory plic, 22 s nádory prostaty, 21s nádory zažívacího ústrojí a 30 s jinými typy tumorů). Do dvou velkých otevřených studií bylo zařazeno 2697 pacientů s nádorovým onemocněním absolvujících chemoterapii neplatinovými preparáty, z toho 1895 pacientů se solidními tumory (683 s tumory prsu, 260 s tumory plic, 174 s gynekologickými tumory, 300 s tumory zažívacího ústrojí a 478 s jinými typy tumorů) a 802 pacientů s hematologickými malignitami.

95








6.1



Inkompatibility


Doba použitelnosti

2 roky 6.4




Předplněné injekční stříkačky (sklo I. typu) s pístem (pryž potažená teflonem) uzavřené v blistru. Injekční stříkačky obsahují 1 ml (10 000 IU) roztoku. Injekční stříkačky mají výstupky s prstenci stupnice a objem plnění je vyznačen nalepeným štítkem, aby bylo možné částečné použití v případě potřeby. Balení po 1 nebo 6 kusech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

97

6.6






9.


10.

DATUM REVIZE TEXTU

98

PŘÍLOHA II A.

VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.

PODMÍNKY REGISTRACE

99

A.

VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky (látek) Rentschler Biotechnologie GmbH Erwin-Rentschler-Strasse 21 D-88471 Laupheim Německo Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží Hexal Biotech Forschungs GmbH Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Německo B.

PODMÍNKY REGISTRACE

•

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ, KLADENÉ NA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2) •

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Držitel rozhodnutí o registraci před propuštěním a podle dohody s příslušnými orgány v členských státech zajistí zdravotníkům v dialyzačních centrech a lékárnách následující: • Informační leták • Souhrn údajů o přípravku (SPC), Označení na obalu a Příbalová informace • Chladicí boxy pro pacienty, jasně označené s vizuální informací o správném použití výrobku. Informační leták musí obsahovat následující klíčové informace: • použití výrobků na bázi epoetinu alfa může způsobit imunogenitu, která ve vzácných případech může vést k čisté aplazii červené řady (PRCA) • u jiných epoetinových výrobků se riziko imunogenity u chronického onemocnění ledvin (CKD) zvyšuje při subkutánním podání (s.c.) • o Binocritu není dostatek údajů k posouzení závažnosti rizika imunogenity při subkutánním podání • proto se s.c. podání u nemocných s CKD nedoporučuje • ztrátu účinnosti nebo jiné příznaky vznikající imunogenity je třeba ověřit • jakékoli podezření na čistou aplazie červené řady nebo rozvoj imunogenity je třeba hlásit držiteli rozhodnutí o registraci. •

DALŠÍ PODMÍNKY

Systém farmakovigilance Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, aby byl systém farmakovigilance, tak jak je popsán ve verzi 3.0 uvedené v modulu 1.8.1. žádosti o rozhodnutí o registraci, implementován a funkční před uvedením výrobku na trh a dále po celou dobu, kdy bude přípravek na trhu.í. Plán řízení rizik 100

Držitel rozhodnutí o registraci se zavazuje, že uskuteční studie a další činnosti v oblasti farmakovigilance podrobně uvedené v plánu farmakovigilance tak jak je uveden ve verzi 5 plánu řízení rizik. (RMP), uvedeného v modulu 1.8.2. žádosti o rozhodnutí o registraci a v jakýchkoli následných aktualizacích RMP schválených Výborem pro humánní léčivé přípravky (CHMP). V souladu s pokyny CHMP ohledně bezpečnostních systémů pro humánní léčivé přípravky je třeba předložit aktualizovaný RMP současně s příští periodicky aktualizovanou zprávou o bezpečnosti (PSUR). Kromě toho je aktualizovaný RMP třeba předložit: • pokud se objeví nová informace, která může mít dopad na aktuální bezpečnostní specifikace, plán farmakovigilance nebo aktivity k minimalizaci rizika • do 60 dní od dovršení důležité etapy (v oblasti farmakovigilance nebo minimalizace rizika) • na žádost EMEA

101

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

102

A. OZNAČENÍ NA OBALU

103

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Binocrit 1000 IU/0,5 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetin alfa 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 předplněná injekční stříkačka 0,5 ml obsahuje 1000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 8,4 mikrogramům epoetinu alfa 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného, chlorid sodný, glycin, polysorbát 80, kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH), hydroxid sodný (pro úpravu pH) a voda na injekci 4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 1 předplněná injekční stříkačka s 0,5 ml 6 předplněných injekčních stříkaček s 0,5 ml 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pro subkutánní a intravenózní podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Netřepejte. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 104

Uchovávejte a převážejte chlazené (2°C – 8°C). Předplněné stříkačky uchovávejte ve vnějším obalu (v krabičce), aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem. 10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz GmbH, Biochemiestr. 10, A-6250 Kundl, Rakousko 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA)

EU/0/00/000/001 13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š. 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. 15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Binocrit 1000 IU/0,5 ml

105

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR

1.



NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz GmbH 3.

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š. 5.

JINÉ

106

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU ŠTÍTEK/STŘÍKAČCE

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Binocrit 1000 IU/0,5 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetin alfa i.v. a s.c. 2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3.

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š. 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

1000 IU/0,5 ml 6.

JINÉ

107


1.


Binocrit 2000 IU/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetin alfa 2.


1 předplněná injekční stříkačka 1 ml obsahuje 2000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 16,8 mikrogramům epoetinu alfa 3.




Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 1 předplněná injekční stříkačka s 1 ml 6 předplněných injekčních stříkaček s 1 ml 5.






8.

POUŽITELNOST

EXP 9.




11.




EU/0/00/000/002 13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š. 14.



NÁVOD K POUŽITÍ

16.


Binocrit 2000 IU/1 ml

109


1.


Binocrit 2000 IU/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetin alfa 2.


Sandoz GmbH 3.

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š. 5.

JINÉ

110


1.


Binocrit 2000 IU/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetin alfa i.v. a s.c. 2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3.

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š. 5.


2000 IU/1 ml 6.

JINÉ

111


1.














8.

POUŽITELNOST

EXP 9.




11.




EU/0/00/000/003 13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š. 14.



NÁVOD K POUŽITÍ

16.



113


1.




Sandoz GmbH 3.

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š. 5.

JINÉ

114


1.



ZPŮSOB PODÁNÍ

3.

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š. 5.


3000 IU/0,3 ml 6.

JINÉ

115


1.














8.

POUŽITELNOST

EXP 9.




11.




EU/0/00/000/004 13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š. 14.



NÁVOD K POUŽITÍ

16.



117


1.




Sandoz GmbH 3.

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š. 5.

JINÉ

118


1.



ZPŮSOB PODÁNÍ

3.

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š. 5.


4000 IU/0,4 ml 6.

JINÉ

119


1.














8.

POUŽITELNOST

EXP 9.




11.




EU/0/00/000/005 13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š. 14.



NÁVOD K POUŽITÍ

16.



121


1.




Sandoz GmbH 3.

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š. 5.

JINÉ

122


1.



ZPŮSOB PODÁNÍ

3.

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š. 5.


5000 IU/0,5 ml 6.

JINÉ

123


1.














8.

POUŽITELNOST

EXP 9.




11.




EU/0/00/000/006 13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š. 14.



NÁVOD K POUŽITÍ

16.



125


1.




Sandoz GmbH 3.

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š. 5.

JINÉ

126


1.



ZPŮSOB PODÁNÍ

3.

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š. 5.


6000 IU/0,6 ml 6.

JINÉ

127


1.














8.

POUŽITELNOST

EXP 9.




11.




EU/0/00/000/007 13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š. 14.



NÁVOD K POUŽITÍ

16.



129


1.




Sandoz GmbH 3.

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š. 5.

JINÉ

130


1.



ZPŮSOB PODÁNÍ

3.

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š. 5.


8000 IU/0,8 ml 6.

JINÉ

131


1.


Binocrit 10 000 IU/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetin alfa 2.


1 předplněná injekční stříkačka 1 ml obsahuje 10 000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 84,0 mikrogramům epoetinu alfa 3.




Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 1 předplněná injekční stříkačka s 1 ml 6 předplněných injekčních stříkaček s 1 ml 5.






8.

POUŽITELNOST

EXP 9.




11.




EU/0/00/000/008 13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š. 14.



NÁVOD K POUŽITÍ

16.


Binocrit 10 000 IU/1 ml

133


1.


Binocrit 10 000 IU/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetin alfa 2.


Sandoz GmbH 3.

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š. 5.

JINÉ

134


1.


Binocrit 10 000 IU/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetin alfa i.v. a s.c. 2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3.

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š. 5.


10 000/1 ml 6.

JINÉ

135

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

136

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE Binocrit 1000 IU/0,5 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Binocrit 2000 IU/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Binocrit 3000 IU/0,3 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Binocrit 4000 IU/0,4 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Binocrit 5000 IU/0,5 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Binocrit 6000 IU/0,6 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Binocrit 8000 IU/0,8 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Binocrit 10 000 IU/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetinum alfa Přečtěte si pozorně celou příbalovou informace dříve, než začnete tento přípravek používat. Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy. Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. V příbalové informaci naleznete: 1. Co je Binocrit a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Binocrit používat 3. Jak se Binocrit užívá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak Binocrit uchovávat 6. Další informace 1.

CO JE BINOCRIT A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Binocrit obsahuje hormon zvaný epoetin alfa, který stimuluje tvorbu červených krvinek. Epoetin alfa se připravuje za použití speciální genetické technologie a působí přesně stejným způsobem jako přírodní hormon erythropoetin. Binocrit se používá: k léčbě anémie spojené s onemocněním ledvin (podává se injekcí do žíly) u dětí a dospělých podstupujících dialýzu u dospělých podstupujících peritoneální dialýzu k léčbě těžké anémie způsobené ledvinovým onemocněním u dospělých, kteří dosud dialyzováni nebyli (podává se injekcí do žíly) k léčbě anémie a omezení počtu krevních transfúzí u dospělých, léčených chemoterapií pro onemocnění solidními nádory, maligním lymfomem nebo mnohočetným myelomem, a u kterých lékař usoudil, že by je transfúze mohla ohrozit. jako alternativa namísto krevní transfúze u dospělých pacientů před velkou naplánovanou ortopedickou operací (operací kostí), pokud je u nich vysoké riziko komplikací po transfúzi

137

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE BINOCRIT POUŽÍVAT

Nepoužívejte Binocrit: -

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na epoetin alfa nebo na kteroukoli další složku přípravku Binocrit jestliže se u Vás vyvinula čistá aplazie červené krevní řady (zastavení nebo omezení tvorby červených krvinek) při léčbě jakýmkoli typem erythropoetinu jestliže trpíte vysokým krevním tlakem, který není náležitě pod kontrolou jestliže u Vás nelze zajistit přiměřenou léčbu bránící tvorbě sraženin v krvi (antitrombotická profylaxe) jestliže máte před velkou naplánovanou ortopedickou operaci a: trpíte těžkými poruchami prokrvení cév srdečního svalu (ischemickou chorobou srdeční), tepen na nohou či rukou (ischemická choroba horních či dolních končetin), krčních cév (cévní onemocnění karotid) či mozku (cerebrovaskulární onemocnění) nedávno jste prodělal(a) srdeční záchvat či mozkovou mrtvici.

Pokud se Vás týká anebo jestliže by se Vás snad mohl týkat některý z uvedených problémů, informujte ihned lékaře. Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Binocrit je zapotřebí: Celkové poruchy U všech pacientů léčených přípravkem Binocrit je nutno pečlivě monitorovat krevní tlak a léčit jej podle potřeby. Se zvýšenou opatrností je třeba Binocrit používat při neléčené, nedostatečně léčené anebo špatně kontrolovatelné hypertenzi. Může se ukázat nutnost zahájit anebo zintenzívnit léčbu vysokého krevního tlaku. Pokud krevní tlak nelze uspokojivě regulovat, Binocrit se nesmí dále podávat. Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Binocrit je zapotřebí, jestliže trpíte epilepsií nebo chronickým onemocněním jater. Během léčby epoetinem alfa se může objevit mírné a podané dávce úměrné zvýšení počtu krevních destiček, které však zůstává v rozsahu normálních hodnot. V dalším průběhu terapie zmnožení destiček opět odezní. Lékař může provádět pravidelné krevní testy pro kontrolu počtu krevních destiček během prvních 8 týdnů léčby. Před nasazením Binocritu je třeba vzít v úvahu a případně léčit všechny ostatní příčiny anémie, jako např. nedostatek železa, poškození krvinek (hemolýza), ztráta krve a nedostatek vitaminu B12 nebo kyseliny listové. K zajištění optimální odezvy na Binocrit je třeba zajistit přiměřené zásoby železa v těle.Váš lékař může provádět pravidelné krevní testy pro posouzení, zda potřebujete k doplnění zásob užívat přípravky železa . Čistá aplazie červené krevní řady (PRCA) Protilátkami zprostředkovaná PRCA byla u pacientů velmi vzácně pozorována po několika měsících až letech subkutánního (podkožního) podávání erythropoetinu. PRCA představuje neschopnost kostní dřeně vytvářet červené krvinky. PRCA se může rozvinout v náhlou a těžkou anémii, která se projevuje neobvyklou únavou, závratěmi nebo dušností. Pokud se u Vás tyto příznaky projeví, poraďte se ihned s lékařem. Lékař posoudí, zda Binocrit u Vás nepůsobí nevhodně. Pokud se u Vás vyvine PRCA, léčba Binocritem bude zastavena a Váš lékař rozhodne, jak Vaši anémii léčit co nejlépe. Pacienti s poruchami ledvin Se subkutánním podáním (injekce do kůže) Binocritu u pacientů s prouchami ledvin není příliš mnoho zkušeností. Proto se musí Binocrit podávat injekcí do žíly (intravenózně), pokud budete léčeni na anémii spojenou s onemocněním ledvin. 138

Lékař bude pravidelně kontrolovat hladiny červeného krevního barviva (hemoglobinu), aby se riziko zvýšení krevního tlaku omezilo na minimum. V ojedinělých případech byly zjištěny zvýšené hladiny draslíku v krvi (hyperkalémie). Úprava anémie může vést ke zvýšení chuti k jídlu, a tím i k vyššímu příjmu draslíku a proteinů. Rozsah a frekvenci dialýz bude proto možná nutné upravovat, aby se hladiny močoviny, kreatininu a draslíku udržely v potřebném rozmezí. Je nutné sledovat hladiny elektrolytů v krevním séru. Pokud bude zjištěna zvýšená nebo stoupající sérová koncentrace draslíku, lékař může léčbu Binocritem přerušit až do doby, než se hladina draslíku vrátí do rozsahu normálních hodnot. V průběhu terapie Binocritem bývá často nutné zvýšit dávky určitého léčiva nařeďujícího krev (heparinu) během hemodialýzy. Při nedostatečném dávkování heparinu se může ucpat dialyzační systém. Pokud trpíte chronickým selháním ledvin a klinicky zjevnou ischemickou srdeční chorobou anebo známkami městnání při sníženém výkonu srdce, Váš lékař zajistí, aby hladina hemoglobinu nepřekročila určitou mez. Na základě dosud dostupných informací se zdá, že léčba anémie Binocritem u dospělých pacientů s chronickým selháním ledvin (s renální nedostatečností), kteří však dosud nepotřebují dialýzu, neurychluje další rozvoj nedostatečnosti ledvin. Pacienti s nádorovým onemocněním Při posuzování účinnosti Binocritu je třeba vzít v potaz 2 – 3 týdenní zpoždění od podání léku do nástupu požadovaného účinku. Váš lékař bude pravidelně kontrolovat hladiny červeného krevního barviva (hemoglobinu) a přiměřeně upravovat dávku léku, aby se minimalizovalo riziko tvorby krevních sraženin (aby nevznikly „trombotické příhody"). U pacientů s nádorovým onemocněním léčených erythropoetinem existuje zvýšené riziko tvorby krevních sraženin („trombotických cévních příhod"). Toto riziko je třeba pečlivě zvážit ve srovnání s očekávaným přínosem léčby epoetinem alfa, zvláště pokud je u Vás zvýšené riziko trombotických cévních příhod, například pokud trpíte obezitou nebo jste trombotické cévní příhody už prodělal(a) (například hlubokou žilní trombózu nebo plicní embolii). Pacienti před velkou naplánovanou ortopedickou operací Pokud máte podstoupit velkou naplánovanou ortopedickou operaci, je třeba zjistit příčinu anémie a pokud možno léčit ještě před zahájením léčby Binocritem. Může hrozit tvorba krevních sraženin (trombotické příhody). Lékař toto riziko pečlivě posoudí a zváží ve srovnání s očekávaným přínosem léčby epoetinem alfa. Měl(a) byste podstoupit přiměřenou preventivní léčbu, aby nedošlo k tvorbě krevních sraženin (trombotickou profylaxi), zvláště pokud trpíte kardiovaskulárními poruchami. Pokud hladina červeného krevního barviva (hemoglobinu) je u Vás příliš vysoká, nemáte Binocrit dostávat, protože hrozí zvýšené riziko srážení krve po chirurgickém výkonu. Možnost ovlivnění růstu nádorů Pokud trpíte nádorovým onemocněním, mějte na paměti, že erythropoetin může působit jako růstový faktor. Prosím, prohovořte tuto otázku se svým lékařem. Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. 139

Pokud během terapie Binocritem užíváte cyklosporin (lék, který potlačuje imunitní systém), lékař může dát provést speciální krevní testy k posouzení hladiny cyklosporinu. Při laboratorních testech nebylo zjištěno vzájemné ovlivnění účinků epoetinu alfa a G-CSF či GMCSF (léků stimulujících imunitní systém, například při chemoterapii nádorových onemocnění nebo infekce HIV). Těhotenství a kojení S účinky Binocritu u těhotných či kojících žen není příliš mnoho zkušeností. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Nebyly zjištěny žádné účinky na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. Důležité informace o některých složkách přípravku Binocrit Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na dávku, takže je možné jej považovat za sodíku prostý. 3.

JAK SE BINOCRIT UŽÍVÁ

Celkové poruchy Lékař provede potřebná vyšetření – například krevní testy – potřebná k posouzení, zda je nutné, abyste Binocrit dostával(a). Stanoví také vhodnou dávku a délku léčby. Aplikovaná dávka je stanovena na základě tělesné hmotnosti v kilogramech. Binocrit (předplněná injekční stříkačka) je připraven k použití. Aplikujte pouze přípravek, který je čirý, bezbarvý a bez viditelných částic. Binocrit je přípravek sterilní, ale neobsahuje konzervační látky, a je určen pouze k jednorázovému použití. Přípravek se neprotřepává. Tento léčivý přípravek se nesmí podávat intravenózní infúzí ani se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky. Na počátku Vaší léčby může být Binocrit podáván injekcí pod dohledem zkušeného zdravotnického personálu. Pacienti s poruchami ledvin Binocrit je podáván injekcí do žíly (intravenózně). Nepodávejte injekcí pod kůži (subkutánně). Pacient s nádorovým onemocněním nebo zařazený do programu velké ortopedické operace Binocrit se podává injekčně pod kůži (subkutánně). Dávkování Dospělí léčení hemodialýzou Obvyklá počáteční dávka přípravku je 50 mezinárodních jednotek (IU) na 1 kg tělesné hmotnosti. Podává se třikrát týdně injekcí do žíly. Podle odpovědi anémie na léčbu lze dávku upravovat přibližně každé čtyři týdny, dokud není Váš stav pod kontrolou. Lékař může nařídit pravidelné krevní testy k posouzení, zda je žádaného cíle dosaženo a zda lék stále dobře účinkuje. Když se podařilo dostat Váš zdravotní stav pod kontrolu, budete dostávat pravidelné dávky přípravku Binocrit. Doporučená týdenní dávka je mezi 75 a 300 IU na kilogram.

140

Dospělí léčení peritoneální dialýzou Obvyklá počáteční dávka přípravku je 50 mezinárodních jednotek (IU) na kg tělesné hmotnosti. Podává se dvakrát týdně injekcí do žíly. Podle odpovědi anémie na léčbu lze dávku upravovat, dokud není Váš stav pod kontrolou. Lékař může nařídit pravidelné krevní testy k posouzení, zda je žádaného cíle dosaženo a zda lék stále dobře účinkuje. Když se podařilo dostat Váš zdravotní stav pod kontrolu, budete dostávat pravidelné dávky Binocritu, a to 25 až 50 IU/kg dvakrát týdně, rozděleně do 2 stejně velkých injekčních dávek. Dospělí s ledvinovým onemocnění, kteří dosud nebyli dialyzováni Obvyklá počáteční dávka přípravku je 50 mezinárodních jednotek (IU) na kg tělesné hmotnosti. Podává se třikrát týdně injekcí do žíly. Lékař může počáteční dávku přibližně každé 4 týdny upravovat, dokud není Váš stav plně pod kontrolou. Lékař může nařídit pravidelné krevní testy k posouzení, zda kontroly Vašeho stavu již bylo dosaženo.Jakmile se tak stane, budete dostávat pravidelné dávky Binocritu, a to 17 až 33 IU/kg třikrát týdně. Dávka by za normálních okolností neměla překročit 200 IU na kg, třikrát týdně. Lékař nařídí pravidelné krevní testy k posouzení, zda lék stále dobře účinkuje. Děti léčené hemodialýzou Obvyklá počáteční dávka přípravku je 50 mezinárodních jednotek (IU) na kilogram tělesné hmotnosti. Podává se třikrát týdně do žíly. Podle odpovědi anémie na léčbu se dávka může upravovat přibližně každé čtyři týdny, dokud stav není plně pod kontrolou. Lékař nařídí pravidelné krevní testy k posouzení, zda toho již bylo dosaženo. Pacienti s nádorovým onemocněním Obvyklá počáteční dávka přípravku je 150 mezinárodních jednotek (IU) na kg tělesné hmotnosti. Podává se 3x týdně injekčně pod kůži (subkutánně). Alternativně se Binocrit může podávat v počáteční dávce 450 IU/kg injekcí pod kůži jednou týdně. Lékař může dávku upravit podle odpovědi anémie na léčbu. Léčba Binocritem má pokračovat ještě měsíc po ukončení chemoterapie. Dospělí před naplánovanou ortopedickou operaci Doporučená dávka 600 mezinárodních jednotek (IU) na kilogram tělesné hmotnosti se podává jednou týdně po tři týdny před operací a v den operace. Podává se injekčně pod kůži (subkutánně). V případech, kde je nutné zkrátit dobu léčby před operací, podává se dávka 300 IU/kg denně po deset dní před operací, v den operace a po čtyři dny po ní. Pokud krevní testy před operací vykazují příliš vysoké hladiny hemoglobinu, léčba se ukončí. Během léčby Binocritem je důležité udržet normální hladiny železa v krvi. Pokud je to zapotřebí, budete užívat (ústy) léky obsahující železo, pokud možno ještě před začátkem léčby Binocritem. Pokyny k podání Binocritu pod kůži Prosím, nezapomeňte: Pokud jste pacientem s poruchou ledvin, Binocrit se musí podávat injekcí do žíly. Nepodávejte injekcí pod kůži (subkutánně). Objem injikovaný do jednoho místa nemá běžně překročit jeden 1 ml. Injekce se podávají přednostně do stehna nebo do přední břišní stěny. Na počátku léčby může Binocrit podávat zdravotnický personál. Lékař však může rozhodnout, že se můžete naučit aplikovat Binocrit pod kůži sami. V takovém případě se vám dostane vhodného školení. Pokud k tomu vyškoleni nejste, v žádném případě se lék nepokoušejte aplikovat. 1. 2. 3. 4.

Umyjte si ruce. Vyjměte jednu stříkačku z balení a sejměte ochranný kryt s jehly. Očistěte kůži na místě vpichu tampónem namočeným v alkoholu. Vytvořte kožní záhyb stisknutím kůže mezi palec a ukazováček. 141

5.

Rychlým a rozhodným vbodnutím zaveďte jehlu do záhybu. Vstříkněte roztok Binocritu. Dbejte na to, abyste vstříkli pouze množství, které Vám přikázal Váš lékař nebo zdravotní sestra. Rychle jehlu vytáhněte a na místo vpichu zatlačte suchým a sterilním tampónem. Jakoukoliv zbývající tekutinu zlikvidujte. Každou jednotlivou injekční stříkačku používejte pouze k podání jedné injekce.

Jestliže jste vstříkl(a) více Binocritu, než jste měl(a) Jestliže se domníváte, že bylo podáno příliš velké množství Binocritu, informujte ihned lékaře. Jestliže jste Binocrit zapomněl(a) použít Pokud jste vynechal(a) injekci, anebo pokud jste aplikoval(a) příliš malé množství, poraďte se s lékařem. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky může mít i Binocrit nežádoucí účinky, které se však nemusí vyskytnout u každého. Pokud se u vás projeví bolesti hlavy, zvláště náhlé a bodavé migrenózní bolesti hlavy, zmatenost nebo záchvaty křečí, informujte ihned lékaře. Mohou to být varovné známky náhlého vzestupu krevního tlaku, který vyžaduje neodkladnou léčbu. Jiné nežádoucí účinky: Celkové poruchy -

-

Kožní vyrážka. Chřipce podobné příznaky, například bolesti hlavy a kloubů, slabost, únava, závratě. Tyto příznaky se mohou být často objevit na počátku léčby. Mohou se zvýšit počty krevních destiček (trombocytů), které se za normálních okolností podílejí na tvorbě krevní sraženiny. Lékař tuto situaci zkontroluje. U pacientů léčených erythropoetinem byl hlášen výskyt trombotických příhod (tvorba krevních sraženin v cévách) – narušení prokrvení srdce, srdeční záchvat, mozkové krvácení, mozková mrtvice, dočasné poruchy prokrvení mozku, hluboké žilní trombózy, tepenné trombózy, plicní embolie, výdutě cévních stěn (aneuryzmatu), trombózy oční sítnice a tvorby krevních sraženin v umělé ledvině. Ve vzácných případech byly hlášeny alergické reakce, např. otoky, hlavně v oblasti očních víček a rtů (Quinckeho edém) a šoku podobné alergické reakce, projevující se mravenčením, zrudnutím, svěděním, návaly horka a zrychleným tepem. Čistá aplazie červené krevní řady (PRCA) byla u pacientů velmi vzácně pozorována po několika měsících až letech subkutánního (podkožního) podávání erythropoetinu. PRCA představuje neschopnost kostní dřeně vytvářet červené krvinky (viz bod „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Binocrit je zapotřebí”).

Pacienti s poruchami ledvin -

Zvýšený krevní tlak, který si může vyžádat nasazení dalších léčivých přípravků anebo úpravu dávky přípravků, které už k léčbě vysokého krevního tlaku užíváte. Lékař může po dobu léčby Binocritem pravidelně kontrolovat krevní tlak, zvláště na počátku léčby. Může se ucpat spojka mezi tepnou a žílou („trombóza shuntu"), zvláště pokud trpíte nízkým krevním tlakem anebo pokud se v arteriovenózní spojce vyskytly komplikace. Lékař může zkontrolovat shunt a předepsat léčivé přípravky k prevenci trombózy. 142

Pacienti s nádorovým onemocněním -

tvorba krevních sraženin (trombotické cévní příhody) (viz bod „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Binocrit je zapotřebí”) zvýšení krevního tlaku. Hladiny hemoglobinu a krevní tlak je třeba kontrolovat.

Pacienti před ortopedickou operaci Pokud je hladina červeného krevního barviva příliš vysoká, léčba Binocritem může být spojena se zvýšeným rizikem tvorby krevních sraženin po operaci (pooperačních trombotických/ cévních poruch). Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. 5.

JAK BINOCRIT UCHOVÁVAT

-

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Přípravek nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a krabičce za slovem EXP”. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Předplněné stříkačky uchovávejte ve vnějším obalu (v krabičce), aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem. Uchovávejte a převážejte chlazené (2°C – 8°C). Binocrit můžete vyjmout z chladničky a uchovávat při pokojové teplotě (do 25°C) až 3 dny. Jakmile je stříkačka vyjmuta z chladničky a ohřála se na pokojovou teplotu (max. 25°C), musíte ji do 3 dní buď použít, nebo vyhodit.

-

Nepoužívejte lék pokud je roztok zakalen anebo pokud jsou v něm částice je-li poškozena pečeť pokud byl roztok náhodně zmrazen. Léčivé přípravky se nesmějí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6.

DALŠÍ INFORMACE

Co Binocrit obsahuje -

Léčivou látkou je epoetin alfa. Binocrit 1000 IU/0,5 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce: jedna předplněná injekční stříkačka s obsahem 0,5 ml injekčního roztoku obsahuje 1000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 8,4 µg epoetinu alfa Binocrit 2000 IU/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce: jedna předplněná injekční stříkačka s obsahem 1 ml injekčního roztoku obsahuje 2000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 16,8 µg epoetinu alfa Binocrit 3000 IU/0,3 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce: jedna předplněná injekční stříkačka s obsahem 0,3 ml injekčního roztoku obsahuje 3000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 25,2 µg epoetinu alfa Binocrit 4000 IU/0,4 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce: jedna předplněná injekční stříkačka s obsahem 0,4 ml injekčního roztoku obsahuje 4000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 33,6 µg epoetinu alfa

143

-

Binocrit 5000 IU/0,5 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce: jedna předplněná injekční stříkačka s obsahem 0,5 ml injekčního roztoku obsahuje 5000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 42,0 µg epoetinu alfa Binocrit 6000 IU/0,6 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce: jedna předplněná injekční stříkačka s obsahem 0,6 ml injekčního roztoku obsahuje 6000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 50,4 µg epoetinu alfa Binocrit 8000 IU/0,8 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce: jedna předplněná injekční stříkačka s obsahem 0,8 ml injekčního roztoku obsahuje 8000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 67,2 µg epoetinu alfa Binocrit 10 000 IU/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce: jedna předplněná injekční stříkačka s obsahem 1 ml injekčního roztoku obsahuje 10 000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 84 µg epoetinu alfa Pomocnými látkami jsou: dihydrogenfosforečnan sodný dihydrát, hydrogenfosforečnan sodný dihydrát, chlorid sodný, glycin, polysorbát 80, kyselina chlorovodíková (k úpravě pH), hydroxid sodný (k úpravě pH) a voda na injekci.

Jak Binocrit a co obsahuje toto balení Binocrit je dodáván jako čirý, bezbarvý injekční roztok v předplněné injekční stříkačce.Stříkačky jsou uzavřeny v blistrech. Injekční stříkačky mají výstupky s prstenci stupnice a objem plnění je vyznačen nalepeným štítkem, aby bylo možné částečné použití v případě potřeby. Binocrit 1000 IU/0,5 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Injekční stříkačky obsahují 0,5 ml (1000 IU) roztoku. Binocrit 2000 IU/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Injekční stříkačky obsahují 1 ml (2000 IU) roztoku. Binocrit 3000 IU/0,3 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Injekční stříkačky obsahují 0,3 ml (3000 IU) roztoku. Binocrit 4000 IU/0,4 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Injekční stříkačky obsahují 0,4 ml (4000 IU) roztoku. Binocrit 5000 IU/0,5 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Injekční stříkačky obsahují 0,5 ml (5000 IU) roztoku. Binocrit 6000 IU/0,6 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Injekční stříkačky obsahují 0,6 ml (6000 IU) roztoku. Binocrit 8000 IU/0,8 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Injekční stříkačky obsahují 0,8 ml (8000 IU) roztoku. Binocrit 10 000 IU/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Injekční stříkačky obsahují 1 ml (10 000 IU) roztoku. Balení obsahuje 1 nebo 6 předplněných injekčních stříkaček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Rakousko

144

Výrobce HEXAL Biotech ForschungsGmbH Industriestraße 25 D-83607 Holzkirchen Německo Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien Sandoz nv-sa Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde Tél/Tel: +32 27229797

Luxembourg/Luxemburg Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000

България Представителство Сандоз д.д. ул. “Горски пътник” №45 София 1421 Тел.: +359 2 963 37 88

Magyarország Sandoz Hungaria Kft. Timar u. 20 H-1034 Budapest Tel.: +36 1 430 2890

Česká republika Sandoz s.r.o. Jeseniova 30 CZ 130 00 Praha 3 Tel: +420 221 421 611 [email protected]

Malta Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000

Danmark Sandoz A/S C.F. Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SØ Tlf: +45 63 95 10 00

Nederland Sandoz B.V. Veluwezoom 22 NL-1327 AH Almere Tel: +31 36 52 41 648

Deutschland Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11 D-83607 Holzkirchen Tel: +49 8024 908 4000 [email protected]

Norge Sandoz AS Jernbaneveien 4 N-1400 Ski Tlf: +47 64913000

Eesti Sandoz d.d. Eesti filiaal Pärnu mnt 105 EE – 11312 Tallinn Tel: +372 6652 400

Österreich Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000

Ελλάδα Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000

Polska Lek Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C PL – 02 672 Warszawa Tel.: +48 22 549 15 00

145

España Sandoz Farmacéutica, SA Avda. Osa Mayor, 4 E-28023 Aravaca (Madrid) Tel. +34 91 740 12 80 [email protected] France Sandoz SAS Direction Scientifique et Marketing Biotech 49, avenue Georges Pompidou F-92593 Levallois-Perret Cedex Tél: + 33 1 49 64 48 00

Portugal Sandoz Farmacêutica Lda. Alameda da Beloura, Edifício 1 2o andar – Esc. 15 P-2710−693 Sintra Tel: +351 21 924 19 19 [email protected] România Sandoz SRL str. Livezeni, Nr 7A Târgu Mureş, 540472 - RO Tel: +40 265 208 120

Ireland Rowex Ltd Bantry Co. Cork - IRL Tel: + 353 27 50077 [email protected]

Slovenija Lek farmacevtska družba d.d. Verovškova 57 SI-1526 Ljubljana Tel: +386 1 580 21 11

Ísland Sandoz A/S C.F. Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SØ Tlf: +45 63 95 10 00

Slovenská republika Sandoz Pharmaceuticals d.d. Ružinovská 42 SK-82103 Bratislava Tel: +421 2 48 200 600

Italia Sandoz S.p.A. Largo Umberto Boccioni, 1 I-21040 Origgio / VA Tel: +39 02 96541

Suomi/Finland Sandoz Oy Ab Rajatorpantie 41 B/Råtorpsvägen 41 B FIN-01640 Vantaa/Vanda Puh/Tel: +358 9 85 20 20 30

Κύπρος Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000

Sverige Sandoz AB Berga Alle 1 E SE-254 52 Helsingborg Tel: + 46 42 152065 [email protected]

Latvija Sandoz d.d. Pārstāvniecība Latvijā Meža iela 4 Rīga, LV-1048 Tel: +371 7 892 006

United Kingdom Sandoz Ltd 37 Woolmer Way Bordon GU35 9QE – UK Tel: +44 1420 478301 [email protected]

Lietuva Sandoz Pharmaceuticals d.d filialas Šeimyniškių g. 3A LT – 09312 Vilnius Tel: +370 5 2636 038 Tato příbalová informace byla naposledy schválena: {MM/RRRR}.

146

PŘÍLOHA SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Recommend Documents