VZTAH mezi FARMAKOKINETIKOU a FARMAKODYNAMIKOU
RECEPTOR; RECEPTOROVÁ TEORIE
FYZIOLOGICKÝ SUBSTRÁT
INTERAKCE ORGANISMUS
XENOBIOTIKUM
FARMAKOKINETIKA
FARMAKODYNAMIKA
resorbce distribuce biotransformace exkrece
účinek mechanismus účinku
RECEPTOR LÉČIVO
KOMPLEX LÉČIVO - RECEPTOR
Interakce s receptory jiných typů INICIACE
KONCENTRACE V MÍSTĚ PŮSOBENÍ
EFEKTOROVÝ SYSTÉM ŘADA REAKCÍ
Regulační mechanismy organismu
MANIFESTACE
FARMAKOLOGICKÝ EFEKT
Příklad komplexu droga - receptor
SPECIFICKÝ (RECEPTOROVÝ) ÚČINEK
molekula (droga, substrát)
Receptor: Cyklofilin A
komplex droga - receptor
Princip zámku a klíče
receptor
Droga: Cyklosporin A Mechanismus účinku => => konformač konformační změ změna vyvolá vyvolá biochemickou reakci: komplex cyklosporin A - cyklofilin A blokuje produkci interleukinuinterleukinu-2, který je rů růstovým faktorem TT-lymfocytů lymfocytů (T(T-lymfocyty (bí (bílé krvinky) jsou odpově odpovědné dné za imunitu organismu)
TYPY SPECIFICKÝCH INTERAKCÍ
TYPY SPECIFICKÝCH INTERAKCÍ
KOMPETITIVNÍ ANTAGONISMUS
NEKOMPETITIVNÍ ANTAGONISMUS
Soutěž 2 substrátů o 1 recepční místo
2 substráty působí na 2 různá recepční místa (různé receptory)
A - agonista B – nekompetitivní antagonista R - receptor
1. AGONISTA 2. ANTAGONISTA
Efekt Podmínka – reversibilní vazba obou na receptor Afinita a koncentrace rozhoduje, která z látek obsadí receptor Změnou koncentrace lze ovlivnit obsazení receptoru (efekt versus blokáda) – každá látka může být vytěsněna vysokou koncentrací druhé Využití v terapii intoxikací – otrava → antidotum
AGONISTA - afinita + vnitřní aktivita - aktivátor
Účinek nekompetitivního
ANTAGONISTA - afinita - blokátor
vysokými koncentracemi
DUALISTA - afinita - nizká vnitřní aktivita
antagonisty nelze odstranit
R1
R2
AGONISTA - afinita + vnitřní aktivita - aktivátor ANTAGONISTA - afinita - blokátor
agonisty
F1
F2
DUALISTA - afinita - nizká vnitřní aktivita
TYPY SPECIFICKÝCH INTERAKCÍ
TYPY SPECIFICKÝCH INTERAKCÍ
KOMPETITIVNÍ DUALISMUS
ALOSTERICKÝ ANTAGONISMUS
2 substráty s afinitou a různou vnitřní aktivitou působí na 1 recepční místo Kompetitivní dualista má v podstatě dvojí účinek: 1/ působí jako agonista – aktivuje receptor 2/ působí jako antagonista – blokuje receptor pro působení jiného agonisty
IREVERSIBILNÍ ANATGONISMUS Antagonista obsazuje receptor ireversibilně a (dlouhodobě)
A - agonista B - kompetitivní dualista R - receptor
AGONISTA - afinita + vnitřní aktivita - aktivátor ANTAGONISTA - afinita - blokátor DUALISTA - afinita - nizká vnitřní aktivita
Dva agonisté na dvou různých receptorech ovlivňují tutéž funkci, ale protichůdně
AGONISTA - afinita + vnitřní aktivita - aktivátor ANTAGONISTA - afinita - blokátor
Látka snižuje koncentraci agonisty jeho chem. přeměnou např. tvorbou komplexů
AGONISTA - afinita + vnitřní aktivita - aktivátor
Alosterický synergista se váže mimo vlastní oblast receptoru. Tato vazba vyvolá takovou změnu receptoru, která zvýší jeho afinitu vůči agonistovi.
ANTAGONISTA - afinita - blokátor DUALISTA - afinita - nizká vnitřní aktivita
Při postupném zvyšování koncentrace látky po stále konstantních přírůstcích se přírůstek účinku stále snižuje až se asymptoticky blíží 0 (maximální účinná koncentrace)
FUNKČNÍ ANTAGONISMUS
CHEMICKÝ ANTAGONISMUS
ALOSTERICKÝ SYNERGISMUS
VZTAH MEZI KONCENTRACÍ A ÚČINKEM (VAZBOU)
TYPY SPECIFICKÝCH INTERAKCÍ
Funkční antagonismus je realizován prostřednictvím různých dějů, která nemají stejná maxima, ale jen opačný směr nelze výslednou reakci zcela predikovat (tak jako u kompetitivního antagonismu)
Alosterický antagonista se váže mimo vlastní oblast receptoru. Tato vazba vyvolá takovou změnu receptoru, která sníží jeho afinitu vůči agonistovi.
DUALISTA - afinita - nizká vnitřní aktivita
VZTAH MEZI KONCENTRACÍ (DÁVKOU) A ÚČINKEM (VAZBOU)
EC50 koncentrace, která vyvolá polovinu maximálního možného účinku ECMAX Rozsah koncentrací, v němž se děj odehrává.
f c(ÚČINEK)
K. DUALISTA
A a B shodná vnitřní aktvita A > 10 * B afinita B = C afinita, B > C vniřní aktivita D = B = C afinita, nízká vniřní aktivita
AREA UNDER CURVE – PLOCHA POD KŘIVKOU • jednorázové podání
f c(VAZBA)
A=B=C AGONISTÉ
F = AUC p.o./AUC i.v.
AUC = F.D/CL
f D(ÚČINEK) MEK Minimální efektivní koncentrace TK Toxická koncentrace AUC Plocha pod křivkou Intenzita účinku Rozdíl mezi MÚ a MEK Terapeutická šíře Rozdíl mezi TK a MEK
ÚČINKY LÉČIV NA ORGANISMUS (celý organismus x molekulární úroveň)
RECEPTOR; RECEPTOROVÁ TEORIE
FYZIOLOGICKÝ SUBSTRÁT
HLAVNÍ ÚČINEK VEDLEJŠÍ ÚČINEK
RECEPTOR
- žádoucí; účinek, pro který je léčivo aplikováno - většinou nežádoucí (někdy i škodlivé)
LÉČIVO
HLAVNÍ ÚČINEK
KOMPLEX LÉČIVO - RECEPTOR
Interakce s receptory jiných typů INICIACE
NÍZKÁ DÁVKA
Sedativní účinek
VYSOKÁ DÁVKA
KINEDRYL EFEKTOROVÝ SYSTÉM ŘADA REAKCÍ
Regulační mechanismy organismu
Antiemetický účinek
MANIFESTACE
VEDLEJŠÍ ÚČINEK
FARMAKOLOGICKÝ EFEKT
ÚČINKY LÉČIV NA ORGANISMUS (celý organismus x molekulární úroveň) Léčivo působí přímo na funkci cílového orgánu
PŘÍMÝ ÚČINEK NEPŘÍMÝ ÚČINEK
POZITIVNÍ INOTROPNÍ EFEKT (ZVÝŠENÍ SÍLY KONTRAKCE)
Kardiotonika ČINNOST LEDVIN
NEPŘÍMÝ ÚČINEK
- vede k povzbuzení funkce stimulace - povzbuzení v rámci fyziologické funkce excitace - nad rámec fyziologické funkce
TLUMIVÝ ÚČINEK
- vede k potlačení funkce inhibice - částečné oslabení fyziologické funkce paralýza - úplné ochromení fyziologické funkce
VRATNÝ ÚČINEK
- reversibilní - omezené trvaní
ZLEPŠENÍ PROKRVENÍ TKÁNÍ (LEDVINY)
ZVÝŠENÍ DIURÉZY
VYJADŘOVÁNÍ ÚČINNOSTI A TOXICITY LÉČIV
• podle kvality • podle délky trvání
BUDIVÝ ÚČINEK
Ovlivnění orgánu je zprostředkované skrz ovlivnění orgánu jiného
PŘÍMÝ ÚČINEK
SRDEČNÍ ČINNOST
ÚČINKY LÉČIV NA ORGANISMUS (celý organismus x molekulární úroveň)
NEVRATNÝ ÚČINEK
Indikační oblast léčiva Je tvořena terapeuticky využitelnými účinky léčiva
Kontraindikace
- ireversibilní - trvalý
Stav organismu kdy je podání léčiva zcela nevhodné případně škodlivé
PARAMETRY ÚČINNOSTI A TOXICITY
Parametry dávek, účinnosti a toxicity ED – „Effective dose“ – terapeutická dávka TD – „Toxic dose“ – toxická dávka LD – „Lethal dose“ – smrtelná dávka
Orientační hodnota Na člověka nelze přepočítat
• Hmotnostní jednotky přepočtené na jednotku hmotnosti experimentálního objektu • Druh (kmen), pohlaví zvířete a aplikační cesta • Dolní index udává – velikost skupiny, na které byla dávka hodnocena Střední účinná dávka – 50 % - ED50, LD5, TD50, ED95 Statisticky zjištěné parametry
Terapeutická šíře - bezpečnost léčiva – rozdíl mezi dávkou toxickou a terapeutickou Terapeutický index - bezpečnost léčiva – poměr mezi dávkou toxickou a terapeutickou - „ poměr mezi účinností a nebezpečím“
Příklad: Látka A
terapeutická dávka ED50 = 1 g
toxická dávka TD50 = 10 mg
Látka B
terapeutická dávka ED50 = 1 mg
toxická dávka TD50 = 20 mg
TŠ = TD50 - ED50 = >
Látka A Látka B
=9g = 19 mg
Tj. látka B má terapeutickou šíři 9 000 / 19 = 473 x menší než látky A TI = TD50 / ED50 = >
Látka A Látka B
= 10 = 20
Tj. látka B je dvakrát bezpečnější než látka A
ÚČINKY LÉČIV PŘI OPAKOVANÉM PODÁVÁNÍ
REAKCE ORGANISMU NA PODANÉ LÉČIVO
1. Faktory týkající se léčiva a jeho podání
• léčiva lze podávat opakovaně, aniž se mění kvalita nebo intenzita účinku • při opakovaném podávání se reakce organismu postupně mění
Dávka, aplikační cesta, ADME systém
KUMULACE = postupné hromadění léčiva (při jeho dlouhodobém nebo opakovaném podávání 2. Faktory týkající se pacienta
- většinou u léčiv, která se pomalu metabolizují
Odpověď organismu na podané léčivo ovlivňuje řada faktorů:
- nebezpečí překročení toxické hladiny – kumulativní otrava
a/ věk b/ pohlaví c/ tělesná konstituce d/ typ nervové soustavy e/ průběh a povaha onemocnění f/ psychický stav pacienta
TACHYFYLAXE = velmi rychlé oslabování účinků opakovaných dávek podávaných v krátkých časových intervalech (efedrin, acetylcholin,histamin aj.) TOLERANCE = návyk; pomalé, postupné snižování účinků opakovaných dávek léčiva rozvíjející se v delším časovém období (dny, týdny) - postupné zvyšování dávek má-li být dosaženo původního účinku
NENORMÁLNÍ REAKCE NA LÉČIVA Normoergická reakce – pacient reaguje na léčivo tak, jak na základě zkušenosti předpokládáme Hyperergická reakce - je normální svou kvalitou, ale přehnaná svou intenzitou - (→ pacient reaguje na normální dávku jako na d. toxickou) Hypoergická reakce - je normální svou kvalitou, ale nízká svou intenzitou - slabá, nevýrazná reakce
LÉKOVÉ ALERGIE • reakce imunitního systému • získány vždy po předchozím kontaktu pacienta s léčivou látkou nebo látkou léčivu blízkou • nadměrná imunitní odpověď způsobí tkáňové poškození HAPTEN (léčivo) + bílkovinná makromolekula Aktivace T-lymfocytů ANTIGEN
PROTILÁTKA
Individuální variabilita pacienta 1/ Anafylaktický šok ALERGICKÉ REAKCE - nejen kvantitativně, ale především kvalitativně odlišné reakce organismu na podané léčivo - vyvolány již malými dávkami léčiva
2/ Cytotoxická reakce 3/ Vaskulitida vyvolaná imunokomplexy 4/ Dermatitidy
PLACEBOVÁ REAKCE
Placebo je aplikační forma neobsahující účinnou látku VERUM (léčivo) PLACEBO (prázdní léková forma) KLINICKÉ TESTOVÁNÍ (placebem kontrolovaná studie) • Randomizované studie (náhodné děleni mezi •„placebo skupinu“ a „verum skupinu“)
Použití léčiv v průběhu těhotenství a laktace Teratogenita
Odhad rizika – při podávání léčiv v průběhu těhotenství • doba podávání • prostup léčiva placentou • teratogenita léčiva
• Dvojí slepý test (ani pacient ani ošetřující lékař nezná rozdělení) • Cross-over studie (záměna skupin) HOMEOPATIE versus ALOPATIE Samuel Hahnemann
LAKTACE odstavení
NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY LÉČIV
SPECIÁLNÍ FARMAKOLOGIE A/ Předávkování B/ Zvýšená citlivost C/ Chybějící specifita
• FARMAKOLOGIE JEDNOTLIVÝCH ORGÁNŮ
TESTOVÁNÍ LÉČIV 1/ Přímý toxický účinek (orgává toxicita) 2/ Biochemický účinek (inhiice enzymů)
• FARMAKODYNAMIKA (MECHANISMUS ÚČINKU)
3/ Imunotoxicita
• FARMAKOKINETIKA
4/ Teratogenita
• PŘÍKLADY LÉČIV (neustále se měnící sortiment)
5/ Mutagenita 6/ Karcinogenita (hepatotoxicit, nefrotoxicita)
BUNĚČNÁ KOMUNIKACE (“Jak si buňky povídají”)
Pro integritu organismu je nezbytná existence soustavy zajišťující komunikaci mezi jeho jednotlivými základními součástmi (buňkami).
NEURON A VEDENÍ NERVOVÉHO VZRUCHU
NEURON – nervová buňka Základní funkce neuronu:
nadřazené Hlavní způsoby komunikace: 1/
NEUROTRANSMISNÍ = přenos nervového vzruchu
2/
HORMONÁLNÍ = signální specifické látky (hormony) HUMORÁLNÍ ŘÍZENÍ
3/
AUTAKOIDNÍ = tkáňové působky
NERVOVÉ ŘÍZENÍ
podřízené
NEURON A VEDENÍ NERVOVÉHO VZRUCHU PŘENOS VZRUCHU NA NEURONU VZRUCH – „jednotka přenášené informace“
1/ vznik akčního potenciálu v axonu 2/ přenos akčního potenciálu a) na další neuron b) na (svalovou) buňku
Vzrušivost Vodivost
NEURON A VEDENÍ NERVOVÉHO VZRUCHU
PŘENOS VZRUCHU MEZI NEURONY (MEZI NEURONEM A BUŇKOU)
Základní funkce neuronu: 1/ vznik akčního potenciálu v axonu 2/ přenos akčního potenciálu a) na další neuron b) na (svalovou) buňku
Vzrušivost Vodivost
SYNAPSE – štěrbina mezi neurony nebo neuronem a buňkou – přenos vzruchu chemicky - mediátor
NEUROTRANSMISE
NEURON A VEDENÍ NERVOVÉHO VZRUCHU
NEUROTRANSMITERY O +
NEUROTRANSMISE 1 - syntéza neurotransmiteru (NT) 2 - skladování NT ve vezikulách 3 - uvolnění NT do synapse exocytózou – impulsem je akční potenciál (vstup Ca2+) 4 – specifické působení NT na receptorech 5 – ukončení funkce NT – následujícími způsoby:
ACETYLCHOLIN ACHE
enzymatická degradace = OH
ACETYLCHOLINESTERÁZA - ACHE
A difúze NT do synapse
A + NA enzymatická degradace =
C zpětné vychytání NT do presynaptického zakončení
NH2
NH
(COMT)
ADRENALIN
NORADRENALIN
MONOAMINOOXIDÁZA (MAO)
PERIFERNÍ ČÁST VNS
Sympatikus Parasympatikus
- VEGETATIVNÍ NERVY - VEGETATIVNÍ GANGLIA
1/ vedení vzruchu 2/ přenos vzruchu
HO DOPAMIN
HO NH2
Prekursor syntézy adrenalinu a noradrenalinu
[ Ganglion = uzlinky - nahromadění synapsí ]
Výskyt: neurony sympatiku dřeň nadledvin
MEDIÁTORY PŘENOSU VZRUCHU 1/ ACETYLCHOLIN
ganglia S a P zakončení P
2/ NORADRENALIN
zakončení S
Funkce: neuromediátor receptory: dopaminové receptory D1, D2, ad. Účinky: extrapyramidální motorika (modulace)
Syntéza m. - v těle neuronu
dráždění ke zvracení
Ukládání m. - do vezikul, které putují do n. zakončení
inhibice uvolňování prolaktinu
- exocytózou vezikul po depolarizaci
HISTAMIN
OH
OH
KATECHOL-O-METHYLTRANSFERÁZA
6 – Degradace a vyloučení ve formě k. vanilmandlové
Výdej m.
OH HO
HO
B vstup NT do buněk cílového orgánu → rozklad
N
O
Enzymatická degradace a uvolnění mediátoru
H N N
NH2
BIOGENNÍ AMIN – vyskytuje se téměř ve všech tkáních
SEROTONIN 5-hydroxytryptamin
NH2 HO N H
Neurotransmiter v mozku Uvolňuje se při alergických reakcích
Výskyt: GIT, CNS, krevní destičky
Uvolňuje se při tkáňovém poškození
Funkce: neuromediátor
Dva typy receptorů H1 a H2 Je uvolňován řadou podnětů, které poškozují buňky a tkáně (chlad, ozáření, mechanické poškození) Dilatace drobných cév (zarudnutí kůže) Pokles krevního tlaku Zvyšení permeability cév Dráždí nervová zakončení (svědění)
Serotoninové receptory:
5-HT1 (3 podtypy) 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4
Účinky: Kardiovaskulární systém (komplexní účinky na různých místech i protichůdné účinky) GIT (zvyšuje střevní motilitu) CNS (antidepresivní, anxiolytický, antiemetický, „poloha vědomí“)
IKOSANOIDY PROSTAGLANDINY TROMBOXAN PROSTACYKLIN LEUKOTRIENY
- Vznikají v organismu z k. arachidonové (k. ikosatetraenová – C20, 4 x C=C)
- Běžný stavební prvek fosfolipidů v b. membránách a uvolňuje se působením fosfolipázy A2. Slouží pak jako substrát pro cyklooxigenázy a lipoxygenázy.
