# " #
$ % # " $ " !
)% #% $ "! ), , ##, ! % % +% + ! *" $ ("# # ( (" )% " $, $" # # $ # ,$ ) % $! %/# /% % % + % #% ' # %#%-/ #% , #% + $ #% %&%+%" #"#
$ " #"# # " $ /# $ . #% !" ( ) # + %" % % $ %% )" #"# , #%' -* ) $'/ ( # " #% ( +- $ #% +% ," %" % ) % ) $%# , " & / #" $" "/% $!
Petr KoláĜ a kolektiv
VċKEM PODMÍNċNÁ MAKULÁRNÍ DEGENERACE Hlavní autor: MUDr. Petr KoláĜ, Ph.D., Oþní klinika FN Brno a LF MU Brno Kolektiv autorĤ: RNDr. Michal Beránek, Ph.D., MBA – Ústav patologické fyziologie LF MU, Brno MUDr. Hana Došková, Ph.D. – Oþní klinika FN Brno a LF MU, Brno MUDr. Zora Dubská, CSc. – Oþní klinika VFN, Praha MUDr. Jan Ernest, Ph.D. – Oþní klinika ÚVN, Praha MUDr. Evžen Fric – Oþní klinika FN a LF UP Olomouc MUDr. OldĜich Chrapek, Ph.D. – Oþní klinika FN a LF UP Olomouc MUDr. Tomáš Jureþka, Ph.D. – Klinika nemocí oþních a optometrie FN u sv. Anny a LF MU, Brno MUDr. Vladimír Korda, Ph.D. – Oþní klinika LF v Hradci Králové MUDr. Pavel NČmec – Oþní klinika ÚVN, Praha MUDr. Matúš Rehak – Oþní klinika FN a LF UP Olomouc, Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde, Universität Leipzig, Germany doc. MUDr. JiĜí ěehák, CSc. – Oþní klinika FN a LF UP Olomouc doc. MUDr. Tomáš Sosna, CSc. – Oþní oddČlení FTN, Centrum diabetologie IKEM Praha MUDr. Daniela Vysloužilová – Oþní klinika FN Brno a LF MU Brno Recenzovali: doc. MUDr. Šárka Pitrová, CSc. prof. MUDr. Peter StrmeĖ, CSc. Grada Publishing, a.s., 2008 Obrázky v publikaci dodali autoĜi jednotlivých kapitol. Cover Design Grada Publishing, a.s., 2008 Souþástí knihy je CD-ROM s obrazovou pĜílohou. Vydala Grada Publishing, a.s. U PrĤhonu 22, Praha 7 jako svou 3404. publikaci OdpovČdný redaktor Jan Lomíþek Sazba a zlom Antonín Plicka Poþet stran 160 1. vydání, Praha 2008 Vytiskly Tiskárny HavlíþkĤv Brod, a. s. Husova ulice 1881, HavlíþkĤv Brod AutoĜi a nakladatelství Grada Publishing, a.s., dČkují spoleþnostem Novartis s r.o., Ophthalmics a Pfizer, spol. s r.o., za finanþní podporu, která umožnila vydání této publikace.
Názvy produktĤ, firem apod. použité v knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami pĜíslušných vlastníkĤ, což není zvláštním zpĤsobem vyznaþeno. Postupy a pĜíklady v této knize, rovnČž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vČdomím autorĤ. Z jejich praktického uplatnČní ale nevyplývají pro autory ani pro nakladatelství žádné právní dĤsledky. Všechna práva vyhrazena. Tato kniha ani její þást nesmČjí být žádným zpĤsobem reprodukovány, ukládány þi rozšiĜovány bez písemného souhlasu nakladatelství. (tištČná verze) ISBN 978-80-247-2605-2 ISBN 978-80-247-6760-4 (elektronická verze ve formátu PDF) © Grada Publishing, a.s. 2011
Obsah Seznam zkratek .......................................................... VII PĜedmluva ................................................................... IX Úvod ............................................................................ XI
1
1.1 1.2 1.3 1.4
Anatomie a fyziologie sítnice ................................ Úvod ....................................................................... Klinická a topografická anatomie sítnice ............... Cévní zásobení sítnice a chorioidey ....................... Hemato-retinální bariéra ........................................
1 1 1 4 5
2
Histologie sítnice ................................................... 9 2.1 Úvod ....................................................................... 9 2.2 Histologická struktura sítnice ................................ 9
3
Fyziologie vidČní ................................................. 3.1 Retinální pigmentový epitel ................................. 3.2 Struktura a funkce fotoreceptorĤ ......................... 3.3 Barevné a noþní vidČní .........................................
17 17 19 21
4
Genetické aspekty VPMD ................................... 25 4.1 Vliv genĤ na VPMD ............................................ 25 4.2 Aplikace genetického výzkumu v klinické praxi, moderní technologie – RNA interference ............ 29
5
Imunologické aspekty VPMD ............................. 33 5.1 Imunologický stav sítnice .................................... 33 5.2 Imunitní mechanizmy u VPMD ........................... 34
6
Experimentální modely vČkem podmínČné makulární degenerace .......................................... 39 6.1 Úvod ..................................................................... 39 6.2 Stárnutí ................................................................. 40
6.3 6.4 6.5 6.6
Geneticky indukované formy VPMD .................. Modely vlhké formy VPMD ................................ Role imunitního systému v patogenezi VPMD .... ZávČr ....................................................................
40 41 42 43
7
Histopatologický obraz VPMD ........................... 45 7.1 Morfologické projevy pĜirozeného procesu stárnutí sítnice ...................................................... 45 7.2 Morfologické projevy vČkem podmínČné makulární degenerace .......................................... 47
8
Epidemiologie a rizikové faktory VPMD ............ Prevalence ............................................................ Incidence .............................................................. Celkové rizikové faktory VPMD ......................... Okulární rizikové faktory VPMD ........................ ZávČr ....................................................................
51 51 52 53 57 57
Klasifikace a klinický obraz VPMD .................... 9.1 Úvod ..................................................................... 9.2 Klinické projevy pĜirozeného procesu stárnutí sítnice ................................................................... 9.3 Klasifikace VPMD ............................................... 9.4 Patofyziologie VPMD ..........................................
59 59
8.1 8.2 8.3 8.4 8.5
9
10
Základní vyšetĜovací metody u VPMD ............. 10.1 VyšetĜení zrakové ostrosti .................................. 10.2 VyšetĜení Amslerovou mĜížkou .......................... 10.3 Biomikroskopické vyšetĜení ..............................
59 59 68
75 75 78 78
10.4 VyšetĜení kontrastní senzitivity .......................... 78 10.5 VyšetĜení barevného vidČní ................................ 79 10.6 VyšetĜení adaptace na tmu .................................. 81
11 Speciální vyšetĜovací metody u VPMD ............. 83
11.1 Fluorescenþní angiografie ............................... 83 11.2 Indocyaninová angiografie .............................. 88 11.3 Optická koherenþní tomografie ........................ 92
12
Terapie VPMD ................................................... 99 12.1 Úvod ............................................................ 99 12.2 Fotodynamická terapie ................................. 100 12.3 Anti-VEGF terapie ....................................... 105
Laserová fotokoagulace termálním laserem .... Transpupilární termoterapie .......................... Chirurgická terapie VPMD ........................... Radioterapie vČkem podmínČné makulární degenerace .................................................. 12.8 Terapie suché formy VPMD ......................... 12.4 12.5 12.6 12.7
13 ZvČtšovací pomĤcky u vČkem podmínČné 13.1 13.2 13.3 13.4 13.5
makulární degenerace a péþe o slabozraké ...... Úvod ................................................................. Klasifikace zrakového postižení dle WHO ...... PomĤcky pro zrakovČ postižené ...................... Metody zvČtšení objektu .................................. ZávČr ................................................................
115 119 121 126 129
139 139 139 140 141 144
RejstĜík ...................................................................... 145
Seznam zkratek ABCR BM BMI CFH CFB CNV CZO DHA EDCCS ELOVL ETDRS FA FAG FAZ FES FGFs GA GB HB HRB ICAM-1 ICG ICGA IRN LDL MB MCP-1 MLI MMP MPS NHANES NT OCT PCV PDT PEDF PON PPV RAP
ATP-binding cassette transporter Bruchova membrána body mass index – index tČlesné hmotnosti complement factor H – faktor komplementu H complement factor B – faktor komplementu B chorioideální neovaskulární membrána centrální zraková ostrost dokosahexaenová kyselina Eye Disease Case Control Study elongation of very long chain fatty acids-like Early Treatment Diabetic Retinopathy Study fluorescenþní angiografie fluorescenþní angiografie foveální avaskulární zóna Framingham Eye Study – Framinghamská studie fibroblast growth factors – rĤstový faktor fibroblastĤ geografická atrofie gangliové buĖky horizontální buĖky hematoretinální bariéra intracelulární adhezivní molekula-1 indocyaninová zeleĖ indocyaninová angiografie intraretinální neovaskularizace low density lipoprotein – lipoprotein s nízkou denzitou Müllerovy buĖky monocyte chemoattractant protein-1 membrana limitans interna – vnitĜní limitující membrána matrix metaloproteinázy Macular Photocoagulation Study Group National Health and Nutrition Examination Survey nitrooþní tlak optical coherence tomography – optická koherenþní tomografie polypoidal choroidal vasculopathy – polypoidní chorioideální vaskulopatie fotodynamická terapie pigment derived epithelial factor – faktor produkovaný epitelovými buĖkami paraoxonase – paraoxonáza pars plana vitrektomie retinal angiomatous proliferation – retinální angiomatózní proliferace
RDS RPE RT rt-PA SAE SLO SOD SRT TGF TIMP TNF TTT VCTS VEGF VPMD VPV VS ZN ZS ZO ZPV
retinal degeneration slow retinální pigmentový epitel radioterapie rekombinantní tkáĖový aktivátor plazminogenu serious adverse events – tČžké nežádoucí úþinky skenovací laserový oftalmoskop superoxide dismutase – superoxid dismutáza subretinální tekutina transforming growth factor – transformaþní rĤstový faktor tkáĖové inhibitory metaloproteináz tumor necrosis factor transpupilární termoterapie Vision Contrast Test System vascular endothelial growth factor – cévní endotelový rĤstový faktor vČkem podmínČná makulární degenerace vnitĜní plexiformní vrstva vnitĜní segment fotoreceptoru zrakový nerv zevní segment fotoreceptorĤ zraková ostrost zevní plexiformní vrstva
Předmluva ýtenáĜi dostávají do rukou první vydání publikace zabývající se vČkem podmínČnou makulární degenerací. Idea, že by dílo tohoto typu mČlo vzniknout, se zrodila pĜed dvČma lety. ChtČl jsem, aby vznikla kniha zabývající se problematikou vČkem podmínČné makulární degenerace v celé šíĜce. Oslovil jsem proto širokou skupinu pĜedních þeských retinálních specialistĤ, aby se na vzniku rukopisu podíleli. Všichni se svého úkolu s vervou zhostili a výsledek bude moci každý þtenáĜ posoudit sám. ChtČl bych na tomto místČ všem spoluautorĤm podČkovat za výbornČ odvedenou práci. Dále bych rád
vyslovil dík svému mateĜskému pracovišti – Oþní klinice LF Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno – vedené prof. MUDr. Evou Vlkovou, CSc., kde jsem mČl možnost získat své zkušenosti s diagnostikou a terapií oþních nemocí. Mé velké podČkování patĜí v neposlední ĜadČ také mé rodinČ, která se mnou mČla v dobČ, kdy jsem pracoval na pĜípravČ knihy, bezmeznou trpČlivost. Jmenovitý dík patĜí mé manželce HelenČ a dcerám Helence, Eviþce a Petrušce. Brno, þervenec 2008 Petr KoláĜ
Úvod VČkem podmínČná makulární degenerace (VPMD) je onemocnČní makuly, které mĤžeme diagnostikovat u pacientĤ starších 60 let. V souvislosti s trendem stárnutí svČtové populace jak ve vyspČlém svČtČ, tak v rozvíjejících se zemích (ýína, Indie) se my oftalmologové budeme s tímto onemocnČním setkávat stále þastČji. Cílem této publikace je proto pĜiblížit problematiku vČkem podmínČné makulární degenerace jak oftalmologĤm primárního kontaktu, na kterých záleží, zda odešlou pacienta k léþbČ za makulárním specialistou vþas, tak kolegĤm, kteĜí se zabývají diagnostikou a terapií makulárních onemocnČní. VČkem podmínČná makulární degenerace je onemocnČní, které, jak již bylo Ĝeþeno výše, postihuje pĜedevším obyvatele vyspČlých zemí. NicménČ v souvislosti se stárnutím svČtové populace se stává velkým problémem i v nejlidnatČjších zemích svČta. Ve vČkové kategorii starších 65 let je VPMD nejþastČjší pĜíþinou slepoty. Tento fakt pĜedstavuje pro vyspČlé zemČ výraznou ekonomickou zátČž, neboĢ péþe o slepé je finanþnČ velmi nákladná (rehabilitace, kompenzaþní pomĤcky, sociální dávky, pobyt ve speciálních ústavech pro nevidomé a slabozraké). Cílem vČdeckého snažení posledních let je proto najít takový terapeutický postup, který by vzniku slepoty zabránil, nebo ji alespoĖ na co nejdelší dobu odvrátil. Jedná se o onemocnČní multifaktoriální. KromČ vČku, který je „pĜirozenou“ pĜíþinou, mají velký vliv další rizikové faktory. Jsou to: kouĜení cigaret, nesprávná výživa, obezita a diabetes mellitus, hypertenze, oxidaþní stres a kardiovaskulární rizikové faktory, pohlaví, rasa a familiární dČdiþnost (þastČjší výskyt u žen bílé rasy a rodin postižených VPMD), vliv genĤ, jejichž produkty se úþastní procesu angiogeneze. Základními klinickými pĜíznaky, kterými se onemocnČní projevuje, jsou metamorfopsie (deformace
vnímaného obrazu), centrální skotom (výpadek zorného pole), pokles centrální zrakové ostrosti (zejména na blízko). VČkem podmínČná makulární degenerace se vyskytuje ve dvou formách: suché a vlhké. Se suchou formou se mĤže oftalmolog setkat daleko þastČji. Statistiky Ĝíkají, že je jí postiženo asi 85 % subjektĤ z celkového poþtu nemocných s VPMD. Vlhkou formou je postiženo zbylých 15 %. Suchou formu VPMD mĤžeme oznaþit za ménČ závažnou. OnemocnČní postupuje vČtšinou zvolna. Je charakteristické výskytem drúz (tvrdých nebo mČkkých) a zmČnami na úrovni retinálního pigmentového epitelu (RPE). Koneþným (terminálním) stadiem suché formy VPMD je geografická atrofie (GA) RPE. Ta je pĜíþinou tČžké ztráty zraku až na úroveĖ praktické slepoty. Podílí se 20 % na celkovém poþtu pacientĤ osleplých kvĤli VPMD. Vlhká forma VPMD je daleko závažnČjší než suchá. Vyskytuje se sice ménČ þasto, zato ale rychle postupuje, a pokud není léþena, vede velmi záhy (vČtšinou do nČkolika mČsícĤ) k oslepnutí. Základní charakteristikou vlhké formy VPMD je pĜítomnost chorioideální neovaskulární membrány (CNV). Jedná se o patologický shluk cév cévnatky, který pokud není jeho rĤst zastaven, vede k tvorbČ disciformní jizvy, která pĜedstavuje terminální stadium vlhké formy VPMD. CNV se tedy podílí na ztrátČ zraku z dĤvodu VPMD zbylými 80 %. Terapeutické postupy, které se v posledních deseti letech prosadily (fotodynamická terapie, aplikace antagonistĤ cévního rĤstového faktoru), umožĖují zejména u vlhké formy onemocnČní stabilizaci a u nČkterých pacientĤ dokonce zlepšení centrální zrakové ostrosti. A to je hlavním cílem nás oftalmologĤ – zabránit hrozící ztrátČ zraku. Petr KoláĜ
1 Anatomie a fyziologie sítnice Tomáš Jureþka
Obsah 1.1 Úvod ....................................................................... 1 1.2 Klinická a topografická anatomie sítnice ............... 1
1.4 Hemato-retinální bariéra ........................................ 5 1.4.1 VnitĜní hemato-retinální bariéra .......................... 7 1.4.2 Zevní hemato-retinální bariéra ............................ 7
1.3 Cévní zásobení sítnice a chorioidey ....................... 4
Literatura ....................................................................... 8
1.1 Úvod
logických pomČrĤ zde sítnice adheruje k RPE, avšak za patologických stavĤ, jako je napĜ. amoce sítnice, þi u vČkem podmínČné makulární degenerace, mĤže v tomto prostoru docházet k akumulaci subretinální tekutiny nebo krve. Adheze sítnice k RPE je udržována prostĜednictvím negativního tlaku, který umožĖují viskózní proteoglykany subretinálního prostoru a elektrostatické síly. Biologické pojivo podílející se na adhezi sítnice je tvoĜeno interfotoreceptorovou matrix, která se nachází v rozsahu mezi zevní hraniþní membránou sítnice a povrchem bunČk RPE (viz níže). NČkteré oblasti sítnice vykazují odlišné strukturální uspoĜádání, které je dáno specializací jejich funkce, a z klinického hlediska mĤže mít jejich postižení zásadní vliv na þinnost zrakového orgánu. Klinická a anatomická terminologie jednotlivých oblastí zadního pólu oka je však nejednotná a do jisté míry konfuzní. Následující text je proto psán zejména z pohledu potĜeb klinické anatomie. Makulou rozumíme z pohledu klinické anatomie okrouhlou centrální oblast (area centralis) na zadním pólu oka o prĤmČru 5,5 mm, což odpovídá pĜibližnČ 15° centrálního zorného pole. Na rozdíl od extramakulární – periferní – sítnice obsahuje více než jednu vrstvu gangliových bunČk (periferní sítnice obsahuje pouze jednu vrstvu gangliových bunČk). Hranice makulární krajiny korelují s prĤbČhem obou hlavních temporálních cévních arkád. Makulu utváĜejí umbo, foveola, fovea, peri- a parafoveální oblast – viz obr. 1.1.
Oko je vysoce specializovaný smyslový orgán pĜizpĤsobený k pĜevodu svČtelné energie na akþní potenciály nervové soustavy – fotopercepci. Tunica nervosa bulbi sestává z vnČjšího listu – RPE a vnitĜního listu – neurosenzorické sítnice. Nachází se v nČm obrazová rovina optického systému oka. Zde dochází ke konverzi obrazu vnČjšího prostĜedí na nervové vzruchy, které jsou dále pĜevádČny zrakovou dráhou do mozkových center, kde jsou analyzovány (Forrester, 2004; Kvapilíková, 2000).
1.2 Klinická a topografická anatomie sítnice Sítnice pĜedstavuje makroskopicky velmi jemnou transparentní blánu rĤžového zbarvení o ploše pĜibližnČ 266 mm2, jejíž tloušĢka kolísá mezi 0,1 až 0,3 mm. V okolí terþe zrakového nervu však dosahuje tloušĢka sítnice až 0,56 mm, do periferie se ztenþuje, takže na úrovni ekvátoru je její tloušĢka 0,18 mm; na ora serrata pouze 0,1 mm. ProstĜednictvím pigmentového epitelu je retina volnČ pĜiložena k cévnatce, pevnČ je fixována pouze k terþi zrakového nervu a k ora serrata (tento pĜední okraj senzorické retiny vymezuje anatomicky pars optica retinae). Mezi senzorickou sítnicí a pigmentovým epitelem sítnice se nachází potenciální subretinální prostor. Za fyzio-
2
Anatomie a fyziologie sítnice
Obr. 1.1 Topografie makulární oblasti Fovea centralis pĜedstavuje jamkovitou prohlubeĖ vnitĜního povrchu sítnice uprostĜed makuly o prĤmČru 1500 m (což odpovídá 5° centrálního zorného pole). Nachází se 3 mm temporálnČ od centra terþe zrakového nervu. PrĤmČrná tloušĢka sítnice je zde 250 m. Fovea se skládá ze zesíleného okraje, zešikmené stČny pod úhlem 22° – clivus – a spodiny, která odpovídá foveole. ýípky pĜedstavují dominantní fotoreceptor fovey. Jejich uspoĜádání je výsledkem centripetální migrace prvního neuronu a centrifugálního laterálního posunu druhého a tĜetího neuronu v prĤbČhu maturace fovey, k þemuž dochází tĜi mČsíce pĜed a tĜi mČsíce po porodu. Výsledkem uvedených posunĤ je anatomicky patrné prohloubení fovey. K centrální migraci fotoreceptorĤ dochází v oblasti sítnice o prĤmČru 1500 m (fovea) – viz obr. 1.2. I když je zde vzhledem k výraznému nakupení prĤmČr jednotlivých þípkĤ zúžený, uchovávají si objem díky svému prodloužení až na 70 m. Žlutá barva fovey a makuly je dána pigmenty ze skupiny karotenoidĤ – luteinem a zeaxantinem, které se nacházejí v axonech þípkĤ, v bipolárních a gangliových buĖkách. Tyto karotenoidy slouží mimo jiné jako filtr a ochrana proti krátkovlnnému UV záĜení. Oftalmo-
skopicky mĤžeme v této oblasti pozorovat oválný svČtelný reflex – foveální reflex – zpĤsobený vČtší tloušĢkou sítnice a vnitĜní limitující membrány na jejím okraji – viz obr. 1.3. V centru fovey leží foveola, avaskulární oblast sítnice o prĤmČru 350 m a tloušĢce pĜibližnČ 150 m. Jde o nejtenþí þást retiny, která obsahuje pouze þípky a jejich jádra. VnitĜní vrstvy sítnice (bipolární a gangliové buĖky) jsou odtlaþeny do stran. Ve foveole tedy není pĜítomna vnitĜní jádrová, vnitĜní plexiformní vrstva, vrstva gangliových bunČk ani vrstva nervových vláken sítnice. Axony þípkĤ smČĜují radiálnČ perifernČ a utváĜejí v zevní plexiformní vrstvČ tak zvanou vrstvu Henleových vláken – viz obr. 1.2. Toto uspoĜádání spolu s vysokou hustotou þípkĤ, absencí tyþinek a avaskularitou foveoly napomáhá k dosažení co nejlepší rozlišovací schopnosti zrakového analyzátoru a minimalizuje riziko interference cév a dalších retinálních struktur s dopadajícím svČtelným vlnČním. Drobná vkleslina v úplném centru foveoly – umbo – odpovídá oftalmoskopicky patrnému foveolárnímu reflexu – viz obr. 1.3. Jedná se o oblast o prĤmČru 150–200 m a nacházíme zde nejvČtší koncentraci
Anatomie a fyziologie sítnice
þípkĤ (centrální nakupení þípkĤ). Z dĤvodu vysoké koncentrace fotoreceptorĤ a jejich tČsného nahuštČní jsou jádra þípkĤ uspoĜádána do více vrstev v kruzích, což pĜipomíná tvar koláþe (gateau nucleaire). Ztráta foveolárního reflexu mĤže být první klinickou známkou poškození sítnice (Kanski, 2003). Foveální avaskulární zóna (FAZ) se nachází uvnitĜ fovey, ale svou velikostí pĜesahuje hranice foveoly. Její rozsah je variabilní (250–600 m) a pĜesnou lokalizaci mĤžeme detekovat pouze pomocí fluorescenþní angiografie. Sítnice zde neobsahuje retinální
3
kapilární cévní systém, a proto je její výživa zcela závislá pouze na difuzi z okolních okrskĤ sítnice a choriokapilaris. Avaskulární zóna fovey je obklopena cévními arkádami – cirkulárním systémem kapilár ve vnitĜní jádrové vrstvČ (centrální kapilární prstenec) – viz obr. 1.2 a 1.4 – a umožĖuje pĜístup svČtla k fotoreceptorĤm foveoly, aniž by pĜi prĤchodu sítnicí interferovalo s jakoukoliv cévou. NČkdy je v centrální krajinČ popisována tzv. parafoveální oblast (vnitĜní makulární oblast), což je pruh sítnice o šíĜce 0,5 mm obklopující foveu – viz
Obr. 1.2 Topografie foveální oblasti sítnice
Obr. 1.3 Foveální a foveolární reflex, þerné šipky oznaþují hranici foveálního reflexu, modrá šipka oznaþuje foveolární reflex
Obr. 1.4 Foveální avaskulární zóna, detail foveální oblasti na snímku fluorescenþní angiografie
1
4
Anatomie a fyziologie sítnice
obr. 1.1. Struktura sítnice zde má pravidelné uspoĜádání do vrstev, které zahrnuje 4–6 vrstev gangliových bunČk a 7–11 vrstev bipolárních bunČk. Hustota þípkĤ dosahuje 100 þípkĤ/100 m2. Na parafoveální navazuje oblast perifoveální (vnČjší makulární), kterou tvoĜí pruh sítnice o šíĜce 1,5 mm obsahující na histologickém Ĝezu nČkolik vrstev gangliových bunČk a šest vrstev bipolárních bunČk – viz obr. 1.1. ýípky jsou obklopeny tyþinkami a jejich hustota je 9–12 þípkĤ/100 m2. Vrstva Henleových vláken již není v perifoveální oblasti patrna. Extramakulární periferní sítnice je rozdČlována do pásĤ na blízkou, stĜední, vzdálenou a extrémní periferii. Pruh blízké periferie je široký 1,5 mm, navazující stĜední periferie neboli ekvátor je široký 3 mm. Množství þípkĤ je zde 8–10/100 m2 a každý je oddČlen od dalšího þípku nejménČ tĜemi tyþinkami. Vzdálená periferie se nachází mezi ekvátorem a ora serrata. ŠíĜka oblasti je individuální v závislosti na velikosti oþního bulbu a refrakci. Ve vzdálené periferii je pouze 6–7 þípkĤ/100 m2, které mají zkrácený vnČjší segment. Patologické nálezy periferní sítnice oznaþujeme topograficky jako na ciferníku hodin, a proto rozdČlujeme periferii sítnice na 12 segmentĤ. Extrémní periferií rozumíme ora serrata a pars plana. V periferii sítnice pĜevládají tyþinky, tloušĢka retiny je 100–140 m a obsahuje pouze jednu vrstvu gangliových bunČk. Ora serrata je obloukovitá klikatá linie pĜedstavující pĜední zakonþení sítnice (pars optica retinae). Senzorická retina se zde náhle oplošĢuje a její bunČþné elementy se redukují do jednovrstevného nepigmentovaného epitelu pars plana ciliárního tČlesa (pars coeca retinae). Pigmentový epitel sítnice pokraþuje do pigmentového epitelu ciliárního tČlesa a membrana limitans interna sítnice utváĜí bazální membránu nepigmentovaného epitelu pars plana. Ora serrata je temporálnČ široká asi 2 mm, nazálnČ asi 0,7–0,8 mm a nachází se 6–7 mm posteriornČ od limbu rohovky (nazálnČ je asi o 1 mm blíže limbu rohovky než temporálnČ). Vzdálenost mezi terþem zrakového nervu a ora serrata je temporálnČ asi 23–24 mm, nazálnČ asi 18,5 mm. Papila zrakového nervu leží 3 mm mediálnČ od fovey. Jedná se o okrouhlou oblast narĤžovČlé barvy o horizontálním prĤmČru 1,5 mm, vertikálním prĤmČru 1,8 mm s lehce elevovaným okrajem, kde se sbíhají axony gangliových bunČk sítnice, procházejí skrze 200–300 drobných otvorĤ ve skléĜe (lamina cribrosa sclerae) a dávají vznik zrakovému nervu. Sítnice nemá na papile charakteristické vrstevnaté uspoĜádání (slepá skvrna) a kromČ membrana limi-
tans interna, která pokraþuje na terþ zrakového nervu jako Elschnigova bazální membrána, a nervových vláken – axonĤ gangliových bunČk – neobsahuje žádné další sítnicové vrstvy. Sítnicové vrstvy konþí pĜi okraji papily optiku a jsou oddČleny od terþe zrakového nervu tenkou vrstvou bunČk glie (intermediální Kuhntova tkáĖ). NarĤžovČlé zbarvení papily je zpĤsobeno þetnými jemnými arteriolami, které jsou vČtviþkami zadních ciliárních arterií. Lehké nadzdvižení okrajĤ papily je dáno nakupením nervových vláken. SmČrem do stĜedu je papila lehce prohloubena a vykazuje tzv. fyziologickou exkavaci. StĜedem této exkavace prostupují centrální sítnicová arterie a žíla (arteria a vena centralis retinae) (Forrester, 2002; Kanski, 2003; Tasman, 2005).
1.3 Cévní zásobení sítnice a chorioidey Sítnice je mimoĜádnČ metabolicky aktivní þást nervové tkánČ s velmi vysokou spotĜebou kyslíku. Na výživČ oka se podílejí dva odlišné cévní systémy: retinální a uveální. Cévy zásobující tkánČ oka jsou vČtvemi arteria ophthalmica, která je první intrakraniální vČtví arteria carotis interna po jejím prĤbČhu v sinus cavernosus. Do orbity se oftalmická tepna dostává skrze foramen opticum, kde probíhá inferolaterálnČ od zrakového nervu. Orbita však dostává cévní zásobení nejenom z vČtví a. ophthalmica, ale také z meningolakrimální arterie (vČtev z a. meningea media) a palpebrálních arterií, které jsou vČtvemi a. facialis. A. meningea media a a. facialis patĜí do cévního ĜeþištČ a. carotis externa. Cévní zásobení intraorbitální þásti zrakového nervu, sítnice a cévnatky je zajištČna z cirkulace a. ophthalmica (aa. ciliares, a. centralis retinae, piální cévní pleteĖ kolem zrakového nervu). Oftalmická tepna má však nČkolik intraorbitálních kolaterálních cév s ĜeþištČm a. carotis externa. NejdĤležitČjší kolaterály tvoĜí lakrimální a etmoidální anastomózy. Mezi vČtve a. ophthalmica, které zásobují oþní tkánČ, Ĝadíme a. centralis retinae a jeden až pČt zadních ciliárních arteriálních trunkĤ. Tyto zadní ciliární arteriální trunky dávají vznik hlavním zadním ciliárním arteriím (mediální a laterální). TČsnČ pĜed vstupem do skléry se každá z hlavních zadních ciliárních arterií dále vČtví na nČkolik zadních krátkých ciliárních arterií (v poþtu 10–20). Ty vstupují do bulbu skrze skléru v okolí zrakového nervu pĜevážnČ pĜi jeho nazálním a temporálním okraji a zásobují zadní partie cévnat-
Anatomie a fyziologie sítnice
ky, utváĜejí choriokapilaris a vyživují také vČtšinu pĜedních partií zrakového nervu. Z ciliárních trunkĤ se oddČlují také mediální a laterální zadní dlouhé ciliární arterie, které penetrují skléru na úrovni horizontálního meridiánu bulbu a zásobují krví duhovku, ciliární tČlísko a pĜední partie cévnatky. Mediální a laterální zadní krátké ciliární arterie þasto vzájemnČ anastomozují a pĜibližnČ u 77 % pĜípadĤ vytváĜejí intrasklerálnČ uložený elipsoidní prstenec kolem zrakového nervu nazývaný circulus arteriosus Zinnii et Halleri. Z tohoto prstence vycházejí rekurentní arteriální piální vČtviþky, choroidální vČtviþky a vČtviþky penetrující zrakový nerv. PĜední ciliární arterie jsou hlavním zdrojem krevního zásobení pĜední uvey. Postupují podél zevních pĜímých svalĤ a na úrovni jejich úponĤ vstupují skrze skléru do oka, kde anastomozují se zadními dlouhými ciliárními arteriemi a vytváĜejí circulus arteriosus iridis major jako hlavní zdroj zásobení duhovky a ciliárního tČlíska. Vysílají také rekurentní vČtviþky k periferní cévnatce. Zadní choriokapilaris je tedy zásobená zadními krátkými ciliárními arteriemi, pĜední choriokapilaris dostává arteriální zásobení ze zadních dlouhých ciliárních arterií a rekurentních vČtviþek pĜedních ciliárních arterií. PĜechodná zóna mezi pĜedním a zadním systémem choroidální cirkulace se nachází na úrovni ekvátoru. Struktura cévnatky je segmentální; velké a stĜední choroidální cévy se chovají jako koncové arterie a každá zásobuje nezávislý polygonální segment choriokapilaris, který se oznaþuje jako lobulus, z nČhož odvádí krev venula. Aþkoliv je choriokapilaris jednotnou, vzájemnČ propojenou vrstvou kapilár, její funkþnČ lobulární struktura vede k segmentálnímu plnČní. Na rozdíl od retinální cirkulace má choriokapilaris v cévní stČnČ fenestrace (o prĤmČru 700–800 nm), které umožĖují rychlý transport molekul (viz též kapitola 1.4 Hemato-retinální bariéra) (Cioffi, 2003; Roh, 2004). Žilní odtok z orbity obvykle nesleduje arteriální zásobení a orbitální žíly neobsahují chlopnČ. NejvČtší odtokovou žílou orbity je horní oftalmická žíla. Žilní odtok sítnice a pĜedních partií zrakového nervu zajišĢuje takĜka výhradnČ v. centralis retinae, která ústí do v. ophthalmica superior. VČtšina choroidální cirkulace ústí do systému vortikózních žil, obvykle nacházíme jednu vortikózní žílu v každém kvadrantu zadního pólu. Krev z pĜedních partií uvey odtéká také zejména do vortikózních žil, i když nalézáme spojky do pĜedních episklerálních cév. Vortikózní žíly ústí do horní i dolní oftalmické žíly. Mezi horní a dolní oftalmickou žílou existuje velké množství anastomóz, až
5
je þasto obtížné samostatnou dolní oftalmickou žílu identifikovat. ObČ oftalmické žíly pak ústí do intrakraniálního sinus cavernosus, i když dolní oftalmická žíla mĤže ústit také skrze fissura orbitalis inferior do plexus pterygoideus. Arteria centralis retinae vstupuje do zrakového nervu 10–15mm za bulbem a vystupuje na sítnici na papile optiku, kde se dále dichotomicky vČtví. Každá ze þtyĜ hlavních vČtví a. centralis retinae vyživuje okrsek sítnice, které se vzájemnČ nepĜekrývají, to znamená, že se jedná o funkþnČ koncové arterie. Tyto arterie se v sítnici nacházejí ve vnitĜních 2/3 její tloušĢky (obr. 1.2). Arterioly a venuly se nacházejí ve vrstvČ nervových vláken sítnice. Kapilární síĢ, vrstevnatČ uspoĜádaná, utváĜí plexus ve vrstvČ gangliových bunČk, povrchový plexus vnitĜní jádrové vrstvy a hluboký plexus vnitĜní jádrové vrstvy. PĜi okraji fovey utváĜejí všechny tĜi plexy pomocí anastomóz prstenec (centrální kapilární prstenec) a ponechávají centrální foveolární oblast avaskulární (FAZ). PĜítomnost husté cévní sítČ pĜi okraji fovey napomáhá zásobení tČl foveolárních fotoreceptorových bunČk laterální difuzí, ale mĤže také v této lokalizaci zapĜíþinit výrazné prosakování séra za hypoxicko-ischemických þi zánČtlivých podmínek. Zevní partie retiny o tloušĢce asi 130 Pm (vrstva tyþinek a þípkĤ, zevní jádrová vrstva) cévy neobsahují a jsou vyživovány difuzí z cévnatky (choriokapilaris). Na výživČ sítnice se tedy podílí dva oddČlené cévní systémy, vČtve a. centralis retinae (zásobující vnitĜní vrstvy sítnice) a choriokapilaris (zásobující zevní, avaskulární vrstvy sítnice). Hraniþní zóna mezi obČma cévními systémy, mezi kterými existuje jen minimální funkþní pĜekrývání, se nachází v zevní plexiformní vrstvČ sítnice. V nČkterých pĜípadech nacházíme cilioretinální arterii, která je pĜímou vČtví ciliárních arterií, vstupuje na sítnici pĜi okraji terþe zrakového nervu a zásobuje malý okrsek sítnice.
1.4 Hemato-retinální bariéra ObdobnČ jako je tomu u mozku, disponuje sítnice vysoce selektivní hemato-tkáĖovou bariérou, která primárnČ zajišĢuje optimální extracelulární prostĜedí pro pĜenos nervových vzruchĤ. Hemato-retinální bariéra je souþástí tzv. hemato-okulární bariéry, kterou utváĜejí bariérové funkce nČkterých oþních struktur (cév, pigmentového epitelu sítnice, ciliárního tČlíska, duhovky, Bruchovy membrány), jež zabraĖují volnému prĤniku molekul z cévního lumen do extravazálního prostoru oka a také nekontrolovanému úniku
1
6
Anatomie a fyziologie sítnice
Obr. 1.5 Hemato-retinální bariéra
Anatomie a fyziologie sítnice
látek, napĜ. iontĤ, z oka. Hemato-okulární bariéra se tedy podílí na zajištČní stability mikroprostĜedí oþních tkání. Sestává ze dvou funkþnČ mírnČ odlišných bariérových systémĤ: hemato-retinální bariéry oddČlující neurální tkánČ oka (sítnici) od krevního systému a bariéry mezi krevním systémem a nitrooþní tekutinou – pĜední hemato-okulární bariéra (blood-aqueous barrier), regulující produkci, složení komorové tekutiny a metabolickou výmČnu mezi komorovou tekutinou a krví. Hemato-retinální bariéra se dále funkþnČ dČlí na zevní (pigmentový epitel sítnice a Bruchova membrána) a vnitĜní (kapiláry sítnicových cév) – viz obr. 1.5.
1.4.1 Vnitřní hemato-retinální bariéra VnitĜní hemato-retinální bariéra je tvoĜena zejména endotelem sítnicových cév – viz obr. 1.5. Cévní endotel pĜedstavuje jedna vrstva bunČk, která vystýlá povrch intimy krevních cév. Endotel hraje dĤležitou úlohu pĜi udržování vazomotorického tonu cévní stČny, v koagulaþní kaskádČ, udržování integrity cévy a její selektivní bariérové funkce a pĜi imunitní reakci. Mezi membránami endotelových bunČk retinálních kapilár se nacházejí þetná pevná spojení (tight junctions, zonullae occludentes), která jsou velmi stabilní, podobnČ jako pevná spojení mozkových cév (tzv. nonleaky tight junctions – pevná spojení, která neprosakují; obdobnČ se v rámci mozkové tkánČ hovoĜí o hemato-encefalické bariéĜe). Tato pevná spojení brání pĜestupu makromolekul z cévního lumen do intersticia sítnice i opaþným smČrem z extracelulárního prostoru sítnice þi sklivce do cévního lumen, vytváĜejí transmembránové gradienty pro jednotlivé molekuly a ionty, které jsou ovlivĖovány selektivním aktivním transmembránovým transportem a nikoliv pasivní difuzí. MezibunČþná spojení tvoĜí komplexní struktury složené z transmembránových a cytoplazmatických/cytoskeletárních bílkovinných komponent. Byly popsány nejménČ þtyĜi rĤzné typy endotelových spojení: pevná spojení (zonula occludens, tight junctions), gap junctions, zonula adherens a syndesmosis. Pevná spojení se nacházejí v apikální þásti intercelulární štČrbiny. Je pravdČpodobné, že mediátory zánČtlivé povahy zvyšují propustnost cév svojí vazbou na specifické receptory, které pĜevádČjí intercelulární signály, vyvolají reorganizaci cytoskeletárních struktur a vedou k rozšíĜení mezi-
7
bunČþné štČrbiny. Spoje mezi endoteliemi regulují také extravazaci leukocytĤ. Pokud dojde k adhezi leukocytu na endotelovou buĖku, nastává Ĝízené otevĜení mezibunČþného endotelového spojení. Sítnicové cévy v makule jsou obklopeny tak zvanými „koncovými výbČžky en-passant (koncovými výbČžky v prĤbČhu)“ Müllerových bunČk glie (astrocytĤ), které regulují bariérové vlastnosti endotelových bunČk. BuĖky glie mají schopnost secernovat faktory, které buć zesílí (jako napĜíklad neurotropní faktor odvozený od gliální bunČþné linie a neurturin), nebo oslabí pevnost bariéry cévních endotelií (napĜíklad TGF-ȕ, bFGF, TNF). Vaskulární endotelový rĤstový faktor (VEGF), nazývaný také jako „faktor vaskulární permeability“, je jednou z nejdĤležitČjších molekul, které regulují bariérové vlastnosti endotelových bunČk. Tento faktor je schopen zvýšit cévní propustnost 50 000× silnČji než histamin (Joussen, 2005), je secernován do sítnice, kde má odlišné funkce v zevní a vnitĜní bariéĜe. VnitĜní hemato-retinální bariéra je vystavena (signifikantním koncentracím) VEGF pouze za hypoxických podmínek, kdy Müllerovy buĖky zvyšují expresi a sekreci VEGF. Tento VEGF odvozený z Müllerových bunČk mĤže za hypoxicko-ischemických podmínek pĜispívat k patologické permeabilitČ bariéry, která se nachází v senzorické sítnici (Bringmann, 2004).
1.4.2 Zevní hemato-retinální bariéra Zevní hemato-retinální bariéru utváĜí pigmentový epitel sítnice (RPE) spolu s Bruchovou membránou a choriokapilaris. Endotelie tvoĜící choriokapilaris obsahují þetné fenestrace, jsou ve srovnání s kapilárami sítnicových cév dosti permeabilní a jejich bariérová úloha je tedy minimální. Bruchova membrána slouží jako bariéra volné difuze pouze pro velké molekuly. Zásadní bariérovou funkci látkám pocházejícím z cévnatky vytváĜí pigmentový epitel sítnice, neboĢ se v apikolaterálním okraji jeho bunČk nacházejí þetné zonullae occludentes, podobnČ jako je tomu mezi endoteliemi retinálních kapilár – viz obr. 1.5 (Cioffi, 2003). V zevní bariéĜe normální zdravé sítnice je VEGF produkován buĖkami pigmentového epitelu sítnice, je secernovaný zejména jejich bazální stranou tak, aby udržoval fenestrovaný a vysoce permeabilní charakter endotelií vaskulatury cévnatky (viz dále kapitola 3.1 Retinální pigmentový epitel).
1
8
Anatomie a fyziologie sítnice
Literatura BRINGMANN, A., REICHENBACH, A., WIEDEMANN, P. Pathomechanisms of Cystoid Macular Edema. Ophthalmic Res., 2004, 36, p. 241–249. CIOFFI, G. A., GRANSTAM, E., ALM, A. Ocular Circulation. In KAUFMAN, P. L., ALM, A. (Eds.) Adler’s Physiology of the Eye. 10th ed. St. Louis: Mosby, 2003, p. 747–784. FORRESTER, J. V., DICK, A. D., MCMENAMIN, P. G., et al. The Eye: Basic Sciences In Practice. 2nd ed. London: WB Saunders, Harcourt Publishers Limited, 2002, 447 p. JOUSSEN, A. M., KIRCHHOF, B. Therapeutic approaches to macular oedema. In KIRCHHOF, B., WONG, D.
(Eds.) Essentials in ophthalmology: Vitreo-retinal surgery. Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag, 2005, p. 13–35. KANSKI, J. J. Clinical Ophthalmology: A Systematic Approach. 5th ed. Oxford: Butterworth-Heinemann, 2003, 748 p. KVAPILÍKOVÁ, K. Anatomie a embryologie oka. 1. vyd. Brno: Institut pro další vzdČlávání pracovníkĤ ve zdravotnictví v BrnČ, 2000, 206 s. ROH, S., WEITER, J. J. Retinal and Choroidal Circulation. In YANOFF, M., DUKER, J. S. (Eds.) Ophthalmology. 2nd ed., St. Louis: Mosby, 2004, p. 779–782. TASMAN, W., JAEGER, E. A. Duane‘s Clinical Ophthalmology on CD-ROM. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
2 Histologie sítnice Pavel NČmec
Obsah 2.1 Úvod ....................................................................... 9 2.2 Histologická struktura sítnice ................................ 9 2.2.1 Retinální pigmentový epitel a fotoreceptory ....... 9 2.2.2 Zevní plexiformní vrstva, bipolární buĖky a horizontální buĖky .......................................... 11
2.1 Úvod V kapitole 1 (Anatomie a fyziologie sítnice) byly popsány jednotlivé vrstvy sítnice, zmínili jsme rozdílnost uspoĜádání tČchto vrstev ve fovee, papile zrakového nervu a v ostatních þástech oþního pozadí. Se znalostí anatomického základu mĤžeme nyní ponČkud podrobnČji probrat anatomicko-histologické pomČry centrální krajiny sítnice – makuly, fovey a foveoly.
2.2 Histologická struktura sítnice 2.2.1 Retinální pigmentový epitel a fotoreceptory Fotoreceptory sítnice – tyþinky a þípky – jsou specializované senzorické buĖky. V podstatČ je mĤžeme oznaþit za jednoduchý bipolární neuron, který sestává ze dvou hlavních þástí – zevního a vnitĜního segmentu. Oba segmenty jsou dobĜe rozeznatelné na longitudinálním Ĝezu (obr. 2.1). VnitĜní segment fotoreceptoru je tvoĜen širším vĜetenovitým tČlem buĖky (u tyþinek není vĜetenovitČ rozšíĜeno jako u þípkĤ), které obsahuje jádro, a bazálním výbČžkem – postupnČ se zužujícím axonem buĖky, který je synopticky napojen na bipolární buĖky sítnice. Apikální þást vnitĜního segmentu se elipsoidnČ rozšiĜuje a je vyplnČna velkým množstvím mitochondrií, které vytvá-
2.2.3 VnitĜní plexiformní vrstva, amakrinní buĖky, gangliové buĖky ................................................ 12 2.2.4 Gliální buĖky sítnice ......................................... 14 Literatura ..................................................................... 15
Ĝejí energetickou zásobárnu pro fyzikálnČ chemické procesy fotoreakce. Tato rozšíĜená þást – „mikroelektrárna“ – tvoĜí pĜechodovou zónu a je tenkým ciliem spojena s vnČjším segmentem fotoreceptoru (Anderson, 1976). Je to velmi pravdČpodobnČ právČ kumulace mitochondrií, která se zobrazí jako tenký pruh mírné hyperreflexivity pĜi OCT vyšetĜení (obr. 2.2). Zevní segmenty fotoreceptorĤ jsou tvoĜeny vrstevnatČ skládanou membránou bohatou na fotosenzitivní pigmenty. Celý zevní segment fotoreceptoru je v sítnici orientován paralelnČ k pĜicházejícímu svČtelnému paprsku, skládané lamely membrán, ze kterých je složen, jsou pak kolmo ke smČru svČtla (obr. 2.3). Lamely a fotopigment jsou tak ideálnČ umístČny pro optimální stimulaci fotony, které nasmČruje lomný aparát oka (Anderson a Fisher, 1976). Lamely membrán zevního segmentu fotoreceptorĤ vznikají invaginací a skládáním membrány v oblasti cilia – pĜechodového mĤstku zevního a vnitĜního segmentu buĖky (obr. 2.4). U tyþinek je každý sklad oddČlen – jako chipsy ve válcovité krabici, u þípkĤ jde o jednu nekoneþnou linii skládané membrány, která se na jednom konci tvoĜí a na druhém konci, v retinálním pigmentovém epitelu, se metabolizuje (Steinberg, 1980). Jde o nekoneþný proces vzniku a odbourávání funkþních fotomembrán. Rozpad a „odklízení“ nejzevnČjších þástí fotoreceptorĤ se dČje v tČsné spolupráci s retinálním pigmentovým epitelem (RPE) (Hagerman, 1991). BuĖky RPE se zmocní
10
Histologie sítnice
Vysvětlivka: IS – inner segment (vnitřní segment), N – nucleus (jádro), OPL – outer plexiform layer (zevní plexiformní vrstva), OS – outer segment (zevní segment)
Obr. 2.1 Zevní a vnitĜní segmenty fotoreceptorĤ, na detailu vidíme zanoĜení zevních segmentĤ do pigmentového epitelu, v buĖkách RPE jsou patrny i fagozomy – absorbované þásti zevních segmentĤ receptorĤ (Anderson, 1976)
Vysvětlivka: cilium (krček), cone outer segment (zevní segment čípku), inner segment (vnitřní segment)
Obr. 2.3 Lamely skládaných membrán v zevních segmentech fotoreceptorĤ (Anderson, 1976)
Obr. 2.4 Proces tvorby nových skladĤ membrán v zevních segmentech fotoreceptorĤ – þervené šipky (Steinberg, 1980) Obr. 2.2 Transfoveolární lineární sken, fyziologický nález, šipka ukazuje na superjemnou linii membrana limitans externa, po níž je širší linie junkce zevních a vnitĜních segmentĤ fotoreceptorĤ; ještČ zevnČji pak široká hyperreflexivní linie komplexu RPE a choriokapilaris OCT-SLO/OTI (NČmec, 2006)
