Pest
Pest
A20-06
1. Inleiding Pest is een zoönose met natuurlijke reservoirs verspreid over alle continenten, behalve Australië. De veroorzaker van de ziekte, Yersinia pestis, circuleert voornamelijk in reservoirs van in het wild levende knaagdieren. De transmissie bij dieren verloopt via geïnfecteerde vlooien. We noemen dit de ‘sylvatische cyclus’ (sylva = bos) of ‘wilde pest’. Ook de mens kan worden besmet door een beet van een besmette vlo. Daarnaast kan contact met besmette dieren of producten daarvan leiden tot een infectie. Wanneer transmissie plaatsvindt van bij de mens levende knaagdieren naar de mens zelf, of van mens naar mens spreken we van ‘urbane cyclus’ (urbs = stad) of ‘humane pest’. Epidemieën van urbane pest ontstaan wanneer de ziekte bij ratten voor massale sterfte zorgt en de geïnfecteerde vlooien worden gedwongen een andere gastheer te zoeken. Na de vlooienbeet ontstaat bij de mens builenpest. In sommige gevallen ontstaat in het beloop hiervan longpest. Deze vorm kan van mens tot mens worden overgedragen door inademing van besmette druppeltjes. De vroegst gedocumenteerde pestepidemie van 3120 voor Christus onder de Filistijnen werd beschreven in de bijbel (I Samuel V: 6-9). De eerste pandemie ontstond in 540 na Christus vanuit Ethiopië in Egypte en verspreidde zich vervolgens over het huidige Azië en Europa. De ‘Zwarte Dood’ is de naam van de tweede pandemie die in de veertiende eeuw in Afrika, Azië en Europa vijftig miljoen doden veroorzaakte. Dit was het begin van regelmatig terugkerende verheffingen in Europa en Afrika. De derde pandemie ontstond in1855 in de Chinese provincie Yünnan en verspreidde zich vanuit Hong Kong en Bombay razendsnel over de wereld via scheepsratten. Het was in deze tijd dat, onafhankelijk van elkaar, door zowel Alexandre Yersin als Shibasaburo Kitasato de verwekker van pest werd geïsoleerd. Kort daarna werd door Yersin de relatie gelegd tussen de ziekte en ratten als gastheer voor de klassieke vlovector Xenopsylla cheopsis. Hoewel vraagtekens gezet moeten worden bij de huidige statistieken van de World Health Organization (WHO) vanwege inadequate surveillance in veel landen, zijn er gedurende de afgelopen decennia urbane epidemieën gemeld in onder andere Afrika, Zuid-Amerika en Azië, waarbij in totaal 38 landen betrokken raakten, die samen 80.613 gevallen van pest vertegenwoordigen en 6587 doden. Morbiditeit en mortaliteit waren het hoogst in Azië tussen 1967 en 1971, waarbij in Vietnam de meeste slachtoffers vielen. Ondanks het feit dat de ziekte dankzij verbeterde hygiënemaatregelen en antibiotica nu voornamelijk circuleert onder wilde dieren, wijzen recente uitbraken in Botswana (1989), India (1994), Kenia (1990), Madagaskar (1997), Mozambique en Zimbabwe uit dat Y. pestis nog steeds een belangrijke ziekteverwekker is in gebieden met een lage levensstandaard. Maar ook in het zuidelijk deel van de Verenigde Staten circuleert de ziekte in een knaagdierreservoir; bij bezoek aan natuurparken in deze regio wordt hiervoor expliciet gewaarschuwd. Waakzaamheid blijft daarom geboden. De belangstelling voor de ziekte nam onlangs weer toe door angst voor het aanwenden van Y. pestis als biologisch wapen. 2. Ziekte 2.1 Pathogenese De levenscyclus van Y. pestis begint met een besmette bloedmaaltijd van de vector: de vlo. Door vermenigvuldiging in het maagdarmkanaal van de vlo raakt de overgang van oesophagus naar maag verstopt en kunnen bacteriën door regurgitatie van besmet bloed na ongeveer drie tot negen dagen via een vlooienbeet worden overgedragen op de nieuwe gastheer. De vlo zal echter weldra sterven door ondervoeding. De bacteriën worden vervolgens in de gastheer gefagocyteerd door granulocyten en monocyten. Vermenigvuldiging vindt plaats in monocyten, dat beschermt tegen fagocytose door granulocyten. Besmetting van een vlo via bloed van een septisch dier maakt de cirkel rond.
LCI/RIVM richtlijn infectieziekten
1
Pest
Transmissie tussen vlooien onderling vindt niet plaats en daardoor is de handhaving van Y. pestis in de natuur afhankelijk van cyclische transmissie tussen vlooien en zoogdieren. Bij de mens leidt een beet van een door Y. pestis besmette vlo tot inoculatie van bacteriën in de huid. Na migratie naar de regionale lymfklieren vindt er snelle vermenigvuldiging plaats die lijdt tot verettering, destructie en necrose. Doorbraak van een dergelijke klier kan leiden tot uitzaaiing van bacteriën naar de long of de meningen. Daarnaast kan een bacteriëmie endotoxinemie met shock, diffuse intravasale stolling, coma en dood veroorzaken. Y. pestis bezit een aantal specifieke chromosomale en extrachromosomale virulentiefactoren die de immuunrespons van de gastheer kunnen afremmen of onderbreken. 2.2 Incubatietijd Primaire longpest heeft een incubatietijd van twee tot drie dagen. Voor andere vormen van pest is dit twee tot acht dagen. 2.3 Ziekteverschijnselen Er worden drie belangrijke vormen van humane pest onderscheiden: builenpest (‘bubonic plague’), sepsis (‘septicemic plague’) en longpest (‘pneumonic plague’). De laatste twee vormen kunnen worden onderverdeeld in een secundaire en een primaire vorm. Builenpest geeft het beeld van koorts, hoofdpijn en koude rillingen, gevolgd door het ontstaan van een zeer pijnlijke lymfadenitis (‘buil’). De builen, die vaak inguinaal zijn gelegen, kunnen een afmeting van ruim 10 cm bereiken waarbij de bedekkende huid erythemateus is. Zonder behandeling kan zich in ongeveer 50% van de gevallen een septisch beeld ontwikkelen na doorbraak van een lymfklier (secundaire sepsis). Dit beeld bezit alle kenmerken van een gramnegatieve sepsis o.a. met shock. Overigens kan sepsis in sommige gevallen ook ontstaan zonder voorafgaande builenpest (primaire sepsis). Zowel bij primaire als bij secundaire sepsis sterft 30-50% van de patiënten wanneer geen behandeling wordt ingesteld. Longpest is de minst voorkomende, maar meest gevaarlijke vorm van pest met een letaliteit van meer dan 95% wanneer niet binnen één dag wordt begonnen met de juiste behandeling. Deze vorm kan via hematogene verspreiding van bacteriën ontstaan in het beloop van builenpest en sepsis (secundaire longpest). Patiënten vertonen verschijnselen die passen bij een ernstige longontsteking, met ophoesten van (bloederig) sputum, pijn op de borst en kortademigheid. Tevens kunnen gastro-intestinale symptomen zoals misselijkheid en braken optreden. Primaire longpest ontstaat na inademing van druppeltjes opgehoest door een longpestpatiënt. Het gaat gepaard met dezelfde symptomen, maar zonder voorafgaande builenpest. Minder vaak voorkomend zijn pestmeningitis, gepaard gaand met meningisme, koorts en een gestoord bewustzijn, en pestfaryngitis, gekenmerkt door hoesten en keelpijn. 2.4 Verhoogde kans op ernstig beloop Het is onduidelijk of immuno-incompetente personen, zoals hivgeïnfecteerden met slechte cellulaire immuniteit, na besmetting een hoog risico lopen op het ontwikkelen van de ziekte, of op het ontwikkelen van een ernstiger ziektebeeld. 2.5 Immuniteit Na het doormaken van de ziekte zijn antistoffen aantoonbaar. Het is niet bekend of deze beschermend zijn. 3. Microbiologie 3.1 Verwekker Y. pestis is een facultatief anaeroob gramnegatief staafje dat behoort tot de Enterobacteriaceae (zie bijlage I).
2
LCI/Gr januari 2004
Pest
3.2 Diagnostiek Aspiraten van builen en bloed, sputum, bronchusspoelsel en keelwat kunnen worden gebruikt voor het maken van preparaten, het inzetten van kweken en het uitvoeren van moleculaire diagnostiek bestaande uit amplificatie van genetisch materiaal met behulp van de ‘polymerase ketting (chain) reactie’ (PCR) (zie bijlage I). 4. Besmetting 4.1 Reservoir Wilde (knaag)dieren vormen het belangrijkste natuurlijke reservoir voor Y. pestis. Huisdieren, zoals katten, honden, witte ratten en konijnen, kunnen echter ook als gastheer fungeren, net als kleine herkauwers, zoals schapen. 4.2 Besmettingsweg De mens kan worden besmet wanneer tijdens een pest epizoötie hoge sterfte optreedt bij ratten en de vlooien op zoek gaan naar een nieuwe gastheer. Omdat ook katten (long)pest kunnen krijgen, kan besmetting plaatsvinden door inademing van aerosolen, of door een kattenbeet. Tenslotte vormt direct contact met organen of vlees van besmette dieren een potentiële besmettingsbron. Transmissie van mens naar mens is aerogeen door inademing van besmette druppeltjes opgehoest door een patiënt met longpest. 4.3 Besmettelijke periode De besmettelijke periode van longpest breekt snel aan als de patiënt gaat hoesten en deze persisteert zolang hij besmette druppeltjes blijft ophoesten (zie ook paragraaf 4.4). 4.4 Besmettelijkheid Mensen zijn besmettelijk wanneer er sprake is van onbehandelde longpest en hoesten. Het besmettingsgevaar verdwijnt wanneer de persoon opknapt en niet meer hoest. Bij behandeling met antibiotica zou dit al het geval kunnen zijn na 48 tot 72 uur. Builenpest levert gevaar voor besmetting op wanneer zich secundaire longpest ontwikkelt. Ook door direct contact met, en ingestie van pus uit builen is overdracht mogelijk. Tijdens een vlooienbeet kunnen 11.000 tot 24.000 bacteriën worden doorgegeven. Vlooien behouden hun eenmaal opgebouwde transmissie potentieel tot aan hun hongerdood veroorzaakt door afsluiting (‘blocking’) van de maag door bacteriën. 5. Desinfectie Oppervlakken, zowel bij builen- als longpest (bloed en excreta): Instrumenten zowel bij builen- als longpest (niet huid- of slijmvliesdoorborend, wel bloed en excreta): Instrumenten (wel huid- of slijmvliesdoorborend): Textiel: Intacte huid: Niet-intacte huid (bij beten en pussende builenpest): Handen:
standaardmethode 2.1.2 standaardmethode 2.2.2 standaardmethode 3.1 standaardmethode 2.3.2 niet van toepassing standaardmethode 2.4.2 standaardmethode 2.4.3
Decontaminatie Decontaminatie van een met Y. pestis-aerosol besmet gebied is niet geïndiceerd omdat er tot nu toe geen bewijs is voor de veronderstelling dat eenmaal gesedimenteerde bacteriën opnieuw besmettingsgevaar kunnen opleveren. Y. pestis kan niet goed overleven buiten de gastheer door gevoeligheid voor uitdroging, warmte en zonlicht. Een, met Y. pestis geïnfecteerde, aerosol blijft na verspreiding vermoedelijk dan ook niet langer dan een uur infectieus (zie ook bijlage II, paragraaf 3.3).
LCI/RIVM richtlijn infectieziekten
3
Pest
6. Verspreiding 6.1 Risicogroepen Personen die in contact komen met besmette (wilde) dieren en hun vlooien in een Y. pestis-reservoir, zoals militairen, jagers en boswachters kunnen worden besmet. Daarnaast lopen mensen die in de nabijheid wonen van een gebied waar sylvatische pest voorkomt risico besmet te raken via secundair besmette konijnen of katten. Tenslotte vormen laboratoriumpersoneel en onderzoekers die werken met besmet materiaal een risicogroep. 6.2 Verspreiding in de wereld Zie inleiding (paragraaf 1). 6.3 Voorkomen in Nederland Nederland herbergt geen dierlijke reservoirs voor Y. pestis. Het laatste geval van humane pest deed zich voor in 1929. Het betrof een geval van builenpest aan boord van een schip in de haven van Rotterdam. 7. Behandeling Medicamenteus Er zijn geen gecontroleerde vergelijkende humane studies voorhanden die betrekking hebben op antimicrobiële therapie voor pest. Dit voorstel is dan ook gebaseerd op beperkte retrospectieve in vivo, in vitro en proefdiergegevens. Aminoglycosiden Streptomycine is op grond van beschikbare gegevens het middel van eerste keus, in het bijzonder voor longpest. Gentamicine is minstens even effectief, maar de ervaring met dit middel is geringer. Het is een geschikt middel voor sepsis (Gr, 2004). Het is een belangrijk alternatief omdat streptomycine in Nederland niet of nauwelijks wordt gebruikt en dus ook bijna niet voorhanden is. Hoewel het gebruik van gentamicine in de zwangerschap wordt ontraden, is er geen alternatief dat in de praktijk even effectief is gebleken. Fluorchinolonen Ciprofloxacine, levofloxacine en ofloxacine lijken op grond van proefdieronderzoek even effectief als aminoglycosiden en tetracyclinen en vormen een goed alternatief bij pest (zeker bij builenpest) (mededeling Gr, 2004). De vermeende effecten op de kraakbeenvorming zijn alleen bij honden waargenomen na langdurige behandeling met hoge doses. Er is geen onderzoek dat schade aan de menselijke vrucht heeft aangetoond. Er bestaat uitgebreide ervaring met ciprofloxacine bij kinderen met cystic fibrosis, waarbij geen schadelijke effecten zijn geconstateerd. Tetracyclinen Met doxycycline bestaat bij behandeling van builenpest ruime ervaring. Er is echter geen helderheid over de effectiviteit van dit middel bij ziektevormen anders dan builenpest. Het wordt als een alternatief gezien wanneer aminoglycosiden en fluorchinolonen niet kunnen worden gegeven. Doxycycline is farmacologisch gezien binnen de groep van tetracyclines de beste keus. Behandelingsduur Antibiotische therapie (in tegenstelling tot (PE)P) dient gedurende tien dagen te worden gegeven, behalve in geval van meningitis, dan moet deze gedurende drie weken worden gecontinueerd.
4
LCI/Gr januari 2004
Pest
Volwassenen 1e keus
gentamicine óf streptomycine ciprofloxacine óf doxycycline
2 dd 100 mg i.v. of p.o.
chlooramfenicol gevolgd door
4 dd 20-25 mg/kg i.v. gedurende 2-3 dagen 4 dd 15 mg/kg i.v. 1 dd 5 mg/kg i.m. of i.v.
2e keus
gentamicine óf streptomycine ciprofloxacine
3e keus
chlooramfenicol doxycycline
meningitis
chlooramfenicol
2e keus
meningitis Kinderen 1e keus
1 dd 5 mg/kg i.v. of i.m. 2 dd 15 mg/kg i.m. (max. 2 g dd) 2 dd 400 mg i.v. of 2 dd 500 mg p.o.
2 dd 15 mg/kg i.m. (max 2 g dd) 2 dd 15 mg/kg i.v. of p.o. (max. dosis vollwassenen) 4 dd 25 mg/kg i.v. > 45 kg: zie volwassenen < 45 kg: 2 dd 2,2 mg/kg i.v of p.o. zie volwassenen
Zwangere en lacterende vrouwen 1e keus gentamicine zie volwassenen 2e keus ciprofloxacine zie volwassenen óf doxycycline zie volwassenen meningitis chlooramfenicol vermijden, zeker tijdens laatste maand zwangerschap en baring Ondersteunende behandeling Analoog aan behandeling van gramnegatieve sepsis dient zo nodig ondersteunende behandeling plaats te vinden zoals shockbestrijding en beademing. 8. Primaire preventie 8.1 Immunisatie In 1999 werd de productie van een met formaldehyde geïnactiveerd pestvaccin stopgezet. Dit vaccin moest drie keer worden toegediend met tussenpozen van zes weken en gaf geen (volledige) bescherming tegen primaire longpest. In de Verenigde Staten werd het enige tijd gebruikt bij militairen en laboratoriumpersoneel. In Nederland is het echter nooit verkrijgbaar geweest. Onderzoek naar andere vaccins is in ontwikkeling. 8.2 Algemene preventieve maatregelen Het is onmogelijk sylvatische pest te elimineren. Preventie in dergelijke gebieden bestaat dan ook uit het vermijden van contact met zieke of dode (knaag)dieren en vlooienbestrijding bij huisdieren. Preventie van pestepidemieën bestaat uit wering van ratten door middel van hygiënemaatregelen zoals het opruimen van etensresten. Via de Voedsel en Waren Autoriteit (VWA) dient de verdelging van ratten en andere gastheren plaats te vinden (zie ook paragraaf 4.1 en 10.1). Uitbreiding van de ziekte kan worden voorkomen door patiënten tijdig te behandelen en contacten van patiënten met longpest ‘postexpositieprofylaxe’ (PEP) voor te schrijven (zie ook paragraaf 9.4). Het bijeenbrengen
LCI/RIVM richtlijn infectieziekten
5
Pest
van veel personen in een (mogelijk) besmette omgeving dient zoveel mogelijk te worden vermeden. Onder alle omstandigheden is het geven van informatie over preventie essentieel. 9. Maatregelen naar aanleiding van een geval 9.1 Bronopsporing Bronopsporing geschiedt door de lokale GGD na melding volgens de meldingsplicht (zie paragraaf 10.1). 9.2 Contactonderzoek Bij alle vormen van pest dienen namen en adressen van personen die in contact zijn geweest met een van pest verdachte patiënt (‘contacten’) verzameld te worden door de GGD in samenwerking met het behandelend team. Wanneer er verdenking bestaat op longpest is haast geboden vanwege de grote kans op besmetting en de ernst van de ziekte. Contacten dienen goed geïnformeerd te worden over de verschijnselen van (long)pest. Gedurende de eerste hierop volgende vier dagen moet dagelijks (telefonisch) contact met hen worden onderhouden om de ziekte vroegtijdig op het spoor te komen. 9.3 Maatregelen ten aanzien van patiënt en contacten Patiënten die een week of langer na vermeende expositie ziek worden hebben waarschijnlijk geen pest. Hierbij dient rekening te worden gehouden met een gemitigeerd beloop van de ziekte bij gebruik van antibiotica. Wanneer longpest wordt vermoed, dient de patiënt in kwestie in strikte isolatie te worden verpleegd, in een kamer met sluis, met dezelfde maatregelen die bij longtuberculose worden voorgeschreven. Deze maatregelen kunnen worden opgeheven wanneer er geen sprake blijkt te zijn van pest of wanneer de patiënt gedurende minimaal 72 uur adequaat met antibiotica is behandeld en er tekenen zijn van klinisch herstel. Als door grote aantallen patiënten individuele isolatie onmogelijk is, kan cohortverpleging worden toegepast. Transport van een van longpest verdachte patiënt dient te worden vermeden. Als dit toch noodzakelijk is, moet de patiënt een goed aansluitend mond-neusmasker (TB-masker) dragen (FFP2; Filtering Facepiece Prestatie 2, een filterefficiëntie van 92%). Bij alle andere vormen van pest hoeft de patiënt niet te worden geïsoleerd. Men dient hierbij te bedenken dat builenpest kan overgaan in longpest. Ziekenhuismedewerkers die in contact komen met een van longpest verdachte patiënt dienen bovenvermelde richtlijn te volgen. Bij aanvragen voor bloedonderzoek en bacteriologisch onderzoek dient de aanvrager vooraf het laboratorium op de hoogte te stellen, zodat passende maatregelen kunnen worden genomen voor de verwerking van het materiaal. Namen van personeelsleden die de patiënt hebben bezocht moeten worden bijgehouden op een lijst. Postexpositieprofylaxe (PEP) wordt op indicatie voorgeschreven (zie paragraaf 9.4). Andere personen die contact hebben gehad met een van longpest verdachte patiënt dienen zo spoedig mogelijk opgespoord te worden. PEP wordt op indicatie voorgeschreven (zie paragraaf 9.4). 9.4 Profylaxe Profylaxe (P), het gebruik van antibiotica voorafgaand aan mogelijke blootstelling, kan worden overwogen wanneer personen gedurende korte periodes genoodzaakt zijn te verblijven in een gebied waar sylvatische pest voorkomt. Postexpositieprofylaxe (PEP), het gebruik van antibiotica na vermeende blootstelling, wordt verstrekt aan personen die direct, onbeschermd, ‘face to face’ contact hebben gehad met een op dat moment (nog) onbehandelde, hoestende patiënt met longpest. Als dit contact langer dan 4 dagen tevoren heeft plaatsgevonden en er geen ziekteverschijnselen zijn, vervalt deze indicatie. Wanneer de diagnose longpest onzeker is, hangt het wel of niet voorschrijven van PEP af van de snelheid waarmee zekerheid kan worden verkregen over de diagnose. Als hierover binnen 24 uur geen zekerheid bestaat, moet PEP worden 6
LCI/Gr januari 2004
Pest
gegeven. Zowel doxycycline als ciprofloxacine zijn effectief. In alle gevallen dient (PE)P zeven dagen te worden gecontinueerd. Zowel voor zwangere en lacterende vrouwen als voor kinderen geldt dat de gevolgen van het achterwege laten van (PE)P moeten worden afgewogen tegen de toxiciteit van het te gebruiken middel. Volwassenen, zwangere en lacterende vrouwen 1e keus: doxycycline 2 dd 100 mg p.o. 2e keus: ciprofloxacine 2 dd 500 mg p.o. Kinderen 1e keus: doxycycline 2 dd 2,2 mg/kg p.o. 2e keus: ciprofloxacine 2 dd 15 mg/kg p.o. (maximale dosis volwassen) 9.5 Wering van werk, school of kinderdagverblijf Personen zonder ziekteverschijnselen hoeven niet te worden geweerd. Diegenen die binnen vier dagen na contact met een longpestpatiënt ziekteverschijnselen ontwikkelen, dienen wèl te worden geweerd totdat duidelijk is dat er geen sprake is van longpest. Indien mogelijk besmette personen niet willen meewerken, hebben burgemeester en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) op grond van de Infectieziektenwet de mogelijkheid om isolatie op te leggen. 10. Overige activiteiten 10.1 Meldingsplicht Pest is volgens de Infectieziektenwet een meldingsplichtige ziekte groep B. De arts dient het geval van pest te melden aan de lokale GGD. De GGD meldt anoniem conform de Infectieziektenwet en levert gegevens voor de landelijke surveillance van meldingsplichtige ziekten. Meldingscriterium: • een persoon met een verdacht klinisch beeld in combinatie met isolatie van Y. pestis uit patiëntenmateriaal of • aantonen van Y. pestis in patiëntenmateriaal door middel van PCR (RIVM). 10.2 Inschakelen van andere instanties Bij het vaststellen van een geval van pest worden de LCI en de VWA in kennis gesteld. Voorts worden in het kader van de Infectieziektenwet burgemeester en wethouders op de hoogte gebracht. 10.3 Andere richtlijnen − WIP-richtlijn Beleid reiniging, desinfectie en sterilisatie. − WIP-richtlijn Isolatierichtlijnen. 10.4 Landelijk beschikbaar voorlichtingsmateriaal Bioterrorisme. Praktische informatie voor artsen. Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) 2001. 10.5 Literatuur − Byrne WR et al. Antibiotic treatment of experimental pneumonic plague in mice. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:675-81. − Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevention of plague. Recommendations of the advisory committee on immunization practices (ACIP). Morbidity and Mortality Weekly Report of December 1996; Vol 45; No RR-14.
LCI/RIVM richtlijn infectieziekten
7
Pest
−
−
Dennis DT et al. Plague manual. Epidemiology, distribution, surveillance and control. World Health Organization (WHO); Communicable Diseases Surveillance and Response. 1999,2. Inglesby TV et al. Plague as a biological weapon. Medical and Public Health Management. JAMA 2000;283:2281-90. Perry RD. Fetherston J.D. Yersinia pestis. Etiologic agent of plague. Clin Microbiol Reviews 1997;10:35-66. Russell P et al. Efficacy of doxycyclin and ciprofloxacin against experimental Yersinia pestis infection. JAC 1998;41:301-5. Sluiter, E. Builenpest aan boord van een schip te Rotterdam. NTvG 1929, 73, 2674.
8
LCI/Gr januari 2004
− − −
Pest
Bijlage I Isolatie en identificatie van Yersinia pestis 1. Algemeen 1.1 Doel Het aantonen van Y. pestis in klinische materialen. 1.2 Doelgroep Deze richtlijn is bestemd voor analisten, die door de leiding van een afdeling geautoriseerd zijn het onderzoek, of gedeelten daarvan, uit te voeren. 2. Bacteriologische kenmerken Yersinia pestis is een facultatief anaeroob, niet-beweeglijk, niet-sporenvormend microorganisme behorend tot de familie van Enterobacteriaceae. Deze bestaat uit elf species waarvan Y. pestis, Y. pseudotuberculosis en Y. enterocolitica voor de mens pathogeen zijn. In grampreparaten zijn ze te herkennen als pleomorfe, gramnegatieve, coccobacillaire staafjes van 0,5 x 1,0 m. Zowel Gram als Giemsa-kleuring geven het micro-organisme een bipolair uiterlijk wat doet denken aan een gesloten veiligheidsspeld. De groei verloopt optimaal op schapenbloed agar en McConkey agar bij een temperatuur van 25-28°C en een pH van 7.2-7.6. Meestal zijn de kolonies, die aanvankelijk kleiner zijn dan die van andere Enterobacteriaceae, pas na 48 uur incubatie goed zichtbaar en hebben dan een verheven grijswit uiterlijk met vele onregelmatigheden dat ook wel wordt beschreven als ‘beslagen koper’. De identificatie is gebaseerd op een combinatie van biochemische eigenschappen waarmee het micro-organisme van verwante Enterobacteriaceae kan worden onderscheiden. 3. Verantwoordelijkheden en veiligheid 3.1 Verantwoordelijkheden De werkzaamheden worden uitgevoerd onder eindverantwoordelijkheid van de artsmicrobioloog. De verantwoordelijkheid voor het volgens protocol uitvoeren van de analyse en van de verslaglegging van het testresultaat berust bij degene(n) die de feitelijke werkzaamheden uitvoert (uitvoeren). 3.2 Veiligheid Y. pestis is een risicoklasse 3 micro-organisme en een potentiële verwekker van laboratoriuminfecties. Conform de richtlijn ‘Veilig Werken’ van de NVMM geldt dat bij vermoeden van pest het beschermingsniveau op de werkvloer moet worden aangepast. Om deze reden dient de behandelende arts vooraf te overleggen met de arts-microbioloog. Als dat niet is gebeurd en uit de aanvraag blijkt dat gedacht wordt aan pest, moet de artsmicrobioloog worden gewaarschuwd voordat het materiaal in behandeling wordt genomen, zodat het beschermingsniveau alsnog kan worden aangepast. Speciale aandacht moet worden geschonken aan: 1. Het consequent uitvoeren van alle handelingen in een veiligheidskabinet klasse II. 2. Het vermijden van aerosolvorming en voorkomen van inademing hiervan. 3. De desinfectie van werkvlakken onmiddellijk na ieder gebruik. 4. Het desinfecteren van gemorst materiaal. 5. Het uittrekken van de handschoenen (binnenstebuiten keren) en het handen wassen. 4. Materialen 4.1 Biologisch materiaal 1. Aspiraten/biopten van builen (lymfklieren) 2. Sputum, bronchusspoelsel, keelwat LCI/RIVM richtlijn infectieziekten
9
Pest
3. Bloed (in bloedkweekflesjes) 4.2 Media en reagentia 1. Brain Heart Infusion broth (BHI, of trypticase soya broth TSB) 2. Schapenbloed agar (SBA) 3. Cefsulodin-Irgasan-Novobiocne (CIN) agar 4. Esculine agar 5. Beweeglijkheidsagar (alternatief: nat preparaat) 6. Tryptofaanbouillon / Kovac’s reagens t.b.v. indolreactie 7. Ureum agar t.b.v. urease detectie 8. Lysine (ijzer)-steek agar (LIA) ten behoeve van decarboxylase reactie (Mueller) 5. Uitvoering 5.1 Interpretatie grampreparaat De aanwezigheid van gramnegatieve staafjes zoals beschreven in BI.2, samen met klinische symptomen die kunnen duiden op pest, vormen een aanwijzing dat het materiaal Y. pestis bevat. 5.2 Kweek 5.2.1 Vloeibare voedingsbodems Beënt 2x BHI of TSB en incubeer 24-48 uur bij 28°C en bij 35-37°C. Beoordeel zonder te schudden: Y. pestis groeit als stalactieten langs de wand van de buis, waarbij het medium zelf helder blijft. 5.2.2 Vaste voedingsbodems Beënt 2x SBA en incubeer 24-48 uur bij 28°C en bij 35-37°C. Beënt CIN bij 28°C. Y. pestis groeit beter bij 28°C dan bij 35-37°C en vormt grijswitte, matglanzende, ruwe kolonies van 1-2 mm doorsnede, met een iets verheven, onregelmatige rand (‘beslagen koper’ of ‘gebakken ei’ vorm). Y. pestis groeit op CIN en hemolyseert niet. 5.3 Identificatie Identificatie met behulp van VITEK is problematisch wegens de suboptimale incubatietemperatuur. API 20E is wel bruikbaar mits geïncubeerd bij 25-30°C. De volgende combinatie van eigenschappen is karakteristiek voor Y. pestis: 1. Esculine hydrolyse positief 2. Beweeglijkheid onbeweeglijk 3. Urease negatief 4. Indol negatief 5. Lysine decarboxylase negatief 5.4 Aanvullende testen Het wordt aanbevolen om zowel onbewerkt patiëntenmateriaal, als voor Y. pestis verdachte isolaten (ook) in te zenden naar RIVM-LIS voor (bevestiging van) identificatie door middel van onder andere ‘16S DNA sequencing’ en PCR’s gericht op 2 plasmidegenen coderend voor respectievelijk plasminogeen activator protease en F1kapselantigeen, beide specifiek voor Y. pestis. Inzending van enig materiaal dient te worden voorafgegaan door overleg met de dienstdoende arts-microbioloog van RIVM-LIS (030-2743487). 6. 1. 2. 3. 10
Verdere acties Bewaar iets van het ingezonden materiaal. Waarschuw de dienstdoende arts van de GGD. Maak verdacht materiaal of cultuur verzendklaar volgens voorschrift en waarschuw teLCI/Gr januari 2004
Pest
voren de lokale microbioloog. 7. Literatuur Zie www.rivm.nl/infectieziekten
LCI/RIVM richtlijn infectieziekten
11
Pest
Bijlage II Opzettelijke verspreiding Yersinia pestis 1. Algemeen Opzettelijke verspreiding van micro-organismen, waarbij besmetting van een grote groep mensen en maatschappelijke ontwrichting wordt nagestreefd, wordt ook wel bioterrorisme genoemd. Deze bijlage bevat beknopte informatie over de te volgen handelwijze in een dergelijke situatie, voorzover die afwijkt van de handelwijze in het geval van solitaire gevallen van pest. 2. Yersinia pestis 2.1 Herkenning In Nederland geldt dat in ieder afzonderlijk geval van (humane) pest opzettelijke verspreiding van Y. pestis moet worden overwogen. Dit wordt nog belangrijker wanneer zich in een bepaald gebied gelijktijdig twee of meer gevallen voordoen. 2.2 Verspreiding Bij een bioterroristische aanval zal naar alle waarschijnlijkheid gebruik worden gemaakt van een Y. pestis-aerosol, wat na een tot drie dagen kan leiden tot het ontstaan van multipele gevallen van longpest. Omdat een Y. pestis-aerosol slechts enkele uren infectieus blijft, vindt besmetting van personen alleen in de acute fase van verspreiding plaats. De ziekte kan vervolgens wel van persoon op persoon worden verspreid door het ophoesten van besmette druppels. 2.3 Ziekte Als gevolg van bovengenoemde verspreidingsmethode is longpest als primair ziektebeeld te verwachten. 2.4 Resistentie In geval van opzettelijke verspreiding moet rekening gehouden worden met een ongewoon gevoeligheidspatroon. Hierover moet dan ook zo snel mogelijk duidelijkheid worden verkregen. 3. Handelswijze 3.1 Besmette personen in de expositiezone Afhankelijk van lokale omstandigheden kan door verspreiding van een aerosol een groter of kleiner gebied worden besmet. In 1970 rapporteerde de WHO dat wanneer 50 kg Y. pestis zou worden verspreid via een aerosol boven een stad met vijf miljoen inwoners, er bij 150.000 personen longpest zou kunnen optreden met 36.000 doden als gevolg. Personen die tijdens, of kort na verspreiding aanwezig waren in de expositiezone dienen zo snel mogelijk te worden geïdentificeerd. Hoewel de kans op besmetting via kledingstukken van personen uit de expositie zone klein is, zal deze groep een decontaminatieprocedure moeten ondergaan. Na verwijdering van de buitenste laag kleding, die in afgesloten plastic zakken moet worden bewaard totdat ze kan worden gewassen, wordt geadviseerd deze personen te laten douchen. Daarna moet verwijzing naar een (medisch) centrum plaatsvinden voor verdere instructies en het in ontvangst nemen van postexpositieprofylaxe (PEP; zie bijlage II paragraaf 3.2). Wanneer desondanks ziekteverschijnselen ontstaan, moet verder onderzoek in een ziekenhuis plaatsvinden. 3.2 Postexpositieprofylaxe (PEP) Drie groepen mensen komen in aanmerking komen voor PEP: I. Altijd: Personen die aanwezig waren in een expositiezone. II. Mits (deels) onbeschermd: Hulpverleners in een expositiezone. III. Soms: Personen die contact hebben (gehad) met longpestpatiënten (zie richtlijn para12
LCI/Gr januari 2004
Pest
graaf 9.4). N.B. Bij de categorieën I en II is in de fase waarin de ziekteverwekker (nog) niet is geïdentificeerd, in tegenstelling tot datgene wat in paragraaf 9.4 staat vermeld, ciprofloxacine middel van eerste keus, omdat dit middel ook goed werkzaam is tegen andere potentiële bioterroristische agentia zoals Bacillus anthracis en Francisella tularensis. 3.3 Decontaminatie van de omgeving Decontaminatie van een door een aerosol besmet gebied is niet geïndiceerd omdat er tot nu geen bewijs is voor de veronderstelling dat achterblijvende bacteriën na verspreiding hiervan via een aerosol besmettingsgevaar opleveren. Een pestaerosol blijft na verspreiding vermoedelijk niet langer dan een uur infectieus, omdat Y. pestis niet goed kan overleven buiten de gastheer door gevoeligheid voor zonlicht en verhitting. 3.4 Wie inlichten Naast de in paragraaf 10.2 genoemde instanties dient het bureau Geneeskundige Hulp bij Ongevallen en Rampen (GHOR) te worden ingeschakeld. 4. Literatuur Zie www.rivm.nl/infectieziekten LCI/Gr januari 2004
LCI/RIVM richtlijn infectieziekten
13
