Penuaan dan Kematian Sel

Penuaan dan Kematian Sel

ASHFAR KURNIA

Departemen Biokimia FKUI

Penuaan Sel -Karena aktifitas sel menurun -Stress oksidatif di dalam sel merupakan penyebab proses aging -Mitokondria yang menghasilkan ROS (reactive oxygen spescies) memegang peranan dalam proses aging suatu organisma - Superoksida dgn konsentrasi tertentu dapat menurunkan daya tahan hidup organisme invertebrata -Pada mamalia, pemberian antioksidan, terbukti dapat mencegah disfungsi organ2.

-Penurunan aktifitas OXPHOS (Oxydative Phosphorylation) menyebabkan penuan sel

Akumulasi mutasi mtDNA yg meningkat sejalan dengan bertambahnya umur, juga dapat mempercepat penuaan sel

-Selama penuaan terjadi perpendekan telomer pada berbagai jaringan.Hal ini di modulasi oleh adanya stres oksidatif akibat terakumulasinya radikal bebas di dalam sel. - Telomer merupakan elemen berulang yg berlokasi pada tiap ujung kromosom dari sel eukariota -Panjang telomer pada manusia 5 – 10 kb

- Fungsi dari telomer adalah untuk menutup ujung kromosom, sehingga mencegah DNA “terbuka”, yang dapat menyebabkan kerusakan DNA, bersatunya kromosom2 dan ketidakstabilan kromosom - Disebabkan oleh “ end-replication problem” dari DNA polimerase, telomer memendek 50 – 100 pb pada tiap pembelahan sel -Ketika telomer mencapai panjang yg kritis, menyebabkan fungsi dari telomer tidak optimal. Hal ini menginduksi penuaan sel, yang ditandai oleh adanya gangguan pertumbuhan secara permanent

Tanda-tanda eksternal penuaan: * Kulit - kehilangan lapisan lemak dan kelenjar minyak, shg menjadikan kulit keriput, dan elastisitas menurun. - sensitif terhadap suhu yang ekstrim

- deposit pigmen melanin * Rambut -kehilangan pigmen, dan memutih * Kuku - Menebal, karena aliran darah pd jaringan connective tsb berkurang.

APOPTOSIS   

Kematian sel terprogram Homeostasis Bahasa Yunani Kuno : apoptosis gugur

TANDA-TANDA APOPTOSIS 

Sitoplasma :  





Nukleus : 



Membulat, kehilangan kontak, mengkerut RE dilatasi Sisterna membengkak vesikel & vakuola Kromatin

Plasma Membran :  

Ikatan antar sel lepas Zat dari beberapa bagian membran keluar

Perubahan Ultrastruktur Selama Apoptosis (Molecular Biology of the Cell, Lodish et al, 2000)

Fagositosis

Sel mengkerut Kromatin memadat & terfragmentasi

Nukleus kondensasi Membran membengkak

Badan Apoptotik

Sel fagosit

APOPTOSIS vs NEKROSIS APOPTOSIS  Sel mengkerut  Fragmentasi  Membran plasma intak  

Isi sel terselubung Respon inflamasi tak ada

NEKROSIS  Sel membengkak  Disintegrasi acak  Membran plasma robek  Kebocoran isi sel  Respon inflamasi

JALUR APOPTOSIS   

Jalur Ekstrinsik Jalur Intrinsik Pemicu lain :  



ROS (reactive oxygen species) Superoksida (O2-) H2O2

JALUR UTAMA APOPTOSIS Jalur Ekstrinsik

 • •

Fas Tumor Necrosis Factor Receptor 1 R 1)

Jalur Intrinsik

 •

reseptor

Protein keluarga Bcl-2

mitokondria

(TNF-

Jalur Ekstrinsik Fas

A. Fas reseptor dengan death domain (DD) intraseluler B. , Fas+ligand DD aktifikatan dgn FADD (Fas-asosiated death domain) C. DED (death effector domain) b’asosiasi dgn procaspase-8aktif caspase cascade

Tumor Necrosis Factor (TNFα)

+

TNF-Receptor DD + TRADD (TNFR-assosiated death domain) Asosiasi dgn FADD

Procaspase-8 aktif

Mitochondria are the central Types of apoptosis decision maker

Mitochondria are merely amplifiers of an already existing signal

PROTEIN Bcl-2    

Berperan dalam proses apoptosis Proto-onkogen Onkogen 4 domain Bcl-2 homolog :    

BH1 BH2 BH3 BH4

TIGA KELOMPOK Bcl-2 

Protein anti-apoptosis  



Domain BH lengkap Bcl-2, Bcl-xL

Protein pro-apoptosis  

Domain BH tak lengkap Bax, Bak, Bad, Bid, Bik, Bim

MEKANISME AKSI Bcl-2 1. 2.

3. 4. 5.

Pembentukan pori-pori Heterodimerisasi protein pro- & antiapoptosis Regulasi caspase melalui adaptor Interaksi dengan protein mitokondria lain Oligomerisasi membentuk kanal ion selektif lemah

Mekanisme Kerja Protein Keluarga Bcl-2 pada Mitokondria

CASPASE Cystein Aspertyl-specific Protease caspase inisiator caspase eksekutor

apoptosis

CASPASE INISIATOR

Jalur Ekstrinsik :  Caspase-8  Caspase-10

Jalur Intrisik :  Caspase-9

TIGA KELAS CASPASE 

Caspase Inisiator  



DED (caspase-8, caspase-10) CARD (caspase-2, caspase-9)

Caspase Eksekutor/Efektor 



prodomain panjang

Caspase-3, caspase-6, caspase-7

Caspase lain 

prodomain pendek

maturasi sitokin

Caspase-1, caspase-4, caspase-5, caspase-11, caspase-12, caspase-14

Apoptosis Signaling Pathway

Role of p53 in Apoptosis 1.

2.

p53 induces apoptosis through transcriptional activation of proapoptotic genes, such as Puma, Noxa, p53AIP, Bax, Apaf-1, etc. It can also directly induce apoptosis by localizing to mitochondria via interaction with Bcl-2 family protein.

p53 in DNA Repair and Apoptosis

Tumor Suppressor Genes 



Tumor-suppressor genes, function like brakes, keep cell numbers down, either by: 1. Inhibiting progress through the cell cycle and thereby preventing cell birth, or 2. Promoting apoptosis

When cellular tumor suppressor genes are rendered nonfunctional through mutation, the cell becomes malignant. Example: pRb, p53, and p16INK4a.

Terima kasih