Pentingnya profilaksis vitamin K1 pada bayi baru lahir Damianus Journal of Medicine; Vol.10 No.1 Februari 2011: hlm. 51–55.
LAPORAN KASUS
PENTINGNYA PROFILAKSIS VITAMIN K1 PADA BAYI BARU LAHIR Edward Surjono*, Ellen Wijaya*, Elizabeth Clarissa*
ABSTRACT IIntroduction: Low level of Vitamin K in infants place them in the imminent risk of bleeding, this condition is named Vitamin K Deficiency Bleeding (VKDB). VKBD mortality rate with intracranial hemorrhage is 25 percent, with permanent disability rate sits at 50-65%
Departemen Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran Unika Atma Jaya, Jl. Pluit Raya No. 2, Jakarta Utara 14440.
Case: Boy, 28 days old, with recurren seizure, bruising and vomitting started one day before admittance. Past Illness: bleeding from immunization site. No Vitamin K injection had been given. PT and aPTT prolonged. Normal Platelet count. Conclusions: The Vitamin K1 prophylaxis can reduce infant mortality, morbidity, and farmaco-economic problem due to Vitamin K deficiency. Replacement of Vitamin K1 is the treatment required for VKDB. Key words: vitamin K deficiency, newborn, bleeding
PENDAHULUAN Vitamin K termasuk vitamin larut lemak yang dapat diabsorpsi oleh traktus gastrointestinal dengan adanya garam empedu. Vitamin K juga diperlukan untuk sintesis faktor koagulasi II, VII, IX, X (kompleks protrombin), protein C dan S sebagai antikoagulan, serta berperan dalam konversi faktor pembekuan tidak aktif menjadi aktif.1-6 Sejak tahun 1930 seluruh kasus gangguan perdarahan pada bayi baru lahir didiagnosis sebagai haemorrhagic disease of newborn (HDN), namun saat ini kasus perdarahan pada neonatus yang disebabkan defisiensi vitamin K tidak lagi disebut HDN, melainkan Vitamin K Deficiency Bleeding (VKDB).1,3 VKDB menyebabkan angka kematian yang tinggi dan dapat menimbulkan gejala sisa neurologis pada bayi yang bertahan hidup. Asupan vitamin K yang rendah pada bayi mempunyai peran penting dalam terjadinya VKDB.1,3,7 Angka kejadian VKDB bervariasi antara 0,25-1,5% pada tahun 1961, dan menurun menjadi 0–0,44% pada 10 tahun terakhir dengan adanya program pemberian profilaksis vitamin K di Amerika Serikat.8 Insiden VKDB lambat sebesar 3,2 per 100.000 kelahiran di Belanda, 20–25 per 100.000 kelahiran di Jepang, bahkan mencapai 116 per 100.000 kelahiran di Hanoi, Vietnam.9,10 Angka kematian akibat VKDB di Asia mencapai 1:1200 sampai 1:1400 kelahiran. Angka
kejadian tersebut ditemukan lebih tinggi, mencapai 1:1500 kelahiran di daerah yang tidak memberikan profilaksis vitamin K secara rutin pada bayi baru lahir. Data mengenai VKDB secara nasional belum tersedia. Hingga tahun 2004 didapatkan 21 kasus di RSCM Jakarta, 17 kasus (81%) mengalami komplikasi perdarahan intrakranial dengan angka kematian 19%, 6 kasus di RS Dr. Sardjito Yogyakarta dan 8 kasus di RSU Dr. Soetomo Surabaya.11,12 KASUS Bayi laki-laki berusia 28 hari dirujuk dari RSUD. KS ke RS.A karena kejang berulang. Keluhan tambahan berupa muntah dan muncul benjolan berwarna biru pada rahang bawah kanan. Ibu pasien menyadari terdapat benjolan berwarna biru berukuran diameter 1 cm pada rahang bawah kanan pasien yang muncul secara tiba-tiba sejak 2 hari sebelum masuk RS.A, namun diabaikan. Pasien muntah 4 kali, sebanyak ±50–00cc setelah pemberian minum Air Susu Ibu (ASI) sejak 1 hari sebelum masuk RS. Ibu membawa anaknya berobat, namun tidak ada perbaikan. Pasien mengalami kejang untuk pertama kalinya saat 8 jam sebelum masuk RS.A. Kejang terjadi ketika sedang tidur. Pasien tidak sadar selama kejang, mata melirik ke atas, tangan dan kaki kelojotan selama 3 menit, kemudian kejang berhenti sendiri. Pasien sadar, dan menangis setelah kejang. Satu jam kemudian, pasien
DAM J Med Volume 10, Nomor 1, 2011
51
DAMIANUS Journal of Medicine
mengalami kejang kedua selama 4 menit ketika sedang digendong ibunya. Pasien kejang ketiga kalinya ketika tidur 1 jam kemudian selama 20 menit, lalu dibawa ke RSUD. KS, dan segera dirujuk ke RS.A. Empat jam sebelum masuk RS.A, pasien kejang selama 5 menit di ambulans ketika sedang tidur. Seluruh kejang yang terjadi memiliki karakteristik yang sama. Tangan pasien terutama daerah pergelangan tangan dan siku kanan, serta tungkai bawah terdapat memar kebiruan yang muncul tiba-tiba dan hilang dalam beberapa hari tanpa pengobatan ketika berusia 2 minggu. Pasien mendapat imunisasi BCG pada lengan kanan atas saat 4 hari sebelum masuk RS. A dan darah sulit berhenti pada lokasi bekas suntikan BCG selama 1 hari, namun tidak diberikan pengobatan apa pun sampai darah berhenti dengan sendirinya. Tidak ada riwayat kejang sebelumnya pada pasien. Tidak ada riwayat kejang, epilepsi, maupun gangguan proses pembekuan darah pada keluarga. Ibu pasien tidak rutin melakukan pemeriksaan kehamilan, tidak pernah menderita sakit, dan tidak pernah mengkonsumsi obat apapun selama kehamilan. Pasien lahir di rumah secara spontan dalam keadaan sehat pada usia kehamilan 38 minggu menurut perhitungan hari pertama haid terakhir dengan berat badan lahir 3100 gram dan panjang badan lahir 50 cm. Pasien tidak mendapatkan suntikan vitamin K1 setelah lahir. Pasien mendapatkan imunisasi hepatitis B pada usia 3 hari tanpa ada keluhan perdarahan pada tempat suntikan. Pasien mendapat ASI eksklusif sejak lahir. Pemeriksaan fisik saat sampai di UGD RS. A tampak pasien sakit berat, kesadaran somnolen (GCS 13: E3V4M6), frekuensi nadi 160x/menit, teratur, kuat, penuh, laju pernapasan 60x/menit, teratur, suhu aksila 37°C. Pemeriksaan antropometris menunjukkan berat badan 4,24 kg (P25-50 kurva CDC-NCHS 2000), dengan panjang badan 55 cm (P50 kurva CDC-NCHS 2000), berat badan menurut umur 96,4%, panjang badan menurut umur 100%, berat badan menurut panjang badan adalah 96,4 %. Secara klinis didapatkan kesan gizi baik. Tidak tampak deformitas pada kepala, ubun-ubun besar terbuka, datar, tidak tegang, ukuran 4x2 cm, lingkar kepala 40 cm (P75–90 kurva CDC-NCHS 2000). Konjungtiva pucat, sklera tidak ikterik, pupil bulat, isokor ukuran diameter 3 mm, refleks cahaya langsung dan tidak langsung positif. Pemeriksaan telinga, hidung, tenggorok tidak menunjukkan adanya kelainan. Teraba dua buah benjolan, yaitu di bawah mandibula kanan, dan di atas clavicula kanan. Masing-masing benjolan berukuran diameter 1 cm,
52
keras, permukaan rata, batas tegas, tidak ada nyeri tekan, mobile, warna kebiruan. Tidak teraba pembesaran kelenjar getah bening aksila, dan inguinal. Pada pemeriksaan jantung, dan paru tidak ada kelainan. Pemeriksaan abdomen didapatkan abdomen datar, supel, hepar teraba 1,5 cm di bawah arcus costae dan procesus xiphoideus dengan permukaan rata, konsistensi kenyal, tepi tajam, batas tegas, limpa Shuffner I, bising usus normal. Perfusi, dan turgor kulit baik. Terdapat hematom berwarna kebiruan pada pergelangan lengan kanan dan kiri. Pemeriksaan genitalia tidak tampak kelainan. Pemeriksaan neurologis kesan dalam batas normal. Pemeriksaan darah tepi lengkap menunjukkan hemoglobin 7,9 g/dl, hematokrit 24%, leukosit 17.100/ul, trombosit 256.000/ul, dengan hitung jenis (%) basofil 0, eosinofil 2, neutrofil batang 0, neutrofil segmen 79, limfosit 16, monosit 3. Retikulosit 1%, SGOT 38 U/L, SGPT 18 U/L, alkali fosfatase 386 U/L, Gama GT 76 U/L, ureum darah 27 mg/dl, kreatinin 0,4 mg/dl. Pemeriksaan masa protrombin (PT) dan aPTT didapatkan hasil memanjang. Pemeriksaan glukosa darah sewaktu, elektrolit, dan urine lengkap dalam batas normal. Morfologi darah tepi didapatkan anemia normositik normokrom neutrofilia suspek anemia karena perdarahan. Pasien menjalani pemeriksaan CT Scan kepala tanpa kontras dengan hasil terdapat lesi perdarahan subdural parietal oksipital bilateral terutama kiri dan perdarahan subarakhnoid dengan tanda edema cerebri hemisfer kiri. Diagnosis saat itu Vitamin K Deficiency Bleeding (VKDB). Pasien diberikan terapi injeksi subkutan Vitamin K1 1 mg per hari selama 3 hari berturut-turut, serta transfusi Fresh Frozen Plasma dan Packed Red Cell tiga kali serial dengan selang waktu 12 jam. Pada hari perawatan berikutnya, dilakukan pemeriksaan USG abdomen dengan hasil dalam batas normal. Satu hari setelah pemberian injeksi vitamin K1 selesai, dilakukan pemeriksaan PT dan aPTT ulang dengan hasil normal. Selama perawatan kondisi pasien mengalami perbaikan. Pada hari perawatan keempat pasien sudah diperbolehkan pulang dalam keadaan
Gambar 1. CT scan kepala tanpa kontras
DAM J Med Volume 10, Nomor 1, 2011
Pentingnya profilaksis vitamin K1 pada bayi baru lahir
aktif, kesadaran compos mentis, tanda vital stabil, tidak ada muntah maupun kejang. Hematom pada ekstremitas mulai menghilang. Pemeriksaan fisik lainnya dalam batas normal. Pasien pulang dengan diagnosis kerja, yaitu Vitamin K Deficiency Bleeding (VKDB) onset lambat. Dua minggu setelahnya, pasien datang kontrol di poli bagian Ilmu Kesehatan Anak RS.A. Keadaan umum pasien tampak baik, tidak ada keluhan apapun. DISKUSI Bayi baru lahir cenderung mengalami defisiensi vitamin K karena cadangan vitamin K dalam hati relatif masih rendah, sedikitnya transfer vitamin K melalui tali pusat, rendahnya kadar vitamin K pada ASI, dan saluran pencernaan bayi baru lahir yang masih steril.4,5,13 Kekurangan vitamin K berisiko tinggi bagi bayi sehingga mengakibatkan Vitamin K Deficiency Bleeding (VKDB).12,14 Faktor risiko terjadinya VKDB antara lain ibu mengkonsumsi obat yang mengganggu metabolisme vitamin K selama kehamilan, rendahnya sintesis vitamin K oleh bakteri usus, gangguan fungsi hati (kolestasis), sindrom malabsorpsi, diare kronik, serta kurangnya asupan vitamin K pada bayi yang mendapat ASI eksklusif.1,3,5,13,15 VKDB dibagi menjadi VKDB dini, klasik, dan lambat berdasarkan pada usia saat kelainan tersebut bermanifestasi.1,3,6,15,16 VKDB dini timbul pada hari pertama kehidupan, sangat jarang dan biasanya terjadi pada bayi dari ibu yang mengkonsumsi obat yang mengganggu metabolisme vitamin K.3,5,16 VKDB klasik timbul pada hari ke 2 sampai 7 setelah lahir dan lebih sering terjadi pada bayi yang kondisinya tidak optimal pada waktu lahir atau yang terlambat mendapatkan suplementasi makanan.1,3,5,16 VKDB lambat terjadi pada hari ke 8 sampai 6 bulan setelah lahir, dengan angka kejadian tertinggi pada usia 1 sampai 2 bulan.6,13,16 Manifestasi tersering pada VKDB lambat adalah perdarahan intrakranial dengan perdarahan subdural merupakan tipe yang paling sering, ekimosis, perdarahan traktus gastrointestinal atau membran mukosa, suntikan pada kulit, dan insisi operasi.1,3,6,13,17 Kriteria diagnosis VKDB ditegakkan jika perdarahan pada bayi disertai dengan PT dan aPTT yang memanjang, kadar fibrinogen dan jumlah trombosit yang normal, aktivitas faktor II, VII, IX, dan X menurun.2,3,5,13,15 Kadar PT yang normal dengan cepat (30-120 menit) setelah pemberian vitamin K merupakan diagnosis
pasti VKDB.3,17 Tidak adanya riwayat perdarahan dalam keluarga menyokong diagnosis VKDB.15 Pada kasus ini pasien mengalami kejang berulang, dan riwayat perdarahan dari tempat suntikan yang terjadi setelah usia 8 hari. Pasien tidak pernah men-dapatkan profilaksis vitamin K saat lahir dan mendapat ASI eksklusif sejak lahir. Saat datang terdapat penu-runan kesadaran, mata terlihat anemis, dan ditemukan hematom pada extremitas. Pada pemeriksaan penunjang didapatkan pasien anemia normositik normokrom, jumlah trombosit normal, PT serta aPTT memanjang, dan CT scan kepala tanpa kontras terdapat tanda perdarahan. Hal ini memenuhi kriteria diagnosis VKDB lambat. Terapi yang harus segera diberikan pada bayi yang dicurigai menderita VKDB adalah suplementasi vitamin K1 secara intravena atau subkutan dengan dosis 1-2 mg/hari selama 1-3 hari.3,11,12 Pemberian secara intravena harus dipertimbangkan karena dapat menimbulkan reaksi anafilaksis, meskipun jarang terjadi.2,5,6,11 Cara pemberian yang paling dianjurkan adalah secara subkutan karena absorpsinya cepat, sedangkan pemberian secara intramuskular dihindari karena dapat menyebabkan terbentuknya hematom yang besar. Kasus VKDB yang disertai perdarahan luas dapat diberikan Fresh Frozen Plasma (FFP), atau kompleks protrombin. FFP diberikan dengan dosis 10–15 ml/kg akan meningkatkan kadar faktor koagulasi yang tergantung vitamin K sebesar 0,1–0,2 unit/ ml.4,5,11,12,18 Terapi lain bersifat suportif terutama pada pasien dengan perdarahan intrakranial. 3,5,18 Respons pengobatan diharapkan dapat terjadi dalam waktu 4–6 jam, ditandai dengan berhentinya perdarahan dan pemeriksaan fungsi hemostasis yang membaik. Pada bayi cukup bulan, jika tidak didapatkan perbaikan dalam 24 jam maka harus dipikirkan kelainan yang lain misalnya penyakit hati.11,12 Pada kasus ini pasien mendapat terapi injeksi subkutan Vitamin K1 1 mg per hari selama 3 hari berturutturut. Pemeriksaan PT dan aPTT ulang dilakukan setelah pemberian injeksi subkutan Vitamin K1 selama 3 hari menunjukan hasil normal sehingga memperkuat diagnosis. Pada pasien terdapat anemia, dan perdarahan intrakranial sehingga diberikan transfusi FFP dan PRC 3 kali secara serial dengan selang waktu 12 jam. Bayi baru lahir yang tidak mendapatkan profilaksis vitamin K memiliki risiko tinggi terjadinya perdarahan akibat VKDB, seperti pada kasus di atas. Pemberian profilaksis vitamin K merupakan hal yang penting
DAM J Med Volume 10, Nomor 1, 2011
53
DAMIANUS Journal of Medicine
dilakukan pada semua bayi baru lahir. Jenis vitamin K yang digunakan sebagai profilaksis adalah vitamin K1 (phytomenadione) dengan cara pemberian secara intramuskular ataupun oral. Intramuskular dengan dosis tunggal 1 mg pada seluruh bayi baru lahir.4,8,19-21 Pemberian oral dengan dosis 2 mg diberikan tiga kali, yaitu pada saat bayi baru lahir, pada umur 3-7 hari, dan pada umur 4–8 minggu. 18-21 Vitamin K3 (menadion) yang dikonversi menjadi menaquinone di hati merupakan bentuk sintesis dari vitamin K yang bersifat larut dalam air, tetapi sudah tidak direkomendasikan untuk diberikan karena menyebabkan anemia hemolitik dan ikterus.12
2.
Baklaja R, Pesic MC, Czarnecki J. Hemostasis and Hemorrhagic Disorders. German: Fermentation-Biotec GmbH; 2008.
3.
Sung, Tae Jung. Review Article. Korean Society of Neonatology [internet]. 2011 [cited 2011 Jun 1]; 18:1422. Available from: http://synapse.koreamed.org/Synapse/Data/PDFData/0033JKSN/jksn-18-14.pdf
4.
Sylvester, Adrian Jose. The Development of a Novel Native Prothrombin Assay for the More Efficient Management of Oral Anticoagulation Therapy. Biomedical Centre, Institute of Bioscience and Technology [Thesis]. Cranfield:Cranfield University; 2004 [cited 2011 Feb 2] Available from: https:// dspace.lib.cranfield.ac.uk/bitstream/1826/917/2/ Sylvester,%20A.J%20PhD%20Thesis.pdf
Profilaksis vitamin K1 berperan menurunkan tingkat mortalitas, morbiditas, serta kerugian secara farmakoekonomi akibat defisiensi vitamin K. Angka kematian pada VKDB dengan manifestasi perdarahan intrakranial dapat mencapai 25% dan kecacatan permanen mencapai 50–65%.11,18,22 Biaya yang diperlukan untuk injeksi vitamin K1 ataupun vitamin K oral tidak sebanding dengan biaya yang harus dikeluarkan jika menderita VKDB. Berdasarkan Keputusan Menteri Kesehatan Republik Indonesia tahun 2010 Nomor HK.03.01//Menkes/146/I/2010 tentang Harga Obat Generik untuk Fitomenadion (Vitamin K1) injeksi 10mg/ml adalah Rp. 978,00 sampai Rp. 1.222,00 dan Fitomenadion tablet salut gula 10 mg adalah Rp. 680,00 sampai Rp. 850,00. Pasien VKDB pada kasus ini harus mengeluarkan total biaya sebesar Rp 9.568.600,00 untuk biaya rawat di RS, pemeriksaan, dan obat-obatan, bahkan belum termasuk biaya perjalanan dari pulau, dan biaya hidup untuk keluarga yang menjaga pasien selama di Jakarta.23
5.
Gopakumar H, Sivji R, Rajiv PK. Case Report: Vitamin K Deficiency Bleeding Presenting as Impending Brain Herniation. J Pediatr Neurosci [internet]. 2010 [cited 2011 Feb 3];5:55-8. Available from: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2964800/
6.
Cengiz, A Bulent, Kanra, Guler, Kara, Atez, et al. Back to the basics:hemorrhage after vaccination: a case report. Turkish J Pediatr [internet]. 2004 [cited 2011 Feb 2];46:259-61. Available from: http:// www.turkishjournalpediatrics.org/pediatrics/pdf/ pdf_TJP_155.pdf
7.
Pansatiankul B, Jitapunkul S. Risk factors of acquired prothrombin complex deficiency syndrome: a casecontrol study. J Med Ass Thailand [internet]. 2008 [cited 2011 Feb 2];91(3):1-8. Available from: http:// www.mat.or.th/journal/files/Vol91_Suppl.3_1_2406.pdf
8.
American Academy of Pediatrics. Controversies Concerning Vitamin K and the Newborn. Pediatrics [internet]. 2003 [cited 2011 Feb 3];112(1):191-2. Available from: http://aappolicy.aappublications.org/cgi/reprint/pediatrics;112/1/191.pdf
9.
Danielsson N, Hoa DP, Thang NV, et al. Intracranial haemorrhage due to late onset vitamin K deficiency bleeding in Hanoi province Vietnam. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed [internet]. 2004[cited 2011 Feb 10];89:546-50. Available from: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1721780/pdf/ v089p0F546.pdf
KESIMPULAN Tindakan preventif dengan pemberian profilaksis vitamin K1 pada bayi baru lahir adalah hal penting yang harus diingat oleh penolong persalinan. Bayi baru lahir yang tidak mendapatkan profilaksis vitamin K memiliki risiko tinggi terjadinya perdarahan akibat VKDB. Petugas kesehatan perlu mewaspadai terjadinya manifestasi VKDB lambat pada bayi yang mengalami perdarahan intramuskular setelah injeksi vaksin. DAFTAR PUSTAKA 1.
54
Majeed, Rehana, Memon, Yasmeen, Majeed, Farrukh. Clinical Presentation of Late Haemorrhagic Disease of Newborn. Pak J Med Sci [internet]. 2008 [cited 2011 Feb 2]; 24(1):52-5. Available from: http:// w w w. p j m s . c o m . p k / i s s u e s / j a n m a r 0 8 / p d f / hemorragic.pdf
10. Tulchinsky, TH. Vitamin K Prophylaxis for Newborns: A Position Paper. Israel:Hebrew University-Hadassah; 2007 [cited 2011 Feb 2] Available from: http:// archives.who.int/eml/expcom/expcom16/COMMENTS/VitK.pdf 11. Respati H, Reniarti L, Susanah S. Gangguan Pembekuan Darah. Dalam: Permono B, Sutaryo, Ugrasena IDG, Windiastuti E, Abdulsalam M, Eds. Buku Ajar Hematologi-onkologi Anak. Jakarta: Badan Penerbit IDAI, 2005:182-96. 12. Bambang P, Mia RA, IDG Ugrasena. Perdarahan yang Terjadi Akibat Defisiensi Kompleks Protrombin (Bleeding Caused by Acquired Prothrombin Complex Deficiency). Surabaya; 2005.
DAM J Med Volume 10, Nomor 1, 2011
Pentingnya profilaksis vitamin K1 pada bayi baru lahir
13. Holla, Col RG, Prasad, Lt Col AN. Case Report: Haemorrhagic Disease of Newborn Presenting as Subdural Hematoma. MJAFI [internet]. 2010[cited 2011 Feb 10];66:6-7. Available from: http:// medind.nic.in/maa/t10/i1/maat10i1p86.pdf 14. WHO. Vitamin and Mineral Requirements in Human Nutrition. [internet]. 2004 [cited 2011 Feb 3] Available from: http://whqlibdoc.who.int/publications/2004/ 9241546123_chap6.pdf 15. Innis, Michael D. Vitamin K Deficiency Disease. Journal of Orthomolecular Medicine. [internet]. 2008 [cited 2011 Feb 10];23:15-20. Available from: http:// w w w . e n c o g n i t i v e . c o m / f i l e s / Vitamin%20K%20Deficiency%20Disease.pdf 16. Nobbs, Peter. Vitamin K Prophylaxis and Vitamin K Deficiency Bleeding. New Zealand:Newborn Services Clinical Guideline; 2003 [cited 2011 March 5] Availabe from: http://www.adhb.govt.nz/newborn/Guidelines/ Blood/VitaminK.htm 17. Sutor, Anton H, Von Kries, Rudiger, Cornelissen, Marlies, et al. Vitamin K Deficiency Bleeding (VKDB) in Infancy. Thromb Haemost. [internet]. 1999 [cited 2011 Feb 10];81:456-61. Available from: www.schattauer.de/en/.../thrombosis...haemostasis/.../ download.html 18. Isarangkura, Parttraporn, Chuansumrit, Ampaiwan. Vitamin K Deficiency in Infant. Thailand. [internet]. 1999 [cited 2011 Feb 3]. Available from: http:// www.ishapd.org/1999/43.pdf
19. Vitamin K1 Prophylaxis. Columbia: British Columbia Reproductive Care Program. Newborn Guideline 12 [internet]; 2001 [cited 2011 March 5] Available from: http://www.perinatalservicesbc.ca/NR/rdonlyres/ 2658455A-B0EF-45EF-B06C-9AC67CC45949/0/ NBGuidelinesVitaminK12.pdf 20. Join Statement and Recommendations on Vitamin K Administration to Newborn Infant to Prevent Vitamin K Deficiency Bleeding in Infancy. National Health and Medical Research Council. [internet]. 2010 [cited 2011 Feb 3]. Available from: http://www.nhmrc.gov.au/ _files_nhmrc/file/publications/synopses/ ch39_joint_statement_vitamin_k_2010.pdf 21. Committee on Fetus and Newborn's Policy Statement of the American Academy of Pediatrics. "Controversies Concerning Vitamin K and the Newborn." Pediatrics. Vol 112. No 1 July 2003. 22. Pooni PA, Singh D, Singh H, Jain BK. Intracranial Hemorrhage in Late Hemorrhagic Disease of the Newborn. Indian Pediatr [internet]. 2003 [cited 2011 Feb 10];40:243-8. Available from: http:// www.indianpediatrics.net/mar2003/mar-243-240.htm 23. Keputusan Menteri Kesehatan Republik Indonesia Nomor HK.03.01//Menkes/146/I/2010 tentang Harga Obat Generik. [cited 2011 March 10]. Available from : w w w. p e r s i . o r. i d / p e r a t u r a n / k e p m e n k e s / kmk1462010.pdf
DAM J Med Volume 10, Nomor 1, 2011
55
