PENGELOLAAN CYTOMEGALO VIRUS (CMV) Soebagyo Loehoeri Bagian/ SMF llmu Penyaftit Datarn, Fakultas Kedokteran UGM/RSUP Dr. Sardjito yooyakarta
At strak Virus Cytomegalo adalah salah satu anggota dari herpes virinae beta. Set yans terinfeksi virus Cyt.rrnegalo mernbesar lcytomeaalia), memperlihatkan inktusiones intranuklear. Setelah infeksi, virus tak pernah dapat dieliminasi, dan mungkin menjaga latensi di banyak,aringan hospes. Virus Cytomegalo 1CN,4V) terdapat di seluruh penjuru dunia, lebih lebih di neqara negara yang sedang berkembang dan di daerah denqan kondisi sosial ekonomi yang rendah. Beberapa penderita yang mendapatkan infeksi CMV setetah lahir, mengalami gejala sepe.ti suatu sindroma mononucleosis dengan demam berk€panjangan dan sualu hepatitis ringan. Seseorang terinfeksi, virus tetap hidup, tetapr umLrmnya dalam keaclaan "dormant" di dalam tubuh penderita. CMV harus dicurigai bila seseorang penderital mempunyai gejala infeks' mononukleosis tetapi punya hasil tes negatif unruk mononukleosis dan virus Epstein Barr, atau memperlhatkan tanda hepalitis, tetapi tes yanq neqatif untuk hepatitis A, B dan C nilai kadar antrbodi lgM yanq bermakna nilai krdar antibodi lgG yang menrngkat empat kali pa.la evaluasr berikutnya, menunjukk.n adanya i feksi CMV aktlf kuJtur yang posilif CMV dari rrrin, usapan tenggorok atau sampel iaringan lnfeksi CMV prevalensinya lebih banyak dalam populasi dengan resiko terinfeksi HIV atau daya tahan tubuh yang rendah (imunokompromi); hampir mendeteksi 75% pengguna obat suntikan dan lebih dari 9O% laki laki homoseks yang terinfeksi HIV telah terdeteksi antibodi lgc dari CMV (Jacks JB., e.a/., 1ga8)..
Khorioretinitis paling sering terjadi pada penderita dengan jumlah CD4 limiosrt dibawah 5o/nrnl'dan berianggung iawab atas 80 sampai 90o/o peoyakit CMV pada penderita AIDS (Jacobson MA., el ai., 1988). EntFrocoliris l-NlV tcrljrdi 5 sampai 10% penderita AIDS dengan iumlah limfosir CD4 drbawi\ 50 1,m'(Meselman MS., eral., 1985). Esofagitis srmtomatik yang terdeteksi secara endoskopi yang telah dipastikan adanya invasi oleh CMV, sanciclovir dan foscarnet sebagai obat pilihan menunjukkan kenranjuran yang sama (Blansshard C.. ea a/., 1995). Pneunronitis dengan CMV sebagai penyebab, penderita mengeluh sesak nafas, .lispnoe dan i)atuk k€ring nonproduktif, toraks foto gambaran infiltrat interstisiel
161
yanq diflrs. Pengobatan ann CMV s{rsudah nrengeklLrsikan patoqen yang iarn (Slrepp DN., er a/., 1945). Sirrlroma neurologis discbabkan oleh Cl,4V p6da Dendeflta AIDS adatah radikulopaii. rlrtandai .a!a sakit pada Ekstrimitas bawah dan kelemahan, spastisila!, aretieksi, retensi uin dan hipoeslesiar{Meller RG., cr a/., 1S90). Ensefalilis slb akul hubunganryB.jeng?n rsolasi CMV darj jarin3an or.k alaU cairan serehrostirrnl lelah dilaporkan (llawley DA., c.al, 1988t.
Pengobatan Penyak!t
cMv
Ganciclovir (Cyt{rveoe, DMPG), suntu nucleosida asiklik anab!1 cJari guanill adalah suat! i.rhibitor dari replikasi CMV !r vitro (Crurnpacker, 1996). Untuk terapi ;nduksi, 5 nrm/KtsB pcmberian LV dur knll sihari selarna 2 sampai :l miriggu aliLr 3 .tlh.ri per oral, lenrvata U:r,! rLlo/r pF ," ,l ,r'\,l, ril ' d,'t Fr!l.l,r. Foscarnet adalah srrntu nfalo{:l olro{osla1 dcngan oktivilas rn vitro terhadap semua vrrur h()rpes rranusia sepeni h;tinya HIV (Christ P., Cl'ssold SP-, 1991). Untuk induksi tcrapi 90 nlg/KBB dlberikan se.i.r. LV ijonltnn pomr'3 infus dalam waitu 1 jam den$an NaCl 1 liter dua kaii sel)ari Lrirtuk 2 sn,,irr:ri :l rriril!l.r. Ie.apr pemeliharaan foscarnei (90 sa 4rai i2{J nrg/KBB) diberrkan iebih (1rr 2 jiri densan 1 liter NaCl O,3% sekali setrari secara lV (-,acobson MA , et at ,199/\1.
Kombinasi secara L V Canciclovir dan Foscarvet" Ter.pi konrbinnsi (5 nrolKBn/hari Ganciclovir dan 90 mtr/KBa/hari tus{rarncr) adalah superior .lalnnr nrerralha'nt)nt proqrcsivitas retiniras terhadat baik garicr;rovir saja {lO m!/KBB/lrari .tta! fo:icarnel s?j. (12O mg/KBB/hari). Cidofovir lVilirr(le) ndal.rh sLratu analog nucleotid dengan suatu waktu p.roh intra:r.iluler yang berkepnnjrri.Jall dan aktivitas yan.-l poten terhadap suani herDesvlfl,s yang be.spektrum luas, ternrasuk CMV (De Clercq E., e.a/. 1986) pemherian secara L V., terapi n(jLrksr 5 mgl(BB sekrl senr nlj!tu untuk 2 min.rgu drikut' t{rrapi perneliharaan dencJan 5 mg/KBS iiap 2 mingg r. Pada hari tiap infus, penderita harus amlril 4 ! probenecid peroral menurunkan ambilan iJrnjal dari cnjotovir. Resisrcnsi gnnciclovir seringkali ditandal mutasi dalam gena LJL 97, y:n1q rengkoda kinase viral yans nrengnktivasi ganciclovir ke monofosfat (Sulvian V., r.a/., 1992). Sebng:ri hasil, keb;]nyaknn slr:ji CMV yan{l resisten terhadap qanciclovlr tetap srseplibel unlok untuk kedua los':rrnel .hn,:id.rtovir, yanll tak memerlukan aktivasi viral.
Pendahuluan Cytomegalo vius (CMV) adalah salah satu anggola dari herpesvirinae beta, suatu subfarrrili dari h{)rl)csviridae. Herpesvirinae beta bertendensi mempunyai suatu kelo'llpok hosfres yallg relatif terbatas, lingkaran pertumbLrharr yang pcirjang, dan penyebaran yanll larr)bat didalam k ltur sel. Sel yang lerinfeksi CMV rnembesar lcytonegali), rne rperlihatkan inklLrsiones inlranuklear. Setelah infeksi, vir$s tak pernah dapat dieli'r)inasi, dan mungkin meniaga latensi di banyak jarinqan hospes. Reaktivasi virLrs pacla penderita imunokompromi berpenga(ih secara berrnakna. CMV terdapat diseluruh penjunr dunia, lebih lebih lagi di negara negara yang sedang berkembang dan di daerah dengan konc,isi sosial ekcnorni Vang reirdah. Kebanyakan orang sclrat yang nrendapatkan CMV setelah Iahir ada beberapa gejala dan sebagai al(ibatnya nrasa sehatnya tak lama. Bcberapa penderita dcngan rrrenqalami qeiala seperti suallr s;ndroma mononucleosis dengan demam yanll berkepanjangan, dan sUalu lrepatitis ringan. Seseorang sekali terinfeksi, vinrs tetap hidup, ietapi LrJrLrmnva dalam keadaar "donDant" didalam tubuh penderita. .iaranq
hal ini penyakitnya kambuh kembali kecuali sistem imun penderita tertekan karena
suatu pengobatan dengan obat atau suatu penyakit. Oleh karena itu. untrik
mayoritas individu yang maha luas, infeksi CMV tidaklah merupakan problem yang
Walaupun denrikian, infeksi CMV adalah nyata nyata penting terhaclap kelompok yang beresiko tinggi. Kelompok besar yang perlu perhatian: "
1. 2. 3.
Resiko infeksi terhadap janin yang masih dalam kanclungan. Resiko infeksi terlladap orang yanE bekerja denqan anak anak. Resiko infeksi terhadap orang dengan ifiunokompromi, maksudnya resrpren transplantas, organ, dan penderita yang teranfeksi l{lV.
Permulaan in{eksi, umumnya tanpa geiala, disertai suatu infeksi yang lama tak terlihat nyata adanya virrJs yang tinggal di dalam sel tanpa rnenyebabkan_kerusakan yang dapat terdeleksi atatl sakit secara klinis. Meskipun {aktor untuk menqonlrol latensi dan reakrivasi tidaklah diketahui secara sempurna, gangouan sistem imun tubuh karena pengobatan atau penyakit dapat menyebabkan reakiiuasi vir.," secara
lnfeksi virus CMV mungkin tercurah kedalam cairan tutruh pada seseorang awal terinfeksi, dan kebanyakan ditemukan dalam urin, darah, saliva, air mata, semen dan air susu dari buah dada. pe'epasan virus mungkin te.jadi secara intermiten, tanpa suatu gejala yang terdeteksi, dan tanpa menyebabkan gejala. Kontak dengan penderita suntber CMV secara dekat dan lama biasanya diperlukan datam mendapatkan infeksi.
Transmisi/pencegahan
Cara penularan dari CMV dari seseo.ang ke orang lain tjdak diketahui
sepenuhnya. lnfeksi kelihalannya memerlukan kontak yang dekal dan intim dengan seseorang yang mengekresikan virus dalam salivanya. urin atau cairan tubuh Iainnya. lnfeksi CMV dapat ditularkan lewat hubungan sex, dapat juga lewat air susu, tranfusi darah dan transplantasi organ. Transmisi dari virus sering kati dapat dicegah, karena hal ini sering kali ditularkan lewat cairan tubuh terinf;ksi kontak langsung dengan tangan dan kemudian terserap melalui hidung dan mulut dari seseorang yang rentan. Oleh karena itu perlu hati hati dan waspada bila menangani anak'anak termasuk popoknya. Mencuci tangan cukup elektif menghilangkan virus dari tangan (Cente6 for disease c.ontrol and preventior, March 9, 1995).
Keadaan lnteksi CMV yang Dapat Menimbulkan Suatu Masalah Kehamilan Kejadian infeksi CMV primer pada wanita hamil di Amerj(a Serjkar berkisar t yo sampai 3olo. Wanita hamil sehat tidaklah pada resiko khusus untuk penyakit inteksi CMV. Bila terinfeksi CMV kebanyakan wanita tak ada gejala ctan sangatlah jarang
seperti sLlatu penyakit mononukleosis. Hal ini janin yang belum lahir berkembangnya munqkin pada resjko penVakit CMV kongenital. CMV tetap merupakan penyebab terpentinq infeksi virus kongenital di Amerika Serikat {dalam
arti dari kelahira'r). Untuk bnyj yrng terinfeksi ojeh ibu mereka sehclrm masalah potensial yang ada:
1.
2.
lnfel(sj Limum ft tDEkin terjadi pada bayi, dan gejala mungkjn berkisar dari pembesaran heper yar)g moderat dan lien (dengan ikterik) sampai sakit yang fatal. Dengan terapi suportit kebanyakan bayi dengan penyakit CMV biasanya hidup. Meskipun demikian. dara 804/o sampai 9oo/o akan mendapat kan komplikasi dalarn beberapa tahun perlama hidup termasuk pendengaran yang hilang, penqlihatan yenq terganqgu, dan berbaqai deraiat retardasi rnental. Bayi lain 5% sampai l0o/o yang lerinfeksi tetapi tanpa gejala pada kelahtran nya akan menqikufi pLrnva variasi derajat pendenqarannya dan menlal alau problem kocrdir13sa
ini nluncul hampir semata-mata berhubungan dengan !4/anita vang sebelumnyr' be!ltm terjnfeksi cN4v dan vang banr tcfinfeksi BaqaimanapL,n, .esil(o
pertamakalinya dengan virus selama keharnilan. Bahkan pada kasus ini, dua pertiqa dari bayi tidak akan ter,n{eksi, dan hanya 1O70 sampai 15% dari sisa sepertiganya akan mempunyai ilejala pada waktu kelahiran. Ke!ihatannya menjadi resiko terinfeksi sedikitrrya 6 bulan sebelurn konsepsi. Untuk.kelompok ini, yang membuat 50% sampai 8oo/o wanita remaja, derajat kelahiran baru terinfeksi CMV l9; dan bayi ini kelihatannya tidak sakil secara bsrmakna atau ada kelainan. Virus dapat juga ditransmisikan ke bayi sewaklu melahirkan dari kontak dengan sekresi genital atau kemrrdian lewat air susu ibu, baqaimanapun anfeksi ini umLrmnva ha5il atau tanpa sakit l(linis pada bayi.
Diagnosis lnfeksi CMV Kebanyakan;nfeksi dengan CMV ndalah bukan diagnosrs karena vtrus umum nya menghasilkan sedikit, bila ada, simtom dan. cenderung reakfifast intermiien tanpa gejala. Bagaintanap n seseoranq yang telah terinfeksi denqan .CMV berkembang antibodi tcrhadap virus, dan antibodi ini tetap ada dalam lubuh untuk serrmur hidup dari individu tersebut.
Sejunrlah tes lab(Jratoriurn yang mendeteksi antibodi ini terhadap CMV telah berl(embang untLrk nleneirtukan bilamana infeksi telah terjadi dan sangal luas fasilitas laboraloriurn secara komersial didapat_ Tambahan pula, virus dapat dibiak kan dari sampel urin, llsapan te ggorok, dan sampel jarinEan untuk menentukan anfeksi aktiv. CMV harus dicurigai bila seorang penderita: . Mempunvai gejala infeksa mononukleosis dan virus Epsaelr Barr, atau . Mernperlihaikan tanda hepatitis, tetapi tes yang negatit unluk hepatitis A, B dan C. Sebagai hasil diagnostik terbaik, tes laboratorium untuk antibodi CMV harus di lakLrkan dengan menggunal(an sepasang sampel serum. Satu sarnpel darah seharLrsnya dianrbil lerhadap CMV yang dicuriga;, dan satu lainnya diambil dalam 2 minggu- Suatu kultLrr virurs dapal dilakukan setizip waktu penderita yang srnlto matik. 164
Tes Serologis
Elisa adalah
tes serologis yang umum terbanyak mudah didapat unlLrk
mengukur antibodi terhadap CMV. Hasilnya dapat ditentukan bila inleksi akut, sebelum inJeksi, atau didapat secara pasit antibodi maternal pada seorang bayi yang ada. Tes lain ternrasuk beberapa ,'fluorcscence assays,', hemaglLrtinasi ind,rek dan, lateks aglutinasi. Suatu tehnik Elissa untuk spesifik lgM CMV didapat, tetapi mungkin memberikan hasil 'false-positive ' kecuali langkah telah diambil faktor reumatoid atau kebanyakan antibodi lgc sebelum sampel serum di tes. Karena spesifik lgM CMV mungkin dihasilkan dalam kadar yang rendah pada infeksi CMV reaktivas;, hal ini ada tidaklah sela'u indikasi infeksi primer. Hanya virLts yang ditemukan dari suatu organ target. seperti paru, memberikan bukti yang tidak meragukan bahwa alur penyakil disebabkan oleh inteksi CMV yang didapai. Bila tes serologi deteksi titer tinggi dari lgc atau positiv, hasil ifii tidak secara otomatts diinterpretasikan bahwa ;nteksi CMV secara aktif ada. Bagaimanapun, bila tes antibodi sepasang sampel serum menunjukkan suatu kenaikan empat kali pada lgG antibodi dan suatu kadar antibodi lgM yang bermakna, berartl seta.a 3oolo minimal nilai lgc, atau virus dikultur dari suatu urin atau usapan tenggorok, penemuan menunjukkan adanya infeksi CMV aktil yang ada.
Terapi Penyakit Cytomegalo Virus
Virrs Cytomegalo adalah suatu penyebab penyakit oportunistik yang urnumnya patogen diantara individu dengan daya tahan tubuh yang menurun dalam hal ini the Human lmmunodeficiency Virus (HlV) dan sering kali hasil dalam "end organ d/sease' retinitis, colotis dan ense{alitis dan beberapa modal terapi baru untuk menangani penyakit CMV tersedia banyak terapi yang layak dicermati dan dapat dimanlaatkan dengan sebaik batknya. lnfeksi CMV prevalensinya lebih banyak dalam populasi dengan resako ter,nfeksi HIV; hampir mendekati 75olo pengguna obat suntikan dan lebih dari 9Oo/o laki,taki homoseks yang rerinfeksi HIV te'ah terdeteksi antibodi tgG dari CMV (Jacks JB., et a/., 198B). Derajat prevalensi tebih tinggi diantara laki taki homoseks korelasi dengan resiko yang meningkat akan terinteksi sehubungan sebagai penerima hubungan seks peranal- Tarnbahan, derajat prevalensi yang tinggi dan antibodi IgM CMV seropositif yang s dah lama dari laki,laki homoseks, diduga kelompok ini sering terinfeksi ulang dengan Etrain eksogen CMV yang berbeda {kemungkinan reinjeksi) (Drew WL., 1984). Patotisiologi Penderita dengan AIDS, hilangnya fungsi imun secara progresif, pada penderita yang utama hilangnVa mecliate sel imunitas, mutai munc!jlnya replikasi CMV secara aklil; ekresi CMV asinltorrratik didalam urin dapat terdeteksi mendekati 5Oyo individu vang terinfFksr lltV dcngan suatu jumtah limfosit CD4 kurang dari 1OO sel/mm" (Maccregor RR., et al-, 1995). Episode viremia dapat luga terjacji sebentar dan berlalu (Gema G., eaal., 1990). WalaLlpun virem;a secara klinis yang signifikan tidak jelas, kemungkinan suatu episode hasil penyebaran CMV ke orqan lain
penernpatan stadium penyakil berikut pada {misalnya ke reiina), 'lenllan demikian bukl' organ terakhir. Pa.la aut('psi, lebih claari 90% penderita AIDS mempunyai penyebaran inlcksi Clu4V {Rcichert CM , cl a/, 1983) (ter\gatt "inchtisian bodie' lnfeksi CMV Rrcrrqh;jsilkan :iel atipikTl yarr!J be:tar kali sel norFril d'n intranLrklear darr intrtrsilolla:nr3. Sr:l ini dLla atau empat gambaran seperti burung hantu mempunyai nrlkleL's yin{l ekscnirik menrberikan dcrl'qan Transrnisi flL,lr-r {lari sPI sGl rllr:n.Jlr.lJriikatl iarin!}an nekrosis sehubungarl intlamas; valig rror rs|csif il{
Manilesrasi klirlis Khorioretiniiis ditrawalr Khoriorctinilin palii,(1 !;eiirrq l{rrin.li pacla penderita iumlah CDa limtosit pada penyakit CMV 5O/nrm3 darr b(tlangqtrrlti jar^jrb et's B0 sampai 9006 Retinitis CMV dapat rrrLrncrjl seba!lai fuuanrlro frtos l.lacoitr;,,ir tulA-, ea a/. 19BB) laltun pener,lu trertarlrn kiii;rr-c AlDS, letapi seringkali teriadi betlerapa btrlan alarr penurrrnan yang tinrb'rl terrnasuk ,er"l..,h .li"g,,o.i. Aliili (lil.,)Eal(kan Gejala u$1um yang hilang Saringan perrglitrat:ln, p{)'sel)si y-rrral kabrrr, atarr iapangan pandang
sec;a pelneriksa.rr optallnologi tak langsung dari penderita den'i3n crratrr retinitis asilrrto )atik' ;;;,rtll',);" CDa lirn{osir riibawah 5O/mflr3 dapat mendeteksi terdapat suatu hasil klinis f'rn0
Hot ini tlaut jclas, trilapi l)ila hasil .aringan rutin herbeda. datt l(€)nvirtann saringaD unluk retinitis bervariasi dalam kcrangka nemeliharaan kcsehatan yarrg berbedamenerangkarl secara Penreriksaarr oplalnl{)logi penderita rien!ran retinitis CMV
khas.jacrallgranlll.rrbcsar\^/arnasepertikejuputihkektlningandengan€}ksudat pada p sat ataupun perivaskLrler da|l lrsx{)ragis lcsi ini nrungkin rerjadi baik dalanr waktrr 2 sarnpai i"rii"l o, ",1,,.. Bila 1a1( le;obali. lesi unrumnva berkembang : n,ingg.r clan tiapirt lra:iilkan k.rbrrlaan Retinitis sering kali nrulai lnilateral' tetapi biasa PenYakit sislcnrik CMV nn,t"n-,,,"nn0,, nleniarJi oenyakit bilateral adalah teflnasL'k visela lainnla lntrrlgkirt ilrga Teriadi berhuburrgan Retinitis CMV disr:babkan karena sedikitnya 90% inieksi lllV cMV dari if"'"n S., Orellana.J., 1986) Metnbedakan kecurigaarr retinitis |.i lesi putih seperti terlihat "]"o"tl*ont tporr" adalal) perrtirl!, 'cotton wool spots" 'lrlotrou atau eksudal dengan t""if, f,"rfruf,, dengan lepi kabur darr tak berhubungan reglesi sFontan Ioxo_ t,rrr,oru!1i.. Lesi ini ti.Jak herkernbang dan seringkali alami hal ini tklsk terspi rnata' dari kedua piu.,r,.,ii* l"rnrt irlfeksi oper!rlrristik lerbanyak penderita toxoplasmosis pada i"r'n,ror,t,,f"', dengarr lr.rllorallrs, dan khas !erjadi osis ."r.t r"f. Vi-. "ivlthilis herPes sinplex", "vaicella zostet" da'] "tLtl)?tl
Pel]deliladcnqalllelbtlkiichrJlioretillitiscMVdianjtlrkansecepaty.llimUlai kenraiuarrnya dalam clengan pengobatarl SLlirlrr vrrriasi obat telah tunitrkkafl pengobatan ;rwal hitrlrslalr ir."r'*""" ;aktrr l)t)rher L'arri.l rrenjarl; rctinitis Pilihan (teILrtafia (lenqarr pendcrila klinis berciasarkarr bel)ern,)r iakl'rr. lrrinas!rl( keadaan darl lcsi {ter|hat periVakit dasal rrtir:lorrrprr:si aiarr !lan{:JgLran fLln!lsi ginjal)' lokasi (dengan toksisilas ving br.rt'olcl)si atar liljal() l{j|lgobatan bcrsalnaan (lenltama se'hrlbrrnqan ',.",.o..,].o,,'. .oiinu t,,n,nn,tn tirr.lilr),rl'n r)endcrila yarlg lebih suka CMV Retinilis intravena) alengan Denernp.tirn ajllalrr llcnra:tallgan kateter ,".)l,.'r"*'lsekalilx]nfIol)::Iall.lihcntikan,sehing!Japen!]0batanp..lnclihAr,an
diperlukan lDrew WL., et al., 19BB). Bahkan dengan pengobatan pemetiharaan, reaksitivitas retinltis dan atau perkembangan lesi baru biasa terjadi sehingga memerlukan reindLlksi atau memulainya dengan obat baru. Penyakil gastrointestinal Enterocolitis CMV terjadi d^alam 5 sampai 1Oolo penderita AIDS dencJan jumlah Iimfosit CD4 dibawah 5O/mm3 (Meiselman WS., sf a/., 19851. Diarel rurrrnnya berat badan, nyeri abdomen, anoreksia, dan demam yang serinokali muncul. De{erensial diagnosis termasuk penyakit yang disebabkan karena kelainan patogen gastrointestinal lainnya, tennasuk Crytospoti.fium, Giardia, Entantoeba histolytica, Mycobactetium, Shigc a, Canpylobactet, dar\ Strcngyloides stercoralis, dart termasuk oleh limfoma atau sarcoma Kaposi. Endoskopi biasanya menerangkan submukosal yang hemoragis dan difus dan ulserasi mLtkosa, rneskipun secara garis besar mukosa terlihal norrnal mencapai 1O06 dari individu yang terbukt; secara histologis colitis neLllrofil, dan inflamasi nonspesifik; diagnosis dipastikan aclanya inclusiones CMV yanq karakteristik yang arla dan tidak adanya patogen yang lain. Esolagitis pada penderita AIDS adalah terbiasa dengan selain Candida albicans atau virrrs herpes simplex, mungkin juga disebabkan oleh CMV (Wilcox CM., et al., '1990). Penderita dengan esofagitis CMV sering rasa sakit waktu menelan sehubungan dengan suatu ulserasi yang besar pada bagian distal. Bila colitis, diagnosis harus ditegakkan melakJi pemeriksaan endoskopi dan biopsi iaringan. Penderita derrgan esofagitis simtomatik enterocolitis yang tak punya patogen yanq lain yang terdeteksi oleh endoskopi, histologi, atau kultur dan yang telah dipastikan adanya invasi oleh CMV harushh mendapat pengobalan sehingga penyembuhan klinis tercapai. Ganciclovir dan foscarnet telah menuniLlkkan ke majuan yang sama pada pengobatan colitis CMV dan esotagitis, tetapi keuntungan tidak dramatik {Blanshard C., et at., 1995). Penderita seperti itu mun!rkin juqa manlaat dari pengobatan pemeliharaan secara oral dengan gar)ciclovir sctelah resolusi dari sinrlorn akt]t hagian suatu pencegahan retinitis. Pneumonitis
Penderita dengan penyakit paru oleh karena Pneumonitis carinii seringkali punya isolasi CMVdari biopsi paru atau lavage (Emanuel D., e/ a/., lggb). Banyak penderila ina memberikan respon pengobatan yang langsung ditujukan pada P.ca nii Da t saja, nenunjukkan bahwa CMV adalah 1ak sepatogen p.ca nii. Bila CMV penyebabl
Penderita dengan pneumonia interstisiel, positif CMV secara histologis dari jaringan paru mungkin dengan penumonia CMV invasif. pengobalan anti CMV harus ditentukan pada penderita dengan suat! rangkaian klinis yang ntemburuk secara proqresif sesudah ntengeklusi patoqen yang lain lShepfr DH., eI a/., j985). Pada penderita transplantasi denqan CMV, tarnbahan pengobatan antivi13i pa.la
16i
imunoglobulin CMV menghasilkan perbaikan, tetapi
tak seberapa keunlungan
setetah daamati pada penderita AIDS.
Penyakit Sistem Saral Senttal Penyebab terbanvak sindroma neurologis disebabkan oleh CMV pada penderita AIDS adalah radikulopati, suatu sindtoma jaringan satal tulang belakang ditandai dengan rasa sakil pada ekstrimitas bawah dan kelemahan' spastisitas, aretleksia' retensi urine dan hipoestesia (Millea RG-' et a/., 19901. Pemeriksaan (;airan serebrospinat adalah atipi untuk infeksi virus dan termasuk pleositosis polimor lonuklear clan suatu konsentrasi glukose yang sedang rendah. Cairan setebrospinal kulturnva negatil, tetapi antigen atau pemeriksaan DNA umumnya positil' Ensefasilitis sub akut hubungannya dengan isolasi CMV dai raringan otak atau cairan serebrospinal telah dilaporkan (Hawley, DA., et a/., 1988)- Manileslasi klinis dari ensefalitis CMV pada penderita AIDS daPat dibedakan dengan ense{alitis subakut dari penvebab patogen yang lain. Perubahan personalitas, tak dapat konsentrasi, sakit kepala dan seringkali somnolen Diagnosis dapat dipastikan dengan biopsi otak, dengan bukt: nekrosi periventrikuler. sel raksasa, inkhJsiones intranuklear dan intrasitoplasmik, dan kultur CMV yang positif atau dengan identifikasi CMV del)gan pengecatan antigen atau pemeriksaan DNA dalanr c;ritan serebrospinal atau iaringan otak. Penderita dengan dicurigai poliradikulopati CMV secepatnya diobali Tak ada pengobatan eketi{ untuk penyakit saraf sentral yang tertegakkan karena CMV Suatu laporan anekdol keberbasilan penggunaan ganciclovk dan foscarnet, tunggal atau konrbinasi. lelah kelihatan {Kim YS., Wollander N., 1993), tetapi data kontrol atas kemaniuran tak didapat. Pengobatan Ponyaklt CMV Ganciclovir secara intra-vena
Ganciclovir lCytovene, DHPG) adalah suatu nucleosida asiklik analog dari guanin adalah stiattr inhibitot dari replikasi CMV in vilro (Crumpacker' 1996)' 6ancilovir trif osf at menghambat ikatan deoksiguanosin trifosf at secara kompetitil ke polimerase DNA, menghasilkan hambatan sintesis DNA dan lerminasi kepaniangan DIJA. Suatu trial terkonl(ol membandingkan ganciclovir dengan tanpa pengobatan pada penderita dengan aetinitis perifer menunjukkan kemajuan rlalam menqhambal progresivitas dati tetinitis CMV (Spector SA , et at ,19g3l' Administrasi Ganciclovir Pemberian ganciclovir secara intravena'- umumnya memerhlkan penempatan suatu kateter. Untrrk terapi induksi, 5 mg/KBB pemberian secara intravena dua kali sehari selama 2 sampai 3 minggu alau sampai stabilisasi retinitis. Pengobatan pemeliharaan dengan ganciclovir i5 mg/KBB) diberikan sekali sehari. Ganciclovir perlu alan!i eleiminasi di ginial, sehingga pada penderita dengan insufisiensi ginial reduksi dosis. Toksisitas Ganciclovii Penggunaan ganciclovir secara inlravena menyebabkan neutropeni Pada :lO sampai 4O7" penddita dan trombositopeni pada 5olo penderitta lcollaborative 164
DHPG Trealment Study Group, 1986). Gejala oastrointestinal, rash, dan telah dilaporkan juga adanya ne{roktoksisilas. pemeriksaan hitungan clarah lengkap seharusnya dimonitor dua kali serninggu selama dosis induksi denqan qanciclovir dan mingguan selama penqobatan pemeliharaan dengan menambah suatu {aklor stimulasi koloni (Marcly WD., 1991) dan atau penghentian disertai terapi mielo supresi (misalnya AZT). Penderita dengan neutopenia tetap dibawah 5O0 sellmnt3 seyogyanya disadari untuk pengobatan anti CMV alternati{_ Ganciclovir oral Peneljtian secara randorn memhandingkan gangciclovir oral (3 g/hari) terhadap ganciclovir secara L V {5 mg/KBB} per hara lelah menyimpulka bahwa ganciclovir oral sedikit kurang elektil dibanding pemberian ganciclovir l.V sebagai terapi pemeliharaan dalam ntenqhfimbat progresi retinitjs CMV {Drew WL., et a/., 199b). Penelitian ini nlengikutkan penderita dengan suatu diagnosis awal relatif dari retinitis (rata rata waktu masuk = 38 haril dan pelyakit slabil diikuti De[tberian terapi ganciclovir I.V- Ganc;clovir oral menurunkan penenlpatan kateter .jan res;ko sehubungan penernpatan kateter clan sebabkan kurangnya neutropenia dan anernra dibancling ganciclovir LV.
Suatu penelitian dosis tinggi ganciclovir oral, membandlngkan 3,4,5, clan 6 g/hari dengan terapa LV. {5 mg/KBB) telah lengkap {Lalezari Jp., et a/., 1996}. Penelitian ini rnenLlDjukkan ganciclov;r oral pada 3 g/hari hasilnya ctibawah dibanding ganciclovir LV. dalam progresi waktLl dari retinitis sama halnya terhadap funqsi pengl;hatan. llasil pengobatan 4,5 dan 6 g/hari sama denllan terapi clari awal retinitis dan mcndapatkan 3 g ganciclovir oral per hari hasilnya lebih buruk secara bermakna dibanding penerima LV. Waktu yang lama retinitis pada masukrlya dalam penelitian ini kerrlunqkinan menerangkan'ebih perbec{aan pengamatan dari penel;tian terdal)ukr. Diambil bersama, hasil ini menduga bahwa ganciclovir per oral dapat digunakan lebilr efekti{ pada penderita yang dini, stabil, rJan retr itis CMV yang perifer diikuti dengan terapi l.V. Ganciclovir pemberian peroral untuk terapi pemeliharaan Ganciclovir oral telah .liuji pada 3 g/hari sebagai lerapi pemeliharaan untuk retinitis CMV sesLtdah pemberian lerapi induksi secara l.V. Obal di{ornrulasi 2bO rng per kapsrrl digunakan 4 kapsul dengan makan tiga kali per hari. penclerita dengan suatrr riwayat r{)tinitis lebih lama atau lebih bcrlanjUtnya penyakit rrr,rnqLrrltLrl1gkan dosis harian yang lebih tinlloi. Toksisitas Ganciclovir per oral Bila cien!Jan torrrrula LV., ganciclovir per oral dapat sebabkan neutropenra, l rcrrrbositoperr i, rash, Ietrcktoksisitas dan gejala gastrointestinal, mesklpUn kejadian e{ek samping ini berkurang dengan terapi oral. Bahkan pada dosis 6 g/hari, dosis oral ljanciclovir tak sebabkan toksisitas gancaclovir yang lebih dibandingkan garciclovir l-V. D€iDgan pemberian l.V. ganciclovir, monitorinq hit ngan darah selama tcrapi penlerliharaaF direkomendasikan.
169
Foscamet piro{osfat F.,scarnet lFoscavit, ltisodium fosfonoformalel adalah suatu analog seperti halnYa HIV dengan aktititas in vitro terhadap semua virus herpes manusia Ioscarnet 1ak memerlukan tChr]st P., Clissold sP., 19911. Tidak sepe'ti ganciclovir' losforilase intraseluler dalam menghambat polimerase DNA virus dan karenya aktivitas menahan terhadap strain yang resisten kebanyakan ganciclovir dari CMV '1991) Suatu trial terkontrol Yang menlbandingkan {Jacobson MA., et at., toscarnet terhadap penderita tanpa obat dengan retirlitis perifer menunjukksfl (Palesttine AG et al t.m"n;,-rr"n dalam penundaan berkembangnya retinitis CMV
1991).suattltrialsecararandommembandingkanfoscarnetterhadapganci{]lov.r perkembanqan retinitis menuni,:kkan tak ada perbedaan antara kedua zat ini dari dalam perhitungan waktu.
Admin:strasi Foscarnet penenlpatan slralu Pernberian {os{iarllet secara l V biasanya menlerlukan gO mg/KBB diberikan secara lV denqan cateter terpasang. Urrt{k induksi terapi untuk 2 ,uu,u po-pu infis datam waktu 1 iam dengan NaCl 1 liter dua kali sehari dengan ..-p"i 3 -i,rggu atau sampai stabilisasi retinitis Terapi pemeliharaan liter NaCl 1 foscarnet {9O Jampai t zO mg/KBB) diberikan lebih dari 2 iam dengan Foscarnet dieliminas' O,9% sekali per hari secara l.V {Jacobson MA , et at' 1994) ginial denqan Iunqsi ginjaf aan se.irtg {rnisal. dua kali seminggu) monitoring yang d;perlukan i.nurun"n dosis berdasar estimasi dari klerens kreatinin Toksisitas Foscamet
{dq'^rneT Nefrotoksisitas aclalah sangat terbiasa sehubungan dengan dapat diturunkan toksisilasnya berat {Jacobson MA , et al' 1989) Nefrotoksisitas ginial ,ririug p.,ttO.,l^n hidrasi secara IV dan monitoring secara seksama fungsi serum' dengJn dosis mo.iifiksi yang pantas Kelainan kadar fostor dan kalsiurn yang penderita ten-riama kalsium yang terionisir juga terjadi Konsekuensinya' profil kimia mendapatkan Ioscarnet seharusnya iuga menggunakan monitorirlg kecepatan dengan darah iiap minggo Resiko teriadinya hipokalsemia sehubungan lain Vanq infusnya, fosca-r-net harus diberikan secara pornpa in{us Efek samping genital' ulserasi nausea' ;";d ,,'"trrr sehubungan terapi foscarnet termasuk kelainan unu-i"., di"b",tn indipidus nelrogenik, hipokalemia' hipomagnesenria' sistem sarat pusat, terrnasuk serangan tiba tiba'
Kombinasi secara iniravena Gandiclovir dan Foscarnet ganciclovir dan Hasil penelitian laborarorium menyarankan bahwa kombinasi CMV {Freitas VR ' {oscarneeet mungkin punya pengaruh sinergistik pada replikasi terhadap baik et al.. 1g}s,. Dalanr stratu tria' kombinasi ganciclovir dan foscarnet terapi monoterapi' penderita yang dapat obat salah satu saja dengan kegagalan adalah lombinasi 15 mg/KBB/hari ganciclovir dan 90 mg/KBBihari {oscarnet} qanciclovir saia baik superior dalam menghambat progreqiviias rctinitis terhadap
(10 mg/KBa/ha.il atatr {oscarnet saja 1120 mg/KBB/hari) Penelilian rni
irrga
pada Yang lain ,n..p"ilihutkon tak ada keLrntungan memindahkan dari monoterapi uotipun t"r"pi kombinasi dihubungkan dengan suatu ' ukulan negatif dalam hal ini tetap merllpakan kr-raliias hiclup, karena kebanyakan menaikan waktu infus'
17()
-7 suatu opsj pentin!, untuk penderita dengan perkembangan clan ancarnan penglihatan retjnitis CMV. Monitoring laboratorium dari penderita y,rng mendapat kombinasi ganciclovir/foscarnet haruslah mengikuti garis petunjuk dikemukakan sebelumnya untuk ntasing masing obat indiv;dual. Cidofovir Cidofovit lvisitide, HPMPCI adalah sualu analog nucleotid dengan suatu vvaktu paroh intraseluler yanq berkepanjangan dan aktivitas yang poten terhadap suatLr herpes virLls yang berspektrum luas, termasuk CMV {De Clercq E., et a/., 19g6}. Sebagai suatu nucleotid, cidofovir tidak memerlukan aktivitas media virus oleh tosforilasi dan mempertahankan aktivitas terhadap banyak isolasi kl,nis CMV yang ganciclovir resisten bahwa resistensi karena mutasi dalam kinase ganciclovir fosforilase. Penelitian frada penderita yang baru terdiagnosis dan retinitis CMV yang relaps telah tunjukkan keuntungan yang bermakna dalam penundaan perkernbangan retanitis {l.alezari JP., et a!., 1995). CidoJovir dengan dosrs larang terencarra leb;h nikntat untuk penderita dan dapat mengeliminasi penggunaan kateter terpasang. Administasi Cidofovir Cidofovir diberika|l socara intravena sebagai terapi induksi S rng/KBB sekali senrinqgu untuk 2 firingqu diikut, terapi perneliharaan denoan 5 ntglKBB tiap dua nrinqqlr. Pada tiap iDfLls, penderita harus aDtbil 4 q probenecid per orall menur nkan ambilan qinjal dari (;idolovir (Probenecid dilrerikan sebagai s atu 2 g dosis 3 janr per ;nJus dan suatLr dosis 'l g setelah 2 iafi dan lagi B jam st)sudah infus). Penderita yang tahan tumlah cairan sebaiknya juqa mendapatkan 2 liter hiclrasi secara I.V denqan NaCl O,9% (minimum 1 liTer) denqan Tiap in{us cidofovir Toksisitas Cidolovir Mendekati 25olo penderita dalam penelitian cidotovir dari retinitis terapi berkembang membatas, nefrotoksisitas atau reaksi probenecid. Menekan toksisitas, penderita harus diinstruksikan peranan kritik penggunaan probenecid dan hidrasi lLalezari .JP., ct al., 1995|'. Probenecid berisi suatu bagian sulfa, clar) reaksi kuranq baik, seperti yang terlihat der\gaa t metopiim-sulfametoksazol. dapat makanan dan lerapa tarnbahan dengan antihistamin antipiretik, dan ataLl anti emetik dapat menLrrunkan efek samping probenec;d. Cidofovir sebaiknya diberikan dalam suatu penempatan infus yang terkontrol dengan terapi pemeliharaan secara hati hati yang menjamin aturan yang keras dalanl terapi reginlen. Dalam menghindari nefrotoksisilas, protein urin dan kadar kreatinin serLrm harus diperiksa dalam 48 jam pelaksanaan masing masing infus. Atoran untuk dosis modifikasi diterangkan dalam paket cidofovir didalamnya terlihat pemberian yang memadai dengan satu kekecualian: sampai kita punVa pengalaman lebih, kita percaya dosis yang dikurangi sampai 3 mg/KBB diusahakan untuk individu yang baru dan dengan proteinuria yang persisten 2+. Dengan tambahan, cidofovir dikontra indikasikan penderita yang menerima zat ne{rotoksik lain dan penderita cJcngan dasa. insufisiensi renal (serum kreatinin leb;h dari 1,5 mq/dl, klearance tercatat 55 ml/min, atau proteinurin lebih dari 2 I .
111
Pongobalan intravitrsal. Terapi intravitreal diberikan lebih tinggi dan letih konsisten konsentrasi obat intraokuler dari pada yang dapat dicapai dengan pemberian zat anti CMV secara sisremik. Dua penelitian tenlang memasukkan ganciclovir telah menunlukkan cara kontrol Vang etektif retinitis sampai dengan 6 sampai 8 bulan dari satu kali pemasukan (Martin DF., et at ,19941. Terapi dengan suatu pernasukan ganciclovi saja, bagaimanapun, dapat menghasilkan retinitis kontralateral dan penyakit cMV sistemik dalam 50o/o dan 3O% penderita, masing-masing sesudah 6 bulan' Hasil ini mengindikasikan bahwa terdpi dengan suatu pemasukan ganciclovir intravitrial haft,slah diikuti terapi secara sistemik. Suatu penelitian mengevaluasi kombinasi ganciclovir intraviteal dengan oral ganciclovir umum dikerjakan. lnjeksi intravitreal langsung dari ganciclovir atau foscarnet juga menjadi umum, terulama pada penderila dengan penglihatan yang teGncam retinis dan progresi{ (Hodge WG., er a/., 1 996). Hal ini juga mengirimkan obat kadar dengan konsentrasi vanq lebih tinggi nrtra okulet, meskipun inieksi berulang diperlukan. Pemberian intravitreal bersamaan pemberian terapi secara sistemik memang dipe.lLlkan lDieksi intravitreal dari cidofovir dilaporkan berhasil dari satu senter (Rahhal FM , et a/, '1996). Terapi ioi dopat menyebabkan hipotoni yang hebat dan ireversibel, tetapi dan sebaiknya tak digunakan sampai dengan peneiitian tebih laniut dipastikan dalan) suatu iendela lerapi.
Administrasi intravitreal Penempatan secara bedah intravitaeal dari ganciclovir dapat dilaksanakan dibawah lokal ata,-rprin general anaestesi. lntravitreal umomnya heri:ii ganciclovir cukup tetap elektif untuk 6 sampai B butan; penempatan suatu intravitreal kedua menjadi perlu sampai sekarang. lnjeksi intravitreal ganciclovir atair fo$carnet dapat dilakukan dibawah anaestesi lokal. Terbatasnya volume dosis dan waktu paroh intravitreal yang diperlukan ulangan beberapa kali pemberian isampai dengan dua sampai tiga kali per mingg!).
Tolsisilas terapi intravit.ea! Penempatan intravitreal ganciclovir memerlukan suatu prosedur be'lah invasiv (1%)' dapat menyebabkan pelepasan retina (1O sampai 2oolo) dan endopthalmitis Komplikasi ini mungkin hilang bila dilakukan oleh seorang opthalmologist yang berpengalaman. lnjeksi intravitreal dari ganciclovir ala! toscarnet umumnya tolerransinya baik tetapi dapat juga dapat terkomplikasi oleh terlepasnya relina 'lan endopthalmitis.
"*::::ij^"l"
l.v.
mencleLati 8 "2. penoerita mengekresi sttain CMV yang resislen terhadap ganciclovir dalam urinnya lDrew WL., et at., 1991). Terapi pemeliharaan dengan ganciclovir oral 3 g/hari lidak perlihatkan meningkatkan pilihan unluk resistensi ganciclovir pada penderita dengan awal retinitis, meskipun data dafi folow-up waktu yang lama beltrm clidapat. Perkembangan reistensi dihubungkan dengan suatu perkembangan yang lebih cepat dari retinitis, dan individu tertentu dapat seringkali diidentilikasi secara klinis oleh suatu kegagalan reaksi terhadap terapi reinduksi ganciclovir' Penderita 172
butan pensobatan gun";"toui,
yang diduga resisten terhadap ganciclovir sebaiknya tidak mendapatkan suatu intravitreal terapi. sampai resistensi dikesampingkan dengan tes suseptibilitas secara in vitro dari isolasi CMV atau suatu keberhasilan trial terapi intravitreal atau dosis tinggi ganciclovir l.V (1O mg/KBB/haril. Reistensi ganciclovir seringkali dirandai oleh suatu mutasi dalam gena UL97, yang mengkoda kinasse viral yang mengaktivasi ganciclovir ke monofosfat (Sulivan V., et al., 1992). Sebagai hasil, kebanyakan srrain CMV yang resisten terhadap ganciclovir tetap suseptibel untuk kedua foscarnet dan cidofovir, yang tak memerlukan aktitasi viral. Kebanyakan penderita dengan ganciclovir resisten dapat cidofovir. Resisten ganciclov;r, bagaimanapun, dapat juga {meskipun jarang) evolusi lewat mutasi dalam DNA polimerasi viral. Sayangnya, suatu mutant polimerase dapat tuniukkan resistensi silang ke loscarnet (Baldanti F., et a,/., 1996), dan atau cidofovir (Charingto JM., et al., 19961. Penanganan penderita dengan CMV resistensi tinggi dapat dilawan dan mungkin memerlukan dosis yang lebih tinggi dari zat sistemik, sering dikonrbinasikan dengan terapi intravitreal. Profilaksi CMV
Ganciclovir oral telah dilesensikan untuk pencegahan penyakit CMV pada penderita AIDS yang lanjut. Dalam satu penelitjan, pemberian ganciclovir oral sebesar 3 g/hari rrrenurunkan kejadian penyakit CMV mendekati 50%, dibandingkan placebo, pada penderita dengan kultur jaringan atau bukti serologi infeksi CMV (Spector SA., et al., 1996). Hasil ini korelasi dengan keluaran virotogi; kira'kira 40% resipien placebo tetap dengan kultur positif CMV dibandinq kuranq dari 1O% res;pien qanciclovir. Profilaksi rlrtin, bagaimanapun, tidak menjadi standard pada aturan penanganan kebanyakan HlV. Beberapa keterangan terntasuk: profilaksi dengan biaya ttnqgt; penggunaan 12 kapsul per hari yang tidak nyaman per hari; toksisilas yang potensial llermasuk anemia dan neutrofeni); hasii dara suatu penelitian kedua tentang SJanciclovir profilaksi per oral, yang tidak menuniukkan suatu keunlungan irnungkan sebagai hasil penderata yang perlu dicatat dengan dasar hitungan CD4 yang Iebih tinggi dan keqagslan melakukan pemeriksaan optalmologi secara sempurna dan teratrrr pada waktu masuk dan selama tollow up (Brosgart C., et a1., 1996); dan nrengenai nrunculnya penyakit yang resisten terhadap ganciclovir. SehLrbringan dengan persoalan terakhir ini, hasil premer mengindikasikin bahwa kurang dari 1yo pcnderila yang menerima ganciclovir profilaksi secara oral berkembang dalam bukti in vitro penurunan sLiseptibilitas tertladap qanciclovir sesudah 1 rahun lDrew WL-, et a|.,1995|,. t{ingga sekarane,, profiiaksi CMV dengan ganciclovir per oral seharusnya disa.lari uitLrk penclerita dengan hitungan CD4 limfosit dibawah 5O/rnnt3 yang rxrngkirr pada resiko retinitis yang meningkat pada dasar klinik (misal, penderita dengan penyakil ektraokuler yang pasti). Di kemudian hari, profilaksi CMV yang sepertinya akan langsLrrg pada penderita yanq diidentifikasi denclan dasar resiko pada pemeriksaan laboratorium. Dalam hal ini, laporan baru pada penilai predil(si CMV plasma dari PCR (Spector SA., et a/., 1996) nrelldeteksi nukieik acid CMV mendulja bahwa target pro{ilaksi untuk pcnderita denqan muatan virrrs CMV yang tinqqi munqkin seseqera mrngkin.
113
Kepustakaan Ealdanti, F-, Underwood, M.R., et al., 1996. Single amino acid changes in the DNA polymerase r;ontertoscarnet resislance and slow growth phenolvpe, while mrfarions an the UL 97 encnled phophotransleras6 confer ganciclovir resistance in lhree doutle resastnnt human cytomegalovirus strains reeovered from patients with AIDS .J. Vitol 70 : l39O 1395. '1995. Treatment o{ alDs_associated Elanshard, C., Benhamou, Y., Dohin, E-, el a/. gastroinresrinal cytomegalovirus inlection with foscarnet and ganciclovir: A randomized comparison. J. lnfect. Dis., 172 : 622 628. Brosgard, C., Craig, C., Hillman. D., el ar., 1996. Final results ltom a randomized placebo controlled trial of the salely and efficacy of oral ganciclovir tor prophylaxas tlt CMV retinal and gastrointestinal disease. Program and abstracts ot Tho Xl lnternatiooal Con{erence on AIDS. Juli 7 '12. Vancouver, g C., Abst.act Th b.3O l The Chiron Gaociclovir Study Group, 1995. A randomized controlled multicent€r clinical rrial of an stl.tanred rclease intraocular ganciclovir implant in AIDS palienrs with CMV retinitas- Program of the 35rh Inlerscience Conterence on antimicrobial Agenls ancla ChemotH.rpy. S^a r'ansisco, 1215. Chrisp, P., Cljssold, S.P., 1991. Foscamet: A review ol its antiviral activily Dharmacokinetic properties and therapeutic use in immuoocompronlisecl patients wilh cytoooomeqElovirus retanitis. Drugs 41 : 1O4 109. Collaborativ€ DHPC Treatmen{ sfudy Group, 1986. Treatment ot serious cyro_ megalovirus infect$ns with I (1,3 dihydrooxy_2 propoxymethyl) guanine in patients with ^i'ie 'n'l other inrnrunodeliciencies. N. Engl. J. Med., 314 : AO1 AO5. Crumpacker, C.S., 1996. Ganciclovir, /V. Engl. J. Med . 335 , 121 129 De Clercq, E., Holy, A., Rosenberg, 1., er a/., 1986. A novel selective ltroad- speclurm anti DNA virus agent. /Vature, 323 : 464'467. Drew. W.L.. Sweer, R., Miner, R.C., et al., 1984. Multiple inlection with cYio megalovirus in paticnts with acqujred immunodetici€ncy syndrome: Docomentation bv Southern biot hybridization. ./- lnfect. Dis.. 150 : 952'953 lO (Suppl 3' Drcw, W.1., 199a. Diaonosis ol cyiomegalovirus infection- Rev hrfect. s468. Drew. W-1., Buhles, W.C., Jr, 1988. Erlich X.S. Herpesvirus infection {caused by r:ytomegalovires, herpes simplex virus and varicolla-zoster virus) : How to use ganciclovir {DHPGI and acyctovir. In: Sande M E, Volberding P. A, eds. Thc Mcdical Management of AIDS. Philadelphia : W.B Saunders, 1991 :271 2AADr€w. W.1., Miner, R.C., Busch, D.F. 1991. Prevalence of resistance in patients receivinq ganciclovir for serious cylomegalovirus infectaon. J. lnfect. D?3, 163 : 716'71sDrew, W.L., Miner, R-C., C6get,M., et al.,19g5 Does resistance to ganciclovir develop in patients recdving prophylaclic drug? 35rh lnterscience Conference on Antimicrotrial A.Jents and Chem.rletapy. Drew, W.L., lves D., Lalezari, J. P., et
al., 1 995. Oral ganciclovir as majntenance lrcatment patients in with AIDS /V. Engl. J. Med.,333 : 615 620 retinitis lor cvtomegatovirus Emanuel, D., Peppaard, J., Stover, D-. et a/ 1986. Rapid immunodiagnosis of cytomegalovirus pneumonia by branchoalveolar tavage using human an'l mo'ine mortoclonal antibodies. Ann. lntem. Med.. lO4 : 476'481. Freitas, V.R., Fraser Smith, E-8., Mathew, I.8., et al., 1989 lncreassd elficacy ol ganciclovir in cornbination with Ioscarnet against cytomegalovirus and herpes sim,rlex virus type 2 in virro and in vivo.,4rtiviral Res ,12:2O5 212-
174
Gerna, G., Parea, M., Percivall€, E., et al., 1990. Human cyrornetjatovinJs vjraemia in HtV l seropositive patjents at various cfunical staqes of intection_ //rS, 4 : 1027 !031. rla.dv, W.D. Combina|on 0anciclovir and reconrbinanr human granulocyre macro phage
colony stimLrlating factor ,n the treatment of cytomeltatovirus rctinitis in AIDS patients. .1. Acguit. ln Du)e Detic. SyndL, 1991,4 | S22 S28. Hawley, D.A., Schacfer. J.F., Schultz, D.M., 1988. Cytomegatovirtls encephatitis in acqujred immonodeliciency syndrorne. ,4m. J. Pathol.. 't33 : l3 a1. Hodge, W.G., Lalonde, R.G., Sampalis, J., et al., 1996. Once weekly intraocrrar inj€clions ot gancaclov; for mainrenance therapy ol cytomega'oviRrs rerinitis : Ctinjcat arld ocular outcomes..,/. httect. Dis., 1 74 : 393-396. Hoover, D.R-, Saah, A.J., aacellar, H., et al., 1993. Ctinicat manilesrations oI AtDS in iho era (,f pneurnocyslis r)rophylaxis- N. Engl. J. Med., 329 | 1922.1926. Jackson, J-8., Erice, A.. En!,lund, .t.A., et al., 1988. Prevalence of cyto- rneqatovirus antibody in hemoophiliacs and homosexuals in{ected with hunran immunodeficiency virus lype l. Ttanstusion,28 : 147 189. Jacobson, M.A-. O'Donnell, J.J., Poreus, D., et al., 1988. Retina{ and qastro. intestinat disease due to cytome!:talovirus in patients with the acquired immune deficiency syndrome : Prevalence natual hystory and response to ganci.bvir therapy. O ../. Mc.l 51 .4/3 4P'6 Jacobson, M.4.. O'Donnell, J.J., Mills, J., 1989. Foscarent treatrndrt ol cyromegak,virus retinitis in patients wilh the acqLrired imnunodeliciency sytidtonrc_ Antintictob. Agettts Chentottte... 33 : 736 741. Jacobson, M.A., Drew. W-1., Feinberg, J., e. at, 1991. Foscarner therapy for ganciclovir resistant cytomegalovirus relinitis in patients wilh AIDS. .t. Infecr. Dis.. 163: 1344 1352. .,.cobson, M.A., WLrlfshon, M. Feinberg, J. E., et al., 1994. Phase ll dose ranqing lriat of foscarnet salvalle therapy k)r cytomegalovirus retjfl;tis nr AIDS parrents intoranr ot or resistant to gancicbvir : AIDS Clinical Trla,s croup Protocol O93. ,4lDS, A : 451 459. Krech, tJ., 1973. Complement fixing antibodies against cyromeqalovirus in dilferent parts of thc watkl. Aut WH.t 49 . lO3 IO5 Krm, Y.S., Hollander. H., 1993. Polyradiculopathy due to cytomegalovirus : Rcport ol two cases in whhh irnprcvement occurr€d alter prolonge.J therapy and review oI rhe Itt.tatufe. (:1i1. lnfect. Dis., 1 1 : 32 3l. Lalerari, J.P., Staqg, R., Kuppermar\. A-, et al., 1995. A phase lulll randomized stlrdy of immediate versus delerred intravenous cidofovir {HPMPC} for rhe treatment ot peripheral CMV .etinitis in patients with AIDS. ln : Program an.l Absiracts of The ll Naiional Conf.rrence on Homan Retroviruses and RelatFd Infections- Washinllron : LBl A. Lalezari, .,.P., Holland, G., Stagg,'R- ea al, 1995. A. ran.Jomized, controlled srudy of cidofovir ior ft)lrpJjinq CMV retinitis in patients wilh AIDS- 351h lnterscience Co'rference on Antimrcrohial AOenls arxl Chemotherapy, San Fransisco. Lalezari. J.P, Drew, W.1., Glutzer, e.. er a/., 1995. (S) l l3,lrydroxy 2 (plrospho nylmethoxyl) propylcytosine {cidofovir) : Resulls of a phase l/ll stucly of a novel anriviral nucleoti(le analogue-.J. hitect Dis ,171 .lAA 796. Lalezari, J P., Friedberg, D., Eisset, .l-, er a/., 1996. A cornparison of the satety and elfioacy of 3G. 4, 5G and 6G doses ot oral qanciclovir versLrs lV qanciclovir lor nraintenance trdatment of CMV retinitis. lr i Program and Abstrnca oI The X! lnlernanonal Conierence on AlDS..lulv 7-12. Vancouve. Canada. Abslra{:l Th. B. 305.
Lerner, C. W., Tappsr, M. L., 1984. Opportunistic intection complicating acquired immune deliciency syndrome. Clinical feature ol 25 cases. Medicine, 63 : 155-164-
Maccregor, R.R., Pakola, S.J., Graziani, 4.L., et al-, 1995. Evidence of cytomegalovirris infeciion in clinically atable HIV'infected individuals with lymphocyte counts below 1OO ml ol blood : Fearures and relation to subsequent CMV retinitis. J. lnfect. Dis., 10 . 324'329.
CD4 +
Manin, D.F-, Parks, D.J., Mellow, S.D., ea a/., 1994. Treatment of cytomeoalovirus with an intraocular sustained-release ganciclovir implant. arch. Opthalmol.. 112: 1531 1539. Meiselman, M.S., Celb, J.P.. Margaretten. W., 1985. Cytomegalovirus colitis : Repon of the clinical, endoscopic and pathologic findings in rwo patients with the acquired immune deliciensy syndrome- Gastroenterclogy, 8 i 171-175Miller, R.G., Storey, J.R., et al., 1990. Ganciclovir h the treatment ot prog.essrve AIDs'related polyradiculopalhy. Neurclogy. 40 : 569-574. Oral Ganciclovir European and Australian Cooperative Study Group, 1995. lntravenous versLJs oral ganciclovir : European/Australiafl comparative study of elticacy in the prevention oI cytomegalovirus retinitis recurrence in patienrs with AlDs.A,frs,9: 471-4'18. Palestine, A.G., Polis, M.A., De Smet, M.D.. et al., 1991. A ranclomized, conrrolled trial ot foscarnet in the treatment ot cytomegalovirus retinitis in patients with AIDS.4rr. ttnctn. Med., Il5:665 673. Polis, M.A., Spooner, K.M., Baird, 8.F., cr El, 1995. Anticytomegaloviral acrivity and safety of cidofovir in patients with human immunodeliciency virus intection and cytomegalovirus viruraa. ,Antimictob. Agents ChemotheL, 39 i 882-486. Rahhal. F.M., Arevalo, J.F., Chaves de la Paz, E., et al., 1996. Treatmena of cvtomegalovirus retinitis with intravitreous cidofovir io patienls with AIDS. Atrlnten. Med..125 | 98.r03. Reichert, C.M., O'Leary, T.J., Levens, D.1., eaal., '1983. Autopsy pathology in the acquired immune d€liciency syn{home. Am. J. Pathol.. 112:351-382. Shepp, D.H., Dandliker, P.S., de Miranda, P., 1985. Activity of 9'[2'hydroxy-1 (hydroxy methyl) ethoxymethyll guanine in the lreatment of cytomegalovirus pneu.nonia. 4rn. hflenl Med., 1O3 : 36a-373. Spector, S.A., Weingeist, T., Pollard, R.8., ea al, 1993. A randomi.ed, conrrolled study of intravenous ganciclovir thrapy therapy for cytomegalovirus peri- pheral retinitis in patients with AIDS. J inlect. Dis.,168 : 557 563. Cherrirgton, J.M., Smith, 1.L., Jiles, R.E., ct al., 1996. Ganciclovir resistant cMV : lmplications oI ULST and polymerase mutations in cross resistance to cido{ovir. Antivinl. Res.,30 : 444. Spector, S.A., McKinley, G., Lalez;ri, J.P., et al., 1996. Oral ganciclovir for the preventron ol cvtomegalovirus disease in persons with AIDS. N. Engl. .1. Med., 334 : |
491 1497.
Spector, S-A., Pilcher, M., Lamy, P., el a/., 1996. PCR of plasma lor cyto' megalovirus DNA identifies HIV intected persons most likely to benefit kom orai ganciclovir prorJhvlaxis. Proqram and Abstract ot The Xl lnternaiional Conference orr AIDS JL'ly / 12. Van, ouv"', 8.c., Absi'act th.B.JO2. Studies ot Ocular Complications oI AIDS R€search Group, AIDS Clinical Trial Group, 1992Mo.tality in patients with the acquke.l immunodeficiency syndrome trealed with oither foscarnet or garlciclovir for cytome0alovirus rctinitis. N. Engl. J. Med.,326: 213 220.
176
Studies ot Ocular Complications of AIDS Research Grcup ir collaboration with rhe AIDS Clinical Trials croup, 1996. Combination loscarnet and ganciclovi therapy vs monotherapy for tho treatment ot relapsod cytomegalovirus r6tinitis in patients with AIDS. Atch. Opththaln ol., 114 : 23-33. Sullivan, V., Talarico, C.L., Stanat, S.C., et aL.,1992. A protein kinase homologue controls phosphorylation of ganciclovir in human cytomogalo- virus-intected cells. Naturc, 3SB | 162-164. leich, S., Orellana, J., '1986. Retinal losions in cytomegatovirus intectaon. Ann. lnten. Med., 1O4 : 132. Wilcox, C.M.. Diehl, D.L., C6llo, J. P., etrl, 1990. Cytomegalovirus esophagitis in patients with AIDS : A clinical, endoscopic and pathologic corretation. Ann. tnten. Med..113l 589 593.
'l1
I
