Laporan Penelitian
Pengaruh sisplatin dosis tinggi terhadap penurunan fungsi sel rambut luar koklea *Asti Kristianti, **Teti Madiadipoera, **Bogi Soeseno *Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala Leher Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Achmad Yani **Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala Leher Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran
ABSTRAK Latar belakang: Kemoterapi sekarang rutin digunakan secara klinis di seluruh dunia. Sejalan dengan hal tersebut toksisitas kemoterapi, khususnya terhadap telinga saat ini menjadi perhatian. Sisplatin (cis-diamminedichloroplatinum) adalah salah satu obat kemoterapi yang paling banyak digunakan dan paling manjur untuk terapi keganasan epitelial. Efek ototoksik sisplatin yaitu terjadi gangguan dengar sensorineural yang irreversible, progresif, bilateral pada frekuensi tinggi (4-8 kHz), dan disertai dengan tinitus. Tujuan: Untuk menilai penurunan fungsi sel rambut luar koklea pada penderita tumor ganas sesudah pemberian sisplatin dosis tinggi dengan menggunakan DPOAE. Metode: Studi analitik observasional dengan rancangan prospektif di Bagian IK. THT-KL RS. Hasan Sadikin Bandung mulai bulan November 2007 sampai dengan Juni 2008. Pada penelitian ini dilakukan pemeriksaan audiometri nada murni, timpanometri, dan distortion product otoacoustic emission (DPOAE) prakemoterapi, kemudian DPOAE dan timpanometri diulang tiga hari sesudah siklus pertama dan kedua kemoterapi sisplatin. Data yang diperoleh diuji dengan uji McNemar dan uji Wilcoxon. Hasil: Dari penelitian didapat 60 telinga dari 30 subjek penelitian yang memenuhi kriteria inklusi yang terdiri dari 25 laki-laki (83,3%) dan 5 perempuan (16,7%). Insidens penurunan fungsi sel rambut luar koklea sebesar 63% (38 kasus) sesudah siklus pertama dan 70% (42 kasus) sesudah siklus kedua. Hubungan penurunan fungsi sel rambut luar koklea memberikan nilai yang sangat bermakna sejak pemberian siklus pertama (p<0,001). Kesimpulan: Pemberian sisplatin dosis tinggi pada penderita tumor ganas menyebabkan penurunan fungsi sel rambut luar koklea. Kata kunci: kemoterapi, sisplatin dosis tinggi, sel rambut luar koklea
1
2
ABSTRACT Background: Chemotherapy is worldwide used nowadays, and its toxicity still remain a problem especially toxicity to the ear (ototoxicity). Cisplatin (cis-diamminedichloroplatinum) is one of the most commonly used chemotherapy and highly potent in treating epithelial malignancies. Ototoxicity caused by cisplatin is irreversible, progressive, bilateral, sensorineural hearing loss especially on high frequency (4-8 KHz) accompanied by tinnitus. Purpose: To observe the cochlear outer hair cells damage in malignancies patients treated with cisplatin. Methods: This study is an observational analytic study with prospective design to determine the influence of high dose cisplatin on cochlear outer hair cells function. The research was carried out at the ENT-HNS Department, Hasan Sadikin General Hospital Bandung, from November 2007 until June 2008. Audiometry, tympanometry, and distortion product otoacoustic emission (DPOAE) examinations were conducted before chemotherapy and DPOAE, and timpanometry was again measured three days after first and second cycles of cisplatin administration. McNemar test was performed to calculate the effects of high-dose cisplatin to the cochlear outer hair cells function. To compare pre and post-cisplatin on alteration of cochlear hair cells function, Wilcoxon test was used. Results: In this study 60 ears from 30 subjects that meet the inclusion criteria, consisted of 25 man (83.3%) and 5 women (16.7%). The prevalence of damaged cochlear outer hair cells were 63% at first cycle and 70% at second cycle of cisplatin administration. The decline of cochlear outer hair cells function was significant (p<0.001). Conclusion: High-dose cisplatin decreases cochlear outer hair cells function in patients with malignant neoplasm. Key words: chemotherapy, high-dose cisplatin, cochlear outer hair cells Alamat korespondensi: Asti Kristianti, Departemen THT RS. Dustira - Cimahi, Jl. Rumah Sakit No. 1, Cimahi. E-mail:
[email protected]
PENDAHULUAN Kemoterapi
saat
peningkatan dari tahun 1995 sampai 2005 ini
sudah
rutin
digunakan secara klinis di seluruh dunia. Di Amerika Serikat, penggunaannya mengalami
dibandingkan dekade sebelumnya.1 Data yang diambil dari poliklinik HematologiOnkologi Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit
2 Hasan Sadikin Bandung selama tahun 2007,
radikal
didapatkan 369 penderita keganasan yang
diinduksi sisplatin.2,5,6
mendapat kemoterapi. Sejalan dengan hal tersebut
toksisitas
di
telinga
dalam
yang
Sel rambut luar koklea berperan dalam
ini
meningkatkan atau mempertajam puncak
menjadi perhatian, salah satunya adalah
gelombang berjalan dengan meningkatkan
ototoksik.1
aktivitas membran basilaris pada frekuensi
Sisplatin
kemoterapi saat
bebas
(cis-diamminedichloro-
tertentu. Peningkatan gerakan ini disebut
platinum) adalah salah satu obat kemoterapi
cohlear amplifier yang memberi kemampuan
yang saat ini paling banyak digunakan.
sangat baik pada telinga untuk menyeleksi
Mempunyai efek samping ototoksik. Efek
frekuensi, telinga menjadi sensitif dan
ototoksik sisplatin yaitu terjadi gangguan
mampu mendeteksi suara yang lemah.
dengar
irreversible,
Adanya proses cohlear amplifier tersebut
progresif, bilateral dimulai pada frekuensi
didukung oleh fenomena emisi otoakustik,
8000 Hz yang akhirnya akan mengenai
yaitu bila telinga diberi rangsangan akustik,
frekuensi yang lebih rendah jika terapi
maka dapat memberikan pantulan energi
dilanjutkan dan disertai dengan tinitus.2-5
yang lebih besar dari rangsangan yang
Insidens gangguan dengar dari beberapa
diberikan. Kerusakan pada sel rambut luar
penelitian mendekati 90-100%.5
mengakibatkan terjadinya gangguan pada
sensorineural
yang
Sisplatin merusak sel rambut luar koklea secara
proses emisi otoakustik. Kerusakan sel
progresif dari basis ke apeks,
rambut luar koklea akibat sisplatin terjadi
sehingga gangguan dengar sensorineural
mulai hari ketiga pada bagian basal dan
terjadi mulai pada frekuensi tinggi. Pada
berlanjut hingga ke apeks.5
keadaan seluruh sel rambut luar sudah rusak,
Deteksi dini gangguan dengar karena
kerusakan dapat mengenai sel rambut dalam
obat
dan sel penunjang. Ototoksisitas sisplatin
berdasarkan hal tersebut kita dapat merubah
tidak terbatas pada sel rambut saja. Juga
dosis obat, mengganti obat atau memberikan
dilaporkan
obat
dapat
terjadi
atrofi
stria
ototoksik
sangat
antioksidan, kepada
penting,
serta pasien,
karena
memberikan
vaskularis, kolaps membran Reissnerr dan
penjelasan
sehingga
degenerasi ganglion spiralis. Mekanisme
gangguan dengar sensorineural yang lebih
ototoksik sisplatin terjadi melalui proses
berat dapat dihindari dan pasien sudah siap
apoptosis yang diinduksi oleh peningkatan
mental dengan risiko yang akan terjadi. 4
3 Alat elektrofisiologi yang digunakan
kemoterapi yang memiliki efek samping
untuk mengetahui keadaan dan fungsi sel
ototoksik, terdapat invasi tumor ke telinga
rambut luar koklea secara cepat dan objektif
tengah atau telinga dalam, dan penderita
adalah otoacustic emission (OAE). Sel
dengan gambaran timpanometri selain tipe A
rambut luar koklea mengeluarkan emisi yang
dan As.
ditangkap oleh OAE. Distortion product
otoacoustic emissions (OAE) dengan teknik
otoacoustic
dapat
DPOAE alat navigator pro biologic system
mendeteksi respons pada frekuensi tinggi
corp model 580-AX2191 (frequency range:
yang merupakan frekuensi sensitif untuk
1-10 kHz, stimulus intensity: 65 dB SPL),
emission
mendeteksi ototoksisitas. Penelitian mengetahui
(DPOAE)
3-8
Alat yang digunakan adalah
audiometri nada murni, timpanometri, dan
ini
bertujuan
bagaimana
efek
untuk
pemberian
otoskop. Pemeriksaan audiometri nada murni,
kemoterapi sisplatin terhadap fungsi sel
timpanometri,
dan
distortion
product
rambut luar koklea.
otoacoustic emission (DPOAE) dilakukan pada seluruh subjek penelitian sebelum
METODE
kemoterapi, selanjutnya timpanometri dan
Penelitian ini adalah studi analitik observasional
dengan
rancangan
studi
prospektif selama periode November 2007Juni 2008 terhadap 30 orang penderita tumor ganas
yang
berobat
ke
poliklinik
Hematologi-Onkologi Ilmu Penyakit Dalam RS. Hasan Sadikin Bandung dengan kriteria penerimaan, yaitu penderita tumor ganas yang mendapat kemoterapi sisplatin dosis tinggi dan usia 14-50 tahun. Kriteria penolakan adalah ada keluhan tinitus dan gangguan dengar sebelumnya, penderita pernah
mengalami
radioterapi
dan
kemoterapi, sedang mengkonsumsi obat ototoksik lain, kombinasi dengan obat
DPOAE diulang tiga hari sesudah pemberian sisplatin siklus pertama dan kedua. Data yang diperoleh dari pengamatan dicatat
dalam
formulir
penelitian
dan
hasilnya disajikan dalam bentuk tabel. Hipotesis penelitian selanjutnya dianalisis menggunakan uji statistik untuk mengetahui pengaruh sisplatin dosis tinggi terhadap penurunan fungsi sel rambut luar koklea pada
penderita
tumor
ganas
dengan
menggunakan uji McNemar, sedangkan untuk mengetahui perbandingan penurunan fungsi sel rambut luar koklea pra dan pascakemoterapi menggunakan uji Wilcoxon
4 data berpasangan. Kemaknaan ditentukan
lebih banyak dialami laki-laki dibandingkan
berdasarkan nilai p<0,001.
dengan perempuan, dengan rasio 5:1 (25
Penelitian
ini
telah
mendapat
laki-laki dan 5 perempuan). Diagnosis tumor
persetujuan dari Komite Etik Penelitian
ganas yang mendapat sisplatin paling banyak
Kesehatan Fakultas Kedokteran Universitas
adalah tumor ganas kepala dan leher, yaitu
Padjadjaran/RS. Hasan Sadikin Bandung.
sebanyak
77%,
khususnya
karsinoma
nasofaring adalah tumor terbanyak yang HASIL
mendapat sisplatin (63,3%). Semua subjek
Hasil penelitian menunjukkan bahwa penderita tumor ganas yang mendapat terapi sisplatin terbanyak pada usia di atas 40 tahun (46,7%), kurang dari 30 tahun (30%), dan antara 30-39 tahun (23,3%). Karakteristik penderita
menurut
jenis
kelamin,
menunjukkan bahwa penderita tumor ganas
penelitian menunjukkan hasil pemeriksaan dalam batas normal pada semua pemeriksaan (audiometri, timpanometri, dan DPOAE) sebelum pemberian kemoterapi sisplatin, hal ini menunjukkan bahwa subjek penelitian merupakan subjek yang homogen, sehingga layak untuk diperbandingkan.
Tabel 1. Hubungan sisplatin terhadap gambaran hasil timpanometri
Tipe timpanometri
A
Prakemoterapi
56
As
Pascakemoterapi I II 56
4
4
56 4
Nilai p 1,0 1,0
Ket: Nilai p dihitung berdasarkan uji McNemar
Pada pemeriksaan timpanometri (tabel 1), tidak ditemukan perubahan antara hasil
dengan timpanogram A sebanyak 56 telinga dan As sebanyak 4 telinga.
prakemoterapi dan hasil pascakemoterapi,
Tabel 2. Perbandingan hasil DPOAE pra dan pascakemoterapi DPOAE Pass
Prakemoterapi 60 (100%)
Pascakemoterapi I 22 (36,7%)
Pascakemoterapi II 18 (30%)
2 Refer frek. 4-10 KHz
-
-
5 (8,3%)
6-10 KHz
-
4 (6,7%)
19 (31,7%)
8-10 KHz
-
34 (56,7%)
18 (30%)
Ket: (Zw = Uji Wilcoxon) Perbandingan pra dan pascakemoterapi I, Zw = 5,906; p<0,001 Pra dan pascakemoterapi II, Zw = 5,767; p<0,001 Pascakemoterapi I dan II, Zw = 2,297;p<0,022
Hasil
pengukuran
pada
pascakemoterapi kedua menunjukkan hasil
bahwa
yang sangat signifikan dengan nilai p<0,001,
pemberian sisplatin menyebabkan penurunan
sedangkan hasil yang bermakna dengan nilai
fungsi sel rambut luar koklea. Perbandingan
p<0,022 didapatkan pada pascakemoterapi
hasil
pertama dan kedua. (Tabel 2)
penelitian
ini
DPOAE
menunjukkan
pemeriksaan
DPOAE
pra
pascakemoterapi pertama dan
dan
pra dan
Tabel 3. Hubungan sisplatin dosis tinggi terhadap gambaran hasil DPOAE berdasarkan kelompok usia Usia (tahun)
DPOAE Pass I
< 30
Jumlah Refer I II
II
7 6 2 (77,8%) (66,7%) (22,2%) 2 1 5 (33,3%) (16,7%) (66,7%) 2 2 12 (14,3%) (14,3%) (85,7%)
30-39 >40
3 (33,3%) 6 (83,3%) 12 (85,7%)
Total
9 7 14 30
Ket: X² = 11,164; p<0,05
Dari hasil pengolahan data dengan
didapatkan kelompok usia lebih dari tiga
menggunakan uji Chi square, didapatkan
puluh tahun lebih rentan terhadap sisplatin
bahwa makin tinggi umur makin tinggi
dosis tinggi dibandingkan kelompok usia
risiko untuk terjadinya penurunan fungsi sel
kurang dari tiga puluh tahun. (Tabel 3)
rambut
luar
pemberian
koklea
sisplatin
yang dosis
disebabkan tinggi
dan
DISKUSI
2 merupakan kemoterapi kombinasi dengan Hasil penelitian menunjukkan bahwa penderita tumor ganas yang mendapat sisplatin terbanyak pada usia lebih dari 40 tahun. Hal ini disebabkan karena diagnosis tumor ganas yang diikut sertakan pada penelitian ini adalah karsinoma nasofaring. Karsinoma nasofaring terutama diderita pada usia lebih dari 30 tahun sebagaimana dilaporkan pada penelitian Cannon dkk.9
tumor
menunjukkan ganas
banyak
bahwa
penderita
dialami
laki-laki
dibandingkan perempuan. Hasil penelitian ini sesuai dengan proporsi jenis kelamin pada penderita karsinoma nasofaring yang lebih banyak dialami oleh laki-laki. Hasil penelitian ini sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh Cannon dkk.9 Sisplatin
adalah
satu
obat
pada keganasan epitelial seperti keganasan kepala dan leher, paru-paru, ovarium dan testis.
Hal ini sesuai dengan gambaran
diagnosis tumor ganas pada penelitian ini. Diagnosis tumor ganas yang mendapat sisplatin paling banyak adalah tumor ganas kepala dan leher, yaitu sebanyak 77% dan karsinoma
nasofaring
terbanyak
yang
adalah
mendapat
tumor sisplatin.
Pengobatan keganasan kepala dan leher stadium
lanjut
(stadium
ditatalaksana dengan induksi kemoterapi menggunakan regimen PF (sisplatin atau karboplatin kombinasi dengan 5-florourasil). Sisplatin diberikan dengan dosis 100 mg/m² luas permukaan tubuh. 10 Gambaran hasil timpanometri pada ini
sebelum
dan
sesudah
pemberian sisplatin tidak berubah adalah tipe A dan tipe As. Hal ini membuktikan bahwa sisplatin tidak berpengaruh terhadap telinga tengah. Sisplatin menyebabkan kerusakan sel rambut luar koklea mulai dari basal hingga ke apeks. Sisplatin juga menyebabkan degenerasi stria vaskularis dan ganglion spiralis juga bisa mengenai sel rambut dalam
salah
kemoterapi yang paling banyak digunakan
1
rekuren dan yang mengalami metastasis
penelitian
Karakteristik penderita menurut jenis kelamin
pembedahan atau radiasi. Tumor yang
III
dan
IV)
jika kerusakan sel rambut luar sudah sampai ke apeks. Pemeriksaan emisi otoakustik merupakan monitoring yang ideal untuk menilai fungsi koklea akibat obat ototoksik, terutama jenis DPOAE yang memiliki frekuensi yang spesifik, sehingga lebih sensitif dalam menentukan kerusakan sel rambut luar. Hasil pengukuran DPOAE pada penelitian
ini
menunjukkan
bahwa
pemberian sisplatin menyebabkan penurunan fungsi sel rambut luar koklea, dilihat dari diperolehnya hasil yang bermakna mulai
3 pemberian siklus pertama dan sesudah
antara 51-65 tahun, sekitar 25% pasien
pemberian siklus kedua. Hasil penelitian ini
didapatkan adanya gangguan dengar lebih
sesuai dengan penelitian Rybak, Talaska dan
dari 30 dB. Pada usia di atas 65 tahun
Schacht.5 Penelitian ini juga sesuai dengan
didapatkan
penelitian yang dilakukan Daldal, 2 yang
mengalami gangguan dengar sensorineural
melakukan percobaan pada marmot dengan
dan lebih dari setengahnya adalah usia lebih
menyuntikkan satu dosis sisplatin dan
dari 85 tahun.7 Risiko gangguan dengar pada
memeriksa fungsi sel rambut luar koklea
anak akibat sisplatin berhubungan dengan
dengan DPOAE.
faktor genetik, yaitu kelainan pada gen
lebih
dari
sepertiganya
gangguan
mitokondria.5 Penelitian ini dilakukan pada
dengar sensorineural biasanya bilateral dan
subjek penelitian usia 15-50 tahun, di mana
mulai pada frekuensi tinggi, memburuk
didapatkan kelompok usia lebih dari tiga
hingga mengenai frekuensi yang lebih
puluh tahun lebih rentan terhadap sisplatin
rendah
dibandingkan kelompok usia kurang dari
Sisplatin
menyebabkan
dengan
Gangguan
pemberian
dengar
bisa
berulang.
terjadi
secara
tiga puluh tahun. Hasil penelitian ini sesuai
bertahap dan kumulatif atau terjadinya
dengan penelitian yang dilakukan Laurell
secara tiba-tiba sesudah dosis pertama.
dan Jungnelius.11
Sisplatin menyebabkan kerusakan secara khusus
pada
koklea,
berbeda
dengan
Dari
penelitian
ini
dapat
diambil
kesimpulan bahwa sisplatin dosis tinggi
aminoglokosida yang mempunyai potensial
untuk
kokleotoksik
menyebabkan penurunan fungsi sel rambut
dan
vestibulotoksik
sebagaimana yang dilaporkan oleh Rybak,
terapi
tumor
ganas
terbukti
luar koklea.
Talaska dan Schacht.5 Usia merupakan faktor risiko yang penting pada ototoksisitas yang disebabkan sisplatin. Anak usia kurang dari lima tahun atau orang tua lebih rentan
terhadap
gangguan dengar yang disebabkan oleh 5
DAFTAR PUSTAKA 1. Weiss RB. Toxicity of chemotherapy - the last decade. Seminoncol 2005; 33:1. 2. Daldal
A.
The
protective
effect
of
intratiympanic dexamethasone on cisplatin-
sisplatin dibandingkan dewasa muda. Pada
induced
ototoxicity
in
guinea
pigs.
usia di atas 50 tahun sudah terjadi proses
Otolaryngol Head Neck Surg 2007; 137:747-
degenerasi sel rambut koklea. Pada usia
52.
4 3. Dutta A, Venkatesh MD, Kashyap RC. Study of the effects of chemotherapy on auditory function. Indian Otolaryngol Head Neck Surg 2005; 57:226-8.
Pharmacokinetics, prediction and prevention. Stockholm Swedia: The Department of Otorhinolaryngology and Head and Neck Karolinska
Department
of
Hospital
Clinical
and
the
Neuroscience.
Sweden: Karolinska Institute Stockholm; 2003. 5. Rybak L, Talaska A, Schacht J. Drug-induced hearing loss. In: Jochen S, ed. Auditory trauma, protection, and repair. Philadelphia: Springer; 2008; 8:219-45. 6. Ramirez-Camacho R, Garcia-Berrocal JR, Bujan J, Martin-Marero A, Trinidad A. Supporting cells as a target of cisplatininduced
inner
ear
damage:
therapeutic
implication. Laryngoscope 2004; 114:533-7. 7. Lustig LR, Niparko JK. Sensorineural hearing loss. Audiol Neurotol 1994; 10:161-74. 8. Conti D, Toftness H, Lange J. Clinical and pharmacological
studies
diamminedichloroplatinum.
with
cis-
Cancer
Res
2003; 33:1310-5. 9. Cannon T, Zannation AM, Lai V, Weisller MC. Nasopharyngeal carcinoma in young patients:
a
systemic
demographics.
20(1):9-15. 11.Laurell G, Jungnelius U. High dose cisplatin treatment:
4. Ekborn A. Cisplatin-induced ototoxicity.
Surgery,
care perspective. ORL Head Neck Nurs 2002;
review
Laryngoscope
of
racial 2006;
116(6):1021-6. 10.Spaulding MD. Recent advances in the treatment of head and neck cancer: a patient
hearing
loss
and
plasma
concentration. Laryngoscope 1990; 100:72433.
