perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
PENGARUH DESLORATADINE TERHADAP PENYEMBUHAN LUKA INSISI PADA TIKUS WISTAR
TESIS Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister Program Studi Kedokteran Keluarga
Oleh: Halim Semihardjo S5012020022
PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS SEBELAS MARET SURAKARTA 2016 commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
KATA PENGANTAR
Puji syukur kepada Tuhan YME atas segala kekuatan,kemudahan, dan anugerah hingga terwujudnya karya ini yang berjudul “PENGARUH DESLORATADINE TERHADAP PENYEMBUHAN LUKA INSISI PADA TIKUS WISTAR” Penulis menyadari bahwa karya tulis ini jauh dari sempurna, oleh karena itu, penulis mengharapkan kritik dan saran yang bersifat membangun. Pada kesempatan ini dengan segala kerendahan hati ijinkan penulis untuk mengucapkan terima kasih kepada seluruh pihak yang telah banyak membantu dalam proses penyelesaian tesis ini, 1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, Drs. MS selaku Rektor Universitas Sebelas Maret Surakarta. 2. Prof. Dr. M. Furqon Hidayatullah, M.Pd selaku Direktur Program Pascasarjana Universitas
Sebelas Maret Surakarta.
3. Prof.Dr. dr. Hartono, Msi. selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta. 4. Prof. Dr. A A Subiyanto, dr., MS, selaku Ketua Program Studi Magister Kedokteran Keluarga Universitas Sebelas Maret Surakarta 5. dr. Purwoko, SpAn, KAKV KAO. selaku Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis Anestesi dan Terapi Intensif FKUNS/RSDM yang telah memberikan kesempatan untuk mengikuti program Magister di Program Pascasarjana Universitas Sebelas Maret.
commit to user
i
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
6. Prof.Dr. dr. H.M. Bambang Purwanto, SpPD-KGH., selaku pembimbing substansi, atas kesediaannya meluangkan waktu dan memberikan masukan dalam penyusunan usulan tesis ini. 7. dr. Sugeng Budi Santoso, SpAn KMN selaku Kepala Bagian Ilmu Anestesi dan Terapi Intensif FK UNS/RSDM dan Pembimbing Substansi. Terima kasih telah memberikan kesempatan dan dukungan untuk mengikuti program Magister di Program Pascasarjana Universitas Sebelas Maret dan untuk bimbingan yang diberikan dalam rangka penyusunan usulan tesis ini. 8. dr. Ari Probandari, . MPH. Ph.D., selaku pembimbing statistik, atas waktu dan bimbingan yang diberikan dalam rangka penyusunan usulan tesis ini. 9. ”Guru-guru” penulis yang
tidak pernah lelah mengajari, dan memberi
kesempatan penulis untuk menimba ilmu di SMF Anestesiologi dan Intensive Care UNS. 10. Kedua orang tua penulis, Bapak Budi Irawan dan Ibu Budi Irawati yang sangat penulis hormati dan sayangi yang selalu memberi dukungan, bantuan, perhatian, kasih sayang, dan tidak bosan-bosannya berdoa untuk penulis agar penulis cepat dapat menyelesaikan pendidikan. 11. Istri tercinta, Mariani Indahri, yang tak pernah lelah memberi dukungan, doa, cinta, kasih sayang, pengertian, dan perhatiannya, serta putri penulis, Faye Carissa Halim dan Sonia Celia Halim yang menjadi sumber semangat selama penulis menjalani pendidikan.
commit to user
ii
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
12. Kedua kakak penulis Halim Wijaya dan Halim Aileen yang penulis cintai dan sayangi, yang selalu memberi dukungan agar penulis dapat menyelesaikan pendidikan. 13. Rekan rekan residen, Rocky, Ingga, Maya, Reza, Sutrisno dan Zen yang telah bersama-sama berbagi suka dan duka selama pendidikan. 14. Staf di bagian Histologi dan Patologi Anatomi FK UNS yang telah membantu terlaksananya penelitian ini. 15. Saudara Lichte Christian yang telah membantu dalam penyelesaian penulisan Thesis ini. 16. Semua orang yang memberikan perhatian dan bantuan pada penulis dalam menyelesaikan karya tulis ini.
Surakarta, 5 Januari 2016 Penulis
Halim Semihardjo
commit to user
iii
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
ABSTRACT Halim Semihardjo, S501202058. 2015. Pengaruh Desloratadine Terhadap Penyembuhan Luka Insisi Pada Tikus Wistar. Pembimbing I: Prof DR. dr. H.M. Bambang Purwanto, SpPD-KGH FINASIM. Pembimbing II: Sugeng Budi Santoso, dr., Sp. An, KMN. Anestesiologi dan Terapi Intensif Fakultas Kedokteran, Program Studi Magister Kedokteran Keluarga, Program Pasca Sarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta. Background : Healing cascade takes place immediately after injury to the skin, and mast cells plays an important role in the inflammation phase in the wound cascade. As resident cells, mast cells are capable of producing several pro inflammatory mediator. Desloratadine is a new generation antihistamine that has mast cells stabilizing effect, which is beneficial in the healing process by preventing the release of inflammatory mediators by mast cells.. Purpose : To identify effect of deloratadine in reducing wound area and infiltration of mast cells after surgical incision.. Methods : This is a randomized post test only control group method. Twenty eight rats were randomly devided in to three groups. K2, Control group, eight rats with 2 cm skin incision and were given placebo. K2, eight rats with 2 cm skin incision and oral paracetamol. K3, eight rats with 2 cm skin incision and oral desloratadine. After six days, the rats were sacrified and the wound area were measured and the tissue surounding the wound were taken for toluidine blue stainning and the mast cells infiltration were counted under microscope. Result : It was demonstrated in this study that the wound area and the histologic score of tissue mast cells infiltration count of desloratadine treated group (K3) was significantly lower than control group (K1) (p=0.000) and paracetamol group (K2) (p=0.000). Conclusion : We concluded that oral desloratadine is effective in reducing wound area and mast cells infiltration in rat with surgical incision. Keywords : Desloratadine, Mast Cells, Inflammation, Wound Healing, Surgical Incision
commit to user
iv
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
ABSTRAK Halim Semihardjo, S501202058. 2015. Pengaruh Desloratadine Terhadap Penyembuhan Luka Insisi Pada Tikus Wistar. Pembimbing I: Prof DR. dr. H.M. Bambang Purwanto, SpPD-KGH FINASIM. Pembimbing II: Sugeng Budi Santoso, dr., Sp. An, KMN. Anestesiologi dan Terapi Intensif Fakultas Kedokteran, Program Studi Magister Kedokteran Keluarga, Program Pasca Sarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta. Latar Belakang : Proses penyembuhan luka terjadi segera setelah terjadinya cedera pada kulit dan sel mast berperan penting dalam proses inflamasi pada healing cascade, Sebagai sel residen, sel mast mampu memproduksi beberapa mediator pro inflamasi. Desloratadine adalah antihistamin generasi baru yang memiliki efek stabilisasi sel mast, yang mana menguntungkan proses penyembuhan melalui penghambatan pelepasan mediator pro inflamasi oleh sel mast.
Tujuan : Mengamati efek pemberian desloratadine efektif dalam mengurangi area luka dan infiltrasi sel mast yang terjadi pasca incisi. Metode : Penelitian ini merupakan eksperimen dengan desain randomized controlled trial. 24 ekor tikus wistar dibagi menjadi tiga kelompok. K1 merupakan kelompok kontrol terdiri dari 8 ekor tikus yang dilakukan incisi sepanjang 2 cm dengan pemberian placebo, K2 merupakan kelompok yang terdiri dari 8 ekor tikus yang dilakukan incisi sepanjang 2 cm yang diberikan parasetamol oral dan K3 merupakan kelompok perlakuan terdiri dari 8 ekor tikus yang dilakukan incisi sepanjang 2 cm yang diberikan desloratadine oral. Setelah 6 hari tikus dimatikan dan dilakukan pengukuran area luka dan infiltrasi sel mast dihitung dengan menggunakan mikroskop. Hasil : Penelitian ini menunjukkan bahwa luas area luka dan infiltrasi sel mast lebih rendah pada kelompok yang diberikan desloratadine (K3) disbanding kelompok kontrol (K1) (p=0.000) dan kelompok parasetamol (K2) (p=0.000). Kesimpulan : Pemberian desloratadine efektif untuk mengurangi area luka dan infiltrasi sel mast pada luka insisi tikus. Kata Kunci : Desloratadine , Sel Mast , Inflammation, Penyembuhan luka, Luka incisi
commit to user
v
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
DAFTAR ISI Kata Pengantar............................................................................................
i
Abstrak …….............................................................................................
iv
Daftar Isi ........................................................................................................
vi
Daftar Tabel ..............................................................................................
ix
Daftar Gambar ..............................................................................................
X
Daftar Lampiran ……………………………………………………………
xi
Daftar Singkatan ...........................................................................................
xii
BAB I.
1
Pendahuluan
A. Latar Belakang Masalah ............................................................................ 1 B. Rumusan Masalah......................................................................................
3
C. Tujuan Penelitian.......................................................................................
3
D. Manfaat Penelitian.....................................................................................
3
BAB II. Tinjauan Pustaka
4
A. Kajian Teori ..............................................................................................
4
1. Penyembuhan luka ..............................................................................
4
1.1 Healing Cascade………….............................................................
4
1.1.1 Fase Inflamasi ........................................................................ 6 1.1.2 Fase Proliferasi ……….......................................................
6
1.1.3 Fase Remodelling ...…….....................................................
8
1.2 Sel-sel inflamasi yang berperan pada penyembuhan luka..........
8
1.2.1 Netrofil ...............................................................................
9
1.2.2 Monosit .......... ……….......................................................
10
1.2.3 Sel Mast.............. ...…….....................................................
11
1.2.4 Sel Limfosit .........................................................................
15
2. Pengaruh inflamasi terhadap penyembuhan luka ................................
16
2.1 Mekanisme resolusi peradangan pada luka ..................................
16
2.2 Inflamasi dan kualitas penyembuhan luka ..................................
16
3. Peran sel mast dalam penyembuhan luka ...........................................
18
3.1 Sel mast berperan dalam meningkatkan repon inflamasi akut ...... commit to user
vi
18
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
3.2 Sel mast mesnstimulasi proses proliferasi ................................
19
3.3 Sel mast meningkatkan pembentukan jaringan parut....................
19
4. Desloratadine.....................…………………………………………… 20 4.1 Mekanisme kerja ........................................................................
21
4.2 Farmakodinamik ........................................................................
21
4.3 Farmakokinetik ..........................................................................
22
4.3.1 Penyerapan.......................................................................
22
4.3.2 Distribusi .........................................................................
23
4.3.3 Metabolisme .......................................................................
23
4.3.4 Eliminasi ..........................................................................
24
4.4 Desloratadine sebagai stabilisator sel mast .................................
25
B. Penelitian Yang Relevan............................................................................
26
C. Kerangka Pikir …......................................................................................
28
D. Hipotesis....................................................................................................
29
BAB III. Metode Penelitian
30
A. Waktu dan Tempat Penelitian ................................................................
30
B. Rancangan Penelitian.................................................................................
30
C. Sampel Penelitian......................................................................................
31
1. Kriteria inklusi....................................................................................... 31 2. Kriteria eksklusi..................................................................................... 31 3. Besar sampel………………………………………………………….. 31 4. Randomisasi…………………………………………………………..
31
D. Variabel dan Definisi Operasional ..........................................................
31
1. Variabel penelitian ...............................................................................
31
a. Variabel bebas .................................................................................
31
b. Variabel tergantung ........................................................................
32
c. Variable luaran ...……..……………………………………….
32
2. Definisi operasional..............................................................................
32
a. Status pemberian desloratadin ......................................................
32
b. . Hitung jenis infiltrasi sel mast .........…………………………….. commit to user c. Luas area luka .................................................................................
32
vii
32
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
E. Alat dan Bahan Penelitian..........................................................................
33
1. Bahan untuk perlakuan .........................................................................
33
2. Bahan dan alat penelitian ...................................................................
33
F. Pelaksanaan Penelitian...............................................................................
34
G. Alur Penelitian …………………………………………………………... 35 H. Prosedur pemeriksaan ............................................................................
36
1. Pengukuran area luka pada kulit tikus
36
2. Prosedur Eksisi-biopsi
36
3. Prosedur Pembuatan Preparat Histopatologi
36
4. Perhitungan Jumlah Sel Mast
38
Cara Pengumpulan dan Analisis Data ......................................................
39
1. Cara pengumpulan data ..……………………………………………
39
2. Analisis data…………………………………………………………
39
Etika Penelitian..........................................................................................
39
K. Jadwal Penelitian.......................................................................................
39
I.
J.
BAB IV. Metode Penelitian A. Hasil…………………….........................................................................
42
1. Deskripsi data
42
2. Uji Normalitas
45
3. Uji Beda Luas Area Luka dan Hitung jenis Infiltrasi Sel-Mast
46
B. Pembahasan……………………...........................................................
48
C. Keterbatasan Penelitian ……………………………..............................
51
BAB V. Kesimpulan dan Saran …………………………………………..
52
DAFTAR PUSTAKA......................................................................................
53
commit to user
viii
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
DAFTAR TABEL Tabel 1 Berbagai jenis sitokin yang berperan pada penyembuhan luka…
9
Tabel 2 Fungsi stimulasi dan inhibisi dari enzim tryptase .......................
14
Tabel 3 Data penelitian luas area luka…………………………………....
43
Tabel 4 Data penelitian hitung jenis infiltrasi sel mast…………………....
43
Tabel 5
Uji Normalitas data luas area luka………………………………… 46
Tabel 6
Uji Normalitas data infiltrasi sel-mast……………………………
46
Tabel 7. Hasil uji beda luas area luka kelompok placebo, parasetamol dan desloratadine ………………………………………………………
47
Tabel 8. Hasil hitung infiltrasi sel mast kelompok placebo, parasetamol dan desloratadine………………………………………………………
commit to user
ix
47
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1.
Tahapan penyembuhan luka .................................................
Gambar 2
Fase
Inflamasi,
sel-sel
dan
mediator
yang
berperan
didalamnya............................................................................. Gambar 3
5
6
Mediator dan mekanisme pada tahap inflamasi dan resolusi inflamasi penyembuhan luka .................................................
18
Gambar 4
Struktur kimia desloratadine ..................................................... 21
Gambar 5
Perbandingan kemampuan mengikat reseptor H1 berbagai antihistamin ..........................................................................
22
Gambar 6
Kerangka Pikir........................................................................
29
Gambar 7
Alur Penelitian ……………………………………………......
37
Gambar 8
Grafik box plot rerata luas area luka…………………………
44
Gambar 9
Grafik box plot infiltrasi sel mast ….…………………………
45
commit to user
x
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
DAFTAR LAMPIRAN
DAFTAR LAMPIRAN
LAMPIRAN 1. Foto Penelitian ..................................................................... 60 LAMPIRAN 2. Foto Preparat Hasil Penelitian ............................................. 62 LAMPIRAN 3. Uji Normalitas Variabel ....................................................... 63 LAMPIRAN 4. Uji One Way Annova dan Post Hoc.................................... 63 LAMPIRAN 5. Instrumentasi Hewan Coba…………................................... 64
commit to user
xi
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
DAFTAR SINGKATAN bFGF
Basic Fibroblast Growth Factor
CGRP
Calcitonin gene related peptide
CRP
C-reactive protein
CSF-I
Colony Stimulating Factor - I
DETC
Dendritic Epidermal T Cells
EGF
Epidermal Growth Factor
IFN-γ
Interferon gamma
IL-1
Interleukin-1
IL-16
Interleukin-6
ICAMs
Intercellular Adhesion Molecules
IGF-I
Insulin Like Growth Factor - I
MCP-I
Monocyte Chemoattractant Protein-I
MMP
Matrix Metalloproteinases
MN
Mononuclear
NF-Kβ
Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells
Nrf
Nuclear respiratory factor
PAR-2
Protease-activated receptor 2
PDGF
Platelet derived growth factor
PMN
Polymorphonuclear
RANTES
Regulated on Activation, Normal T Cell Expressed and Secreted
ROS
Reactive oxydative species
TGF-α
Transforming Growth Factor-α
TGF-β
Transforming growth factor beta
TNF-α
Tumor Necrosing Factor α
tPA
Tissue Plasminogen Activator
VIP
Vasoactive intestinal peptide
commit to user
xii
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
ABSTRACT Halim Semihardjo, S501202058. 2015. Pengaruh Desloratadine Terhadap Penyembuhan Luka Insisi Pada Tikus Wistar. Pembimbing I: Prof DR. dr. H.M. Bambang Purwanto, SpPD-KGH FINASIM. Pembimbing II: Sugeng Budi Santoso, dr., Sp. An, KMN. Anestesiologi dan Terapi Intensif Fakultas Kedokteran, Program Studi Magister Kedokteran Keluarga, Program Pasca Sarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta. Background : Healing cascade takes place immediately after injury to the skin, and mast cells plays an important role in the inflammation phase in the wound cascade. As resident cells, mast cells are capable of producing several pro inflammatory mediator. Desloratadine is a new generation antihistamine that has mast cells stabilizing effect, which is beneficial in the healing process by preventing the release of inflammatory mediators by mast cells.. Purpose : To identify effect of deloratadine in reducing wound area and infiltration of mast cells after surgical incision.. Methods : This is a randomized post test only control group method. Twenty eight rats were randomly devided in to three groups. K2, Control group, eight rats with 2 cm skin incision and were given placebo. K2, eight rats with 2 cm skin incision and oral paracetamol. K3, eight rats with 2 cm skin incision and oral desloratadine. After six days, the rats were sacrified and the wound area were measured and the tissue surounding the wound were taken for toluidine blue stainning and the mast cells infiltration were counted under microscope. Result : It was demonstrated in this study that the wound area and the histologic score of tissue mast cells infiltration count of desloratadine treated group (K3) was significantly lower than control group (K1) (p=0.000) and paracetamol group (K2) (p=0.000). Conclusion : We concluded that oral desloratadine is effective in reducing wound area and mast cells infiltration in rat with surgical incision. Keywords : Desloratadine, Mast Cells, Inflammation, Wound Healing, Surgical Incision
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
ABSTRAK Halim Semihardjo, S501202058. 2015. Pengaruh Desloratadine Terhadap Penyembuhan Luka Insisi Pada Tikus Wistar. Pembimbing I: Prof DR. dr. H.M. Bambang Purwanto, SpPD-KGH FINASIM. Pembimbing II: Sugeng Budi Santoso, dr., Sp. An, KMN. Anestesiologi dan Terapi Intensif Fakultas Kedokteran, Program Studi Magister Kedokteran Keluarga, Program Pasca Sarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta. Latar Belakang : Proses penyembuhan luka terjadi segera setelah terjadinya cedera pada kulit dan sel mast berperan penting dalam proses inflamasi pada healing cascade, Sebagai sel residen, sel mast mampu memproduksi beberapa mediator pro inflamasi. Desloratadine adalah antihistamin generasi baru yang memiliki efek stabilisasi sel mast, yang mana menguntungkan proses penyembuhan melalui penghambatan pelepasan mediator pro inflamasi oleh sel mast.
Tujuan : Mengamati efek pemberian desloratadine efektif dalam mengurangi area luka dan infiltrasi sel mast yang terjadi pasca incisi. Metode : Penelitian ini merupakan eksperimen dengan desain randomized controlled trial. 24 ekor tikus wistar dibagi menjadi tiga kelompok. K1 merupakan kelompok kontrol terdiri dari 8 ekor tikus yang dilakukan incisi sepanjang 2 cm dengan pemberian placebo, K2 merupakan kelompok yang terdiri dari 8 ekor tikus yang dilakukan incisi sepanjang 2 cm yang diberikan parasetamol oral dan K3 merupakan kelompok perlakuan terdiri dari 8 ekor tikus yang dilakukan incisi sepanjang 2 cm yang diberikan desloratadine oral. Setelah 6 hari tikus dimatikan dan dilakukan pengukuran area luka dan infiltrasi sel mast dihitung dengan menggunakan mikroskop. Hasil : Penelitian ini menunjukkan bahwa luas area luka dan infiltrasi sel mast lebih rendah pada kelompok yang diberikan desloratadine (K3) disbanding kelompok kontrol (K1) (p=0.000) dan kelompok parasetamol (K2) (p=0.000). Kesimpulan : Pemberian desloratadine efektif untuk mengurangi area luka dan infiltrasi sel mast pada luka insisi tikus. Kata Kunci : Desloratadine , Sel Mast , Inflammation, Penyembuhan luka, Luka incisi
commit to user
