Pengamatan Kadar Fenitoin Dalam iserum Pada Beberapa Penderita Epilepsi Tipe Grand Mal Dengan Terapi Kombinasi Fenitoin-Fenobarbital

ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

SKRIPS1

VIVERE AIMGGRIMULJA

Pengamatan Kadar Fenitoin Dalam iSerum Pada Beberapa Penderita Epilepsi Tipe Grand Mal Dengan Terapi Kombinasi Fenitoin-Fenobarbital

FAKULTAS FA R M A SI U NIVERSITAS AIRLANG GA 1988

SKRIPSI

Pengamatan Kadar Fenitoin ...

Vivere Anggrimulja


PENGAMATAN KADAR FENITOIN DALAM SERUM PADA BEBERAPA PENDERITA EPILEPSI TIPE GRAND MAL DENGAN TERAPI KOMBINASI FENITOIN - FENOBARBITAL

SKRIPSI DIBUAT UNTUK MEMENUHI SYARAT MENCAPAI GELAR SARJANA FARMASI PADA FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA 1988

oleh : VIVERE ANGGRIMULJA 058310583

D is e tu ju i oleh Pembimbing

Dr a. Ny. SIT I SJ AMSI AH H.

Dr. MARGONO IMAM SYAHRIR

SKRIPSI


Dr. BAMBANG SUBAGJO

Vivere Anggrimulja


KATA PENGANTAH

P u j i dan syukur kami panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa berkat rahmat-Nya yang te la h dilimpahkan kepada kami sehingga dapat menyusun dan menyelesaikan s k r ip s i i n i guna memenuhi persyaratan untuk mencapai g e la r s a r ja na farmasi pada Fakultas Farmasi U n iv e r s ita s A irla n g g a . Bagi kami s k r ip s i i n i merupakan pengalaman b e l a j a r dalam merencanakan, mengerjakan s e rta menyusun karya i l miah, sehingga banyak s e k a li memerlukan -bantuan d a r i p i hak yang l e b i h berpengalaman dalam bidangnya. Oleh karena it u pada kesempatan yang baik i n i perkenank$in kami untuk menyampaikan rasa terim a kasih yang sebesar-besarnya ke pada : - Ibu D r a .N y .S it i Sjamsiah H., Kepala Laboratorium Biofarm asetika-Farm akokinetika Fakultas Farmasi Un i v e r s i t a s A irlan g g a, pendidik dan pembimbing kami, yang dengan tulus h a t i te la h memberikan bimbingan, saran-saran, petunjuk-petunjuk maupun f a s i l i t a s laboratorium s e rta dorongan m o ril kepada kami sejak penyusunan proposal hingga s k r ip s i i n i s e l e s a i . - Bapak Dr. Margono Imam S yah rir, dokter a h li sa ra f pada RSUD Dr. Soetomo Surabaya, pembimbing kami yang dengan tulus h a t i te la h memberikan bimbingan, saran-saran s e r ta menyediakan f a s i l i t a s k lin ik n y a untuk kami gunakan. - Bapak Dr. Bambang Subagjo, dokter pada bagian P a to -

M T L U _____ reRPUSTAKAAN

"WBVERSITAS AJRLAN«aAn’ SKRIPSI

S Pengamatan Kadar Fenitoin ...

URABAYA

Vivere Anggrimulja


l o g i K l i n i k RSUD Dr. Soetomo, pembimbing kami yang te la h berkenan menyediakan f a s i l i t a s laboratorium instrument untuk kami gunakan. - Ibu Rahayu A n ggra in i, yang te la h banyak membantu dan mendampingi kami selama p e n e li t ia n i n i . - Para sukarelawan yang te la h b erp eran serta sebagai subyek pada p e n e li t ia n i n i . - Team P e n i l a i S k r ip s i yang te la h meluangkan waktu untuk memeriksa naskah s k r ip s i i n i s e r ta berkenan menguji kami. - Para karyawan pada Bagian N e u ro lo g i, P o l i k l i n i k Bagian Saraf

RSUD Dr- Soetomo, Biokimia Fakultas Ke-

dokteran Unair dan Laboratorium B iofarm asetik a-F ar makokinetika Fakultas Farmasi U nair, yang t e l a h ba nyak membantu dalam pelaksanaan p e n e l it ia n i n i . - Ayah, Ibu dan saudara-saudara kami yang 't e r c in t a , s e rta rekan-rekan yang s e la lu memberi dorongan semangat dan masukan dalam menyusun, melaksanakan dan menyelesaikan s k r ip s i i n i hingga s e l e s a i . - Akhirnya kepada semua pihak yang tid a k dapat kami sebutkan satu per satu. Semoga semua bantuan yang te la h d ib e rik a n d a r i berbag a i pihak d ia ta s mendapat balasan d a r i A lla h S.W.T. dan mudah-mudahan s k r ip s i i n i bermanfaat b a g i Almamater t e r c i n t a dan b a g i pengembangan ilmu kefarmasian, khususnya Biofarm asetika-Farm akokinetika, s e rta b agi pengembangan ilmu kedokteran d i masa mendatang. Surabaya, Juni 1988 iii

SKRIPSI


Penyusun

Vivere Anggrimulja


DAFTAR IS I

Halaman KATA PENGANTAR ..................................................................

ii

DAFTAR I S I ..........................................................................

iv

DAFTAR TABEL ......................................................................

v ii

DAFTAR GAMBAR.................................................................... v i i i BAB I . PENDAHULUAN .................................................................. ..... 1 1. L ata r Belakang Masalah .......................................

1

2. Tujuan P e n e l it ia n .................................................

4

II.TINJAUAN PUSTAKA ........................................................ ......5 1. Tinjauan Singkat Tentang E p ile p s i ....................... 5

SKRIPSI

1 .1. K l a s i f i k a s i E p ile p s i .................................

6

1 .2 . Mekanisme E p ile p s i .....................................

9

2. Pengobatan E p ile p s i ..................................... / - • *

H

2 .1. Tujuan Dan Cara Pengobatan .....................

11

2 .2 . Obat-obat E p ile p s i .....................................

14

3. F e n ito in ..................................................................

23

3.1. S i f a t F is ik a Kimia .....................................

24

3.2. Farmakokinetika F en ito in ....................... .

25

3.3* I n t e r s k s i F e n ito in ................................... *

33

3.4. Farmakologi F e n ito in .................................

39

4. Fen obarbital ..........................................................

45

4 .1 . S i f a t F is ik a Kimia .....................................

46

4 .2 . Farmakokinetika Fenobarbital ..................

47

4 .3 . Farmakologi Fen obarbital .........................

51


Vivere Anggrimulja


Hal aman 5- Metode Radioimmunoassay ................................... ... 56 III.

ALAT, BAHAN DAN METODE PENELITIAN......................... 61 1. A la t

........................................................................... 61

2. Bahan ...................................................................... ... 61 3. Metode P e n e li t ia n .................................................. 62 3*1. A n a lis is K u a l i t a t i f ................................. ... 62 3 .2. A n a lis is K u a n t i t a t i f ............................... ... 63 3-3* K r i t e r i a Subyek ......................................... ... 64 3 .4 . P ro to k o l .......................................................... 65 3«5* Tahapan K e r ja ............................................. ... 66 3.5.1• Persiapan Bahan

... 66

3 .5 .2 . Pembuatan Kurva K a li b r a s i ........ ... 67 3-5.3- K on tro l ..........

..... 69

3 *5 .4 . Penentuan Kadar F e n ito in Dalam Sampel Serum ................................. ... 70 3 .6. Pengolahan D a t a ......................................... ... 70 3 .6 .1 . Kurva K a l i b r a s i

... 70

3 .6 .2 . K on trol

... 71

3-6.3- Kadar F e n ito in Dalam Sampel Se rum ........................

... 71

IV. HASIL PENELITIAN...................................................... ... 73 1o A n a lis is K u a l i t a t i f ........................................... ... 73 2. A n a lis is K u a n t it a t if ......................................... ... 74 3- Kurva K a lib r a s i ......................................................74 4. Penentuan Kadar F e n ito in Dalam Sampel Serum.. 75 V. PEMBAHASAN .................................................................. ...82

V

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


. Halaman KESIMPULAN ..................................................................

88

V I I . SARAN-SARAN ......................'.........................................

89

RINGKASAN ....................................................................

90

VIII.DAFTAR PUSTAKA................................. ■ .........................

92

V I.

LAMPIRAN 1. Cara perhitungan untuk mendapatkan persamaan g a r is r e g r e s i kurva k a l i b r a s i .......................

97

2. Cara perhitungan harga % t e r i k a t ..................

98

3 . Cara perhitungan harga kesetaraan % t e r i k a t

99

4. Cara perhitungan untuk memperoleh kadar Fe n i t o i n dalam serum ............................................. 100 5* Harga k o e f is ie n k o r e la s i ( r ) pada derajad kepercayaan 5$ dan 1# ....................................... 101 6. H a s il rekaman spektrum serapan i n f r a merah serbuk murni F e n ito in yang d id is p e r s i'd a la m KBr ............................................. - ........................... 102

7 . H a s il rekaman spektrum serapan i n f r a merah serbuk s is a d a r i penetapan kadar kapsul Fe n i t o i n Natrium yang d id is p e r s i dalam KBr . . 103 8. H a sil rekaman spektrum serapan i n f r a merah serbuk murni Fen obarbital yang d id is p e r s i dalam KBr ..............................................................

104

9. H a s il rekaman spektrum serapan i n f r a merah serbuk h a s il e k stra k s i t a b l e t Fenobarbital yang d id is p e r s i dalam KBr ...............................

105

vi

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


DAFTAR TABEL

TABEL

Halaman

I * N i l a i % t e r i k a t laru tan baku F e n ito in d a r i enam macam kadar untuk penentuan kurva k a l i b r a s i , a"125 n a lx s is dengan RIA Fenxtoxn I ^ dengan a la t pencacah gamma .............................................................

77

I I . N i l a i % t e r i k a t sampel F e n ito in dalam serum s e r t a kadar yang d ip e ro le h dengan mengintrapola s ik a n ke dalam kurva k a l i b r a s i .........................

78

Ill.P e ru b a h a n kadar F e n ito in pada perubahan d osis F en ob arb ital s e r ta respon k l i n i k yang d itim b u lkan pada p e n d e rita e p i le p s i t i p e grand mal de ngan t e r a p i kombinasi F e n ito in - F e n o b a r b ita l..

80

v ii

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


DAFTAR GAMBAR

GAMBAR

Halaman

1. Rumus-rumus bangun a n t ie p ile p t ik a ..........................

22

2. Metabo.lisme F e n ito in ...................................................

31

3- Mekanisme k epja F e n ito in sebagai a n t i e p i l e p t i k a .

40

4. Rangkaian pencacah gamma ........................................... t 5- Kurva k a l i b r a s i lo g -r— - vs lo g kadar F e n ito in I*“"U (ug/ml) ..................................... _.....................................

59

81

v iii

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


BAB I PENDAHULUAN

1 • L a ta r Belakang Masalah Penyakit e p i l e p s i merupakan salah satu penyakit rakyat yang terdapat baik pada anak k e c i l , orang dewasa ataupun mereka yang beru sia lanjut, ( 1 ) . Penyebab t e r ja d in y a e p i l e p s i antara l a i n : ruda paksa waktu l a h i r , radang pada jarin gan otak, ruda paksa pada kepala, kejang karena suhu meningkat, tumor otak, penyakit susunan saraf pusat, keracunan timah, k e te g a ngan p ik ir a n dan sebab-sebab la in yang tid a k dik etahu i

( 1 , 2 ). Tujuan utama t e r a p i e p i l e p s i adalah membebaskan p e n d e rita d a r i serangan e p i l e p s i bentuk apapun tanpa mengganggu fu n g s i normal susunan s a ra f pusat (3 )* Namun tid a k jarang t e r j a d i kegagalan t e r a p i e p i l e p s i karena : - t id a k tepatnya d iagn osis bentuk/tipe e p i l e p s i sehingga mempengaruhi pemilihan obat. - d o s is yang d ib erik an tid a k t e p a t. - t e r l a l u serin g mengganti obat. - kurangnya kepatuhan p e n d e rita untuk minum obat secara t e r a t u r (3 )• Sampai saat i n i F e n ito in masih merupakan obat p i lih a n utama untuk pengobatan semua t i p e e p i l e p s i , terutama grand mal y a itu kejang t o n ik - k lo n ik dan p s i komotor, karena F e n ito in tid a k menimbulkan e fek sedas i dibandingkan dengan obat lain nya s e p e r t i Fenobar1 M 1L I I PBRPUSTAKAAN "VBXVERSITAS AIRLANOOA™ SKRIPSI

S U ...R Pengamatan Kadar Fenitoin

ABAYA

Vivere Anggrimulja


2 b i t a l , Primidon

atau Carbamazepin ( 4 , 5 ) .

S e la in it u penggunaan F e n ito in sebagai obat tunggal pada t e r a p i e p i l e p s i le b ih dianjurkan d a r i pada pem berian bentuk t e r a p i kombinasi ( 2 , 3 ) - Meskipun demikian, b i l a pada pengobatan dengan F e n ito in sampai do s i s maksimum yang d ib erik an belum didapat efek t e r a p i yang optim al, maka a l t e r n a t i f la i n t e r a p i ditujukan pada penggunaan obat kombinasi ( 3 )* Pada pengobatan e p i l e p s i t i p e grand mal dapat digunakan kombinasi Fenitoin-Carbamazepin, F e n ito in -F e n o b a r b ita l, F e n it o in Primidon, Fenobarbital-Carbamazepin dan Primidon-Carbamazepin ( 6 ) . Di p o l i k l i n i k bagian Saraf RSUD Dr. Soetomo Surabaya, t e r a p i kombinasi yang digunakan adalah kombinasi Fe n it o in dan F en o b a rb ita l. Tujuan kombinasi i n i ia la h untuk meningkatkan e f e k t i v i t a s t e r a p i dan mengurangi in t o k s ik a s i F e n ito in . Pada pemberian kombinasi b ia s a nya digunakan F e n ito in antara 200-500 mg sehari dan F en ob arb ital 25-150 ^g s e h a ri. Apabila dengan d o s i s . terseb u t efek t e r a p i belum t e r gadi, i n i ada dua kemungkinan p e n d e rita dalam keadaan sub-terapeu tik atau bahkan t e r j a d i in t o k s ik a s i. Upaya pengobatan dilakukan antara l a i n dengan merubah d osis F en ob arb ital sampai p e n d e rita mencapai keadaan t e r a p e u tik . Selama i n i diam ati bahwa pada perubahan d osis F en ob arb ital terseb u t s e rin g menimbulkan keadaan subte ra p e u tik atau bahkan in t o k s ik a s i.

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


3 Timbul permasalahan apakah perubahan d osis Fenobarbi t a l i n i mempengaruhi kadar F e n ito in dalam darah. Dasar p e n e li t ia n dan perlunya permasalahan i n i d i t e l i t i mengingat keadaan b erik u t (7 ,8 )

:

- F en ob arb ital b e r s i f a t induser enzim "mixed fu n c tio n oxid ase11 yang memetabolisme F e n ito in sehingga memungkinkan akan meningkatkan kecepa tan metabolisme F e n ito in yang akan menurunkan kadar F e n ito in dalam darah. - F en ob arb ital b e r s i f a t k o m p e t itif i n h ib it o r pada metabolisme F e n ito in , maka dapat meningkatkan kadar F e n ito in . - Kedua obat mempunyai j a lu r utama metabolisme yang sama y a itu p a r a h id r o k s ila s i dan glu k u ron id a s i,

sehingga b i l a t e r j a d i kejenuhan sistem

enzim metabolisme akan meningkatkan kadar obat dalam darah. - Kedua obat b e r s i f a t induser atau auto-induser enzim metabolisme, b e r a r t i kecepatan m etab olis me kedua obat meningkat sehingga dapat menurun kan kadar obat dalam darah. - S e la in it u adanya perwatakan k in e t ik a F e n ito in s e n d ir i yang mengikuti k in e t ik a non l i n i e r (7 , 8 ,9 ,1 0 ) dan rentang kadar t e r a p i yang sempit pada orang Barat 10-20 ug/ml (11,12,13) sedang p e n e lit i a n pada beberapa subyek orang Indonesia 6,0-20,75 ug/ml ( 1 4 ).

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


4 Atas dasar alasan te rse b u t d ia ta s , maka in g in d i lakukan p e n e lit i a n apakah penggunaan t e r a p i kombinasi F e n ito in dan F en ob arb ital pada d osis lazim yang d igu • nakan selama i n i ,

akan berak ib at pada perubahan kadar

F e n ito in dalam serum, b i l a dilakukan perubahan d osis F e n o b a rb ita l. Pengamatan perubahan kadar F e n ito in d i lakukan atas dasar pendekatan farm akokinetika dengan m elihat perubahan kadar tunak obat sebelum dan sesudah dilakukan perubahan d o s is F en o b a rb ita l. Dari h a s i l pe n e l i t i a n i n i diharapkan dapat digunakan untuk memberi kan pengobatan yang r a s io n a l dalam pemakaian kombinasi F-enitoin dan F en ob a rb ita l. A n a lis is kadar dilakukan secara Radioimmunoassay (RIA) dengan menggunakan p e reak si F e n ito in b e r la b e l 125 I . Kelebihan metode RIA adalah s e n s i t i f , s p e s i f ik , diperlukan sampel serum dalam ;jumlah yang sahgat k e c i l (0 ,1 m l), p r a k t is karena dibutuhkan waktu yang singkat s e r t a tid a k diperlukan pemisahan secara e k stra k s i (15, 16 , 17 , 18) .

2. Tu.iuan P e n e lit ia n Tujuan p e n e lit ia n i n i adalah mengamati kadar F en i t o in dalam serum oleh karena perubahan d osis Fenobar b i t a l pada penggunaan t e r a p i kombinasi F e n ito in dan F en o b a rb ita l.

SKRIPSI

'


Vivere Anggrimulja


BAB I I TINJAUAN PUSTAKA

1 • Tin,iauan singkat tentang e p i l e p s i E p ile p s i merupakan suatu penyakit gangguan susunan s a ra f pusat atau penyakit kronik d i susunan s a ra f yang timbul secara spontan dalam waktu singkat, yang d is e but serangan kejang atau "s e iz u r e " dengan g e j a l a mengh ila n g atau menurunnya kesadaran dan umumnya d i s e r t a i oleh gerakan t e r te n tu tubuh atau konvulsi (3 )• Menurut Janz (1985), d e f i n i s i e p i l e p s i ia la h kea daan perubahan paroxysmal yang t e r j a d i berulang-ulang, baik dalam sistem sensorik , sistem motorik atau dalamtingkah laku p e n d e rita yang disebabkan oleh karena ak ib a t perubahan pelepasan muatan l i s t r i k yang mendadak, b erleb ih an dan cepat d a r i neuron-neuron d i otak ( 2 , 8 ) . Penyebab te r ja d in y a e p i l e p s i tergantung pada umur tim bulnya serangan untuk pertama k a l i (19)• Pada b a y i dan anak-anak penyebab terutama adalah ruda paksa waktu l a h i r , kejang karena panas ( 2 , 1 9 ) ,

sedang

pada u s ia pertengahan atau u s ia la n ju t karena radang pada jarin gan otak, ruda paksa pada kepala, tumor otak, penyakit susunan s a ra f pusat, keracunan timah, karena obat te r te n tu ( p e t i d i n ) , ketegangan p ik ira n , fa k to r keturunan dan ± 20# sebab l a i n yang tid a k diketahu i

( 1 , 2 , 20) . Faktor pencetus serangan adalah fa k t o r yang dapat menyebabkan ambang kejang menurun antara l a i n ketegangan 5

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


6 p ik ir a n , alkoholism, emosi, obat-robatan te r te n tu se p e r t i Klorpromazin dan Imipramin, gangguan metabolik akibat kegagalan fu n g s i h a t i atau g i n j a l , penyakit yang parah atau akibat penghentian secara t i b a - t i b a obat-oba t a n t ie p il e p t ik a sehingga dapat memprovokasi serangan (1 , 2 , 3 , 1 9 ). 1.1. K l a s i f i k a s i e p i l e p s i E p ile p s i dikelompokkan antara l a i n berdasarkan asal letupan d e p o la r is a s i serangan dan penjala ra n , bentuk kelainan EEG atau p o la EEG ataupun berdasarkan b e s a r-k e c iln y a serangan (7 )• Pembagian i n i sangat bermanfaat untuk pemilihan obat a n t i e p i l e p t i k a agar tujuan pengobatan le b ih b e r h a s il. Menurut D reifu s s , serangan kejang dibag i dalam t i g a kelompok utama, y a itu (7 ,8 ,2 1 ) 1. Kejang sebagian ( P a r t i a l s e iz u r e )

:

: f o k a l atau

lo k a l. 2. Kejang umum (G en eralized s e i z u r e ) . 3- Kejang yang tid a k d ik la s ifik a s ik a n (U n c la s s i fie d e p ile p tic s e iz u r e )• Ad. 1. Ke.iangc sebagian ( f o k a l , lo k a l) Kejang umum dapat d ib a g i menjadi t i g a kelompok berdasarkan pada ada tidaknya kesadaran selama serangan t e r j a d i y a i t u ' : 1.1. Kejang sebagian sederhana. Pada kejang i n i kesadaran p e n d e rita selama serangan tidak. terganggu.

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


7 1.2. Kejang sebagian komplek. Dalam pembagian i n i p e n d e rita mengalami penurunan kesadaran. 1 .3. Kejang to n ik - k lo n ik umum. Kejang dimana kesadaran p e n d e rita terganggu. Ad-2. Ke,iang umum Pada pembagian i n i serangan t e r j a d i d i s e r t a i dengan ada atau tidaknya kejang (c o n v u ls iv e or non c o n v u ls i v e ). Termasuk dalam t i p e i n i ia la h : - Serangan "absence" - M ioklonik - Klonik - Tonik - T on ik-klonik - Atonik Ad.3« Ke.iang yang tid a k d ik la s ifik a s ik a n Termasuk dalam k a t e g o r i i n i adalah se mua serangan yang tid a k dapat d i k l a s i f i k a sikan karena tid a k j e l a s dan tid a k l e n g kapnya data s e rta t id a k termasuk dalam salah satu k a te g o r i pembagian d ia ta s . Pada j e n is i n i termasuk serangan yang t e r ja d i pada b a y i yang baru l a h i r s e p e r t i g e rakan r itm ik mata, gerakan s e p e r t i b e r e nang atau mengulum.

M I L I K rE R PU S TAK AA N ■W BVESSITAS A lklLA N Q O A " SKRIPSI

S U E A E A V A


Vivere Anggrimulja


8 Pembagian kejang i n i t e la h d ite rim a dan d is e t u j u i oleh L ig a In te r n a s io n a l Pemberantasan E p i l e p s i atau "In te r n a t io n a l League Against E p il e p sy" dan dinamakan "In t e r n a t io n a l C l a s s i f i c a t i o n o f E p il e p t i c S e izu re" (IC E S). Pembagian l a i n yang le b ih sederhana berdasarkan b e s a r-k e c iln y a serangan dan lazim digunakan oleh para k l i n i s i adalah sebagai b erik u t (1 ,2 0 )

:

1. Grand mal ( t o n i k - k l o n i k ) . Berupa serangan kejang-kejang o to t hebat dengan gerakan-gerakan kaki dan tangan secara tid a k sadar, kadang d i s e r t a i j e r i t a n , mulut berbusa, mata membeliak dan l a i n - l a i n g e j a l a . Lama serangan 1-2 m enit, p e n d e rita dalam kea daan tid a k sadar dan kembali pada keadaan sa dar dengan perasaan kacau dan mengantuk. 2. P e t i t mal (serangan "a b s e n c e "). Serangan yang t e r j a d i hanya pendek-pendek, dengan gangguan.kesadaran ringan tanpa kejangkejang, selama ± 30 d e t ik . Gejalanya berupa keadaan termenung-menung atau "absence", te r u tama t e r j a d i pada anak-anak. 3. Psikomotor (tem poral l o b e ) . Pada serangan bentuk i n i kesadaran pende r i t a terganggu sebagian tanpa hilangnya ingatan, selama beberapa menit sampai setengah jam. P e n d e rita menunjukkan gerakan-gerakan r e f l e k

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


9 te r te n tu s e p e r t i menelan, mengusap-usap baju, b ertepuk-tepuk tangan, b e r ja la n dalam lin g k a ran atau memindah-mindahkan barang. 1*2. Mekanisme e p i l e p s i ( 2 , 7 , 8 ) . Sampai dengan tahun 1980 belum d ik etah u i se cara tep at mekanisme te r ja d in y a kejang. Pada t a hun 1981 P rin c e mengemukakan suatu t e o r i mekanis me yang kemudian dikuatkan dengan penemuan obatobat baru yang b erk h a sia t. Ternyata hal i n i d is e babkan karena d e p o la r is a s i paroxysmal d a r i membran p o te n s ia l suatu neuron yang d i s e r t a i dengan loncatan p o te n s ia l l i s t r i k d i otak sehingga me nyebabkan perubahan p a t o f i s i o l o g i s yang mengakibatkan timbulnya kejang. Dalam hal i n i terdapat dua n eurotran sm itter yang merangsang y a itu aspartat dan glutamat. Kedua ne u ro tra n sm itte r i n i memudahkan permulaan dan penyebaran kejang. Sebaliknya terdapat suatu neurotr a n s m itte r yang menghambat kejang y a itu "Gamma Amino Butyric Acid" (GABA). Neuron dikatakan b e rfu n g s i normal b i l a t e r j a d i keseimbangan antara sistem yang merangsang dan sistem yang menghambat kejan g. Atau dengan kata l a i n e p i l e p s i timbul ka rena t e r j a d i suatu keadaan yang tid a k seimbang antara dua sistem te rs e b u t. Meskipun tampaknya t e o r i i n i sederhana, t e t a p i t e la h dapat mengembangkan obat-obat baru disamping

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


10

beberapa obat lama s e p e r t i golongan b a rb itu ra t dan Natrium v a lp ro a t yang b e k e rja antara l a i n m elalu i sistem GABA y a itu dengan cara memperkuat efek ham batan GABA atau menaikkan "up tak e" GABA. P e n e l it i a n l a i n dipandang d a r i s e g i membran s e l , t e la h dik etahu i e p i l e p s i disebabkan oleh ka rena pelepasan muatan l i s t r i k yang berlebihan d a r i neuron. Pada suatu rekaman EEG (e le c tr o e n c e p h a lo gram) , pelepasan muatan l i s t r i k terseb u t dapat t e rekam dan teram ati dalam bentuk gelombang-gelombang. Gelombang yang runcing i n i disebabkan oleh karena gerakan d e p o la r is a s i paroxysmal d a r i suatu kelompok neuron yang dipengaruhi oleh masuknya ion calcium kedalam neuron atau "calcium i n f l u x " . S e p e rti d ik etah u i, calcium b a g i manusia b e rfu n gs i antara l a i n untuk proses yang mengatur impuls d i susunan s a r a f. Susunan t i a p membran s e l t e r d i r i d a r i dua lap isan l i p i d a ditengah yang d ia p it oleh la p isa n p r o t e in . Karena adanya la p is a n l i p i d a dan p r o te in i n i , maka tid a k la h mudah b a g i ion calcium untuk melewati dinding l i p i d a . Karena adanya "bar i e r " i n i , maka k on sen tra si calcium d ilu a r s e l 10.000 k a l i le b ih t i n g g i d a r i pada konsentrasinya didalam s e l . Pada keadaan normal, ion calcium akan masuk keda lam s e l m elalu i "slow calcium c h a n n e ls ". B i l a ka dar calcium didalam s e l meningkat, maka suatu p ro -

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


11 t e i n yang mendapat e n e rg i d a r i ATP akan mengeluarkan ion calcium yang b erle b ih a n . Dengan kata la in "calcium pump" i n i b e k e rja mengatur keluar-masuk.

nya ion calcium y a itu dengan menjaga agar kadar calcium didalam s e l s e la lu rendah. B i l a su p lai d a r i oksigen ke neuron otak berkurang, maka membran s e l akan menjaga p e rm e a b ilita s untuk ion calcium. Kadar calcium yang t i n g g i dalam s e l i n i akan menyebabkan pelepasan muatan l i s t r i k yang tid a k t e r k o n t r o l , yang secara k l i n i k teram a ti se bagai kejan g. F e n ito in dan golongan b a rb itu ra t bek e rja ' antara la in m ela lu i mekanisme’ i n i y a itu de ngan mencegah “ calcium i n f l u x " .

2. Pengobatan e p i l e p s i 2 .1 . Tunuan dan car a pengobatan Tujuan utama t e r a p i e p i l e p s i adalah membebaskan p e n d e rita d a r i serangan e p i l e p s i bentuk apapun, tanpa mengganggu fu n g s i normal susunan saraf pusat (3 )• T e ra p i dapat d ijalan kan dengan berbagai cara y a itu (1 , 3 )

:

1. Pengobatan kausal b i l a p erlu dengan pembedahan, y a itu untuk meniadakan sebab-sebab p en yak it. 2. Menghindari f a k t o r pencetus serangan atau fa k to r yang dapat menginduksi serangan. 3. Penggunaan obat a n t ie p ile p t ik a . T erap i menggunakan obat a n t ie p il e p t ik a mempunyai tujuan, mencegah serangan-serangan selan ju tn ya (19)

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


12 ataupun untuk mengendalikan serangan ( 3 ) . Penting s e k a li untuk menentukan secara p a s t i j e v*is atau t i p e e p i l e p s i , agar dapat d i p i l i h obat yang sesu a i, karena obat yang e f e k t i f terhadap suatu j e n is ep i l e p s i dapat berakibat buruk pada je n is e p i l e p s i l a innya, atau sebaliknya ( 1 ) . Dengan EEG, y a itu suatu rekaman p o la a k t iv it a s e l e k t r i k s a ra f dengan suatu al a t e le k t r o n ik penemuan Hans Berger d i tahun 1929 (2 0 ), dapat ditentukan je n is e p i l e p s i yang te p a t. Cara pengobatan e p i l e p s i perlu pertimbangan t i g a hal b e rik u t i n i (2 )

:

1. Kapan pengobatan harus dim ulai. 2. Bagaimana cara mengobati. 3. Kapan t e r a p i harus dihentikan. Pengobatan dimulai a p a b ila p e n d e rita mengalami le b ih d a r i satu serangan atau p e n d e rita mendapat l e b ih d a r i satu k a l i kejang per tahun. Cara pengobatan p erlu memperhatikan pedoman* sebagai b erik u t (2 )

: s e la lu dim ulai dengan satu je n is obat (mono f a r m a s i ), k e c u a li pada keadaan te r te n tu , mulailah dengan d osis rendah dan peningkatan obat harus dilakukan secara bertahap.

S e k a li pengobatan dim ulai, pemberian obat d ila n jutkan sampai p e n d e rita terbebas d a r i serangan selama 4 tahun atau le b ih sesuai keadaan p e n d e rita . Kadar obat dalam darah yang sangat b e r v a r i a s i dapat t e r j a d i

j SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


13 pada pemberian obat pada p en d erita yang berbeda-beda. T erap i harus dipantau dengan mengukur kadar tunak obat dalam darah pada permulaan t e r a p i ataupun s e te la h perubahan d o s is . Kadar obat harus diukur pula j i k a obat l a i n ditambahkan, b i l a serangan kurang terkendalik a n dan b i l a p e n d e rita memperlihatkan g e j a l a - g e j a l a yang berhubungan dengan keracunan obat (19)• Tergantung pada j e n is serangan, t e r a p i dimulai dengan d o s is rendah dan berangsur-angsur dinaikkan sampai serangan dapat d ik en d alik an , hingga kadar obat dalam darah te la h mencapai batas rentang te ra p e u tik optim al, atau efek samping yang t e r j a d i akan mencegah peningkatan obat le b ih la n ju t . Jika serangan kejang teru s berlangsung meskipun p e n d e rita te la h mendapat d osis maksimum yang dapat d i t o l e r a n s i , pemberian obat i n i secara berangsur-angsur dapat dihentikan s e te la h digantikan dengan obat a n t ie p ile p t ik a lain n ya. Namun le b ih d isu k ai menambahkan obat kedua atau pemberian bentuk kombinasi d a r i pada menggantikan obat pertama dengan obat kedua, t e r l e b i h b i l a p e n d e rita mendapat berbagai j e n is serangan (1 9 ,2 1 ). Kurangnya kepatuhan p e n d e rita merupakan penyebab t e r s e r in g untuk t e r j a d i rendahnya kadar obat dalam darah d a r i pada yang diharapkan te r c a p a i dengan pemberian suatu d osis t e r t e n t u . Kepatuhan dapat ditin gk atk an dengan anjuran dan penje la s a n , atau dengan memantau kadar obat dalam darah s e rta dengan menyederhanakan aturan d o s is , sehingga

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


14 obat hanya diminum s e k a li atau dua k a l i s e h a ri. Kurangnya kepatuhan p e n d e rita dapat menimbulkan serang an yang berulang-ulang atau bahkan status e p ile p tik u s (1 9 ). Jika pemberian obat harus dihentikan, penurunan d o s is obat harus dilakukan secara bertahap selama b e rminggu-minggu atau berbulan-bulan dan tid a k boleh d i lakukan tanpa mempertimbangkan akibat yang mungkin t e r j a d i . J ik a serangan kejang t e r j a d i kembali, p a lin g . baik d i k e l o l a dengan pemberian kembali obat sebelumnya dan serangan ulang terseb u t tid a k le b ih s u l i t d i kendalikan d a r i pada serangan sebelumnya (1 9 )• Pada p e n d e rita dengan serangan grand mal, umumnya serangan tid a k akan teru lan g l a g i ( 2 ) . 2 .2 . Obat-obat e p i l e p s i A n t ie p ile p t ik a adalah obat-obat yang b e k e rja de ngan mencegah timbulnya pelepasan muatan l i s t r i k yang abnormal d i pangkal (fo k u s ) dalam susunan sa ra f pusat s e p e r t i halnya F en ob arb ital dan Klonazepam, atau men cegah a k t i v i t a s pelepasan muatan l i s t r i k yang b e r l e b i han ke neuron-neuron otak lain n ya s e p e r t i k e r ja d a r i F e n ito in , Trimetadion dan Klonazepam. Adapun daya ant ik o n v u ls i Benzodiazepin berdasarkan perubahan neurohormon, y a itu dengan mempertinggi kadar GABA d i otak. Dengan penggunaan a n t i e p i l e p t i k a t e la h banyak p e n d e ri t a disembuhkan atau serangan kejang dapat te r k e n d a li ( 1 , 7 , 8 ) . Kebanyakan a n t i e p i le p t i k a b e r s i f a t antikonv u l s i , y a itu dapat meredakan k on vu lsi (kejang k lo n ik

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


15 hebat) dan s e d a t if (1) . Obat-obat a n t ie p il e p t ik a dikembangkan atas dasar adanya hubungan struktur kimia dan a k t i v i t a s farmakol o g ik yang ditimbulkan ( " s t r u c t u r a l l y s p e c i f i c drug") yang dapat d ib a g i dalam beberapa kelompok kimiawi se bagai b e rik u t (1 ,8 )

:

1. B a r b it a l. Merupakan senyawa h e t e r o s ik lik t e r d i r i d a r i 6 atom yang b ek erja e f e k t i f d i susunan sa ra f ( 8 ) . Digunakan b a r b it a l dengan k e r ja panjang guna menjamin pencegahan serangan grand mal yang terus-menerus, umumnya dikombinasi dengan k o fe in atau e f e d rin guna melawan e fek hipnotiknya. Juga e f e k t i f terhadap serangan psikomotor dan tid a k diberikan pada serangan "absence" karena ju stru dapat memprovokasi serangan. Zat h ip n otik i n i b e r s i f a t menginduksi enzim hingga b iotra n sfo rm a si enzimatik n y a d ip erc e p a t, juga penguraian z a t - z a t l a i n antara l a i n k a l s i f e r o l (vitam in D) dengan akibat r a k h it is khususnya t e r j a d i pada anak-anak ( 1 ) . Golongan b a r b it a l yang digunakan (22,23)

:

- F en ob arb ital (Luminal-Bayer/Kimia Farma) Dosis : p .o 25-75 mg 3 k a l i seh a ri, maksimum 400 mg. - M e fo b a rb ita l '(Prominal-Bayer) Dosis : p .o 100-200 mg 2 k a l i seh a ri. - Primidon (M y s o lin -IC I)

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


16 Dosis : Dewasa, p .o 500-1500 mg sehari dalam do s i s t e r b a g i. Anak-anak, p .o 5-20 mg/kg BB seh ari. 2. Hidantoin. Struktur kimia obat i n i menyerupai b a r b it a l , t e t a p i dengan c in c in lim a h id an toin . Obat i n i tid a k berkhasiat h ip n otik s e p e r t i senyawa-senyawa b a r b i ta l,

suksinimida dan oksazolidon ( 1 ) . Terutama e-

f e k t i f pada serangan grand mal dan psikomotor, t i dak boleh diberikan pada serangan mioklonik, akinet i k dan p e t i t mal karena dapat memprovokasi sera ngan ( 1 , 2 2 ) . Merupakan obat p ilih a n untuk t e r a p i awal pada orang dewasa, juga digunakan untuk mencegah serangan kejang sewaktu pembedahan otak (22).. Untuk t e r a p i serin g digunakan F e n ito in , sedang der i v a t - d e r i v a t lain n y a s e p e r t i E th otoin , Mephenytoin jarang digunakan pada pengobatan'. Termasuk golongan hidantoin ia la h ( 2 2 , 23 )

:

- F e n ito in (D ila n tin -P a rk e D avis/Prafa) Dosis : Dewasa,•p . o / i . v 3,5-7 mg/kg BB seh ari atau 300 mg s e h a ri, maksimum 600 mg seh ari. Anak-anak, p .o 4-7 mg/kg BB sehari dalam d o s is t e r b a g i. - E thotoin (Peganone) Dosis : Dewasa, p .o 2-3 g s eh a ri. - Mephenytoin (Mesantoin)

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


17 Dosis : Dewasa, p .o 300-600 mg seh a ri. Anak-anak, p .o 100-400 mg seh ari. 3. Suksinimida. Merupakan senyawa h e t e r o s ik lik t e r d i r i d a r i 5 atom turunan h id an toin . Obat-obat golongan i n i d i gunakan pada serangan psikomotor, mioklonik, akinet i k dan serangan p e t i t mal atau "absence". Tidak ef e k t i f j i k a digunakan pada serangan grand mal, kurang e f e k t i f pada t e r a p i kerusakan otak (1 , 2 2 ). Khasiat dan juga e fek sampingnya le b ih ringan d a r i pada kelompok ok sazolid on. Kerjanya panjang dengan waktu paruh antara 2-4 h a ri ( 1 ) . Termasuk dalam go longan i n i ia la h (22)

:

- Etosuksinimida (Zarontin -Parke Davis) Dosis : Dewasa, p .o 300 mg seh ari maksimum 1500 mg seh a ri. Anak-anak, p .o 250 mg seh ari maksimum

750-1000 mg s e h a ri. - Fensuksinimida (M ilon tin -P ark e Davis) Dosis : Dewasa dan anak-anak, p .o 1-3 g sehari t e r b a g i dalam 2-3 d o s is . - Metsuksinimida (C e lo n tin ) Dosis : Dewasa dan anak-anak, p .o J>00 mg seh ari dengan d osis lazim 600-1200 mg seh a ri. 4. Oksazolidon. Senyawa h e t e r o s ik l ik t e r d i r i d a r i 5 atom yang merupakan turunan hidantoin ( 8 ) . Sangat e f e k t i f

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


18 terhadap serangan-serangan p e t i t mal murni atau "ab sence" yang tid ak dapat d io b a ti o le h obat lain n ya. Penggunaanirya sudah terdesak dengan pemakaian g o l o ngan suksinimida, karena efek sampingnya yang hebat terhadap h a t i dan limpa ( 1 ) . Termasuk dalam golongan i n i ia la h (22)

:

- Trim etadion (T rid io n -A b b o t) Dosis : Dewasa, p.o. 900-2100 mg sehari dalam d o s is tunggal atau t e r b a g i. Anak-anak, p .o 300-900 mg sehari atau 20-60 mg/kg BB seh ari. - Parametadion (Paradion) Dosis : S e p e rti Trim etadion. 5. Golongan a n t ie p ile p t i k a lainnya. 5 .1. Benzodiazepin dan turunannya. Yang termasuk dalam golongan i n i ia la h : - Diazepam (Valium-Roche) Disamping berkhasiat a n tia n x ie ty , hipnot i k dan t r a n q u i l l i z e r ,

senyawa benzodiazepin

i n i juga berkhasiat sebagai a n tik o n v u ls i ( 1 , 8 ) . Digunakan untuk serangan kejang yang akut dan merupakan obat p ilih a n pada pengobatan status e p ile p tik u s (2 2 ). Dosis : Dewasa, i . v 5-10 mg dan dapat diulang s e tia p 5-10 menit, maksimum 30 mg. Jika p erlu aturan do s i s dapat diulang dalam 2-4

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


19 jam. Dosis maksimum 100 mg s eh a ri. Anak-anak, i. v / i. m 2-5 mg dalam do s is tunggal. Jika perlu do s is dapat diulang dalam 2-4 j am.

- Klonazepam (R iv o tr il- H o c h e ) Merupakan d e r i v a t - k l o r d a r i nitrazepam dengan k e r ja a n tik on vu lsi le b ih kuat. Dalam bentuk tunggal atau kombinasi untuk pengoba tan mioklonik atau serangan a k in e tik , t e r u tama digunakan pada serangan "absence'’ anakanak (2 2 ,2 3 ). Pada status e p ile p tik u s Klona zepam adalah obat p ilih a n utama ( i . v ) , kare na kerjanya le b ih kuat dan 2-3 k a l i le b ih cepat d a r i pada Diazepam ( 1 ) . Dosis : Dewasa, p .o 1,5 mg seh ari maksimum 20 mg s e h a ri. Anak-anak, p .o 0,01-0,03 mg/kg BB, maksimum 0 ,2 mg/kg BB s e h a ri. 5-2. Karbamazepin (T e g r e to l- G e ig y ) Senyawa t r i s i k l i k

i n i berkhasiat an tid ep re-

s i dan an tik on vu lsi dengan efek farm akologi se p e r t i golongan hidantoin ( 8 , 2 2 ) . Digunakan pada e p i l e p s i grand mal dan psikomotor, tid a k e fe k t i f untuk serangan "absence", mioklonik dan ak i n e t i k . Merupakan satu-satunya obat yang e fe k -

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


20 t i f terhadap n y e r i u rat saraf yang hebat d i bag ian muka (n e u r a lg ia t r ig e m in a l)

(1 , 2 2 ) . Tidak

boleh dib erik an bersama alk oh ol, kombinasi de ngan F e n ito in atau F en ob arb ital dapat m e n y u lit-■ kan t e r a p i (1 ) . Dosis : Dewasa, untuk e p i l e p s i p .o 200 mg 3 k a l i s e h a ri, maksimum 600-1200 mg t e r b a g i dalam 3-4 d osis. N e u ra lg ia tr ig e m in a l, p.o 200 mg seh ari maksimum 1200 mg s e h a ri. Anak-anak, p .o 200 mg seh ari maksimum 20-30 mg/kg BB sehari untuk kon t r o l serangan. 5-3- Asetazolamida (Diam ox-Lederle) Senyawa sulfoanamida i n i b e r s i f a t i n h i b i t o r karbonik anhidrase dan digunakan sebagai d iu r e t i k ( 1 , 2 2 ) . Khasiat antikonvulsinya d ip e r k ir a kan berdasarkan peningkatan io n - io n natrium dan bikarbonat yang.mengakibatkan a s id o s is , sehing ga hal i n i mengurangi kepekaan pusat-pusat e p i l e p s i b agi bermacam-macam rangsangan ( 1 ) . Digunakan pada serangan p e t i t mal, grand mal dan kejang sebagian s e r ta terhadap serangan-serangan karena k e r ja f i s i k b e ra t. E f e k t i f hanya selama beberapa h a r i, terutama digunakan pada t e r a p i wanita dengan serangan kejang selama menstruasi ( 1 , 22 ).

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


21 Dosis : Dewasa dan a n a k - a n a k p .o 8-30 mg/kg BB sehari t e r b a g i dalam 3-4 d o s is . 5-4. Asam v a lp ro a t (Depakine-Labaz) Merupakan senyawa turunan asam asetat dengan k h asiat a n tik o n v u ls i yang ditemukan secara kebetulan (M eunier,1963), k in i digunakan sebagai obat p ilih a n utama pada serangan "absence" ( 1 ) . Dalam bentuk kombinasi dengan obat-obat lain n ya digunakan untuk serangan grand mal dan psikomot o r . Khasiat antikonvulsinya diperkirakan dengan menghambat enzim yang menguraikan GABA, hingga kadar neurotransm itter i n i d i otak meningkat. S e p e r t i diketahui fu n g s i GABA antara l a i n adalah dengan menghalangi pelepasan muatan l i s t r i k d i sinaps ( 1 , 2 ) . Dosis : Dewasa, p .o 1-3 g seh ari dalairt d osis te rb a g i. Anak-anak, p .o 15-30 mg/kg BB s e h a ri. Penggunaan a n t ie p ile p t ik a , yang serin g m em iliki rentang t e r a p i sempit s e p e r t i F e n ito in , pemberian harus dilakukan secara te r a tu r dan terus-menerus,agar kadar obat dalam darah te ta p s t a b i l . Guna menghindarkan e fe k - e fe k samping s e p e r t i mual dan pusing (Primidon, Karbamazepin,. Klonazepam dan V a lp r o a t), maka biasanya penggunaan obat-obat i n i dimulai de ngan d osis rendah dan berangsur-angsur dinaikkan sehingga efek maksimum te r c a p a i dan kadar obat da-

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


22 lam darah s t a b i l ("s te a d y s t a t e " )

(1 ).

Gambar rumus-rumus bangun a n t ie p ile p t ik a ,

sep erti

t e r l i h a t pada gambar b erik u t i n i :

Gambar 1. Rumus-rumus bangun a n t ie p ile p t ik a . Dikutip d a r i : Obat-obat P en tin g, E d is i IV, 1986 : 283

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


23 3* F e n ito in F e n ito in ditemukan pada tahun 1937 oleh M e r r it t dan Putnam, yang kemudian dibuktikkan oleh keduanya d i tahun 1938 berkhasiat sebagai a n tik on vu lsi ( 7 ) . Penemuan i n i mempunyai a r t i penting karena F e n ito in tid a k menimbulkan efek s e d a t if dibandingkan obat l a i n yang te la h ada, y a itu golongan b e r b itu r a t (7 ) . Hal i n i mendorong pen yelid ik an selanjutnya untuk penemuan obat a n t ie p il e p t ik a baru yang tanpa e fek s e d a t if s e r t a e f e k t i f untuk segala t i p e e p i l e p s i dengan seminimal mungkin efek yang merugikan. Disamping itu pene muan i n i membuka era baru stu d i hubungan struktur k i mia dan a k t i v i t a s (SAR) s e r ta memberi pengetahuan ba ru untuk stu d i n e u r o f i s i o l o g i dan neurokimiawi yang merupakan dasar d a r i serangan e p i l e p s i (7 )• Sebagai akibat d a r i p en yelid ik an obat-obat .a n tiep il e p t i k a baru, te la h memacu perusahaan farm asi untuk m erin tis program pemilihan a n t ie p ile p t ik a lain nya, lembaga pendidikan mendalami studi f i s i o l o g i dan melakukan serangkaian.percobaan farm akologi dan pengembangan metode yang le b ih baik untuk memilih obat se suai je n is n y a dengan obat a n t ie p ile p t i k a yang potent dan ilmu kimia memulai suatu pengujian untuk menyempurnakan atau mengubah a k t i v i t a s F e n ito in dengan cara memodifikasi struktur ( 7 ) • Walaupun banyak bermunculan obat-obat a n t ie p ile p t i k a baru s e p e r t i E thotoin, Methotoin, Trim etadion, Primidon

atau M etharbital

t e t a p i sampai saat i n i F e n ito in merupakan obat p i l i -

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


24ban utama untuk e p i l e p s i karena d a r i d e r iv a t- d e r iv a tnya F e n ito in p a lin g e f e k t i f dan mempunyai efek sam ping yang ringan (3 ,7 ) 3-1* S i f a t f i s i k a kimia (24,25,26) F e n ito in merupakan serbuk p u tih , tid a k b e r bau, tid a k berasa dengan struktur kimia sebagai b erik u t :

C 6V

v

°

C6H5 H 0 5H^2n 2^2 Asam 5 » 5 - d if e n ilim id a z o lid in a - 2 , 4 dion

Kelarutan

: tid a k la r u t dalam a i r , agak sukar la ru t dalam eta n ol 95#> l a rut 1g dalam 70 ml alkohol pada suhu 20°C, la r u t dalam alkohol panas, sukar la r u t dalam k l o r o form; 1 g/50 0 ml, sukar la r u t da lam e t e r ; 1g/600 ml, la r u t dalam laru tan a l k a l i h idroksida.

Berat molekul : 2 5 2 , 2 8 . Suhu lebur

SKRIPSI

•• 295°G.


Vivere Anggrimulja


25 5 .2. Farmakokinetika F e n ito in 3 -2 .1 . Absorpsi Absorpsi F e n ito in tergantung pada fa k t o r : pKa, kelarutan dalam lemak, pH media dan konsentrasinya. F a k to r -fa k to r i n i ser i n g k a l i berubah dengan adanya makanan t e r tentu atau obat l a i n dalam saluran cerna s e p e r t i antasida yang dapat menurunkan ab s o rp s i disamping dipengaruhi oleh fa k t o r form u lasi ( 7 » 2 7 ) . Pengaruh bentuk sediaan, kekerasan t a b l e t , ukuran p a r t i k e l , bahan p e n g is i dalam form ulasi dapat mempengaruhi kecepatan d i s o l u s i sehingga akan mempenga ruhi absorpsi F e n ito in dalam saluran cerna. Pengaruh bahan p e n g is i pada kasus d i Austra l i a melaporkan, sejumlah p e n d e rita menunjukkan g e j a l a in t o k s ik a s i pada pemberian d osis lazim F e n ito in . Hal i n i karena calcium s u lf a t sebagai bahan p e n g is i kapsul diubah menj a d i la k to s a . Dengan pengubahan kembali, d i dapat keadaan yang normal

( 7 , 27) .

P e n e li t ia n Lund dan Tammisto dengan membandingkan formula kapsul b e r i s i F en itoin -N a dan F e n ito in bentuk asam, te rn y a ta b io a v a il a b i l i t a s F en itoin -N a le b ih baik dibandingkan bentuk asamnya. Bukti l a i n , pada pende r i t a yang menerima F e n ito in dalam bentuk asam d ig a n t i dengan bentuk garam Natrium, d i -

M I L I I ____ PBRPUSTAKAAN j TWDVERSITAS aIRLANSHJA'* j SKRIPSI

S U R A C A y A


I

Vivere Anggrimulja


26 p ero leh kadar F e n ito in dalam darah meningkat sampai 2-4 k a lin y a ( 8 , 2 7 ) . Pada pemberian secara o r a l F e n ito in d ia b s o rp s i lambat dan b e r v a r ia s i t e t a p i sempurna ± 90# mencapai s ir k u la s i sistem ik . Pada b a y i absorpsi sangat lambat dan tid a k sempurna, hanya ± 30-50# sesudah pemberian se cara o r a l ataupun i n j e k s i i-m (2 8 ),

sedang

pada anak-anak obat d ia b s o rp s i sangat baik dengan kadar puncak dalam darah d ic a p a i se t e la h 2-6 jam pemberian obat ( 7 , ^ 3 ) - Hanya sebagian k e c i l F e n ito in d ia b s o rp s i d i lambung karena tid a k la r u t dalam pH asam ( ± 2 ) sehingga F e n ito in hanya d ia b s o rp s i secara d i f u s i p a s i f . Absorpsi maksimum t e r j a d i d i usus halus karena pH usus yang basa (7 - 7 ,5 ) sehingga F e n ito in mudah la r u t dengan meningkatnya i o n i s a s i .

S elain it u adanya garam

empedu juga meningkatkan kelarutan obat se r t a luas p’ermukaan absorpsi yang le b ih besar d i usus halus, sehingga absorpsi dapat t e r j a d i le b ih besar ( 7 , 8 ) . Kadar puncak dalam darah d ic a p a i 4-8 jam sesudah pemberian obat ( 7 , 29 ) t e t a p i dapat le b ih cepat, te r c a p a i s e te la h 2 jam ( 8 , 13 ) atau p a lin g lambat se t e la h 9 jam pemberian obat (26) sedang wak tu terca p a in ya kadar puncak dalam darah i n i tid a k tergantung pada d osis (7 )•

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


27 Kadar tunak obat dalam darah pada pemberian secara t e r a t u r s etiap h a ri te r c a p a i dalam waktu 7-9 h a ri s e te la h pemberian obat p e r t a ma (6 ) atau s e d ik itn y a s e te la h seminggu pem b erian (30) sedang untuk orang Indonesia waktu untuk mencapai kadar tunak sed ik itn y a s e te la h 2 minggu ( 31 ) • Pada pemberian secara suntikan i.m F e n ito in d ia b s o rp s i sangat sed i k i t dibandingkan pemberian o r a l, karena kelarutannya yang rendah (7 ) dan tid a k l a rut ny a obat pada pH jarin gan sehingga t e r j a d i pengendapan F e n ito in pada tempat suntikan. Maka F e n ito in hanya d ia b s o rp s i sebagai obat bebasnya dan le b ih d a r i separuh obat masih berada d i o t o t selama 24 jam sesudah suntikan sehingga menyebabkan i r i t a s i dan kerusakan o t o t (3 ,2 7 )- P e n e lit i a n W ild er (8 ,2 7 ) melaporkan bahwa pemberian F e n ito in d a r i o r a l kebentuk suntikan i.m akan t e r j a d i penurunan kadar F e n ito in dalam darah sampai 40-60#, Karena alasan i n i maka F e n ito in jarang d ib e rikan secara' suntikan i.m . Kalau diperlukan pemberian secara p a ren te ra l misal pada pembedahan abdomal, maka d osis dinaikkan hingga

50# dan i n i b e r a r t i t e r j a d i in t o k s ik a s i j i k a dib erik an secara o r a l. Atau dengan kata l a i n j i k a diperlukan pemberian p a re n te ra l dengan maksud terca p a in y a respon maksimal dan cepat,

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


28 maka le b ih baik diberikan secara suntikan i . v d a r i pada secara i.m . S e la in itu pembe r ia n i.m d ia b s o rp s i sangat k e c i l , lambat dan tak dapat diduga, sedang pemberian seca r a i . v le b ih aman dan e f e k t i f . 3 -2 .2 . D is tr ib u s i Sesudah distbsorpsi F e n ito in d i d i s t r i b u s i dalam tubuh secara cepat dan meluas ke s e lu ruh ja rin g a n , p e n e tr a s i melewati membran t e r j a d i secara d i f u s i p a s i f dan menghasilkan kadar yang b e r v a r ia s i d ib erb agai tempat d i bagian tubuh (3 ,8 , 1 3 , 2 6 ). F e n ito in diakumul a s i dalam s e l darah, sedang s e te la h pembe r ia n secara suntikan i . v F e n ito in terdapat *

dalam otak, kadar dalam o t o t maupun dalam jarin gan lemak le b ih rendah dibandingkan ka darnya dalam h a t i , g i n j a l ,

s a l i v a maupun a i r

susu (3 , 2 6 ). S ek resi lewat s a l i v a kadarnya menunjukkan hubungan yang l i n i e r dengan yang terda pa t dalam serum, sehingga kadar' F e n ito in dalam s a l i v a dapat digunakan untuk memp r e d ik s i kadarnya dalam ..serum (2 6 ). Dalam otak didapat pada p e n d e rita dengan bedah sa r a f dengan p e n e tr a s i F e n ito in t e r j a d i secara cepat dan f r a k s i yang t e r i k a t sebanding de ngan yang t e r i k a t pada p r o te in plasma, se*-. hingga didapat kadar F e n ito in yang hampir sama baik d i otak maupun dalam plasma (3 ,1 3 )-

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


29 Dalam s is tim s ir k u la s i F e n ito in secara cepat dan r e v e r s ib e l t e r i k a t pada p r o te in plasma. Pada orang dewasa 88-92# F e n ito in t e r i k a t pa da p ro te in plasma y a itu albumin, sedang f r a k s i F e n ito in bebas sebanyak 8-12# diasumsikan memberikan e fek farm akologik dan berhubungan dengan kemampuan mengontrol kejang dan t o k s i s i t a s . Sedang pada b a y i f r a k s i yang t e r i k a t le b ih k e c i l ± 86# dan pada fe tu s jumlah i n i semakin k e c i l (8,27-,28). Pengaruh ikatan pada albumin plasma karena perbedaan je n is kelamin, tid a k terdapat perbedaan yang bermakna y a itu 89,4# pada p r i a dan 89# pada wanita. Wanita hamil, wanita dengan kontrasepsi o ra l te r n y a ta tid a k menunjukkan perbedaan bermakna dan pada k elain an fu n g s i h a t i dan g i n j a l terdapat perubahan yang bermakna pada ikatan dengan p ro t e i n plasma sehingga f r a k s i F e n ito in bebas menjadi le b ih besar. Dengan meningkatnya f r a k s i F e n ito in bebas akan memperbesar efek a n t i kon vu lsi karena efek t e r a p i tergantung pada konsentrasi obat yang tak t e r i k a t atau f r a k s i yang bebas dan bukannya pada kon sen trasi t o t a l obat dalam darah (7 ,^ 9 )* 3-2.3* M etabolisme/biotransformasi F e n ito in mengalami b iotra n sfo rm a si t e r u tama dengan h id r o k s i la s i oleh enzim "mixed fu n ctio n oxidase" pada retikulum endoplasma

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


30 s e l - s e l h a ti ( 8 , 3 2 ). Proses metabolisme menghasilkan m etab olit utama pada manusia 5 - ( p hydroxyphenyl)-5-phenylhydantoin (p-HPPH> yang mencapai 50-90# d a r i 'd o s i s dan sejumlah m atab olit lain n ya y a itu 5-(ra-hydroxyphenyl)-5 -phenylhydantoin (m-HPPH), 5 -(3 »3 -d ih y d r o x y -1 , 1,5 -c y c lo h e x a d ie n -/l-y l)-5 -p h e n ylh yd a n to in (su(suatu d i h i d r o d i o l ) , diphenylhydantoic acid (DPHA) dan dalam bentuk m atabolit katek ol (8 , 2 7 ,3 2 ). Semua m etab olit yang d ih asilk an t e r sebut hanya s e d ik it atau bahkan tid a k mempu*-- • n y ai efek a n tik on vu lsi ( 3 , 7 * 8 , 32 ) . Kecepatan h i d r o k s i la s i F e n ito in tergantung pada d o s is yang dib erik an karena adanya fe n o mena keterbatasan kapasitas enzim dan k i n e t i ka kejenuhan pada e lim in a s i F e n ito in . Jika kecepatan metabalismenya lambat, akibatnya waktu paruh F e n ito in akan le b ih panjang* Sel a i n it u kecepatan metabolisme F e n ito in d ip e ngaruhi oleh f a k t o r g e n e tik , K in e tik a F e n ito in yang non l i n i e r ,

induksi enzim dan adanya

obat-obat l a i n ( 7 , 8 ) . Metabolismenya mengikut i k in e tik a order satu b i l a d ib erik an pada d osis rendah y a itu kecepatan metabolisme ada lah sebanding dengan konsentrasinya dalam da rah dan mengikuti re a k s i order nol pada dosis yang le b ih t i n g g i karena tercapain ya kadar yang t i n g g i pula dalam darah. Pada keadaan i n i

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


31

Gambar 2. Metabolisme F e n ito in . Dikutip d a r i : Handbook o f Experimental Pharmacology ; Volume 74 , 1985 : 392

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


32 kecepatan metabolisme tid a k .tergantung pada konsentrasiny& dalam darah karena proses me tabolism e b e rja la n konstan. K in e tik a elim in as i i n i dikatakan mengikuti k in e tik a non l i n i e r ("d o s e dependent k i n e t i c s " )

( 8 ,27) .

I n i b e r a r t i pada suatu waktu penambahan dosis yang d ib erik an walau dalam jumlah k e c i l , t i dak b e r a r t i kecepatan metabolisme juga akan bertambah t e t a p i karena adanya kejenuhan s i s tim enzim metabolisme sehingga kecepatan me tabolism e menjadi konstan yang berakibat ka dar F e n ito in dalam darah meningkat tid a k prop osion al yang b is a menimbulkan keadaan in tok s ik a s i (8 ,2 7 ,3 3 ). S elain it u ada beberapa obat yang dapat mempengaruhi metabolisme F e n ito in dengan meng hambat maupun menginduksi metabolismenya. Hal i n i dapat berakibat meningkatnya atau menurunnya kadar F e n ito in dalam darah dan secara k l i n i k keadaan i n i dapat teram ati sebagai ke adaan sub-terapeu tik atau in t o k s ik a s i (7 , 2 8 ). 3 -2 .4 . Ekskresi F e n ito in d ie k s k r e s i terutama lew at urin sebagai konjugat glukuronat d a r i p-HPPH ± 7080# maupun dalam bentuk tid a k berubah mencap ai ± 5% (8 , 2 7 )- H id rok si m etabolit y a itu pHPPH dan m-HPPH mengalami konjugasi dengan asam glukuronat dan d ie k s k r e s i lewat u rin atau

M I L I K M3RPUSTAKAAN " • m iv e &s it a s SKRIPSI

Pengamatan Kadar L_ _ S Fenitoin u B ...A

a ir ia n o o a

BA Y A

™ Vivere Anggrimulja


33 lewat empedu. Bentuk konjugat i n i kemudian d i h i d r o l i s a menjadi bentuk HPPH bebas yang akan d ir e s o r p s i dan akhirnya d ie lim in a s i lewat urin sesudah mengalami k o n ju g a s i' l a g i d i h a t i ( 8 ) . Hanya sejumlah k e c i l F e n ito in d ie k s k r e s i melal u i fe s e s dalam keadaan normal, baik dalam bentuk m e ta b o lit bebas maupun dalam bentuk konjugatnya. A l k a l i n i s a s i u rin membantu eksk r e s i F e n ito in karena jumlah obat dalam bentuk t e r i o n i s a s i le b ih besar. Ekskresi F e n ito in ju ga mengikuti k in e tik a non l i n i e r ( 3 , 7 , 8 , 13 ) . 3.3 In t e r a k s i F e n ito in Pemberian bersama sejumlah obat-obatan t e r t e n tu dengan F e n ito in te rn y a ta dapat mempengaruhi respon k l i n i k p e n d e rita (3 2 ). Obat-obatan i n i dapat mempe ngaruhi F e n ito in baik pada tahap absorpsi, d i s t r i b u si, metabolisme maupun pada tahap ekskresinya (3 4 ). In t e r a k s i yang mempengaruhi F e n ito in pada pro ses absorpsi adalah antasida aluminium h id rok sid a, magnesium t r i s i l i k a t dan garam-garam kalsium yang digunakan sebagai bahan p e n g is i kapsul s e r t a obatobat antineoplasma. Bahan terseb u t menghambat proses absorpsi sehingga menyebabkan menurunnya b io a v a il a b i l i t a s dan menghasilkan kadar F e n ito in yang rendah dalam darah ( 3 4 ) . Pada pemberian d osis F e n ito in yang sama, kadar F e n ito in dalam darah meningkat 2-3 k a l i b i l a diminum 2-3 dam sebelum pemberian a n ta s i da dibandingkan tanpa pemberian antasida. P e n e l i t i -

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


34 an melaporkan adanya kasus in t o k s ik a s i (Bochner dkk., 1972), pada perubahan bahan p e n g i s i ■kapsul calcium s u l f a t , calcium glukonat atau karbonat menj a d i la k to s a , sehingga menghambat proses absorpsi dan menyebabkan penurunan b i o a v a i l a b i l i t a s F e n ito in . Pengaruh O k s a s ilin dan antineoplasma (Fincham dan S c h o tte liu s , 1979) menyebabkan menurunnya ka dar F e n ito in dalam serum pada p en d erita dengan t e r a p i O k s a s ilin , V in b la s tin dan Bleomysin ( 3 4 ). Beberapa obat dapat menggantikan F e n ito in d a ri tempat ikatannya pada p r o te in plasma. Hal i n i seca ra k l i n i k penting karena tid a k saja akan menghasilkan efek farm akologik yang berbeda, t e t a p i juga d is tr ib u s in y a d i jaringan s e r ta elim in asin ya (3 4 ). Asam v a lp ro a t dapat mempengaruhi F e n ito in d a r i tem pat ikatannya baik pada percobaan in v i t r o

(Cramer

dkk., 1979) dan in v iv o (Perucca dkk., 1980). Ik a tan pada p r o t e in plasma juga dipengaruhi oleh Fe~ n ilb u tazon , Oksifenbutazon, A s p irin , D iazoxid e, Halo f e n a t e , Asam s a l i s i l a t , golongan sulfonamida se p e r t i S u lf a f u r a z o l, S u lfis o k s a z o le , antikoagulan dan Tolbutamid (1 3 *3 4 ). Mekanisme in t e r a k s i i n i ma sih belum j e l a s , diduga obat-obat te rse b u t berkomp e t i s i dengan F e n ito in pada tempat ikatan d i p r o te in plasma mengakibatkan meningkatnya kadar F e n ito in bebas dalam darah yang dapat menimbulkan keadaan in t o k s ik a s i (13* 34). F e n ito in hampir seluruhnya mengalami m etabolis-

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


35 me d i h a t i, oleh karenanya serin g t e r j a d i in t e r a k s i obat yang dapat mempengaruhi metabolisme F e n ito in dengan menghambat maupun menginduksi metabolismenya (7 , 2 8 ). Obat-obat yang dapat menghambat metabo lism e F e n ito in s e p e r t i INH, K lo ra m fe n ik o l, o r a l antikoagulan, golongan sulfonamida te r t e n t u , F e n ilbutazon yang dapat meningkatkan kadar F e n ito in da lam serum (7 ,1 3 ,2 6 ,3 2 ,3 4 ). Sedang obat-obat yang dapat menginduksi metabolisme F e n ito in antara la in Asam f o l a t , Karbamazepin, Diazepam, p e n d e rita de ngan a lk o h o lik kronik atau Fenobarbital' yang dapat menurunkan kadar F e n ito in dalam darah (7 ,1 3 ,2 7 ,2 8 ,3 4 ). Metabolisme F e n ito in dapat dihambat oleh obatobat b erikut : - INH, merupakan "potent in h i b i t o r " pada manusia, ^yaitu dengan menghambat p a r a h id r o k s ila s i F e n ito in • sehingga kadar F e n ito in dalam darah meningkat dan eksk resi lewat urin d a r i HPPH sebagai m etab olit utama menurun, maka sebaiknya F e n ito in tid a k d i berikan bersama INH (3 2 ,3 5 )* - K lo ra m fe n ik o l, menghambat metabolisme F e n ito in dan menyebabkan in t o k s ik a s i karena meningkatnya kadar obat dalam darah, dicegah dengan penurunan d o s is F e n ito in atau penggunaan a n t ib io t ik a l a i n nya (34,35)• r- Oral antikoagulan Dicumarol akan memperpanjang waktu paruh dan meningkatkan kadar tunak F e n ito in dengan cara menghambat metabolisme F e n ito in d i

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


36 h a t i yang t e r j a d i dalam waktu r e l a t i f singkat, juga pada pemberian W arfarin atau Phenindion. Pada keadaan i n i dosis F e n ito in dapat diturunkan atau d ih in d a r i pemakaian bersama kedua obat (26, 3 5 ). - Obat-obat golongan sulfonamida s e p e r t i S u lfa d ia z in , S u lfa m eth izole, Sulfamethoksazole atau T r i metoprim pada pemberian bersama F e n ito in akan memperpanjang waktu paruh dan menurunkan cleara n ce metabolik F e n ito in . Hal i n i tid a k t e r j a d i pada pemberian bersama dengan S u lfa m e th o k s ip irid a zin e , Sulfadimethokzine dan Sulfamethoksidazine sedang pemberian dengan S u lfa fe n a z o le yang merupakan "po te n t i n h i b i t o r " metabolisme F e n ito in , akan menghambat t e r a p i F e n ito in (1 3 »2 6 ,3 2 ,3 4 ). - F en ilb u ta zo n , dapat menghambat metabolisme F e n ito in sehingga meningkatkan kadar F e n ito in dalam da rah, maka p e rlu dilakukan pemantauan kadar t e r u t a ma b i l a p e n d e rita t e la h menunjukkan tanda-tanda in t o k s ik a s i (35)• Obat-obat yang menginduksi metabolisme F e n ito in antara l a i n : - Asam f o l a t , mengantagonis efek t e r a p i dengan menstim u lasi eliminas.i F e n ito in , sehingga dapat menu runkan kadar tunak F e n ito in pada pemberian kedua obat. S e la in itu Asam f o l a t juga menurunkan e fe k t i v i t a s F e n ito in dengan menghambat pada tahap absorpsinya (1 3 ).

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


37 - Karbamazepin, b e r s i f a t menginduksi metabolisme F e n ito in sehingga akan menurunkan waktu paruh dan kadar tunak F e n ito in pada t e r a p i kedua obat. Sebaliknya F e n ito in juga dapat menurunkan kadar Karbamazepin, maka pada p en d erita sebaiknya d i h in d ari pemakaian bersama kedua obat ( 1 3 , 35 ) . - Pemberian Diazepam pada p en d erita dengan t e r a p i F e n ito in ,

akan menurunkan kadar obat dalam serum.

Hal yang sama t e r j a d i pada pemberian dengan g o lo ngan Benzodiazepin lain n y a s e p e r t i K lord iazep ok sida atau Klonazepam (3 2 ,5 4 ). - Pada p e n d e rita dengan a lk o h o lik k ronik ,

akan mem-

percepat waktu paruh F e n ito in karena etanol b e r s i f a t menginduksi metabolisme F e n ito in (7 »1 3 »3 2 ). P e n e lit i a n l a i n melaporkan (Sandor dkk., 1980), etanol tid a k hanya b e r s i f a t menginduksi t a p i juga b e r s i f a t menghambat metabolisme F e n ito in . Sebaik nya p e n d e rita dianjurkan untuk tid a k minum atau makan makanan yang mengandung alkohol (3 5 )-

3 . 3 . 1 . In te r a k s i F e n ito in dan Fenobarbital Pengaruh pemberian F en obarbital terhadap ka-r dar F e n ito in b e r v a r ia s i pada t i a p - t i a p in d iv id u . Beberapa p e n d e rita menunjukkan peningkatan kadar F e n ito in , beberapa memperlihatkan penurunan kadar dan ada yang tid ak mengalami perubahan, karena F e n ito in b e r s i f a t . menghambat sekaligu s menginduk s i metabolisme F e n ito in (7 ,2 8 ,3 2 ,3 4 ). Turunan kadar F e n ito in , karena F en ob arb ital b e r-

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


38 s i f a t menginduksi enzim "mixed fu n c tio n oxidase" h a ti sehingga meningkatkan kecepatan metabolisme F e n ito in (7 ,1 3 ,3 6 ,3 7 )- F en ob arb ital juga dapat meningkatkan kadar F e n ito in dengan menghambat me tabolism e F e n ito in karena kedua obat mempunyai ja lu r metabolisme yang sama, y a itu p a ra h id ro k s il a s i dan glukuronidasi sehingga F e n ito in dan Fe n o b a rb ita l berkom petisi pada sistem enzim atau akibat k in e t ik a kejenuhan enzim (7 ,8 ,3 6 ,3 7 )Studi l a i n pengaruh pemberian F e n ito in terhadap farm akokinetika F e n ito in menunjukkan, pada peng gunaan bersama kedua obat tid a k ada perubahan bermakna terhadap volume d i s t r i b u s i , waktu paruh, kadar obat dalam darah ataupun "c le a ra n c e " F en i- • t o in (3 8 ). Pada p e n e l it ia n k l i n i k , kelompok pen d e r i t a yang d iberikan t e r a p i tunggal F e n ito in d i bandingkan dengan kelompok t e r a p i kombinasi Feni-r t o in dan F en obarbital pada d osis F e n ito in yang sama, d ip e r o le h h a s i l kadar F e n ito in dalam darah le b ih rendah pada kelompok dengan t e r a p i kombina s i (7 ,3 6 ,3 7 ). Semua i n i menunjukkan bahwa efek F en ob arb ital terhadap kadar dalam darah F e n ito in b e r v a r i a s i, b e r s i f a t in d iv id u a l dan tid a k dapat diduga s e r t a in t e r a k s i i n i juga t e r j a d i pada anak-anak (8 ,3 2 ,3 4 ,3 7 )-

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


39 3•4. Farmakologii F e n ito in Efek farm akologik F e n ito in yang utama adalah berkhasiat a n tik on vu lsi tanpa menyebabkan d ep resi umum pada susunan sa ra f pusat dan memberikan efek dalam waktu yang r e l a t i f singkat (8 ,1 3 ,3 2 ). 3 .4 .1 . Mekanisme ker.ia F e n ito in K e rja utama F e n ito in adalah menghambat perjala n an rangsang d a r i fokus ke bagian l a i n d a r i otak, menghambat p o t e n s ia l p e l e pasan neu rotran sm itter dan lep as muatan l i s t r i k yang abnormal pada s e l - s e l saraf s e r t a menghambat penurunan kadar Ca4+ ekst r a s e l u l e r . Hambatan-hambatan yang disebabkan o le h F e n ito in terseb u t menyebabkan t e r putusnya mata r a n t a i umpan b a lik yang p o s itif

( " p o s i t i v e fe e d b a c k "), akibatnya tid a k

t e r j a d i peningkatan lepas muatan l i s t r i k pada s a ra f sehingga rangsangan kejang dapat d i a t a s i (1 3 ,3 2 ,3 8 ). T e rja d in ya serangan dan mekanisme k e r ja F e n ito in t e r l i h a t pada Gam bar 3* Mekanisme terseb u t dapat diterangkan seba g a i b erik u t (38)

:

- Perluasan dan peningkatan le p a s muatan lis tr ik

sa ra f pada ja lu r rangsangan ( " e x

c i t a t o r y " ) yang berulang-ulang, akan me nyebabkan meningkatnya p o t e n s ia s i p e lep a san n eurotran sm itter dan menurunkan ham-

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


40

Gambar 3* Mekanisme k e r ja F e n ito in sebagai a n t i e p i le p t ik a . . Dikutip d a r i : Annals o f Neurology, 1986 ; 20/2: 179

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


41 batan d i sinaps. Dengan membatasi frek u ensi t i t i k letup ( " f i r i n g " ) d i axon dan pengurangan akumulasi ion Na4 in t r a t e r m in a l, maka akibat selanjutnya F e n ito in menghambat p o te n s ia l rangsangan d i p o s tsin ap s. - Timbulnya letupan yang pertama d i batang otak yang kemudian diproyeksikan ke fokus lain n ya akan menghasilkan letupan yang makin lama makin besar yang kemudian da pat mengakibatkan t e r ja d in y a serangan kejang. Dengan mencegah timbulnya letupan pertama terseb u t maka pembentukan letupan selanjutnya tid a k t e r j a d i . - Akibat perubahan d r a s t is kadar ion d i ekst r a s e l dapat mempengaruhi a k t i v i t a s neuron. Yang p a lin g serin g adalah meningkatnya ion K"1 e k s t r a s e l dan menurunnya ion Ca44 ekst r a s e l secara berulang-ulang sehingga da pat menyebabkan timbulnya serangan. Naiknya ion KJ dan turunnya Ca44 e k s t r a s e l, menginduksi perluasan serangan walau tra n s m is i d i sinaps dihambat. Dengan menekan a k t i v i t a s neuron yang b erfrek u en si t i n g g i baik didalam maupun d i lu a r fokus e p i l e p t i k , F e n ito in dapat membatasi peruba han io n -io n te rse b u t sehingga e k s i t a s i neuron tid ak t e r j a d i .

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


42 3-^-2. In d ik a s i F e n ito in digunakan untuk pengobafcan t i p e e p i l e p s i grand mal, psikomotor dan kejang sebagian fo k a l (3 ,2 4 ,3 2 ). Tidak e f e k t i f j i ka d ib erik an pada p e t i t mal karena dapat memprovokasi serangan (1 ,26 ) dan meningkatkan fre k u e n s i kejang (3 2 ). Untuk t e r a p i grand mal sering digunakan kombinasi dengan F en ob arb ital pada p e n d e rita dengan t e r a p i tunggal F e n ito in , serangan belum b is a d ia t a s i ( 3 2 ). F e n ito in juga memperlihatkan efek sebagai a n tia r itm ia (13,32,38) s e p e r t i h a lnya Quinidin atau Procainamida y a itu untuk pengobatan k a rd ia k -a ritm ia terutama yang berhubungan dengan in t o k s ik a s i D i g i t a l i s (24) s e r t a menunjukkan e f i k a s i pada t e r a p i n e u r a lg ia tr ig e m in a l (3 , 2 2 ). 3-4.3- Dosis Untuk mengendalikan kejang pada orang dewasa dapat d ib erik an F en itoin -N a 50-100 mg per o r a l t i g a k a l i sehari atau 3,5-7 mg/ kg BB, maksimum 600 mg s e h a ri. Anak-anak le b ih d a r i 6 tahun dapat d ib erik an 100 mg t i g a k a l i sehari dan anak-anak kurang d a ri 6 tahun 30-60 mg t i g a k a l i seh ari (2 2 ,2 6 ). 3 .4 .4 . Hubunp:an antara kadar obat dan respon k l i n i k Hubungan antara d o s is dan kadar obat dalam darah mempengaruhi e f e k t i v i t a s F en i-

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


43

t o i n sebagai a n t i e p ile p t i k a . Rentang kadar te ra p e u tik F e n ito in dalam darah pada orang Barat b e rk is a r antara 10-20 ug/ml (11,12, 1 3 ), b i l a kadar F e n ito in dibawah 10 ug/ml, kebanyakan p c n d e rita mengalami kegagalan pengendalian kejang dan b i l a kadar F e n ito in m elebihi 20 ug/ml, g e j a l a - g e j a l a in to k s ik a s i akan mulai tampak, d ita n d a i dengan n i s tagmus pada kadar 20 ug/ml, ataksia t e r j a d i pada kadar mendekati 30 ug/ml dan l e t h a r g i akan tampak pada p en d erita dengan kadar Fe n i t o i n 40 ug/ml atau le b ih . Tanda-tanda in to k s ik a s i i n i akan berkurang b i l a kadar Fe n i t o i n menurun hingga mencapai kadar t e r a peutiknya (8 ,1 3 ,2 6 ,3 2 ). Sedang p e n e lit ia n pada orang Indonesia, rentang kadar t e r a p e u t ik F e n ito in b e rk is a r antara 6,0-20,75 ug/ ml (1 4 ). Hubungan antara kadar obat dalam darah de ngan pengendalian kejang b e r v a r ia s i untuk t i a p in d iv id u . T erlepas d a r i adanya g e n e t i ka in d ivid u yang berbeda-beda terhadap serangan kejang yang t e r j a d i , k a r a k t e r is t ik farm akokinetika obat adalah merupakan fa k t o r penyebab v a r i a s i respon k l i n i k pada pengobatan k ejan g. Kadar obat yang t e r l a l u r^ndah dalam darah umumnya disebabkan kurangnya kepatuhan p e n d e rita minum obat, ke-

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


44

gagalan absorpsi, cepatnya obat d im e ta b o lis me s e r ta akibat induksi metabolisme obat l a in . Oleh karena itu pemantauan kadar obat sangat penting artin y a dalam mengendalikan serangan kejang (3 , 8 , 1 9 ). 3 .4 .5 . T o k s is ita s dan efek samping F e n ito in sekalipun r e l a t i f p a lin g aman untuk t e r a p i e p i l e p s i dapat juga menimbulkan keracunan. G e ja la keracunan ringan dapat mengenai susunan saraf pusat, saluran cerna, gu s i dan k u l i t ,

sedangkan yang le b ih b erat

mengenai h a t i dan sum-sum tulang ( 3 ) . Efek samping pada sUsunan sa ra f pusat y a itu sukar b e rb ic a ra , kebingungan, trem or, gugup dan le la h ,

sedang g e j a l a in t o k s ik a s i yang serin g

t e r j a d i y a itu a ta k s ia dan nistagmus (3 ,1 9 ,2 6 ). Pada g u s i dan saluran cerna e fek samping sep e r t i n y e r i ulu h a t i, rasa mual dan muntah namun i n i dapat dicegah b i l a diberikan sehab is makan. Perdarahan g u s i dan h ip e r p la s ia g in g g iv a yang merupakan e fe k langsung F e n ito in pada jarin gan g in g g iv a , mencapai ± 20% da r i p e n d e rita terutama anak-anak pada penggunaan kronik terutama b i l a kebersihan mulut tid a k t e r j a g a (3 ,1 3 ,3 2 ), namun pengobatan t i dak perlu dihentikan b i l a te r ja d i. gangguan i n i (3) • Efek samping pada k u l i t ± 2% dari p e n d e rita terutama anak dan u s ia muda y a itu

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


45 ruam m orbiliform dan sebaiknya pengobatan dihentikan b i l a timbul g e j a l a terseb u t dan t e r a p i dapat diteruskan b i l a kelainan k u l i t t e la h h ila n g . Pada wanita muda, pengobatan kronik dapat menyebabkan k e r a t o s is dan h i r sutisme (3 , 1 3 )3 2 ). B il a timbul g e j a l a hepa- . t o t o k s is s e p e r t i ik te ru s , h e p a t it i s ,

anemia

m e g a lo b la s tik , maka diperlukan penghentian t e r a p i (3 )- S e la in itu F e n ito in b e r s i f a t t e ratog en ik ( 3 , 6 , 3 2 ) . Kemungkinan melahirkan b a y i cacat b i l a mendapat t e r a p i F e n ito in selama tr im e s te r pertama kehamilan dan t e r a p i selanjutnya pada kehamilan menyebabkan abnorm alitas tulang pada b a y i, maka sebaiknya t i dak diberikan secara terus-menerus selama ke hamilan. 4. F en obarbital Penemuan Bromine d i Laut Tengah (A . J . Balard, 1826) dan s i n t e s i s Urea (F. Wohler, 1828), mendorong ilmu k i mia s i n t e t i k dan peranan laboratorium terhadap s in t e s i s obat baru yang memperlihatkan kegunaannya dalam pengoba tan e p i l e p s i ( 7 ) . Akibat i s o l a s i Bromine, te la h d i s i n t e s a Kalium Bromida dan digunakan secara luas sebagai s e d a t i f . Tahun 1857, S i r Charles Locock menggunakannya dalam pengobatan h i s t e r i s dan e p i l e p s i mentrual pada wanita dan memberikan h a s il yang memuaskan (7 )* Dari h a s il sin tesis Urea, te la h d is in t e s a F en ob arb ital d;:lam tahun 1911 dan diperkenalkan oleh Hauptman d i t a -

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


46 hun 1912 untuk pengobatan e p i l e p s i ( 7 , 1 2 , 32 ) dan merupale an senyawa organik pertama yang digunakan dalam pengobatan e p i l e p s i (3) • 4 .1 . S i f a t f i s i k a kimia (24,25,33) Fenoharbital merupakan k r i s t a l tid a k

b e r-

warna atau serbuk k r i s t a l p utih , tid a k berbau, rasa agak pahit dengan struktur kimia sebagai berik u t :

0

N II ^

C12H12N2^3

Asain 5 - e t i l - 5 f e n i lb a r b it u r a t

Kelarutan

: sangat sukar la r u t dalam a i r ; 1 g/ 1 L, la ru t dalam etanol 95$; 1 g/ 10 ml, la r u t dalam e t e r dan k lo r o form; 1 g/40 ml, la r u t dalam benzena; 1 g/700 ml, la r u t dalam a l k a l i h id rok sid a dan a l k a l i karbonat s e rta amonia- Larutan jenuh dalam a i r mempunyai pH 5-

Berat molekul : 232,24. Suhu lebur

SKRIPSI

: 174-°C - 178°C.


Vivere Anggrimulja


47 4 .2 . Farmakokinetika Fenobarbital 4 .2 .1 . .Absorpsi Setelah pemberian secara o r a l Fenobar b i t a l d ia b s o rp s i lambat t e t a p i mendekati sempurna, b i o a v a i l a b i l i t a s n y a mencapai 80100% ( 7 , 8 , 15 ) - Diabsorpsi hanya sebagian k e c i l d i lambung sedang absorpsi te r b e s a r t e r j a d i d i usus halus karena F en obarbital merupakan asam lemah (pKa 7 ,2 )

sehingga pa

da pH usus yang basa (7 - 7 ,5 ) berada dalam bentuk b erlaru t dan mudah d ia b s o rp s i ( 7 , 8 ) . Kecepatan absorpsi d a r i saluran cerna t e r gantung pada sediaan yang diberikan maupun f a k t o r - f a k t o r f i s i o l o g i k . Kecepatan d i s i n t e g r a s i t a b l e t atau kapsul, bentuk kimiawi obat (asam atau garam) , ukuran p a r t i k e l , kelarutan s e rta obat l a i n yang dapat mempenga.?uhi b i o a v a i l a b i l i t a s misal amfetamin, akan menurunkan absorpsi sedang eta n ol akan meningkatkan absorpsi d i lambung t e t a p i t i dak d i usus - (7 ,8 ). Pemberian secara o r a l, sebanyak 10 - 30# d a r i d osis terdapat dalam serum ( 32 ) ,

s e la in it u dapat d ib erik an se

cara i . v dengan kadar puncak le b ih cepat te r c a p a i untuk t e r a p i e p i l e p s i dengan maksud segera. Sebaiknya d ih in d a ri pemberian secara i.m karena s e la in secara k l i n i k t i dak berinanf a a t , absorpsi tid a k dapat diduga

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


48 dan menimbulkan rasa sale i t s e rta nekrosis pada tempat suntikan ( 7 , 1 3 ). Pemberian secar a o r a l p a lin g lambat adalah pada tahap ab s o r p s i, karenanya le b ih baik d ib erik a n dalam bentuk garam Natrium karena akan mempercepat d is o l u s i sehingga meningkatkan absorpsi obat (1 3 )- Kadar puncak obat dalam darah d icap ai s e te la h 6-18 Jam pemberian secara o r a l (3 2 ), sedang kadar tunak pada pemakaian secara t e r a t u r s e tia p h a ri tid a k d ip e r o le h sebelum 1-3 minggu t e r a p i (6 ) dan pada keadaan i n i obat yang terdapat d i otak mencapai 60-100# d a r i yang terdapat dalam serum ( 8 ) . Pemberian secara i.m , p r o f i l absorpsi sepert i pada penggunaan secara o r a l dengan dosis yang sama, namun b i o a v a i l a b i l i t a s n y a le b ih rendah ( 3 2 ) . F en ob arb ital mempunyai waktu paruh b i o l o g i s yang panjang, 200 Jam pada "newborn" (umur 1-2 h a r i ) , 36 Jam pada anakanak, 140 Jam pada orang dewasa ( 3 2 ) . 4 . 2 .2 . D is t r ib u s i F en ob arb ital d id is tr ib u s ik a n pada berbag a i Jaringan tubuh tergantung rute pemberian obat, karena absorpsi t e r j a d i sangat lambat. D is t r ib u s i obat merata pada banyak organ vaskular tubuh k e c u a li d i otak, sehingga t i dak dapat diharapkan b i l a F en ob arb ital digu nakan untuk malcsud pengobatan dengan efek

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


49

segera, karena kemampuan obat untuk masuk ke otak dan terakumulasi dalam ca ira n c e r e b ro sp in a l tergantung pada lc o e fis ie n p a r t i s i nya, sedangkan k o e f is ie n p a r t i s i Fenobarbit a l rendah ( 7 ) . Beberapa jam s e te la h pemberia n didapat kadar yang b e r v a r ia s i d i j a r i ngan tubuh. Terdapat k o r e la s i kadar obat da lam otak dengan yang terdapat dalam plasma dengan jumlah le b ih rendah. R atio kadar da lam plasma dan otak bermacam-macam pada tia p in d iv id u ,

sedang kadar yang terdapat dalam

s a li v a sebanding dengan yang terda pa t dalam plasma dengan kadar yang lebih. k e c i l ( 7 * 13 )* Kadar obat dalam s a l i v a tergantung f r a k s i obat bebas dalam plasma, sehingga kadar obat dalam s a l i v a dapat digunakan untuk memprediks i kadar dalam plasma ( 8 ) . S e la in F en obarbital terdapat dalam darah, otak dan s a liv a ,

juga didapat dalam a i r susu,

a i r mata dan o to t dalam jumlah k e c i l , dapat menembus p lasen ta dan didapat pada darah f e tus umur 4-7 bulan ( 7 , 3 2 ) . F en ob arb ital t e r ik at pada albumin plasma dan pada jarin gan otak. Maksimum t e r i k a t albumin plasma £ 46# pada pH 7, 6,

sedang pada pH le b ih rendah a-

tau le b ih t i n g g i ikatannya semakin berkurang ± 36# pada pH 6,1 dan ± 41# pada pH 8 ,6 . Ikatan dengan albumin plasma akan menurun

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


50 j i k a jumlah albumin juga menurun dan f r a k s i y?ing tak t e r i k a t tid a k tergantung pada dosis yang d ib erik an - Ikatan pada neonatus ± 32 % dan poda anak-anak mencapai ± 5^% ( 7 ) . Sepert i halnya ikatan dengan albumin plasma, ik a tan pada jarin gan juga le b ih rendah pada b ayi daripada orang dewasa (7 )• 4 .2 .3 - Met abolism e/biotransform asi F en ob arb ital dimetabolisme dengan mengalami o k s id a s i oleh enzim "mixed fu n c tio n o x i dase" dengan ja lu r utama metabolisme hidroks i l a s i yang menghasilkan m etabolit utama phydroxy phenobarbital mencapai ± 65%, kemudian d ie k s k r e s i lewat u r in sebagian dalam bentuk te rk o n ju g a s i dengan asam glukuronat atau s u l f a t . Bentuk m etab olit i n i juga terdapat d i fe s e s dan cairan cere b ro s p in a l dalam jumlah k e c i l ( 7 , 8 ) . Terdapat dalam bentuk tid a k b e rubah b e r k is a r antara 18-32# d a r i pemberian d osis dan sejumlah m eta b o lit l a i n dalam <jumlah k e c i l y a itu 5 - (1 -h y d ro x y e th y l)-5 -p h e n y lb a r b it u r ic acid , 5 -(3 ,4 -d ih y d ro x y p h e n y l)-5 e t h y lb a r b it u r ic acid ( d i h y d r o d i o l ) , phenobar b i t a l -N-B-D-glucopyranoside dan dalam bentuk epoksida atau k a te k ol ( 7 , 8 , 3 2 ). Secara farmak o lo g ik m etab olit yang d ih asilk an tid a k menunjukkan a k t i v i t a s sebagai' a n tik o n v u ls i (8, 13) -

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


51 4 .2 .4 . Ekskresi Ekskresi F en ob arb ital terutama t e r j a d i mel a l u i g i n j a l , baik dalam bentuk m eta b o lit bebas dan te rk o n ju g a s i sebanyak 45-65# maupun dalam bentuk tid ak berubah ± 17 # d a r i dosis yang d ib erik a n . Proses ekskresi b e r ja la n sangat lambat karena waktu paruh F en ob arb ital yang panjang, b e rk is a r antara 3-6 h a ri dan pa da pemberian d osis tunggal diperlukan 3 minggu agar semua obat t e r e li m in a s i sempurna ( 7 ) . Ekskresi F en obarbital pada anak-anak dan orang dewasa hampir sama, y a itu didapat 17# obat da lam bentuk tid a k berubah pada anak-anak dan 16# pada orang dewasa. Waktu paruh pada orang dewasa 96 jam, jumlah i n i le b ih k e c i l diban ding pada b ayi dan le b ih besar pada anak-anak, sedang pada wanita hamil angka i n i menjadi semakin besar karena meningkatnya obat yang t e r ik a t pada p ro te in plasma . A l k a l i n i s a s i urin mempercepat eksk resi F en ob arb ital karena me ningkatnya i o n i s a s i sehingga obat le b ih mudah d ie k s k r e s i (7 ,1 3 )• Pengamatan k l i n i k menunjukkan t e r j a d i in t o k s ik a s i k;arena kadar Fenobar b i t a l dalam darah meningkat, pada p e n d e rita dengan kelainan fu n g s i g i n j a l (7 )•

4 . 3 . Farmakologi Fenobarbital F en obarbital merupakan senyawa organik pertama

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


52 yang digunakan dalam pengobatan e p i l e p s i dan merupakan a n t ie p il e p t ik a dengan p o te n si kuat, sering digunakan dan termurah dengan d osis e f e k t i f r e l a t i f rendah ( 3 , 7 ) * Efek farm akologik F en ob arb ital s e la in sebagai a n t ie p ile p t ik a juga dapat menimbulkan efek sedasi yang dianggap sebagai e fek samping pada t e r a p i e p i l e p s i (1 ,3 * 8 )• 4 . 2 .1 . Mekanisme ker.ia F en ob arb ital F en obarbital b e k e rja m elalui sistem GABA y a itu suatu neurotransm itter yang b ek erja dengan menghambat k ejag ( 2 ) , dengan cara memperkuat efek penghambatan oleh GABA atau menaikkan "up take" GABA ( 2 , 8 ) . S e la in it u bek e r ja dengan mencegah "calcium i n f l u x " , kare na b i l a kadar ion Ca44 i n t r a s e l meningkat da r i batas normal, akan t e r j a d i d e p o la r is a s i paroxysmal d a r i neuron dan b i l a i n i t e r j a d i berulang-ulang akan dapat menimbulkan serangan kejang ( 2 ) . Mekanisme k e r ja l a i n y a itu de ngan membatasi penjalaran a k t i v i t a s serangan, mencegah timbulnya lep as muatan l i s t r i k yang abnormal d i fokus pada susunan s a ra f pusat, s e rta menaikkan ambang rangsangan kejang (8 , 32). 4 .2 .2 . In d ik a s i F en ob arb ital digunakan pada pengobatan e p i l e p s i terutama untuk t e r a p i p e n d e rita de-

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


53

*

ngan serangan grand mal atau b erb sga i sera ngan k o r t ik a l lain n ya,

juga terhadap status

e p ile p tik u s s e rta k on vu lsi f e b r i l (3 ,6 ,1 2 , 2 4 ). Dapat digunakan untuk t e r a p i awal sera ngan p e t i t mal ("a b s e n c e ")* mioklonik dan serangan a k in e tik , sedang untuk t e r a p i selan jutnya pada serangan p e t i t mal tid a k d ia n ju rkan karena dapat b erak ib at le b ih buruk ( 3 ) , dan terhadap serangan psikomotor tid a k b e rmanfaat (3 , 7 , 3 2 ). Pada t e r a p i an tik on vu lsi dapat d ib erik a n dalam bentuk kombinasi dengan F e n ito in untuk meningkatkan e f e k t i v i t a s t e r a p i ( 32 ) ,

sedang pemberian^bersama amfetamin,

e fe d r in atau stimulan s e n tr a l la in n y a dimaksudkan untuk melawan e fek sedasinya ( 1 ) . In d ik a s i l a i n penggunaan F en ob arb ital s e la in b erfu n gsi sebagai a n t i e p ile p t ik a ,

juga digu

nakan sebagai s e d a t if- h ip n o t ik ( 1 , 3 ) * 4 .2 -3 - Dosis Dosis F en ob arb ital untuk t e r a p i e p i le p s i berada d ia ta s d osis yang dibutuhkan untuk efe k s e d a t i f dan dibawah. dosis hipnotiknya. Dosis untuk orang dewasa per o r a l 2^-75 mg 3 k a l i seh a ri, maksimum dapat d ib erik an 400 mg seh ari dalam d o e is te r b a g i ( 1 , 2 2 ) . Pembe ria n d osis harus h a t i - h a t i sesuai dengan kebutuhan dan respon in d iv id u , karena dapat

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


54 menyebabkan t o l e r a n s i dan ketergantungan obat ( 1 , 3 2 ) . 4'.2.4. Hubungan antara kadar obat dan resuon k l i n i k Untuk pengendalian kejang, rentang kadar te r a p e u tik b e rk is a r antara 15-40 ug/ml. Ka dar obat dalam darah d ia ta s 40 ug/ml sering d i s e r t a i g e j a l a to k s ik yang nyata, kadar 50 60 ug/ml menimbulkan sedasi dan a ta k s ia , pa da kadar 80 ug/ml d ita n d a i mual,muntah, atak s ia dan nistagmus. B i l a kadar dalam darah meningkat sampai 100 ug/ml p e n d e rita serasa melayang, pusing, ata k sia dan nistagmus, sedang pada kadar 120 ug/ml atau le b ih p e n d e rita menjadi koma ( 7 » 8 ) « Penghentian t e r a p i Feno b a r b it a l harus dilakukan secara bertahap, guna mencegah kemungkinan meningkatnya frekuens i kejang kembali atau malahan akan t e r j a d i status e p ile p tik u s ( 3 » 8 ) . 4 .2 .5 - T o k s is it a s dan efek samping Efek samping pada penggunaan F en obarbital berhubungan dengan efek &edasinya y a itu pusing, rasa kantuk, ata ksia dan nistagmus (1 , 6 , 2 6 ) . Pada anak-anak berupa a g r e s i f , h i p e r a k t i v i t a s , susah b e l a j a r , d e p re s i dan m orbiliform rash (3 2 ). Efek samping yang serius jarang t e r j a d i , sedang pada t e r a p i kronik dapat menimbulkan sedasi dg*n s e d ik it gangguan metabolisme v i t a -

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


. 55 min D dan calcium (6 ) . Kejnungkinan in to k s ik a s i k e c i l , kadangrkadang hanya timbul ruam pa da k u l i t t 2# d a r i p en d e rita , sedang efek to k s ik yang berat belum pernah ada karena b i l a timbul sedasi atau ata k sia segera d ila k u kan penurunan d o s is (3 )•

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


56 5* Metode Radioimmunoassay Penggunaan tek n ik Radioimmunoassay (RIA) pertama k a l i dikemukakan oleh Yallow dan Berson pada tahun 1960 untuk menetapkan kadar in s u lin dalam serum. Kemudian pada tahun yang sama, Ekins b e r h a s il pula me netapkan kadar hormon t i r o k s i n dalam serum dengan menggunakan metode i n i (1 8 ). Perkembangan te k n ik RIA kemudian te la h memungkinkan penetapan kadar substans i l a i n dalam ca ira n b i o l o g i s termasuk obat-obatan secara akurat, baik untuk tujuan p e n e lit ia n maupun pemantauan kadar selama t e r a p i (1 5 ,^ 0 ,4 1 ). Penerapan metode RIA untuk obat-obatan pertama k a l i digunakan terhadap D ig ito k s in olSh O liv e r dkk. d i ak h ir tahun 1960. Sejak saat i t u penggunaan te k n ik RIA untuk penetapan kadar obat-obatan dalam darah semakin berkembang (41). RIA untuk pengukuran Diphenylhydantoin (F e n it o in ) yang dikemukakan oleh T ig e la a r dkk. dan kemudian dikembangkan oleh Cook dkk. adalah penguku ran untuk F e n ito in dan tid a k diganggu oleh bahan la in baik m etabolitnya maupun obat l a i n yang d ib erik an bersama F e n ito in s e p e r t i Primidon

atau F en ob arb ital

(1 5 ) RIA adalah tek n ik penetapan kadar yang didasarkan pada re a k s i a n tig e n -a n tib o d i dan pendektesiannya meng gunakan ra d io m e tri. Karena re a k s i a n tig e n -a n tib o d i b e r s i f a t sangat s p e s i f i k dan pendeteksiannya mengguna kan ra d io m etri mempunyai kepekaan yang sangat t i n g g i ,

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


57 maka kedua hal i n i merupakan c i r i keunggulan tek n ik i n i dibandingkan metode penentuan lain nya ( 1 7 ) • P r in s ip dasar RIA adalah berdasarkan adanya r e a k s i komp e t i s i antara antigen yang ada dalam serum dengan a n ti gen s e je n is yang mengandung r a d i o a k t i f dalam memperebutkan tempat ikatan ("b in d in g s i t e " ) yang te rb a ta s dar i a n tib o d i s p e s i f ik (1 8 ,4 0 ). P r in s ip tahap-tahap a n a lis is (assay) dapat d i j e l a s kan pada gambar dan keterangan sebagai b erik u t (41)

:

Penambahan " r a d io lig a n d " dan r e s e p to r Konsentrasi r e l a t i f "lig a n d " yang akan O

S

®

ditentukan Inkubasi Penambahan "r e s e p to r p r e c i p i t a t i n g reagen t" R a d io a k tiv ita s r e l a t i f yang t e r i k a t pada res e p to r Inkubasi

Pemisahan f r a k s i t e r i k a t d a r i yang bebas j(1

Pencacahan Harga cacahan yang terekam

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


58 F e n ito in yang akan ditentukan kadarnya (lig a n d atau an alyte) dicampur dengan F e n ito in b e r la b e l I ( t r a c e r atau r a d io lig a n d ) yang keduanya b e rfu n g s i sebagai a n t i gen, kemudian ditambahkan sejumlah te r te n tu p e reak si pengikat F e n ito in (r e s e p t o r ) yang b e rfu n g s i sebagai a n t ib odi s p e s i f i k yang jumlahnya le b ih k e c i l d a r i jumlah kedua F e n ito in . Dalam proses pembentukan kompleks an tigen a n tib o d i,

akan t e r j a d i kom petisi memperebutkan p e reak si

pengikat F e n it o in . Kompleks F e n ito in yang t e r j a d i atau f r a k s i t e r i k a t kemudian dipisahkan d a r i F e n ito in bebas dan dicacah dengan menggunakan a la t Gamma Counter (1 7 )* Pada waktu proses a n a lis is (assay) diperlukan inkubasi, dimaksud agar t e r j a d i keseimbangan r e a k s i antara antigen an tib od i sehingga t e r c a p a i r e a k s i yang sempurna (4 1 ). S etelah keseimbangan t e r c a p a i, f r a k s i t e r i k a t kemudian dipisahkan d a r i F e n ito in bebas dengan oalan pemusingan. Pada akhir inkubasi dan pemisahan, kemudian dilakukan pencacahan terhadap f r a k s i t e r i k a t yang t e r t i n g g a l pada dasar tabung. H a s il pencacahan kompleks F e n ito in b e r l a b e l yang t i n g g i menunjukkan bahwa kadar F e n ito in dalam serum yang d ip e r ik s a rendah, sedang h a s i l pencacahan yang rendah menunjukkan kadar F e n ito in yang d ip e r ik s a t i n g g i (1 7 ,4 0 ). Dengan menggunakan kurva k a l i b r a s i yang t e la h dibuat sebelumnya, maka kadar F e n ito in dalam se rum dapat ditentukan secara k u a n t i t a t i f dengan p e r h itu ngan te r te n tu (1 7 ,4 0 ). Kurva k a l i b r a s i yang dibuat nienyatakan hubungan antara

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


59 logaritm a

f r a k s i t e r i k a t terhadap log a ritm a d a r i ka

dar larutan'baku F e n ito in yang t e r s e d ia . P r in s ip k e r j a a la t pencacah gamma igtlah mencatat io n i s a s i yang ditimbulkan oleh sinar gamma (1 8 ). Suatu pencacah gamma t e r d i r i d a r i bagian-bagian (17)

:

1. Detektor s i n t i l a t o r Natrium Io d id a 2. Sumber tegangan t i n g g i (HV) 3- Penguat awal (preamp - PA) 4. Penguat ( a m p l if i e r ) 5* D iskrim inator atau p e n g a n a lis is salur tunggal ( s i n g l e channel analyzer - SCA) 6. Pencacah dan tim er (coun ter/tim er - CT) 7 . P r in t e r Secara skematis a l a t - a l a t te rse b u t tampak pada gambar b e rik u t :

Gambar 4. Rangkaian pencacah gamma. Dikutip d a r i : Medika, 1983; 7/9: 575

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


60 Adapun p r in s ip k e r ja pencacah gamma sebagai b erikut ( 17),

cuplikan pemancar gamma (dalam hal i n i kompleks 125 F e n ito in b e r la b e l I ) d iletak k an d i atas d e te k to r Na trium Io d id a ( N a l ) - Sinar gamma yang dipancarkan oleh cuplikan akan b e r in t e r a k s i dengan k r i s t a l d e te k to r Na trium Io d id a yang mengandung Talium * (T 1 ), sehingga tim bul k e lip a n cahaya ( s c i n t i l l a t i o n ) yang secara e le k t r o nik diam ati sebagai pulsa l i s t r i k . T in g g i rendahnya p ulsa bergantung pada tenaga sinar gamma yang b e r in t e r a k s i dengan d e te k to r . Pulsa yang dikeluarkan oleh de t e k t o r kemudian diperkuat oleh gabungan*penguat awal dan penguat. Untuk dapat membed^kan pulsa s ig n a l d a ri cuplikan dengan p u lsa-pulsa l a i n yang b e ra s a l d a r i derau (n o is e ) e le k t r o n ik , pencacah gamma d ile n g k a p i de ngan sebuah d is k rim in a to r yang berupa p e n g a n a lis is sal u r tu n ggal. P u lsa-p u lsa yang diteruskan o le h d is k r im i nator akan d ic a t a t oleh a la t pencacah (c o u n t e r ), sedang h a s i l pencacahan ditunjukkan pada sebuah p r in t e r yang mencetak h a s il pencacahan te r s e b u t.

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


BAB I I I AIjAT, BAIIAN DAN METODE PENELITIAN

1. A lat - Gamma counter s c i n t i l l a t i o n , Aloka Thyro-net - Vor£ex m ixer, Sybrone Thermolyne - R e fr ig e r a t e d c e n t r if u g e , Damon/IEC D iv is io n , Needham Heights Massachusetts, USA ' - C li n i p e t t e 10 u l dan 500 u l - M u ltip e tte (eppendorf re p e a te r ) - Tabung p o l i s t i r e n 75 mm x 12 mm - Y ellow t i p s dan blue t i p s - Terumo Syringe 5 ml - Tabung v e n o je c t 5 ml dan 10 ml 2. Bah an - Kapsul F e n ito in Natrium 100 mg (P r a fa ) No- Batch : E7B007 No. S e r t i f i k a t a n a li s is : LP/88/TB/231 - T ab let F en ob arb ital 50 mg (Kimia Farma) No. Batch : 076112B No. S e r t i f i k a t a n a lis is : 4005 - Serbuk murni F e n ito in Natrium (P r a fa ) No. S e r t i f i k a t a n a lis is : 5931/87 - Serbuk murni F en ob arb ital (Kimia Farma) No. S e r t i f i k a t a n a lis is : 1020 - Phenytoin RIA k i t ex Amersham UK Code : IM.90 ; No. Lot : 221 Exp. Date : 21 Juni 1988 61

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


62 B e r is i : 1. Baku F e n ito in dalam serum manusia ( " f r e e z e d r i e d ") yang t e r d i r i d a r i enam k on sen trasi : 0; 3,5; 9 ,5 ; 18,5; 42,5; 72,5 ug/ml. 2. Dua b o t o l F e n ito in b e r la b e l I

“125

masing-masing #

b e r i s i £ 3 uCi on 111 kBq dalam 30 ml larutan yang d is ta b ilk a n dengan dapar f o s f a t . 3. Dua b o t o l p ereak si pengikat F e n ito in ( " f r e e z e d r ie d 1’) . 3- Metode P e n e l it i a n 3•1• A n a lis is K u a l i t a t i f 3.1-1- F e n ito in . A n a lis is k u a l i t a t i f dilakukan sep e rlunya terhadap kapsul dan serbuk murni F e n ito in Natrium sesuai dengan i d e n t i f i k a s i yang t e r t e r a pada Farmakope Indone s i a E d is i I I I ,

sebagai b e rik u t :

- Dengan p e re a k s i Asam K lo r id a encer. - Dengan p erea k si larutan Tembaga ( I I ) S u lfa t P i r i d i n . - Suhu lebur ± 295°0- Spektrum serapan i n f r a merah d a r i s e r buk F e n ito in yang d id i s p e r s i dalam Kaliuin Bramida. 3 .1 .2 . F en ob arb ital. A n a lis is k u a l i t a t i f dilakukan sep e rlunya terhadap t a b l e t dan serbuk murni

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


63 F en obarbital dengan i d e n t i f i k a s i yang t e r - t e r a pada Farmakope Indonesia E d is i I I I , sebagai b erik u t : - Suhu lebur '17^4-°C - 178°C. - Spektrum serapan i n f r a merah d a r i serbuk F en ob arb ital yang ‘d i d i s p e r s i dalam K a l i um Bromida. 3«2. A n a lis is Kuantit at i f A n a lis is ku ant i t at i f dilakukan terhadap kapsul F e n ito in Natrium sebagai b e rik u t (45)

:

- I s i d a r i 20 kapsul dipindahkan kedalam g e la s p ia la . - Cangkang kapsul ditampung pada g e la s p i a l a yang l a i n , ditambah 30 ml alkohol dan didiamkan 30 menit dengan s e s e k a li diaduk. - Larutan alkohol kemudian d is a r in g , ditainpung pada g e la s p i a l a yang b e r i s i serbuk, cangkang diulang kembali d ic u c i dengan alk oh ol. - Larutan alkohol yang b e r i s i serbuk dipanaskan d ia ta s penangas a i r , residu yang d ip e ro le h d i larutkan dengan 45 ml a i r su lin g dan 5 nil la r u tan NaOH 1 N* - Larutan i n i kemudian dipindahkan kedalam labu ukur 200 ml secara k u a n t i t a t i f , ditambah a i r su lin g sampai g a r is tanda. Jika larutannya keruh, d is a r in g , 10 ml f i l t r a t pertama dibuang. - D ip ip et 25 nil f i l t r a t dan dimasukkan kedalam

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


64 corong p isah , ditambah 50 ml a i r su lin g s e rta 10 ml larutan HC1 10#. - Kemudian laru tan terseb u t d ie k s tr a k s i dengan 100 ml e t e r ,

selanjutnya dengan 25 ml e t e r s e -

banyak 4 k a l i . - Larutan e t e r ditampung dalam cawan p o r s e lin yang telah. dikonstankan dan diuapkan hingga d i p eroleh res id u . - Residu kemudian dikeringkan pada suhu 105°C selama 4 jam. Berat residu yang didapat d ik alik an dengan f a k t o r konversi 1,087 adalah b e ra t Feni t o in Natrium yang d ip ip e t . 3-3- K r i t e r i a Subyek Subyek adalah p e n d e rita e p i l e p s i t i p e grand mal, p r i a atau wanita dewasa yang berobat d i pol i k l i n i k bagian Saraf RSUD Dr. Soetomo Surabaya, umur 15-35 tahun, berat badan 35-70 kg. T ip e grand mal d ita n d a i dengan kejang t o n i k - k l o nik d i s e r t a i dengan hilangnya kesadaran dan reka- ■ man EEG menunjukkan e p i l e p s i t i p e grand mal yang ditentukan oleh dokter a h l i. Subyek mendapatkan pengobatan kombinasi F e n ito in dan F en obarbital dengan d o s is lazim yang diguna kan d i RSUD Dr.Soetomo Surabaya, y a itu F e n ito in 200-500 mg se h a ri dan F en ob arb ital 25-150 mg se h a r i, sesuai dengan keadaan penyakit p e n d e rita . Pemeriksaan k l i n i k fu n g s i h a t i SGOT (Serum Gluta-

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


65 mic O xa loacetic Transaminase) dan SGPT (Serum Glutamic P yru vic Transaminase) ‘s e rta fu n g s i g in j a l y a itu BUN (Blood Ureum N itro g e n ) dan Serum k r e a t in in masih dalam batas harga normal. 5-4. P ro to k o l Dari sejumlah p e n d e rita e p i l e p s i , d i p i l i h 14 orang p e n d e rita yang memenuhi k r i t e r i a subyek d i ata s. Selama 2 minggu sebelum dan selama p e n e l i t i a n dilakukan, p e n d e rita tid a k diperbolehkan minum obat l a i n yang dapat mengganggu p e n e l it ia n , s e p e r t i Chloramphenicol, INH, Fenilbutazon, Chlorpromazin, Diazepam, Suksinimida (3 4 ,5 5 )* P e n d e rita mendapatkan pengobatan kombinasi F en i t o i n dan F en ob arb ital sesuai dengan fre k u e n s i kejang dan data k l i n i k lain n y a yang ditentukan atas dasar pengalaman oleh dokter a h li. Obat diminu'm secara t e r a t u r s e tia p h a ri untuk jangka t e r a p i sekurangnya selama t i g a minggu, ya it u waktu dimana kadar tunak obat t e la h t e r c a p a i ( 3 1 ) . Setelah pemberian obat, d ic a ta t respon k l i nik yang ditimbulkan antara l a i n berupa g e j a l a in t o k s ik a s i atau keadaan serangan kejang dan efek samping yang ada. Sesuai dengan keadaan p en d erita , t e r a p i berikutnya diberikan dimana dilakukan perubahan d osis F en ob arb ital. Pengambilan sampel darah dilakukan pada keadaan tunak y a itu s e te la h t i g a minggu pemberian atau

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


66

perubahan d o s is obat. Pengambilan d&rah d a r i vena cu b iti-d ila k u k a n pada 4 sampai 5 jam s e te la h obat te r a k h ir diminum. Serum dipisahkan d a r i sampel darah dengan ja la n dipusingkan pada kecepatan 2000 putaran per menit (r p m ). Serum yang didapat disimpan dalam tabung v e n o je c t pada suhu - 20 °C, sampai dilakukan pene tapan kadar secara Radioimmunoassay (1 5 )• 3 .5. Tahapan ker,ia 3 .5 .1 . Persiapan bah an - Larutan baku F e n ito in RIA k i t . a. Sebelum bahan d ir e k o n s t it u s i, i s i t i a p -tia p b o to l baku F e n ito in diketukketuk beberapa waktu hingga terbawa ke dasar b o t o l . Tutup b o t o l dengan h a t i - h a t i dipindahkan perlahan-lahan untuk mencegah hilangnya p a r t i k e l p a r t i k e l k e c i l yang menempel pada tu tup • b. Kemudian ditambah 500 u l aqua b i d e s t i l a t t a pada mesing-masing b o t o l stan dard. c. B o t o l- b o t o l ditutup kembali dan baku F e n ito in d ilaru tk an dengan cara membalik - b a lik k a n b o t o l perlahan-lahan hingga semua bahan t e r l a r u t sempurna. - P e re a k s i pengikat F e n ito in .

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


67 Kedua i s i b o to l p e re a k s i masing-masing d i • larutkan dengan 27 ml aqua b i d e s t i l a t t a , kemudian dicampur dalam sebuah g e la s p i a la . P erea k si i n i merupakan p a r t i k e l - p a r t i k e l k e c i l dan selama pemakaian s e la lu d ija g a agar berada dalam bentuk suspensi dengan menggunakan magnetic s t i r e r . 125 - F e n ito in b e r la b e l I Bahan i n i sudah siap digunakan, i s i kedua b o to l dapat dicampur dalam sebuah g e la s p ia la . 3-5*2. Pembuatan kurva k a l i b r a s i - Disiapkan sejumlah tabung untuk keenam l a rutan baku F e n ito in , disusun dan d itan d a i sesuai kadar masing-masing y a itu 0; 3,5; 9 ,5 ; 18,5; 42,5; 7 2 ,5 ug/ml, s e r t a tabung untuk pencacahan " T o t a l Count" (TC) dan "Non S p e c if i c Binding" (NSB) masing-masing dua buah tabung. - D ipipet 10 u l d a r i masing-masing larutan baku F e n ito in , kemudian dimasukkan dalam tabung-tabung yang t e la h disiapkan untuk masing-masing k on sen tra si. Untuk tabung NSB d ip ip e t 10 u l larutan ba ku F e n ito in dengan kadar 0 ug/ml, dan un tuk tabung TC tanpa menggunakan larutan baku.

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


68

- Larutan F e n ito in b e r la b e l 1 ^ 5 ditambahkan 500 u l kedalam masing-masing tabung. - Larutan p ereak si pengikat F e n ito in d ip ip e t

500 u l dan dimasukkan kedalam semua tabung te r s e b u t, k e cu a li untuk tabung NSB dan TC. - Selanjutnya pengerjaan dilakukan tanpa t a bung TC, semua i s i tabung dihomogenkan de ngan v o r te x mixer kemudian diinkubasi selama satu jam pada suhu 15-30°C. - Kemudian tabung-tabung terseb u t d ip u sin gkan kedalam r e f r i g e r a t e d c e n tr ifu g e selama ± 1 5 menit. Pendinginan dan kekuatan yang le b ih besar akan membantu pemisahan. Pada akhir pemusingan, penghentian d ilak u kan secara bertahap. - Dengan segera tabung-tabung dipindahkan h a t i - h a t i pada rak dekantasi dengan goncangan seminimal mungkin, kemudian d i b a l i k kan dengan gerakan satu arah sehingga endapan yang t e r t i n g g a l pada dasar tabung tid a k terganggu. D ihindari adanya goncangan atau pengocokan pada tabung selama dekantasi. - Tabung-tabung dibiarkan dalam keadaan t e r b a lik pada dasar k e rta s tis s u e selama 10-

15 menit sehingga f i l t r a t mengalir semua pada k e r ta s .

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


69 - Sesudah pengalii'an s e l e s a i , s is a f i l t r a t yang ada pada s i s i tabung dibersihkan de ngan k e rta s tis s u e . - Endapan yang t e r t i n g g a l pada masing-masing tabung kemudian dicacah pada pencacah gam ma selama satu menit. Setiap tabung hanya dipakai untuk s e k a li pencacahan. - Tabung TC dan NSB diam ati pada awal penca cahan. Gunanya untuk mengetahui harga maksimum k apasitas ikatan dan ikatan non spes i f i k yang tercacah,

sebagai f a k t o r korek-

s i harga cacahan untuk perhitungan selanOutnya. 3.5*3* K ontrol - Pada pengerjaan pencacahan untuk pembuatan kurva k a l i b r a s i dilakukan sekaligus bersamaan dengan penentuan kadar F e n ito in dalam serum dan serum k o n tr o l. - Mengingat kadar F e n ito in dalam sampel s e rum b e rk is a r antara 10 - 20 ug/ml, maka un tuk k o n tro l digunakan kadar 9 , 5 atau 18,3 ug/ml. Pengamatan untuk serum k o n tro l d i lakukan sebelum dan sesudah pencacahan sampel. - D ip ip et 10 u l larutan baku F e n ito in 9 15 atau 18,5 ug/ml, dimasukkan kedalam tabung

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


70 yang sudah disediakan. - Larutan F e n ito in b e r la b e l I

125

ditambahkan

500 u l kedalam tabung te r s e b u t - Larutan p erea k si F e n ito in ditambahkan 500 u l kedalam masing-masing tabung. - Selanjutnya pengerjaan sama s e p e r t i pada pembuatan kurva k a l i b r a s i . 5 -5 .4 . Penentuan kadar F e n ito in dalam sampel serum - Serum p e n d e rita yang t e la h disimpan dalam keadaan beku (- 2 0 ° C ) , dibiarkan mencair seluruhnya pada suhu kamar kemudian dihomogenkan dengan v o r te x mixer. - Disiapkan sederet tabung, kemudian disusun dan d ita n d a i sesuai dengan nomor sampel. - Sampel serum d ip ip e t masing-masing 10 u l dan dimasukkan kedalam tabung-tabung t e r sebut-. - Larutan F e n ito in b e r la b e l I

125

ditambahkan

500 u l kedalam masing-masing tabung. - Selanjutnya pengerjaan sama s e p e r t i pada pembuatan kurva k a l i b r a s i .

3 . 6 . Fengolahan data 3 .6 .1 . Kurva k a l i b r a s i - Sebelum dilakukan pencacahan terhadap t a bung TC dan NSB, t e r l e b i h dahulu dilakukan pengukuran "back ground" dengan mengguna kan tabung p o l i s t i r e n kosong.

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


71 - Harga r a t a - r a t a Count P er Menit (CPM) d a ri masing-masing larutan baku d ik o r e k s i dengan harga r a t a - r a t a CPM NSB, sehingga didapat harga CPM n e tto d a r i masing-masing larutan baku. - Harga CPM n etto d a r i larutan baku F e n ito in dengan kon sen trasi 0 ug/ml dianggap sebagai 100^ t e r i k a t . - Selanjutnya dilakukan perhitungan harga % t e r i k a t untuk larutan baku lain n ya. - Dibuat kurva k a l i b r a s i antara % t e r i k a t terhadap kadar baku F e n ito in dalam serum (ug/ml) pada k e rta s g r a f i k . 3 *6 .2 . Kontrol - Dilakukan k orek si harga CPM serum k o n tro l terhadap harga CPM NSB. - Dihitung harga % t e r i k a t d a r i masing-masing serum k o n tr o l. - Kemudian dihitu ng harga kesetaraan % t e r i k a t dengan membandingkan # t e r i k a t serum k o n tro l I dengan % t e r i k a t serum k on tro l I I . 3 .6.3 * Kadar F e n ito in dalam sampel serum - Dilakukan k o re k s i harga CPM d a r i masing-masing sampel serum terhadap harga CPM NSB. - Dihitung harga % t e r i k a t d a r i masing-masing sampel. - Selanjutnya harga kesetaraan % t e r i k a t d i -

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


72 p eroleh d a r i h a s il p e rk a lia n % t e r i k a t de ngan harga kesetaraan d a r i serum k o n tr o l. - Dengan mengintrapolasikan harga kesetaraan % t e r i k a t pada kurva k a l i b r a s i ,

akan d id a -

patkan kadar F e n ito in dalam sampel serum.

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


BAB IV HASIL PENELITIAN

Dari p e n e l it ia n yang t e la h dilakukan, d ip ero le h ha s i l sebagai b erik u t : 1. A n a lis is K u a l i t a t i f 1 .1 . F e n ito in . A n a lis is k u a l i t a t i f yang dilakukan terhadap kapsul dan serbuk murni F e n ito in Natrium sesuai dengan ketentuan yang t e r t e r a dalam Farmakope Indon esia E d is i I I I ,

didapat h a s i l p o s i t i f seba

g a i b erik u t : - Larutan dalam a i r b ereak si basa, dengan p e re aksi Asam K lo r id a encer terbentuk endapan putih . - Larutan dalam P i r i d i n 10# b/v, dengan p e reak si Tembaga ( I I )

S u lfa t P i r i d i n terbentuk endapan

b iru . - Suhu lebur 295°C - 297°C. - Spektrum serapan i n f r a merah d a r i serbuk F e n i t o i n yang d i d i s p e r s i dalam Kalium Bromida, menunjukkan maksimum hanya pada panjang gelombang yang sama s e p e r t i pada F e n ito in PK. Spektrum h a s il rekaman t e r t e r a pada Lampiran VI dan V I I . 1 .2 . F en ob a rb ita l. A n a lis is k u a l i t a t i f yang dilakukan terhadap t a b l e t dan serbuk murni F en ob arb ital sesuai de73

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


74 ngan ketentuan yang t e r t e r a dalam Farmakope I n donesia E d is i I I I ,

didapat h a s i l p o s i t i f sebagai

b e rik u t : - Suhu lebur 175°C - 177°C. - Spektrum serapan i n f r a merah d a r i serbuk Feno b a r b i t a l yang d id is p e r s i dalam Kalium Bromida, menunjukkan maksimum hanya pada panjang gelombang yang sama s e p e r t i pada F en ob arb ital PK. Spektrum h a s il rekaman terdapat pada Lampiran V I I I dan IX. 2. A n a lis is K u a n t it a t if Dari h a s i l a n a lis is k u a n t i t a t i f yang te la h d i l a kukan terhadap kapsul F e n ito in Natrium, didapat kadar a x 1 0 87 dengan rumus : # kadar = -------------- x 100# b dimana a = b e ra t F e n ito in Natrium ha'sil e k stra k s i b = b e ra t F e n ito in Natrium dalam sampel D iperoleh kadar F e n ito in Natrium r a t a - r a t a 101,30 ± 3,82#, sesuai dengan ketentuan yang t e r t e r a pada Farmakope Ind on esia E d is i I I I . 3- Kurva K a lib r a s i Kurva k a l i b r a s i dibuat dalam satu rangkaian ana l i s i s yang dikerjakan sekaligu s bersamaan dengan p enetapan kadar F e n ito in dalam sampel serum. Kurva k a l i b r a s i dibuat d a r i keenam laru tan baku F en i t o i n dengan kadar s e p e r t i tercantum pada la b e l F en i t o i n RIA k i t . H a s il pencacahan d a r i keenam larutan baku F e n ito in tercantum pada Tabel I dan gambar kurva

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


75 k a l i b r a s i dapat d i l i h a t pada Gambar 5* Perhitungan persamaan g a r i s r e g r e s i kurva k a l i b r a s i yang d ip e r o le h dengan cara te r te n tu d ip ero le h persa maan g a r is Y = - 1,0983 X + 0,8222. Cara perhitungan dapat d i l i h a t pada Lampiran I . 4. Penentuan kadar F e n ito in dalam sampel serum - H a s il pencacahan d a r i masing-masing sampel serum dan tahapan perhitungan hingga didapatkan n i l a i ke setaraan % t e r i k a t ,

s e r t a kadar F e n ito in d a r i ma

sing-masing sampel serum yang d ip e r o le h dengan mengintrapolasikan harga kesetaraan % te r ik a tn y a , s e p e r t i t e r t e r a pada Tabel I I . Masing-masing sampel serum diam ati dengan d u p lik a s i. - Adapun cara perhitungan % t e r i k a t d a r i masing-ma sing sampel serum, dapat d i l i h a t pada Lampiran I I . - Data kesetaraan % t e r i k a t d ip e ro le h d a r i h a s i l p e r k a lia n % t e r i k a t dengan harga kesetaraan. Sedang

•

harga kesetaraan % t e r i k a t te rs e b u t, d ip ero le h d e ngan membundingkan % t e r i k a t d a r i serum k o n tro l I dengan % t e r i k a t serum k o n tro l I I . hitungan kesetaraan % t e r i k a t ,

Contoh cara p e r

s e p e r t i tercantum

pada Lampiran I I I . - Contoh cara perhitungan kadar F e n ito in d a r i masingmasing sampel serum yang didapat dengan cara meng in tra p o la s ik a n n i l a i kesetaraan % t e r i k a t kedalam kurva k a l i b r a s i ,

s e p e r t i t e r t e r a pada Lampiran IV .

- Hubungan antara perubahan d osis F en ob arb ital te r h a -

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


76 dap kadar tunak F e n ito in dalam serum pada t e r a p i kombinasi F e n ito in dan F en ob a rb ita l,

s e rta respon

k l i n i k p e n d e rita dapat d i l i h a t pada Tabel I I I .

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


77 TABEL I NILAI % TERIKAT LARUTAN BAKU FENITOIN DARI ENAM MACAM KADAR UNTUK PENENTUAN KURVA KALIBRASI, ANALISIS DiNGAN RIA FENITOIN I 125 DENGAN ALAT PENCACAH GAMMA

Tabung

Duplikasi CPM

TC

39661 39700

NSB

R a ta -ra ta CPM

Harga CPM netto

%

te rik a t

Kadar (ug/ml)

39680,5

-

-

-

876

-

-

-

858 894

1

38138 38097

37221

25235,5

24359,5

65,45

3,5

13335

12459

33,47

9,5

8200

7324

19,68

18,5

4376

3500

9,40

42,5

3240

2364

6,35

72,5

100

.

0

38056 2

25045 25426

3

13067 13603

4

8190 8210

5

4422 4330

6

3303 3177

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


78 TABEL I I NILAI % TERIKAT SAMPEL FENITOIN DALAM SERUM SERTA KADAR YANG DIPEROLEH DENGAN MENGINTRAPOLASIKAN KE DALAM KURVA KALIBRASI

No. Kode urut t abung

R a ta -ra ta Harga CPM Kesetaraan Kadar % GPM n e tto te r ik a t % te rik a t (ug/ml)

1

BD^

6581

5705

15,35

15,48

26,28

2

bd 2

9214,5

8338,5

22,40

22,62

17,18

3

HA1

37^-35

36559

98,22

99,20

0,07

4

ha 2

5851

4975

13,37

13,50

30,41

5

ST1

10222

9346

25,11

25,36

14,98

6

st2

9985

9109

24,47

24,71

15,46

7

WL/i

6149

5273

14,17

14,31

28,60

8

WL2

7375

6499

17,46

17,63

22,82

9

DW1

8694

7818

21,00

21,21

18,51

10

DW2

14494

13618

36,59

36,96

9,12

11

EK1

6002,5

5126,5

13,77

13,91

29,47

12

ek 2

7040

6164

16,56

16,73

24,16

13

ES1

12703

11827

31,78

32,10

11,09

14

ES2

15171

14295

38,41

38,79

8,49

15

RM^

12217,5

11341,5

30,47

30,77

11,73

16

rm2

22028

21152

56,83

57,40

4,27

17

SM1

15517

14641

39,34

39,73

8,19

18

sm2

11459

10583

28,43

28,71

12,83

19

AR^|

14857,5

13981,5

37,56

37,94

8,77

20

ar 2

14649,5

13773,5

37,00

37,37

8,97

.

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


79 TABEL I I (LANJUTAN) NILAI % TERIKAT SAMPEL FENITOIN DALAM SERUM SERTA KADAR YANG DIPEROLEH DENGAN MENGINTRAPOLASIKAN KE DALAM KURVA KALIBRASI

No. Kode R a ta -ra ta Harga CPM Kesetaraan Kadar % urut t abung CPM n etto t e r ik a t % t e r i k a t (ug/ml) 21

J

8274

7398

19,88

20,08

19,71

22

jm2

7952,5

7076,5

19,01

19,20

20,74

23

HGn

14804

13928

37,42

37,79

8,82

24

hg2

11264

10388

27,91

28,19

13,13

25

RT1

4438

3562

9,57

9,67

42,88

26

rt2

6299

5423

14,57

14,72

27,75

27

TR^

11343,5

30,48

30,78

11,72

28

tr 2

18,22

18,40

21,75

SKRIPSI

12219,5 7656

6780


Vivere Anggrimulja

SKRIPSI

O

vn o

ro vn

-o vn

vn O


t-3 CO o> C 4 to w O' 09 .cn 1 •cf i-J c_>. rr CD CD U CD P 0) 3 4 ct F -0 9 {D H, -O F-i CD PT

-i

CO c

3 F3 09 09

ro

4

pr

pr

'd CD P ct F-

03

t-3 CD 4 £ 0) c ct

t-3 n> 4

03 CD 3 4 09 03 rd ro cd c X ct Fpr

F-

-t-1

VJJ O

« cr -a i c_i. ct

ro o

o -o

C

3 F3 09

CD 4

'O

pr

►a CD 4 * X) CD C ct F'

FPT

X Ct

c

CO To -o

y£>

-
o

co

?r

3 F3 09 CTC £

ro

4

CD

F>3 PT

X ct

c

0*5 0) *o vn cd

34

0> CO

C_l. Ct

CD I

c r*5 o'

3 F' 3 09 0o C

ro

CD 4

X Ct F-

c

p CD 3 4 09 p 'd VN CD

P=> O' (t> \ C_l. Ct

CO e

T* crv

vn

** \D CD

«

o o

ro 3

Co

PT

C ct F-

CD

.K

•-3 0) 4

•e CD C ct F-

a> 4

h3

vw

vw —

ro

CD

H 3

Q3

Ito

«

- to 3 F' FW ct

p}

F- ^ W 3 W FCTO F - PT

w ts IT

TJ > c t C ct O

=1 C CO

«

H 3 >• ct ct O r~> 0j tn F F0) •J to 3 FFto ct

VN

CD

ro

vX)

00 w

ro vn

CD

«

>s

vw O O

vw o O

o o

Vn VI

VN VN

§

\£>

8

(T*

ro

>rJ

o

o

ro

CD C ct FPf

CD 4 03

h3

*o

-p ••

3 F3 09 09 C

4

CD

- g ct F-

Xi

4 039 o >

03 (D

CD I C_i. Ct

s? ; o'

pr

G O

_i vn O

-o V>j

_i vn O

_i o o

F' r^*

ct

CD C

(-3 CD 4 03 t)

CD 4 03 'O CD C ct F; n

vn

-o

*»

ro

ro

•o

_A

vw o O

vn

vn

-

3 F' 3 09 09 C

X ct MX3 ? ' CD 4

ti n

cn c Ps^ O ' n> i C_J. ct 03 CD 3 4 09 03 T3 rocD c

£

09 09

3 F3

CD 4

—"3

X ct

c

roa>

TJ

3 4 CP3 CD

0> CD

C_i. cl

3 F’ 3 09 09 C

CD 4

^ pr

c

X ct F-

Cj . ct 03 CD 3 4 09 03 'd

CO C 5^ O' 0) 1

£ "3 CD C ct H*

4

CD

1-3

CD P O' CD I

ro

ro — CO ro

—

vD

ro

o

ro CD — cn

O o

_i vn O

CD «• vn

vn O

VN -o vn

J'

vn

_i oo

V>J o o

Co

VN

fo

OJ vn

'Tj

tr'

vn

►d

PD

-nD

VM o o

vn

►d

X)

CD

3 F3 09 09 P

CD 1 Cj . ct 03 CD 3 4 09 Q 3 '3 _i <X> P X ct F*3 pr CD 4

CO P « cr

F-

CD 4 03 ♦—i CD c ct

«# «•

FT

? 4 0> 3 09

CD 4

F- ~ {to ft’ ID cr f -

03 F '

FT tn

3 > ct ct O O’ "

3 CD ct fc)

03 W

F 1 PT* 09 03 03 F V) 3 3 FO'? F O'? W F - ct <♦ QJ f -0 9 ct 3 F- C

4 10 H-

C R- w

c r 03

M 3 PT S* Ct Q3 c t O

vn

-o

ro

■p ro •< CO CD

O o

vn O

vw O O

VN oo

~o

C 4 03 3 09

(& 4 *0 CD CD CO c F - ct H, FPT O' CD 4

2

(-3 a>

F - ct r-, p -

w c

4 TJ CD CD

09 0>

H3 O)

-P

00

vD

•* O

p

vn O

SD vn

ro

O'

►d

w CO

•-3

»

ro

-o

ro » kD

s

ro

V)J O o

VJJ o o

V0

vD

*d

S

ro

V>j

3

►9 CD 4 03 •O CD C ct F* PT

*s (0 F3 0*5

O R” F3 CR

O H'

ct to

®wt of>

< W

t—' O

Oct OFT

00

-o

ro crv ** ro co

O

)5

-p vn o

ro

hd

o

CD

>*3 CD 3 Fct O F3

T-

3 09 \ no

tJ O CO FW

** CD 3 M F* ct O F' P /~N 3 H 09 H \ 3 1—1

£

&

C 3

ct

P5 4

05

e Cj. cr $ F- 3 ct

*50 CD M 3 O O'

X

oo -o •o

vn O

VW o o

vw o o

vn

ru

s

-i

II

0)

ro

ro CD

►d

►d

> w

ro

vw -o vn

vn vn

co

ro

as >

VN

t) 3 &

o & Pd

W w Ja3 H6 > HH s CO ^d o a » td tJ h > w M D3 Z a Q H 25 t*? 25 > H3 b H 5 > o t» M F4 a i-3 S W H w o 3 3 W o tn G M H 21 BS > *xt CO s! > M b ►d ?> > G > W H W e ►d a O h*1 td H g > Z O Ea W 1 Pd Ft •ad e3 o W CO 21 o 0 Ft tu nd CO H jjd s § H h3 CO o H Cd t1 h3 r& H 5 H w H3

H3 > b p H H H


Vivere Anggrimulja


81

Gambax* 5* Kurva k a l i b r a s i lo g

I••O

vs lo g kadar

F e n ito in (ug/ml)

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


BAB V PEMBABAS.AN

Telah dilakukan p e n e lit i a n penggunaan t e r a p i kombin a si F e n ito in dan F en ob arb ital pada 14 p e n d e rita e p i l e p s i t i p e grand mal (10 p r i a dan 4 wanita) , u s ia 15-35 t a hun dan b erat badan 35-70 kg- Obat d ib erik a n dengan do s is lazim yang digunakan d i p o l i k l i n i k RSUD Dr. Soetomo Surabaya y a itu F e n ito in 200-500 mg seh ari dan Fenobarbi t a l 25-150 mg s eh a ri, sesuai dengan keadaan penyakit p e n d e rita . Perubahan dosis yang dilakukan oleh dokter a h li atas dasar pengalaman k l i n i k y a it u b i l a p e n d e rita masih b erada dalam keadaan sub-terapeu tik, maka upaya pengobatan dilakukan dengan menaikkan d osis F en ob a rb ita l, sedang b i l a p e n d e rita dalam keadaan in t o k s ik a s i dilakukan penurunan d osis F en ob a rb ita l,

sedang d osis F e n ito in t e ta p .

Pada p e n d e rita dalam keadaan te ra p e u tik diusahakan d i l a kukan penurunan dosis F en o b a rb ita l, dengan maksud memp e r k e c il d osis pengobatan atau kalau dapat menghapuskan pemakaian F en ob arb ital dalam kombinasi dengan F e n ito in . Hal i n i dilakukan dengan cara penurunan d o s is Fenobarbi t a l secara bertahap asalkan p e n d e rita te ta p terbebas sa ma s e k a li d a r i serangan kejang (2 ,1 9 ). Pengamatan kadar tunak F e n ito in dilakukan d a r i dua k a l i pengambilan cuplikan serum, y a itu sebelum dan sesudah dilakukan perubahan d o s is F en ob arb ital, pada minggu ke t i g a setela h d osis kombinasi diberikan secara terus-me82

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


83 nerus s e tia p harinya ( 2 4 ) . Perubahan kadar F e n ito in yang t e r j a d i dianggap penting secara k l i n i k b i l a te r n y a ta da pat mempengaruhi respon p e n d e rita ( 7 ) . Pada p e n d e rita dalam keadaan sub-terapeu tik, teramat i masih terdapat serangan kejang, pada keadaan terap eu t i k hilangnya serangan kejang sama s e k a li dan keadaan in t o k s ik a s i ia la h timbulnya g e j a l a - g e j a l a ataksia, n is tagmus, tremor atau sukar b erb ic a ra yang dapat diam ati pada saat p e n d e rita berobat d i k l i n i k (1 3 ,2 1 ,4 2 ). H asil pengamatan yang d ip e r o le h , s e p e r t i tercantum pada Tabel I I I . Perubahan d o s is pada p e n d e rita dalam ke adaan te r a p e u tik , pada kasus p e n d e rita TR, berada dalam keadaan te r a p e u tik selama ± 9 bulan, dilakukan penurunan bertahap d o s is F en o b a rb ita l. Respon k l i n i k yang kemudian timbul s e te la h perubahan d o s is , pada p e n d e rita i n i masih berada dalam keadaan te r a p e u tik . Maka selan ju tn ya dapat dilakukan penurunan d osis secara berangsur-angsur a s a lkan p e n d e rita te ta p minum obat secara t e r a t u r (2 , 1 9 ). Kurangnya kepatuhan p e n d e rita untuk minum obat seca r a t e r a t u r merupakan penyebab t e r s e r in g gagalnya pengo batan e p i l e p s i , karena rendahnya kadar obat dalam darah d a r i yang seharusnya dapat te r c a p a i dengan pemberian suatu d osis te r te n tu ( 1 9 ). Keadaan i n i t e r b u k t i pada pen d e r i t a HA, kadar obat dalam serum hanya 0,07 ug/ml pada d o s is F e n ito in 375 mg dan F en ob arb ital 75 mg sehari dan didapat respon su b -terapeu tik. Peningkatan dosis Fenobar b i t a l menjadi 150 mg s e h a ri, d ih asilk an kadar F e n ito in

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


84 dalam serum 30,41 ug/ml dengan respon te r a p e u tik . Adapun pada 13 p e n d e rita lain nya, menghasilkan peru bahan kadar tunak F e n ito in yang b e r v a r ia s i. H a s il yang d ip e ro le h tid a k berbeda jauh dengan p e n e lit i a n yang t e lah dilakukan p e n e l i t i - p e n e l i t i sebelumnya, y a itu dengan kelompok t e r a p i tunggal F e n ito in dibandingkan terhadap kelompok t e r a p i kombinasi F e n ito in dan F en ob arb ital atau p e n e li t ia n pengaruh penambahan F en ob arb ital pada pengo batan tunggal F e n ito in (7 ,3 2 ,3 4 ). Dari data h a s il p e n e l it ia n yang t e la h dilakukan, da pat dikelompokkan dalam 3 k a te g o r i : - 5 p e n d e rita menunjukkan penurunan kadar F e n ito in pada penurunan d osis F en o b a rb ita l, y a itu pada p e n d e rita BD, ES, RT, EK, WL. - 5 p e n d e rita menunjukkan perubahan kadar F e n ito in yang berlawanan atau sebaliknya terhadap perubahan d osis F en o b a rb ita l, t e r j a d i pada p e n d e rita DW, TR, RM, SM dan HG. - 3 p e n d e rita tid a k memberikan perubahan kadar F e n ito in yang bermakna terhadap perubahan d o s is F en ob arb ital, sehingga dapat diabaikan, y a itu pada p e n d e rita ST, AR dan JM. Perubahan kadar F e n ito in dan respon k l i n i k yang t e r j a d i b e r s i f a t sangat in d iv id u a l dan tid a k dapat diduga ("u n p r e d i c t a b l e " ) , k e c u a li b i l a dilakukan pemantauan kadar secara in d iv id u (4 2 ,4 3 ). Beberapa t e o r i dapat dikemukakan untuk menjelaskan

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


85 kemungkinan t e r ja d in y a hal te r s e b u t. Turunnya kadar Fe n i t o in , disebabkan s i f a t F en ob arb ital sebagai penginduks i enzim "mixed fu n ction oxidase" yang bertanggung jawab terhadap proses metabolisme kedua obat, sehingga dengan meningkatnya enzim metabolisme berakibat pada meningkatnya proses metabolisme F e n ito in yang akan menurunkan ka dar obat dalam darah atau memperpendek waktu paruh obat (8 ,3 5 ? 3 7 ,4 3 ,4 4 ). Dalam hal demikian, p e n d e rita i n i d ik a takan secara g e n e tik merupakan penginduksi yang baik ( 7 ) . Disamping it u adanya s i f a t auto-induser F e n ito in juga mempercepat proses metabolismenya s e n d ir i ( 7 , 8 ) . Sedang pada p e n d e rita dengan peningkatan kadar F e n ito in ; karena adanya s i f a t penghambat k o m p e t itif ("c o m p e titiv e i n h i b i t i o n " ) F en ob arb ital pada a k t i v i t a s enzim m eta b o lis me yang sama, karena kedua obat mempunyai ja lu r metabo lism e yang sama y a itu p a r a h id r o k s ila s i dan glukuronidasi (7 )

sehingga akan meningkatkan kadar F e n ito in dalam da

rah (7 ,3 5 ,3 7 ),

atau akibat terbatasnya kapasitas enzim

metabolisme ( 7 , 8 ) . Secara umum dapat dikatakan, bahwa perubahan kadar F e n i t o i n disebabkan karena adanya perubahan fu n g s i r e l a t i f yang dipengaruhi oleh 2 macam mekanisme yang te la h d i s e butkan d ia ta s (3 5 ,3 7 )* Kemampuan F en ob arb ital untuk menginduksi metabolisme F e n ito in tergantung pada awal mula pemberian t e r a p i untuk mengendalikan kejang, sedang ada f

obat la i n yang dengan segera secara maksimum menginduksi enzim metabolisme (3 5 ). Kemampuan F en ob arb ital untuk b e r-

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


86 kom petisi menghambat proses metabolisme F e n ito in te rg a n tung pada d o s is F en ob arb ital yang d ib erik a n , dengan ada suatu d osis te r te n tu yang mempunyai e fek hambatan yang minimal. Karena pada pemberian dosis F en ob arb ital t e r s e but yang dikatakan sebagai d osis normal, tid a k menyebabkan t e r ja d in y a hambatan k o m p e t itif (3 5 )• Pemberian d o s is F en ob arb ital pada t e r a p i kombinasi F e n i t o in dan F en o b a rb ita l, b a g i p e n d e rita yang te rn y a ta mengalami penurunan atau peningkatan kadar F e n ito in yang disebabkan oleh karena F en o b a rb ita l, tid a k la h b e r a r t i merugikan secara k l i n i k asalkan serangan kejang te ta p te rh in d a r dan te r k e n d a li (3 5 *4 4 ). Sedangkan pada pende r i t a dengan kadar F e n ito in yang t i n g g i dalam darah atau t e la h menunjukkan tanda-tanda in t o k s ik a s i, tid a k d ila k u kan penambahan d osis F en ob arb ital le b ih la n ju t (3 5 )* Penggunaan t e r a p i kombinasi F e n ito in dan Fenobarbi t a l sebaiknya d ih in d a r i, karena apab ila t e r a p i sudah t e r la n ju r d ib erik a n , s u l i t untuk memperkirakan aturan d osis atau tid a k mungkin untuk menghapus kembali pemakaian F en ob arb ital dalam kombinasi te r s e b u t, karena adanya s i f a t h a b itu a s i atau kebiasaan pemakaian F en obarbital (ketergantungan obat) ( 1 ) . Jika seandainya pemakaian Fe n o b a rb ita l memang diperlukan dalam kombinasi bersama Fe n i t o i n , maka sebaiknya pada p en d erita p erlu dilakukan pemantauan kadar d a r i awal t e r a p i tun ggal F e n ito in dan d i i k u t i sampai pada pemberian F en ob arb ital s e rta pada perubahan d osis pengobatan, atau dengan kata la i n peman-

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


87 tauan kadar p e rlu dilakukan j i k a obat l a i n ditambahkan pada pengobatan ataupun b i l a dilakukan perubahan d osis obat (19) • Adanya respon yang in d iv id u a l dan sangat b e r v a r ia s i adalah merupakan gambaran d a r i s i f a t farm akokinetika Fe n i t o i n yang non l i n i e r ,

s e r t a rentang kadar t e r a p i yang

sempit (9,10,11,4-2,43), sehingga hubungan antara d o s is dan kadar obat dalam darah tid a k dapat diduga (2 7 ,4 2 ), disamping r e a k s i kejenuhan enzim yang t e r j a d i b e r s i f a t sangat in d iv id u a l ( 7 , 8 ) . Oleh karena i t u aturan d osis yang d ib erik an tid a k dapat d ijad ik an patokan umum, melainkan memerlukan i n d iv id u a l is a s i .

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


BAB VI KESIMPULAN

Dari p e n e l it ia n yang t e la h dilakukan terhadap 14 pen d e r i t a e p i l e p s i t i p e grand mal dengan t e r a p i kombinasi F e n ito in dan F en ob arb ital dapat disimpulkan sebagai b e r i kut : 1. Perubahan d osis F en ob arb ital pada t e r a p i kombinasi Fe n i t o in dan F en ob arb ital berakibat pada perubahan kadar F e n ito in dalam serum. 2. Perubahan kadar F e n ito in yang diakibatkan oleh karena perubahan d osis F en ob arb ital mempengaruhi respon i n d i vid u . 3. Perbedaan respon t i a p in d iv id u pada t e r a p i kombinasi F e n ito in dan F en ob arb ital memerlukan pemantauan kadar untuk mengetahui d osis yang sesuai.

88

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


BAB V I I SARAN-SARAN

1. Pemberian t e r a p i dalam bentuk kombinasi F e n ito in dan F en ob arb ital sebaiknya d ih in d a r i, karena menimbulkan masalah kompleks dan respon yang t e r j a d i tid a k dapat diduga. 2. Pada p e n d e rita yang memerlukan t e r a p i kombinasi Fe n i t o in dan F en o b a rb ita l, perlu d i t e l i t i le b ih la n ju t perbandingan d osis kombinasi yang te p a t dengan e fek yang optim al dan efek samping yang seminimal mungkin.

89

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


RINGKASAN

Telah dilakukan p e n e lit ia n pengaruh pemberian peru bahan d osis F en ob arb ital pada t e r a p i kombinasi F e n ito in dan F en o b a rb ita l, pada beberapa p en d erita e p i l e p s i t i p e grand mal yang sedang berobat d i p o l i k l i n i k bagian Saraf RSUD Dr. Soetomo Surabaya. P e n e l i t i a n dilakukan terhadap 14 p e n d e rita (10 p r ia dan 4 w a n it a ), u s ia 15 -35 tahun, b erat badan 35-70 kg dengan fu n g s i h a t i dan fu n g s i g i n j a l normal. Obat diberikan per o r a l secara t e r a t u r setia p h a r i, dengan d o s is 'la z im yang digunakan d i k l i n i k F e n ito in 200-500 mg se h a ri dan Feno b a r b i t a l 25-150 mg seh a ri. Pemberian d osis dilakukan un tuk jangka t e r a p i sekurangnya t i g a minggu, untuk t e r c a painya kadar tunak obat. Respon k l i n i k yang timbul d ic a t a t dan dikelompokkan dalam t i g a k a t e g o r i, sub-terapeu tik ,

te ra p e u tik dan in t o k s ik a s i.

Perubahan d osis F en ob arb ital dilakukan a p a b ila t e r j a d i keadaan su b-terapeu tik atau in t o k s ik a s i dengan menaikkan atau menurunkan d o s is F en o b a rb ita l. Pada keadaan te r a p e u t ik dilakukan penurunan d osis F en ob arb ital dan diamati perkembangan keadaan respon k l i n i k p e n d e rita . p.nmpol p.onjrn 0 i nmbil ''Inri von * o u b it i pada minp,p;u k e t i g a s etelah pemberian atau perubahan d o s is obat, 4-5 jam s e te la h obat diminum. Serum disimpan pada suhu -20°C, sampai dilakukan a n a lis is kadar dengan metode Radioimmu noassay (F e n it o in

dan d id e t e k s i dengan a la t Gamma

90

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


91 Counter. Metode i n i s e n s i t i f ,

s p e s i f i k , diperlukan sam

p e l serum dalam jumlah yang sangat k e c i l (0,1 m l), prakt i s karena dibutuhkan waktu singkat s e r t a tid a k d ip e r lu kan pemisahan secara e k s tr a k s i. Dari data harga kadar tunak F e n ito in pada 13 pende r i t a menunjukkan perubahan kadar F e n ito in yang b e r v a r ia s i (Tabel I I I ) . Terdapat 5 p en d erita menunjukkan penuru nan kadar F e n ito in pada penurunan d o s is F en ob arb ital, 5 p e n d e rita memperlihatkan perubahan kadar F e n ito in yang berlawanan dengan perubahan d osis F en o b a rb ita l, sedang sisanya tid a k memberikan perubahan kadar yang bermakna. Secara t e o r i t i s disebutkan, turunnya kadar F e n ito in d i sebabkan s i f a t F en ob arb ital sebagai penginduksi enzim "mixed fu n c tio n oxidase" yang bertanggung jawab pada pro ses metabolisme kedua obat, dengan akibat meningkatnya metabolisme F e n ito in , disamping s i f a t auto-induser F en i t o i n , juga mempercepat proses metabolismenya s e n d ir i. Pada p e n d e rita dengan peningkatan kadar F e n ito in , karena adanya s i f a t penghambat k o m p e t itif pada metabolisme, ka rena kedua obat mempunyai j a l u r metabolisme yang sama, atau sebagai akibat adanya s a tu ra s i enzim. P e n d e rita tanpa perubahan kadar F e n ito in , akibat adanya perubahan fu n g s i r e l a t i f yang dipengaruhi oleh dua macam mekanisme te r s e b u t. Penggunaan kombinasi F e n ito in dan F en ob arb ital sebaiknya d ih in d a r i, k e c u a li b i l a dengan t e r a p i tun ggal F e n ito in serangan tid ak dapat t e r a t a s i .

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


BAB V I I I DAFTAR PUSTAKA

1. T ja y , Tan Hoan dan Kirana Rahardja. 1986. Obat-obat Pentins K hasiat, Penggunaan dan E fe k -e fe k Sampingnya. E d is i IV . Jakarta, pp. 281 - 288. 2. Chandra, Benyamin. 1986. Pandangan K l i n i s Umum E p ile p s i . Dalam : Kursus E p i l e p s i . PT. P r a d ja Farma Hoslab : Surabaya, pp. 1 - 14. 3- Gan, S u l i s t i a - 1980. Farmakologi Dan T e r a p i. E d is i I I . PT. Intermasa : Jakarta, pp. 115 - *169• 4. Laurence, D.R. 1973* C l i n i c a l Pharmacology. 4^h E d i t i o n . The English Language Book S o c ie ty and C h u rc h ill : L iv in g s to n e , pp. 10.16 - 10.22. 5* Beckman, Harry M.D. 1961. Pharmacology The Nature. Ac t i o n and Use o f Drugs. 2n<^ E d itio n . WB. Saunders Com pany : P h ila d e lp h ia , p p . .324 - 3316. Bruni, J. 1981. A n t i e p i l e p t i c Drugs. In : Modern Medi cine o f A s ia . 1?/2, pp. 25 - 337- Woodbury, D.M., J.K. Penry and C.E. Pippenger. 1982. A n t i e p i l e p t i c Drugs. Second E d itio n . Raven P ress : New York, pp. 1 - 3358. F rey, H. and D. Janz. 1985- Hand Book o f Experimental Pharmacology. Volume 74. S p rin g e r-V e rla g : B e r lin , pp. 380 - 842. 9. Vozeh, Samuel, e t . a l .

1981. P r e d ic t in g In d iv id u a l Phe-

nytoin Dosage. J . o f Pharmacokinetics and Biopharmaceu t i c s . 9/2, pp. 131 - 146. 92

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


93 10- Browne, Thomas R ., e t . g l . Is o to p e s I

1985- Studies With Stab le

: Changes in Phenytoin Pharmacokinetics

and B iotransform ation During Monotherapy. J . C l i n . Pharmacol. 2 3 , pp* 43 - 59* 11. Curry, Stephen H. 1980. Drug; D is p o s itio n and Phar m acok in etics. 3th E d it io n . B la c w ell S c i e n t i f i c Pu b lic a tio n

: London, pp. 279 - 285.

12. Goth, Andreas M.D. 1978- Medical Pharmacology. Ninth E d itio n . Toppan Company Lim ited : Tokyo, pp. 274 280. 13- Goodman and Gilman S. 1980. The Pharm acological Ba s ic o f T e ra p e u tic s . 6th- E d itio n . Macmillan P u b li shing Co, In c .

: New York, pp. 452 - 468.

14. Suhud, F a rid a . 1986. Pemantauan Kadar F e n ito in Dalam Serum Beberapa P e n d e rita E p ile p s i T ip e Grand Mal Di RSUD Dr. Soetomo Surabaya. S k r ip s i. Fakultas Farmasi U n iv e r s it a s A irlan gga : Surabaya, p. 48. 15- Orme L 'E stra n g e M ichael, e t . a l . 1976. Measurement o f Diphenylhydantoin in 0,1 ml Plasma Samples : Gas Chromatography and Radioimmunoassay Compared. C l i n i c a l Chemistry. 22/2, pp. 246 - 249. 16. S p ie h le r , Vina, e t . a l .

1976. Radioimmunoassay, Enzy

me Immunoassay, Spectrophotometry and Gas L iq u id ■ Chromatography Compared f o r Determination o f Phenob a r b it a l and Diphenylhydantoin. C l i n i c a l Chemistry. 22/6, p. 752. 17. Susetyo, Wisnu. 1983. Pencacah Gama Untuk Radioimmu noassay ( R I A ) - Medika. 7/9, pp. 573 - 575*

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


94os. M a rsis , X. Oetama, Sarsanto W. Sarwono, M. Soewarsono. 1986. S e lin ta s Mengenai Radioimmunoassay. Ma,jalah Kedokteran In d o n e s ia . 36/9, pp. 4-36 - 440. 19- Lukmanto, P etru s. 1983- Kelainan N eu ro log ik . Dalam : T erap i Medik, Bab 23. P e n e rb it EGC : Jakarta, pp. 315 - 317. 20. Sidharta, Priguna. 1982. E p i l e p s i . E d is i I I I .

Gaya

F a v o r it P re s s : Jakarta, pp. 19 - 27. 21. Penry, J. K i f f i n M.D. and Robert E. Rakel. 1986. Epileps.y - Diagnosis Management Q u ality o f L i f e . Ra ven Press : New York, pp. 4 - 26. 22. Abrams, Anne C o llin s . 1983- An ticonvu lsants. In : C l i n i c a l Drug; Therapy, Chapter 11. J.B. L ip p in c o tt Company : P h ila d e lp h ia , pp. 103 - 111. 23* ISO Ind on esia - Inform asi S p e s ia l it e Obat Indon esia. 1986. Volume 7 - E d is i Farmakoterapi. P e rc . PT. AKA : Jakarta, pp. 138 - 13924. The Pharmaceutical P re s s . 1982- M artindale The E xtra Pharmacopoeia. 2 8 ^ E d itio n . London, pp. 811, 1235* 25. Departemen Kesehatan Republik In d on esia. 1979* F armakope Indon esia. E d is i I I I .

Jakarta, pp. 481, 492.

26. The Pharmaceutical P r e s s . 1979- The Pharmaceutical Codex. E leven t E d itio n . London, pp. 697 - 700. 27. Richen, Alan. 1979- C l i n i c a l Pharmacokinetics o f Phe n y to in . C l i n i c a l Pharm acokinetics. 4, pp. 1^4 - 164. 28. Dodson, W. Edwin. 1984. A n t i e p i l e p t i c Drug U t i l i z a t io n In P e d i a t r i c P a t ie n t s . E p ile p s ia . 25/2, pp. S135 - S137•

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


95

29* Hooper, W.D. e t . a l .

1973- Plasma P r o t e in Binding o f

Diphenylhydantoin, E f f e c t s o f Sex Hormones, Renal and Hepatic Diseases. C l i n i c a l Pharmacology and The r a p e u tic s . 15/3, pp* 279 - 282. 30. Svensmark, Ole. 1964. Diphenylhydantoin and Phenobar■ b i t til. American Journal o f Disease o f Children. 108, pp. 82 - 8331. Ruslan, Helda. 1937* Penentuan Tetapan M ich a elis Menten F e n ito in a Atas Dasar Pemantauan Kadar Dalam Serum Pada Beberapa P e n d e rita E p ile p s i Tipe Grand Mal Di RSUD Dr. Soetomo Surabaya. S k r ip s i. Fakultas Farmasi U n iv e r s ita s A irla n g g a : Surabaya, p. 14. 32. L de A n g e lis , I n s t i t u t e o f Pharmacology, U n iv e r s it y o f T r i e s t e . 1979* A n t i e p i l e p t i c Drugs - A Review. In : Drug o f Today. 15/3» PP- 108 - 142. 33* B ir k e t t , Donald J. 1977* M u ltip le Drug In t e r a c t io n s With Phenytoin, The M edical Journal o f A u s t r a lia . 2, p. 468. 34. Perucca, Emilio and Alan Richens. 1981. Drug I n t e r a c tio n s With Phenytoin. In : Drug. 21, pp. 124 - 128. 35. Hansten, P h i l i p D. 1972. Drug I n t e r a c t io n s . Lea and F eb ig e r : P h ila d e lp h ia , pp. 44 - 54. 36. La Du, Bert N ., H. George Mandel, E. Leong Way. 1972. Fundamentals o f Drugs Metabolisme and Drug D is p o s i t i o n . The W illiam s and W ilkins Company : Baltim ore, USA. pp. 317 - 318. 37. American Pharmaceutical A s s o c ia te s . 1978. Evaluations

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


o f Drug I n t e r a c t io n s . 2nd E d itio n . Published : Ameri can l'harmaccul;icnl Associates : New York, pp. 205 206, 570 - 3 7 1 . 38. Y a a ri Y o e l, Michael E. S e lz e r and Jonathan H. Pincus. 1986. Phenytoin : Mechanisms o f I t s Anticonvulsant Ac t i o n . Annals o f N eu rology. 20/2, pp. 179 - 180. 39- Merck and C o., In c . 1960. The Merck Index. Seventh Ed i t i o n . New Jersey, p. 794. 40. B e l l a n t i , Joseph A. 1985* Immunology I I I .

W.B. Saunders

Company : P h ila d e lp h ia , pp. 160 - 164. 41. T h o r e ll J.L. , Larson S.M. 1978. Radioimmunoassay and R elated Technique 'Metodology and C l i n i c a l Appl.ycation. The CV. Mosby Company : Saint L ou is, pp. 1 - 3, 103, 242. 42. Z i e g l e r , Dewey K. 1982. An ticonvu lsants. In : Drug o f Choice 1982 - 1983* Chapter 17- The CV. Mosby Company : London, pp. 272 - 27543- N ia z i , S a rfa r a z . 1979- Textbook o f Biopharmaceutics and C l i n i c a l Pharm acokinetics. Appleton - Century C r o fts : New York, p. 270. 44. S w id ler, G erald. 1971* Handbook o f Drug I n t e r a c t io n s . W ille y - In te r s c ie n c e : London, p. 82. 45. Higuchi T . Einar BH. 1961. Pharmaceutical A n a ly s is . In te r s c ie n c e P u b lish ers : New York, p. 20746. R it c h e l, W.A- 1980. Handbook o f Basic Pharmacokinetics. Second E d itio n . Drug I n t e l l i g e n c e P u b lic a tio n s , I n c . ,

:

Hamilton, p. 369-

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


LAMPIRAN I CARA PERHITUNGAN UNTUK MENDAPATKAN PERSAMAAN GARIS REGRESI KURVA KALIBRASI

Kadar (C) (ug/ml)

Log C

% te rik a t

t

(X)

t 1 - t

|

t L °S 1 -t (Y)

3,5

0,5440

65,64

0,6564

1,8944

0,2775

9,5

0,9777

33,47

0,3347

0,5031

-0,2983

18,5

1,2672

19,68

0,1968

0,2450

-0,6108

42,5

1,6284

9,40

0,0940

0,1038

-0,9838

72,5

1,8603

6,35

0,0635

0,0678

-1,1688

Perhitungan persamaan g a r i s r e g r e s i kurva k a l i b r a s i de ngan log a ritm a C sebagai absis (X ) dan logaritm a

1 -t

sebagai ord in at ( Y ) . Maka d ip e ro le h h a s il sebagai berikut

:

K o e fis ie n k o r e la s i ( r ) = 0,9963 ^ 0,959 ( r t a b e l terdapat pada Lampiran V untuk DF=3 dan P=0,01). K o e fis ie n arah

B

= - 1,0983

In te r s e p t

A

=

0,8222

Persamaan g a r i s r e g r e s i kurva k a l i b r a s i : Y

= BX + A

Y

= -1,0983 X +. 0.8222

97

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


LAMPIRAN I I CARA PERHITUNGAN HARGA % TERIKAT

Tabung 1 (T a b e l I ) dengan harga CPM r a t a - r a t a 38097 d ikurangi dengan harga CPM r a t a - r a t a d a r i tabung NSB 876, maka didapatkan harga CPM n e tto adalah 37221. Harga i n i merupakan n i l a i C*PM dengan 100# t e r i k a t . Untuk memperoleh harga % t e r i k a t , contoh untuk tabung 4 (T a b el I)

dengan harga CPM r a t a - r a t a 8200, 'akan mempunyai harga

% te r ik a t

: harga CPM n e tto tabung X = ------------------------------------- x 100 % harga CPM n e tto tabung 1 8200 - 876 * --------------- x 100 % 37221 = 19,68 %

98

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


LAMPIRM I I I CARA PERHITUNGAN HARGA KESETARAAN % TERIKAT

Harga % t e r i k a t serum k o n tro l I

: 65,45 %

Harga % te r ik a t . serum k o n tro l I I

: 65,06 %

Harga kesetaraan % t e r i k a t : ^5,4-5 $ _ ^ 6 5 ,0 6

%

’

Serum k o n tro l I dilakukan s e te la h pencacahan baku F en i to in ,

atau sebelum pencacahan sampel tabung 1 (T a b el I I )

dan serum k o n tro l I I dilakukan s e te la h pencacahan sampel tabung 28 (T a b e l I I l a n j u t a n ) , maka untuk kesetaraan % t e r i k a t sampel tabung 1 sampai tabung 28 harga % t e r i k a t d ik a lik a n 1,01. Contoh untuk sampel tabung 8 (T ab el I I ) mempunyai harga kesetaraan % t e r i k a t

:

= harga % t e r i k a t x 1,01 17,46 x 1,01 = 17.65

99

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


LAMPIRAN IV CARA PERHITUNGAN UNTUK PEMPEROLEH ■KADAR FENITOIN DALAM SERUM

Penentuan kadar F e n ito in dalam serum, d ip e r o le h dengan m engintrapolasikan harga kesetaraan % t e r i k a t kedalam persamaan g a r i s r e g r e s i kurva k a l i b r a s i . Persamaan g a r i s r e g r e s i : Y = - 1,0983 X + 0.8222 Untuk memperoleh kadar F e n ito in sampel 1 dengan kode t a bung BD^ (T ab el I I ) yane inempunyai harga kesetaraan % t e r i k a t 15*48 sebagai b e rik u t : 0,1548 Y = Log ---- — ------ = - 0,7371 1 - 0,1548 - 0,7371 - 0,8222 X = -------------------------- = 1,4197 = Log C - 1,0983 C (kadar F e n ito in dalam serum) » 26,28 ug/ml

100

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


LAMPIRAN V HARGA KOEFISIEN KORELASI ( r ) PADA*DERAJAD KEPERCAYAAN 3% DAN 1$

DEGREES OF

5

1 PERCENT

DECREES O f

FR EEDOM (D F)

PERCENT

I

.9 9 7 .9 5 0 .870 .611

J.OCO .9 * 0 .9 5 9 .917

24

.754 .707 .6 6 6

.8 7 4 .8 3 4

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

FR EEDOM (D F)

.6 3 2 .6 0 2 .576

.798 .765 .735 .708

.553

.6 8 4

50

.532

.661 .641 .623 .6 0 6

60 70 80

.468 .456 .4-14 .433 .423 .413

.5 2 6

.4 0 4 .3 9 6

.5 1 5 .5 0 5

.3 8 8 .381 .3 7 4 .3 6 7

.4 9 6

.3 6 1 .3 5 5 .3 4 9 J25 .0 0 4

.4 6 3 .4 5 6 .4 4 9

.2 7 3 .2 5 0 .2 3 2 .1 1 7 .2 0 5

90

.5 9 0 .5 7 5 .561 .5 4 9

\ PERCENT

25 26 27 28 29 30 35 40 48

.514 .497 .« 8 2

5 PERCENT

100 125 150 200 300

.5 3 7

400 500 1000

.2 8 8

.195 .174 .1 5 9

.4 8 7 .4 7 8 .4 7 0

.4 1 8 .3 9 3 .3 7 2 .3 5 4

.

•

.3 2 5 .3 0 2 .2 8 3 .2 6 7 .2 5 4 .2 2 8 .2 0 8 .181

►138 .113 .0 9 8

.1 4 8 .1 2 8

.0 8 8 -0 6 2

.1 1 5 .081

101

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


LAMPIRAN VI HASIL REKAMAN SPEKTRUM SERAPAN INFRA MERAH SERBUK MURNI FENITOIN YANG DIDISPERSI DALAM KBr

PROBE

SPEKTRUM NR.

102

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


LAMPIRAN V II HASIL REKAMAN SPEKTRUM SERAPAN INFRA MERAH . SERBUK SISA DARI PENETAPAN KADAR KAPSUL FENITOIN NATRIUM YANG DIDISPERSI DALAM KBr

SPEKTRUM NR.

WELLEMZ^ ml

i CM '

PROBE .

103

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


LAMPIRAN V I I I . HASIL REKAMAN SPEKTRUM SERAPAN INFRA MERAH SERBUK MURNI FENOBARBITAL YANG DIDISPERSI DALAM KBr

SPEKTRUM NR. ......

1800 4000

3600

3200

2800

2 4 '-o

200*

W E IL 5»VJZAHL

l-Ov

1200

10.-0

300

500

400

PROBE

104

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja


LAMPIRAN IX HASIL REKAMAN SPEKTRUM SERAPAN INFRA MERAH SERBUK HASIL EKSTRAKSI TABLET FENOBARBITAL YANG DIDISPERSI DALAM KBr

IE UJ

2

5

<

q

1000

•j: : UJ o O ' i 7L z :! UOJ y ija_:j y.d

6*. J

z>

J

.V, UJ

UJ

UJ CO

2 < 2

2

1200

K

!60'1300 2800

2^00

W SLLSttZAHL'CM ' »

i-‘0u

IE cr UJ CL

SPEKTRUM NR.

600

PROBE

a.

32X

iu iu)

<"») NOISSUAISNVdJL

-000

.JoC'C

CD

105

SKRIPSI


Vivere Anggrimulja

Pengamatan Kadar Fenitoin Dalam iserum Pada Beberapa Penderita Epilepsi Tipe Grand Mal Dengan Terapi Kombinasi Fenitoin-Fenobarbital

Recommend Documents