Osteoporóza a gynekológ

Osteoporóza a gynekológ Prof. MUDr. Miroslav Borovský, PhD.

Ženy počas svojho života pravidelne navštevujú svojho gynekológa, prežívajú s ním radosti i strasti dospievania, plodnosti/neplodnosti, tehotenstva, dojčenia, riešia s ním všetky intímne problémy a v neposlednom rade aj problémy starnutia. Každé obdobie v živote ženy je iné, sprevádzané inou hormonálnou výbavou a okrem gynekologických problémov môže prinášať aj negynekologické diagnózy a komplikácie. Osteoporóza je jednou z diagnóz, ku ktorej majú čo to povedať aj gynekológovia. Správnym vedením a edukovaním pacientky môžu predchádzať jej vzniku už od prenatálneho obdobia. Neskôr majú k dispozícii hormonálnu antikoncepciu alebo hormonálnu substitučnú liečbu na zlepšenie kvality života žien a na efektívnu prevenciu. Celosvetovo sa na liečbe postmenopauzálnej osteoporózy podieľajú výrazne už aj gynekológovia. Po 35. roku veku postupne dochádza k urýchleniu odbúravania kostnej hmoty na úkor novotvorby. U premenopauzálnych žien je ročný kostný obrat asi 2 – 5 % v kortikálnej oblasti a 15 – 25 % v trabekulárnej oblasti kosti. V období perimenopauzy u zdravých žien dochádza k úbytku 3 – 10 % kostnej denzity v oblasti chrbtice a počas ďalších 2 – 3 rokov po menopauze dochádza k úbytku ďalších 6 – 14 %. Pričom kostné tkanivo asi u 50 % žien ubúda rovnomerne, 30 % žien má znížený a 20 % žien má zvýšený kostný obrat. Priemerne vo veku 75 rokov žena stratila asi 25 % kostnej hmoty v kortikálnej oblasti a 50 % v trabekulárnej oblasti kosti. K zvýšeniu stupňa straty kostnej hmoty dochádza približne 1 rok pred menopauzou a následne zvýšené odbúravanie trvá asi 5 – 6 rokov. Práve toto obdobie je ďalším prelomovým obdobím v živote ženy k správnej prevencii vzniku postmenopauzálnej osteoporózy, ale aj iných ochorení.

1

Osteoporóza a gynekológ

Prof. MUDr. Miroslav Borovský, PhD.

Nižšia BMD vyplýva jednak z nedostatočne vytvorenej maximálnej kostnej hmoty do 30-tich rokov veku (adolescencia, poruchy príjmu potravy, liečba endometriózy, PCOS, tehotnosť, dojčenie) a zo straty BMD alebo z oboch. Ku kostným stratám dochádza už v premenopauzálnom období, preto je dôležité na základe rizikových faktorov (spomenuté v predchádzajúcich podkapitolách) aktívne vyhľadávať tieto ženy a vhodnou prevenciou u nich znížiť riziko vzniku osteoporózy a fraktúr. Kostná denzita teda vekom klesá a zníženie ovariálnej funkcie je považované za najdôležitejší faktor vzniku postmenopauzálnej osteoporózy (obr.1).

Obrázok 1: Relatívny podiel enopauzy a stárnutia na postmenopauzálnej osteopénii (spracované podľa Gamacciani a kol. 1993)

Ročný obrat je približne 3 % v kortikálnej a 25 % v trabekulárnej kosti, čo naznačuje, že k prírastku alebo úbytku kostnej hmoty dochádza najskôr v trabekulárnej kosti. V premenopauzálnom a skorom postmenopauzálnom období je všeobecný ročný úbytok trabekulárnej kosti 1 – 2 % u žien s pomalou kostnou stratou („slow bone losers“), avšak môže byť až 3 % a viac u žien s rýchlou kostnou stratou („fast bone losers“). Tieto ženy s rýchlou kostnou stratou sú predisponované k väčšiemu riziku osteoporotických fraktúr. „Fast bone losers“ tvoria väčšinu ľudí (cca. 75 %) so závažnou involučnou osteoporózou. Približne u 34 % perimenopauzálnych a skoro postmenopauzálnych žien vo veku 45 – 56 rokov dochádza k rýchlej strate kostnej hmoty. Rýchlu kostnú stratu u ženy rozpoznáme podľa denzitometrických vyšetrení, biochemických markerov kostného obratu a ku kritériám sa tiež pripája výskyt fraktúry bez evidentnej traumy (viac ako 2 fraktúry za rok) alebo pokles telesnej výšky (o viac ako 5 cm za rok). Predčasná menopauza je definovaná ako predčasné ovariálne zlyhanie pred 40 rokom veku a postihnutým ženám prináša vyššiu morbiditu a mortalitu v dôsledku skorého vzniku hypoestrogenizmu. Predčasná menopauza sa vyskytuje asi u 1 % populácie žien pred 40 rokom veku a možno je pozorovať u 10 – 28 % primárnych amenorrhoe a 4 - 18 % sekundárnych amenorrhoe. Dôsledkami je sú jednak vazomotorické prejavy menopauzy, ale aj infertilita, výrazne zvýšenie rizika kardiovaskulárnych ochorení

2



a osteoporózy. Indikovaná je hormonálna substitučná liečba, ktorá pôsobí preventívne proti osteoporóze, kardiovaskulárnym ochoreniam aj voči možnej demencii a kognitívnym poruchám. Menopauza prináša veľa zmien v tele ženy a u väčšiny z nich vedie k nepríjemným problémom ako sú vazomotorické prejavy, poruchy spánku, únava, bolesti, zhoršenie kognitívnych funkcií, genitourinálne problémy – suchosť pošvy, opakované kolpitídy a infekcie močových ciest, slabosť spojivových tkanív, oslabenie panvového dna a s tým spojené nepríjemnosti. Tieto spolu s dlhodobými dôsledkami menopauzy ako je osteoporóza, neurologické problémy a kardiovaskulárne ochorenia ovplyvňujú kvalitu života ženy. Ženy sa často sťahujú zo spoločenského života, menej cvičia, čo môže viesť k ďalšiemu problému – obezite. Znížená pohybová aktivita ženy vedie k poklesu množstva svalovej hmoty. Svaly spaľujú viac kalórií ako tuk, preto telo nespaľuje toľko kalórií a spolu s tendenciou súčasných žien príjmať viac kalórií dochádza k priberaniu na váhe a vzniku metabolického syndrómu. Avšak napriek všetkým týmto zmenám, menopauza by nemala byť považovaná za blížiaci sa koniec a pohromu, ale za čas začiatku zdravého života vďaka zmene životného štýlu, diéty, pravidelného cvičenia, skončenia fajčenia a zniženia prísunu alkoholu. Liečba osteoporózy by mala byť hlavne kauzálna a začatá po kompletnom diferenciálne diagnostickom postupe. Cieľom liečby je navodenie pozitívnej bilancie alebo aspoň rovnováhy medzi kostnou resorpciou a novotvorbou. Najdôležitejším kritériom liečby je redukcia rizika vzniku fraktúr. V súčasnosti sa za účinné antiosteoporotické lieky považujú: dlhodobá liečba kalciom a vitamínom D3, hormonálna liečba, liečba bisfosfonátmi (alendronát, rizedronát, ibandronát, zoledronát), liečba parathormónom a teriparatidom, denosumabom, raloxifénom a stroncium ranelátom.

Obrázok 2: Modality liečby osteopénie a osteoporózy na zníženie rizika fraktúr podľa veku ženy; HSL – hormonálna substitučná liečba, SERM – selektívne modulátory estrogénových receptorov, TSEC – tissue selective estrogen complex, PTH – pa-

3



rathormón (spracované podľa Palacios a kol. 2011)

Súčasné preskripčné podmienky dovoľujú gynekológom v prevencii a liečbe osteoporózy predpisovať hormonálnu substitučnú liečbu, kalcium, vitamín D3, raloxifén a od 1.1.2013 aj bisfosfonáty: alendronát a rizedronát. I keď už historickou, ale najznámejšou vedeckou prácou dokazujúcou priaznivý efekt HSL na udržanie pôvodnej kvality kostí u žien po kastrácii (adnexektómii), bola práca Lindsaya a kol. z roku 1976. V práci dokázal, že ak sa ženám po adnexektómii nepodávala HSL (podávalo sa len placebo), po 12 rokoch došlo k viac ako 50% poklesu mineralizácie kosti (sledovaná v oblasti metakarpu). V skupine žien, ktorým sa HSL nasadila ihneď po adnexektómii, sa mineralizácia kostí udržala na pôvodnej hodnote aj po 12 rokoch. Pri skúmaní účinku neskoršieho nasadenie HSL (po 3 alebo 6 rokoch od kastrácie) sa ukázalo, že HSL síce zastaví ďalšie odbúravanie kosti a udržuje BMD na stacionárnej úrovni, ale nedôjde už k zlepšeniu BMD a ku kvalitatívneho stavu ako bol pred kastráciou. HSL vedie k udržaniu východiskovej kvality kosti, t.j. takej aká bola pred liečbou. Čím neskôr sa v postmenopauze začne s HSL, tým je jej efekt na pokles BMD menší a u starších žien sa zvyšuje kardiovaskulárne riziko liečby (obr. 3).

Obrázok 3: Efekt hormonálnej liečby na stratu kostnej hmoty podľa doby začiatku užívania hormonálnej liečby od adnexektómie (spracované podľa Lindsay a kol.1976)

HSL po menopauze jednoznačne zabraňuje strate kostnej hmoty, dokonca liečba zabezpečuje zvýšenie BMD a má pri postmenopauzálnej osteoporóze trvalý profylaktický účinok na vertebrálne aj nonvertebrálne fraktúry. Tento jav dokázali viaceré prospektívne randomizované štúdie, retrospektívne analýzy ako aj metaanalýzy takto zameraných štúdií. Výsledky štúdie Womens Health Initiative (WHI) dokázali, že HL vedie k 33% redukcii fraktúry proximálneho konca stehnovej kosti, 29 % redukcii fraktúr predlaktia, 35% redukcii vertebrálnych fraktúr a 24 % redukcii všetkých fraktúr spolu (obr. 4).

4



Obrázok 4: Efekt hormonálnej liečby na redukciu rizika vzniku fraktúry vyjadrené Relatívnym Rizikom (RR) (Cauley a kol. 2003)

Len veľmi málo liekov má až také priaznivé účinky na prevenciu postmenopauzálnych osteoporotických fraktúr. Tannen a kol. (2007) publikovali výsledky retrospektívnej analýzy súboru žien vo veku 55 - 79 rokov, ktoré neboli liečené HSL (n = 11 572) so súborom žien v tom istom vekovom pásme, ktoré užívali HSL (n = 6 890). Táto analýza potvrdila benefit HSL na viaceré zdravotné parametre postmenopauzálnych žien. V tejto analýze HSL nielenže redukovala riziko fraktúry proximálneho konca stehnovej kosti (RR 45 %), ale znížila aj relatívne riziko infarktu myokardu o 50 % a redukovala celkovú mortalitu o 22 %. International Menopause Society vydala v roku 1997 odporúčanie pre podávanie HSL u žien po menopauze: dávkovanie hormónov v rámci HSL má byť nastavené individuálne a na najnižšiu efektívnu dávku. Nízkodávkovaný mikronizovaný 17-beta estradiol v individuálne vytitrovaných terapeutických dávkach 0,5 – 2 mg spolu s kalciom je schopný zabrániť kostnej strate u postmenopauzálnych žien a je štatisticky významne lepší ako placebo aj pri minimálnej dávke (obr.5). Nižšie dávky estrogénov, než ako sa ešte bežne používajú, môžu poskytnúť dobrú kvalitu života u veľkej časti užívateliek.

Obrázok 5: Vplyv dávky mikronizovaného 17-beta estradiolu na zmenu kostnej hmoty v oblasti chrbtice (spracované podľa Ettinger a kol.1992)

5



Efekt mediálnej kampane proti HSL, ktorú spustili prvé nekriticky prezentované dáta WHI (The Woman´s Health Initiative Randomised Trial) štúdie z roku 2002, viedol k poklesu počtu aktívnych užívateliek HL. Po odpublikovaní tejto štúdie odporúčania HSL prešli výraznou zmenou, dávka estrogénov sa v jednotlivých prípravkoch znížila na minimálnu účinnú dávku, ale aj napriek tomu pretrváva trend strachu z HSL. V roku 2012 bola publikovaná štúdia zaoberajúca sa užívaním HSL 10 rokov po WHI štúdii. Prevalencia užívania HSL výrazne klesla z 21,6 % užívateliek HSL v roku 2000 na 8,8 % v roku 2009 a tento trend pretrváva. Najväčší pokles užívateliek a pokles v začatí užívania HSL nastal v roku 2003, odvtedy je trend v užívaní HSL približne rovnaký. Zaznamený bol vzostup užívania vaginálnych estrogénov z 2,1 % v roku 2001 na 3,3 % v roku 2009. WHI štúdia síce poukázala na výrazný pokles rizika fraktúr krčka femuru (34 %), chrbtice (34 %) a všekých osteoporotikých fraktúr (24 %), ale výrazne poukázala aj na vysoké riziko karcinómu prsníka, kardiovaskulárnych ochorení, náhlej mozgovej ischemickej choroby a tromboembolickej choroby u žien užívajúcich HSL v postmenopauze. Dôležité je tu však zdôrazniť, že v štúdii bola HSL nasadená aj ženám dlho po menopauze, kde efekt na kostné tkanivo je menší, pričom ostatné riziká sa stupňujú. Čo možno najlepšie vysvetliť na kardiovaskulárnych ochoreniach, ak sa nasadí HSL dlho po menopauze, kedy už žena má určité komorbidity alebo ak má metabolický syndróm, nasadením HSL dochádza k zvýšeniu rizika akútnych kardiovaskulárnych príhod. Ak sa však HSL nasadí včas na začiatku perimenopauzy, kedy je žena zdravá a svojím kardiovaskulárnym rizikom predbieha rovnako starých mužov približne o 10 rokov, HSL môže redukovať riziko vzniku choroby koronárnych artérií, keďže ešte nie sú poškodené aterosklerotickými zmenami. Estrogény zlepšujú lipidový metabolizmus a pôsobia na endotelové funkcie. HSL má preto preventívny, nie liečebný účinok na choroby kardiovaskulárneho systému. Napriek tomu nasledoval úpadok predpisovania HSL, ženy a aj lekári sa začali báť užívania hormónov a prestali s liečbou. V nasledujúcich rokoch počet fraktúr v skupine, ktorá zostala bez liečby, významne stúpol (vzostup o 46%, P < 0,001) (obr. 6).

Obrázok 6: Očakávaný nárast počtu fraktúr v dôsledku poklesu užívania hormonálnej substitučnej liečby (HSL) (Gambaciani a kol. 2007)

6



Ovplyvnenie rizika fraktúry je nepriamo úmerné dĺžke obdobia od začiatku menopauzy po začiatok HSL. Je známe, že frekvencia fraktúr stúpa úmerne so zvyšujúcim sa vekom, ale absolútny počet fraktúr je najvyšší v čase, keď ešte nie je prítomná osteoporóza. Väčšina žien s fraktúrami má ešte len osteopéniu, kedy antiresorpčná liečba nie je indikovaná a práve táto skupina žien by mohla významne profitovať z HSL. Je preto nutné vypracovať stratégiu na lepšiu identifikáciu postmenopauzálnych žien, ktoré majú vysoké riziko fraktúr (obr.7).

Obrázok 7: Frekvencia fraktúr a distribúcia BMD v populácii a celkový počet fraktúr (Siris a kol. 2001)

Priaznivý efekt HSL na prevenciu osteoporózy je závislý najmä na čase nasadenia liečby. Dokázal sa signifikantný účinok v prevencii fraktúr u žien, ktoré začali užívať HSL pred 60-tym rokom veku v porovnaní so ženami, ktoré začali užívať HSL po 60-tom roku veku. Pri dôkladnej analýze sa dokázalo zníženie rizika fraktúry RR 0,68 (95% CI 0,46 – 1,01; P = 0,05) t. j. takmer o tretinu znížené riziko fraktúry u žien s HSL nasadenou pred 60-tym rokom veku, RR 0,75 (95% CI 0,59 – 0,96; P = 0,02) t. j. takmer o štvrtinu znížené riziko fraktúry u žien s HSL nasadenou medzi 60 – 69 rokom veku a RR 1,09 (95% CI 0,86 – 1,39, P = 0,50), ľahké zvýšenie rizika fraktúry u žien s HSL nasadenou po 70-tom roku veku. Účinok HSL v prevencii a znížení rizika fraktúr klesá s predĺžovaním medzery medzi menopauzou a nasadením HSL. I keď toto mierne zvýšené riziko je štatisticky nesignifikantné a môže byť ovplyvnené malým súborom, napriek tomu u žien po 70. roku veku s vysokým rizikom fraktúry by sa mala zvážiť iná, nehormonálna liečba ako napríklad bisfosfonáty, kde je efektivita lepšia. Hormonálna substitučná liečba v prevencii fraktúr pôsobí komplexne. Okrem jednoznačne pozitívneho vplyvu na BMD, pôsobí na kvalitu kosti cestou ovplyvnenia kostného obratu a kostnej architektúry. HSL má okrem priameho vplyvu na kostnú hmotu významné účinky aj na centrálnu nervovú sústavu a svalovú silu, čo pôsobí preventívne v incidencii pádov.

7



Vitamín D je dôležitý nielen pre správny vývoj kostného tkaniva, ale má aj mnoho prídatných biologických účinkov dôležitých pre zdravie človeka (nález receptorov pre vitamín D v rôznych ďalších štruktúrach). Dostatočný prísun vitamínu D je dôležitý počas celého života ženy, intrauterinne na zabezpečenie správneho vývoja kostného tkaniva, v detstve a v puberte na vytvorenie dostatočnej maximálnej kostnej hmoty, v dospelosti, v tehotnosti, počas dojčenia a v období perimenopauzy na prevenciu nadmernej straty kostnej hmoty a vzniku postmenopauzálnej osteoporózy. Prebehli viaceré štúdie ohľadne vplyvu vitamínu D a kalcia na redukcia rizika vzniku fraktúr. Užívanie samotného kalcia sa nepotvrdilo ako efektívne na zníženie rizika fraktúr. Podávanie vitamínu D v dávke 400 IU/deň sa tiež neosvedčilo v redukcii rizika, až štúdie s dávkou 700 – 800 IU/deň preukázali signifikantnú redukciu rizika fraktúr bedra o 26 % (RR 0,74; 95% CI 0,61 – 0,88) a ostatných nonvertebrálnych fraktúr o 23 % (RR 0,77; 95% CI 0,68 – 0,87) oproti suplementácii samotným kalciom alebo placebom. Vplyv kalcia a vitamínu D na zníženie rizika tiež súvisí s východiskovou hladinou vitamínu D, kým u starších žien s deficitom vitamínu D sa dokázalo významne znížené riziko fraktúr u žien oproti ženám bez hypovitaminózy vitamínu D. V súčasnosti sa odporúča podávanie vitamínu D v dávke 700 – 800 IU/deň s kalciom v dávke 1 000 – 1 200 mg/deň. The Endocrine Practice Guidelines Committee odporúča denný príjem vitamínu D 1 500 – 2 000 IU u dospelých od 18-tich do 70-tich rokov veku na udržanie hladiny 25(OH) vitamínu D nad 30 ng/ml, s hornou tolerovateľnou hraničnou dávkou 10 000 IU/deň . Raloxifén patrí do skupiny selektívnych modulátorov estrogénových receptorov (SERM – selective estrogen receptor modulators). Lieky v tejto skupine majú rôzne pôsobenie na jednotlivé estrogénové receptory. História SERM siaha až do 60-tych rokov minulého storočia, kedy boli empiricky objavené a niektoré z nich sa v gynekologickej praxi pre svoje účinky používajú už dlhšie (obr. 8).

Obrázok 8: Pohľad na históriu selektívnych modulátorov estrogénových receptorov (SERM)

8



MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) je 3-ročná štúdia o sledovaní účinku raloxifenu, ktorá poukázala na 2 – 4 % vzostup BMD v oblasti bedra a chrbtice v porovnaní s placebom. Pričom viedla k významnej redukcii vertebrálnych fraktúr 30 – 50 % a už po roku užívania viedla k 68 % redukcii vzniku nových klinických vertebrálnych fraktúr. V podskupine pacientok so zlomeninou stavca bolo pozorované 47 % zníženie rizika nonvertebrálnych fraktúr. Z gynekologického hľadiska je dôležité aj jeho pôsobenie na ostatné estrogénové receptory. Tabuľka 6 znázorňuje účinky estradiolu a niektorých druhov SERM na tkanivo prsníka, maternice a na kostné tkanivo. Estradiol Tamoxifen Raloxifen Bazedoxifen

Kosť ++ + + +

Maternica ++ + -

Prsník ++ -

Tabuľka 1: Znázornenie účinku estradiolu a jednotlivých SERM na kosť, maternicu – endometrium a prsník

V MORE štúdií bolo sledované aj riziko invazívneho karcinómom prsníka a zmeny na endometriu a následné komplikácie ako vaginálne krvácanie alebo karcinóm endometria. V skupine žien s raloxifenom bol výskyt karcinómu prsníka 1,5 na 1 000 žien, kým u žien s placebom 4,3 no 1 000 žien, RR 0,35 (95% CI 0,21 – 0,58) a tiež sa zistil signifikantne nižší výskyt invazívneho estrogenreceptor pozitívneho karcinómu prsníka. Pri liečbe raloxifenom sa nezistili signifikantné rozdiely vo výške endometria sledovaného transvaginálnym USG oproti skupine s placebom. Nezistili sa ani signifikantné rozdiely vo výskyte vaginálneho krvácania, karcinómu endometria alebo karcinómu ovária oproti skupine s placebom. Avšak pri užívani raloxifenu sa ukázalo porovnateľné riziko vzniku tromboembolickej choroby ako pri hormonálnej substitučnej liečbe. Porovnával sa aj výskyt návalov tepla, pričom u 76 % pacientok sa nevyskytol ani raz. Bisfosfonáty boli zavedené do liečby osteoporózy v 60-tych rokoch minulého storočia. Najmä aminobisfosfonáty najnovších generácií majú za následok nielen tlmenie osteoresorpčnej aktivity, ale podporujú aj kostnú formáciu, čo vedie k dlhodobej pozitívnej kostnej bilancii. Využívajú sa v liečbe primárnej aj sekundárnej osteoporózy. Na Slovensku sú v súčasnosti na liečbu osteoporózy registrované bisfosfonáty: alendronát, rizedronát, ibandronát a zoledronát. Jednotlivé preparáty sa odlišujú v mieste najvyššej účinnosti, avšak všetky bisfosfonáty vykazujú zníženie výskytu vertebrálnych fraktúr o 50 %. Až v 98 % preskribovaných bisfosfonátov má indikáciu postmenopauzálna osteoporóza . Min a kol. (2013) porovnávali možný prídatný efekt bisfosfonátov pridaných k už prebiehajúcej HSL, kde ženy po 1 roku liečby mali stále nízku BMD. V oboch skupinách postmenopauzálnych žien došlo k signifikantnému zvýšeniu BMD v oblasti lumbálnej chrbtice a bedier, avšak rozdiel medzi skupinami nebol signifikantný. Ako už bolo spomenuté bisfosfonáty sú účinné u dospelých žien s anorexia nervosa, ktoré majú zvýšenú hladinu markerov kostnej resorpcie, 35 mg rizedronátu ukázalo zvýšenie BMD o 3 % v oblasti chrbtice a 2 % v oblasti bedier. Tento efekt ostáva nejasný u adolescentiek s anorexia nervosa, ktoré majú nízku hladinu markerov kostného obratu. Bisfosfonáty sa osvedčili aj na ochranu BMD pri dlhšej liečbe analógmi gonadoliberínov v dôsledku endometriózy, resp. pri prechodnej hypoestrogenémie u adolescentiek. Avšak bezpečnosť užívania bisfosfonátov vo fertilnom období ešte stále nebola dostatočne preukázaná. Predpokladá sa aj prechod bisfosfonátov cez placentu. V prípade, že tehotná žena užíva bisfosfonáty alebo ich užívala krátko pred otehotnením, supresia kostného obratu môže vyvolať hypokalciémiu u plodu, čo môže mať škodlivý efekt na tvorbu kosti a na všetky procesy, kde je potrebné kalcium. Stathopoulos a kol. (2011) v medicínskych databázach našli 78 prípadov plodov, ktorých matky počas tehotnosti alebo tesne pred otehotnením užívali bisfosfonáty, narodilo sa 69 živých novorodencov u ktorých sa nevyskytol žiadny výrazný nežiaduci efekt, vo zvyšných prípadoch sa jednalo o aborty z iných príčin.

9

Osteoporóza a gynekológ

Recommend Documents