Nové é možnosti ž i prevence ý CMP kardioembolických MUDr. Jan Bartoník MUDr Neurologické odd. KNTB a.s.Zlín
1 Apr 2012
Incidence CMP Č ká republika Česká bl k Evropa
Zlínský okres
330-350/100 / 000 101-239/100 000 muži průměr 141 63-158/ 100 000 ženy průměr 94 317/ 100 000
Česká republika 2 x vyšší incidence iktů
2 Apr 2012
Etiologie g CMP IIschemické h i ké CMP Hemoragie S SAH
89-91% 89 91% 7- 9% 2%
Kardioembolická á etiologie
15% všech š ischemických ý CMP bez ohledu na věk 30% všech ischemických CMP nad 80 let Riziko stoupá s věkem (1,5 x na každou dekádu) Riziko je 2,5 x vyšší u pacientú s TIA/CMP v anamnese
Apr 2012
Cévní mozková p příhoda a fibrilace síní CMP je nejčastější komplikací pacientů s fibrilací síní (FS) Pacienti s FS mají 5 násobně vyšší riziko vzniku cévní mozkové k é příhody říh d (CMP) proti ti všeobecné š b é populaci l i1 Přítomnost FS zdvojnásobuje riziko CMP pokud je přítomen další rizikový faktor2 B preventivní ti í léčby léčb každý k ždý rokk přibližně řibliž ě 1 z 20 pacientů i tů Bez (5%) s FS dostane CMP3 − pokud zahrneme i TIA jako klinicky „tichou“ CMP, potom míra mozkové ischemie spojené s nevalvulární FS převýší 7% ročně4
1. Savelieva I et al. Ann Med 2007;39:371–91; 2. ACC/AHA/ESC guidelines: Fuster V et al. Circulation 2006;114:e257–354 & Eur Heart J 2006;27:1979–2030; 3. Atrial Fibrillation Investigators. Arch Intern Med 1994;154:1449–57; 4. Carlson M. nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn 4 Medscape Cardiology. 2004;8; available at http://cme.medscape.com; accessed Feb 2010; Apr 2012
CMP způsobené fibrilací síní jsou spojeny s těžší invaliditou a vyšší mortalitou CMP s FS (N=216)) (N 216))
CMP b bez FS(N=845) FS(N 845)
60 50
30 P<0.005
P<0.0005
40 30 20
P<0.048
Fatá ální CMP(%)
Pacient s postiže ením(%))
30-day post-stroke mortality2
25 20 15
10
10
0
0
Těžké postižení chůze Upoután na lůžko
CMP S FS (N=103)
CMP bez FS (N=398)
CMP – cévní mozková příhoda příhoda, FS – fibrilace síní
1. Dulli DA, et al. Neuroepidemiology 2003;22:118-123. 2. Lin HJ, et al. Stroke 1996;27:1760-1764. Apr 2012
Cévní mozkové p příhodě p při FS lze p předejít j Úč Účinnost warfarinu f vs. placebo l b
2/3 CMP lze předcházet správnou antikoagulační léčb (INR 2,0-3,0) léčbou 2 0 3 0) Meta-analýza 29 klinických studií s 28 044 pacienty dokazuje že správně vedená dokazuje, antikoagulační léčba warfarinem (INR 2,0 2,0-3,0) 3,0) snižuje výskyt CMP a úmrtí ze všech příčin
CMP
ÚMRTÍ
64%
26%
Hart RG et al. Ann Intern Med 2007; 146:857–867.
2009 ESO guidelines Primární p prevence FS Míra rizika CMP, doporučená antitrombotická léčba Nízké riziko
ACCP/CCS/ESC Střední riziko
CCS/ESC
Nízké riziko ACCP
ASA může byt doporučena pacientům s nevalvularni fibrilaci sini (FS) mladšim 65 let, u kterych nejsou přitomny vaskularni rizikove faktory (Třida I, Uroveň A). Pokud nejsou kontraindikace, je u pacientů s nevalvularni FS ve věku 65 - 75 let, u kterých nejsou přitomny vaskulární rizikove faktory, doporučena buď ASA nebo peroralní antikoagulace (international normalized ratio, INR, 2,0 – 3,0) (Třida I, Uroveň A).
Vysoké, střední riziko
Pokud nejsou kontraindikace, je u pacientů s nevalvularni FS ve věku > 75 let nebo u mladšich pacientů, pacientů u kterých jsou ale přitomny rizikove faktory jako arterialni hypertenze, dysfunkce leve komory nebo DM, doporučena antikoagulace (INR 2,0 – 3,0) (Třida I, Úroveň A).
CMP/TIA v anamnéze
Perorálni antikoagulace (INR 2,0 2 0 – 3,0) 3 0) je doporučena po ischemickem iktu ve spojitosti s FS (Třida I, Uroveň A)
ESC/CCS/ACCP
Perorálniíantikoagulace není doporučena u pacientů s komorbiditami, jako jsou pády, špatná spolupráce, nekontrolovaná á epilepsie nebo gastrointestinalni krváceni á (Třida ř III, Uroveň ň C) Je doporučeno, aby pacientům s FS, kteři nemohou uživat antikoagulancia, byla podávaná ASA (Třida I, Uroveň A). Apr 2012
CHADS 2, CHA2DS2-VASc score CHADS2 CHA2DS2-VASc Městnavé srdeční selhání 1 bod Hypertenze 1 bod Věk nad 75 let 1 bod Diabetes mellitus 1 bod Iktus/TIA/trombembolismus 2 body Maximum 6 bodů Vaskulární nemoc (IM,PVD, plát aorty) Věk 65-74 pohlaví (ženské) Maximum
1 bod 1 bod 2 body 1 bod 2 body 1 bod 1 bod 1 bod 10 bodů
HAS – BLED score Hypertenze nad 160 systoly Abnormální renální a jaterní funkce CMP Krvácivé stavy nebo predispozice Nestabilní INR (pokud ej pacient na OAC) Věk nad 65 let Abusus alkoholu a drog Maximum 9 bodů
1 bod 1 nebo 2 body 1 bod 1 bod 1 bod 1 bod 1 nebo 2 body
Indikace antikoagulační terapie u pacientů s AF CHA2DS2 - VASc score větší nebo rovno 2 = OAC (dobře kontrolovaný Warfarin INR 2 2.0 0-3 3,0, 0 nebo Dabigatran) CHA2DS2 – VASc score 1 = OAC nebo ASA 75-325 mg denně preferovány jsou OAC CHA2DS2 – VASc score 0 = ASA 75 – 325 mg denně, denně nebo žádná léčba, preferována žádná terapie
Limitace léčby warfarinem Četné interakce s potravou
Nepředvídatelná odpověď Úzké terapeutické okno ( 0 3 0) (INR rozmezíí 2 2,0-3,0)
Pomalýý nástup pa odeznívání účinku
Warfarin má mnoho omezení, která používání v klinické praxi omezují až znemožňují
Pravidelné monitorování
Četné lék é interakce i t k lékové Rezistence na warfarin
Č Častá úprava dávky
Pouze v terapeutickém rozmezí INR 2-3 ou cca a 50% 50 času a u stráví á pacienti pa ap u o 3 1
WARFARIN
Čas v terape Č eutickém roz zmezí INR 2 2,0-3,0(%)
Čas v terapeutickém rozmezí (TTR) INR 2,0-3,0 v klinické é praxi 100 80
Ø 51%
60 40
51
47
56
63 49
52
55 42
36
20
51
0 Samsa 20002 N=61
Samsa 20002 N=125
McCormick 20013 N=174
Matchar 20034* N=363
Matchar 20034* N=317
Matchar 20034* N=317
Go 20035 N=7,445
Shen 20076 N=11,016
Nichol 20087* N=756
Průměr1†
Při poklesu TTR pod 60 % je preventivní účinek warfarinu výrazně snížen8 * Linear interpolation method not used. † Overall effect = 0.55. 1. Baker WL, et al. J Manag Care Pharm 2009;15:244-252. 2. Samsa GP, et al. Arch Intern Med 2000;160:967-973. 3. McCormick D, et al. Arch Intern Med 2001;161:24582463. 4. Matchar DB. Card Electrophysiol Rev 2003;7:379-381.5. Go AS, et al. JAMA 2003;290:2685-2692. 6. Shen AY, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:309-315. 7. Nichol MB, et al. Ann Pharmacother 2008;42:62-70. 8. . Dopručené postupy FS. Cor Vasa 2011;53(Suppl 1):27–52 Apr 2012
I malé odchylky INR mimo 2,0–3,0 mají klinicky závažné následky
Pokud INR 1,7 poklesne 1,5 na… 1,3
…se zvýší riziko CMP1 dvojnásobně Trojnásobně Sedminásobně
40 4,0
Pokud INR p z… stoupne 3,0
dvojnásobně
…se zvýši riziko krvácení2
1. Hylek y EM,, et al. N Engl g J Med. 1996;335:540–546. ; 2. Reynolds MW, et al. Chest. 2004;126:1938–1945.
1. Hylek EM, et al. N Engl J Med. 1996;335:540–546.2. Reynolds MW, et al. Chest. 2004;126:1938–1945.
Požadavky na nové antitrombotikum, které nahradí warfarin Alespoň espo ssrovnatelně o a e ě úč účinné é ja jako o warfarin a a Předvídatelný účinek Široké terapeutické okno Nízká incidence a závažnost NÚ a krvácení Nízká inter- a intra-pacientská variabilita Stabilní perorální dávkování Bez potřeby pravidelné monitorace antikoagulace S nízkým potenciálem potravinových a lékových interakcií S rychlým a odezněním hlý nástupem á d ě í účinku úči k „Uživatelsky přívětivé“ pro pacienta i lékaře
Lip GY et al. EHJ Suppl. 2005;7:E21–25 Apr 2012
MÍSTA PŮSOBENÍ NOVÝCH OAC V KOAGULAČNÍ KASKÁDĚ Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban, Betrixaban Tkáňový faktor/VIIa
X
VII
IX Nepřímé p inhibitory faktoru Xa
VIII VIIIa
Warfarin
IXa Va
Přímé inhibitory y faktoru Xa RIVAROXABAN APIXABAN EDOXABAN BETRIXABAN
Xa
AT
Trombin
II
Přímé inhibitory trombinu
DABIGATRAN
Fibrinogen
Fibrin
Weitz J, Bates S. J Thromb Haemost 2005;3:1843–53; Monroe D & Hoffman M. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26:41–8; Crawley J et al. J Thromb Haemost 2007;5 (Suppl 1):95–101
Apr 2012
Porovnání základních farmakologických vlastností warfarinu a dabigatranu
Warfarin
Dabigatran
Nástup p účinku
Pomalýý ((48 – 168 hod.))
Rychlý y ý ((0,5 , – 2 hod.))
Odeznění účinku
Pomalé(24 – 70 hod.)
Rychlé (12-14 hod.)
Dávka
Individuální
Pevná dávka
Úprava dávky
Častá
Zřídka
Monitorace účinku Nutná, adherence a ochota k léčbě může být problematická
Není nutné, pouze ve specifických situacích
Jídlo, alkohol
Interakce
Bez interakcí
Lékové interakce
Časté
Méně
Thrombosis and Haemostasis 107.5/2012; SPC Pradaxa 04/2012
16 Apr 2012
Studie RE – LY Primární i á í a sekundární k dá í prevence příhody ya cévní mozkové p mozkového krvácení u pacientů s AF Dabigatran 110 mg 2 x denně Dabigatran 150 mg 2 x denně vs Warfarin RE-LY RE LY®
Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation TherapY
Apr 2012
RELY Učinnost - výskyt CMP/SE RR 0.90 (95% CI: 0.74–1.10) P<0.001 (NI) RR 0.65 0 65 (95% CI: 0.52–0.81) 0 52–0 81)
CMP/SE (%//roční výskkyt)
1.8
P<0.001 (Sup)
1.5
RRR 35%
1 54 1.54
1.2
1.71
1.11
09 0.9 0.6 0.3 0.0 0 0
příhody/n:
dabigatran 110 mg 2xdenně
dabigatran 150 mg 2xdenně
warfarin
183/6015
134/6076
202/6022
NI = non-inferiority; i f i it RR = relative l ti risk; i k RRR = relative l ti risk i k reduction; d ti S Sup = superiority i it (analýza ITT – intention-to- treat) Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6
Apr 2012
RELY Bezpečnost p - závažné krvácení RR 0,80 (95% CI: 0,70–0,93)
Záva ažné krvácení(%/ro očně)
4.0
P=0,003 P 0,003 (Sup)
RRR 20% %
3.5 30 3.0 2.5
RR 0,93 0 93 (95% CI: 0,81–1,7) 0 81 1 7) P=0,32 (Sup)
3,32
RRR 7%
3,57 ,
2,87
20 2.0 1.5 10 1.0 0.5 0.0
Příhody /n:
dabigatran 110 mg 2xdenně
dabigatran 150 mg 2xdenně
warfarin f
342/6015
399/6076
421/6022
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6
Apr 2012
RELY Bezpečnost p - Intrakraniální krvácení RR 0,30 (95% CI: 0,19–0,45) P<0,001 (Sup)
Intrakkraniální kkrvácení (% %/yr)
0.9
RR 0.41 0 41 (95% CI: 0,28–0,60) 0 28–0 60) P<0,001 (Sup)
0.8 07 0.7
0,76
0.6 0.5
RRR 70%
0.4 0.3 0 2 0.2
RRR 59%
0,23
0 32 0,32
0.1 0
Příhody /n:
dabigatran 110 mg 2xdenně
dabigatran 150 mg 2xdenně
warfarin
27/6015
38/6076
90/6022
RR = relative l ti risk; i k RRR = relative l ti risk i k reduction; d ti S Sup = superiority i it .
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6
20 Apr 2012
RELY: účinnost + bezpečnost Hemoragická g CMP = intracerebrální krvácení RR 0.31 (95% CI: 0.17–0.56)
Hemora agická CMP P (počet příhod)
P<0.001 (Sup)
50
RR 0.26 (95% CI: 0.14–0.49) 0.14 0.49) P<0.001 (Sup)
45
40
0.38%
30
RRR 69%
20 10
14 0.12%
0 n:
RRR 74% 12 0.10%
dabigatran 110 mg 2xdenně
dabigatran 150 mg 2xdenně
warfarin
6015
6076
6022
RR = relative risk; RRR = relative risk reduction; Sup = superiority Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6 Apr 2012
Shrnutí výsledků RE-LY Nižší dávka dabigratranu g vykazovala y p podobnou účinnost v prevenci CMP/SE jako warfarin Vyšší dávka dabigatrinu měla lepší výsledky než warfarin s relativní redukcí rizika CMP/SE o 35 % Ve skupině s nižší dávkou dabigatranu, dabigatranu byl nižší výskyt závažných krvácení, ve skupině s dabigatranem 2 x 150 mg a ve skupině s warfarinem byl výskyt podobný Obě skupiny k i s dabigatranem d bi t vykazovaly k l významně ý ě nižší výskyt intrakraniálních resp. intracerebrálních k á krvácení í 22
RE-LY® ‐ Sekundární prevence CMP Učinnost - CMP/SE RR 0,84 (95% CI: 0,58–1,20) p=0,33
3
RR 0,75 (95% CI: 0 0,52 52–1 1,08) 08) p=0,12
RRR roční výskyt příhod %
2,5 ,5 2
16% 2,32
RRR
2,78
25% 2,07
1,5 1 0,5 0 g 2xdenně D110 mg 55 / 1195
Diener HC et al. Lancet Neurol 2010;9:1157–63
D150 mg g 2xdenně
Warfarin
51 / 1233
65 / 1195
Apr 2012
RE-LY® ‐ Sekundární prevence CMP Intrakraniální krvácení RR 0,20 (95% CI: 0,08–0,47) RR 0,41 (95% CI: 0,21-0,79) p<0,001 p<0,007
1,4
1,28
roční výskyt příhod %
1,2
RRR
1 08 0,8 0,6
59% RRR 80% 0,53
0,4 0,2
0,25 0 25
0 D110 mg g 2xdenně 6 /1195 Diener HC et al. Lancet Neurol 2010;9:1157–63
D150 mg g 2xdenně
Warfarin
13/1233
30/1195
Apr 2012
RE-LY® ‐ Sekundární prevence CMP Hemoragická CMP RR 0,11 (95% CI: 0,03 – 0,47) RR 0,27 (95% CI: 0,10-0,72) p<0,003 p<0,009
1
ročn ní výskyt p příhod %
0,77 08 0,8 0,6 0,4
RRR 73% RRR 89%
0,2 0
0,20 0,08 g 2xdenně D110 mg 2 /1195
Diener HC et al. Lancet Neurol 2010;9:1157–63
D150 mg g 2xdenně
Warfarin
5/1233
18/1195
Apr 2012
RE-LY® ‐ Sekundární prevence CMP Výsledky konzistentní s celkovými výsledky studie RE-LY Dabigatran g 150 mg g 2x denně o 25% nižší výskyt CMP/SE vs warfarin Významně nižší výskyt intrakraniálního krvácení u obou dávek vs warfarin
Diener HC et al. Lancet Neurol 2010;9:1157–63
26 Apr 2012
RE-LY RE LY® analýza intrakraniálních krvácení 154 ICH events (in 153 pts*) Subarachnoid
8% 46% Subdural
Intracerebral†
45%
*1 patient survived traumatic intracerebral haemorrhage and later died from spontaneous subdural haematoma †Classified as haemorrhagic strokes in the RE-LY® main results ICH = intracranial haemorrhage Hart RG et al. Stroke doi: 10.1161/STROKEAHA.112.650614
27 Apr 2012
RE-LY® typ/počty intrakraniálních krvácení dabigatran g 150 mg g 2 x D vs warfarin Singnifikantně nižší počty intrakraniálních a intracerebrálních hemoragií u dabigatranu N/rate (%/yr)
Dabigatran 150 mg BID vs warfarin
D 150 mg
RR ((95% CI); ); P value
2xd
Warfarin
All ICH (n=154)
37/0.31
90/0.76
RRR –60% 0.40 (0.27, 0.59); P<0.001
Intracerebral (n=71)
11/0.09
46/0.39
RRR –77% 0.23 (0.12, 0.45); P<0.001
Subdural (n=70)
24/0.20
36/0.31
RRR –35% 0.65 (0.39, 1.1); P=0.10
Subarachnoid (n=13)
2/0 02 2/0.02
8/0 06 8/0.06
RRR –76% 76% 0.24 0 24 (0.05, (0 05 1.2); 1 2); P=0.07 P=0 07 0.5 1.0 1.5 0 2.0 Dabigatran better Warfarin better
BID = twice daily; CI = confidence interval; D = dabigatran; ICH = intracranial haemorrhage; RR = relative risk; RRR = relative risk reduction Hart RG et al. Stroke doi: 10.1161/STROKEAHA.112.650614 Apr 2012
RE-LY® typy/počty intrakraniálních krvácení dabigatran g 110 mg g 2 x D vs warfarin Signifikantně nižší počty všech inrakraniálních , intracerebrálních a subduralních krvácení u g g 2 x denně dabigatranu 110 mg N/rate (%/yr)
Dabigatran 110 mg BID vs warfarin
D 110 mg 2 xD
Warfarin
All ICH (n=154)
27/0.23
90/0.76
Intracerebral (n=71)
14/0.12
46/0.39
Subdural (n=70)
10/0.08
36/0.31
Subarachnoid (n=13)
3/0.03 3/0 03
8/0.06 8/0 06
RR (95% CI); P value
RRR –70% 0.30 (0.19, 0.45); P<0.001 RRR –70% 0.30 (0.16, 0.55); P<0.001 RRR –73% 0.27 (0.12, 0.55); P<0.001 RRR –63% 0.37; P=NS 0.5 1.0 1.5 0 2.0 Dabigatran better Warfarin better
BID = twice daily; CI = confidence interval; D = dabigatran; ICH = intracranial haemorrhage; NS = non-significant; RR = relative risk Hart RG et al. Stroke doi: 10.1161/STROKEAHA.112.650614 29 Apr 2012
RE-LY® Shrnutí analýzy skupiny pacientů sintrakraniálním krvácením Signifikantně nižší počet intrakraniálních krvácení u dabigatranu vs warfarin – 150 mg 2 x D: nižší počet všech ICH a intracerebrálních krvácení ICH intracerebrálních a subdurálních krvácení – 110 mg 2 x D: nižší počet všech ICH,
Signifikantně méně pacientů s fatálním intrakraniálním krvácením u dabigatranu (obě dávky) vs warfarin Signifikantně méně pacientů s traumatickým intrakaniálním krvácením u dabigatranu (obě dávky) vs warfarin Současné užívání ASA bylo nejdůležitějším ovlivnitelným nezávislým faktorem pro intrakraniální krvácení u pacientů léčených warfarinem
BID = twice daily; ICH = intracranial haemorrhage Hart RG et al. Stroke doi: 10.1161/STROKEAHA.112.650614 30 Apr 2012
Trombolýza u pacietů s akutní ischemickou CMP léčených dabigatranem Fibrinolytická léčba musí být zahájena během 4,5 hod. od vzniku příznaků mozkové příhody a po vyloučení intrakraniálního krvácení
Pokud testy hemokoagulační testy - aPTT, dTT (Hemoclot test)) ECT,, TT nepřesahují p j horní hranice referenčních hodnot, lze zvážit užití fibrinolytik
aPTT = aktivovaný parciální tromboplastinový čas; dTT – dilutiovaný trombinový čas, ECT = ekarinový čas; TT = Trombinový čas; Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718; SPC Pradaxa 04/2012
Dabigatran Kdy zahájit léčbu po ischemické CMP Závisí na závažnosti mozkové příhody Do studie RE-LY mohli být zařazeni pacienti nejdříve 14 dní po prodělané CMP V SPC není specifikováno, kdy zahájit léčbu Doporučené postupy u pacientů s fibrilací síní 2011: č.4.1.7.8. Akutní cévní mozková příhoda Před nasazením antikoagulační terapie řádně korigovanou hypertenzi CT/MR by mělo vyloučit krvácivou etiologii mozkové příhody Po vyloučení mozkového krvácení může být antikoagulační g léčba zahájena j po p 2 týdnech ý od vzniku akutní příhody Doporučené postupy pro fibrilaci síní. Cor Vasa 2011;53(Suppl 1):27–52
ZÁVĚR DABIGATRAN představuje novou možnost prevence vzniku ik CMP u nevalvulární l lá í fibrilace fib il síní í í V dávce 2 x 150 mg významně snižuje riziko CMP – 35% snížení relativního rizika proti dobře kontrolovanému warfarinu V rámci sekundární prevence snižuje relativní riziko recidivující CMP o 25 % Významně snižuje riziko intrakraniálního krvácení -59% 59% snížení relativního riziko ý j riziko intracerebrálního Velmi významně snižuje krvácení – 74% snížení relativního rizika
33 Apr 2012
Není nutná monitorace INR Není nutná titrace dávky Nejsou interakce s potravou Nečetné lékové interakce (verapamil) Rychlý nástup a predikovatelný antikoagulační účinek
34 Apr 2012
Indikace v primární a sekundární prevencii Nemožnost pravidelných kontrol INR N žád Nežádoucí í úči účinky k při ři léčbě warfarinem f i Nemožnost udržet INR v terapeutickém p rozmezí, tzn. 2 ze 6 měření nejsou v 0-3 0 INR rozmezí 2 2,0 3,0 Rezistence na warfarin, tzn nutnost podávat denně á ě více í nežž 10 mg Warfarinu.
35 Apr 2012
DĚKUJI VÁM ZA POZORNOST Apr 2012
