��������������������������������������������� ����������������������������������������������������������������� ���������������������������������������������������������������� ��������������������������������������������������������������� �������������������������������������������������� ���������������������������������������������������������������������������������� �������������������������������������������������������������������������������� ����������������������������������������������������������������������������������� ������������������������������������������������������������������������������������� ������� ������������ ������ �� ������������ ���������� ��������� ������������� ����������� ���������� ����������� ����� ����������� ������ ������������ ����� ������������� ������� ��� ���������� �������� ��� ��������� ���������� ��������� ��������� �������� ���������������������������������������������������������������������������������� �������������������������������������������������������������������������������� ���������������������������������������������������������������������������� ������� ��� ������������ ������������ ������ ������� �������������� ������� ��������� ������������������������������������������������������������������������������������ �����������������������������������������������������
����������������������������������
��������������������������������������������� ����������������������������������������������������������������� ���������������������������������������������������������������� ��������������������������������������������������������������� �������������������������������������������������� ���������������������������������������������������������������������������������� �������������������������������������������������������������������������������� ����������������������������������������������������������������������������������� ������������������������������������������������������������������������������������� ������� ������������ ������ �� ������������ ���������� ��������� ������������� ����������� ���������� ����������� ����� ����������� ������ ������������ ����� ������������� ������� ��� ���������� �������� ��� ��������� ���������� ��������� ��������� �������� ���������������������������������������������������������������������������������� �������������������������������������������������������������������������������� ���������������������������������������������������������������������������� ������� ��� ������������ ������������ ������ ������� �������������� ������� ��������� ������������������������������������������������������������������������������������ �����������������������������������������������������
����������������������������������
��������������������������������������������� ����������������������������������������������������������������� ���������������������������������������������������������������� ��������������������������������������������������������������� �������������������������������������������������� ���������������������������������������������������������������������������������� �������������������������������������������������������������������������������� ����������������������������������������������������������������������������������� ������������������������������������������������������������������������������������� ������� ������������ ������ �� ������������ ���������� ��������� ������������� ����������� ���������� ����������� ����� ����������� ������ ������������ ����� ������������� ������� ��� ���������� �������� ��� ��������� ���������� ��������� ��������� �������� ���������������������������������������������������������������������������������� �������������������������������������������������������������������������������� ���������������������������������������������������������������������������� ������� ��� ������������ ������������ ������ ������� �������������� ������� ��������� ������������������������������������������������������������������������������������ �����������������������������������������������������
����������������������������������
Obsah Seznam spoluautorù . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 Podìkování . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 Pøedmluva. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 1
Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.1 Historie cystické fibrózy (V. Vávrová) . . 1.1.1 Historie cystické fibrózy ve svìtì . 1.1.2 Historie cystické fibrózy u nás . . . 1.2 Výskyt cystické fibrózy (V. Vávrová) . . . 1.3 Dìdiènost cystické fibrózy (M. Macek Jr.) Závìr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2
Patogeneze cystické fibrózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.1 Molekulárnì genetická a patofyziologická podstata cystické fibrózy (M. Macek Jr.) . . . . . . . . . . . . 2.1.1 Gen CFTR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.1.2 Protein CFTR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.1.3 Mutace a varianty v genu CFTR . . . . . . . . . . . . . 2.1.4 Populaènì genetická charakteristika mutací genu CFTR 2.2 Esenciální mastné kyseliny a jejich deriváty v patogenezi cystické fibrózy (V. Vávrová a H. Tomášová) . . . . . . . . . 2.2.1 Kyselina arachidonová (AA) a kyselina dokosahexaenová (DHA). . . . . . . . . . . 2.3 Genetické modifikátory v patogenezi CF (V. Vávrová, J. Brázová, D. Zemková, M. Macek Jr.). . . . . . 2.3.1 Manózu vázající lektin . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3.2 a1-antitrypsin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3.3 Tumor nekrotizující faktor a . . . . . . . . . . . . . . 2.3.4 Polymorfizmy genù pro nìkteré další mediátory zánìtu . 2.3.5 Gen pro transformující rùstový faktor b . . . . . . . . . 2.3.6 Varianty endoteliální NO syntázy . . . . . . . . . . . . 2.3.7 Antigeny HLA II. tøídy . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3.8 Glutathion-S-transferáza . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3.9 b2-adrenergní receptor . . . . . . . . . . . . . . . . . . Závìr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . .
49 50 52 53 54 54 55 56 56 56 57 58
Diagnóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.1 Klinické podezøení (V. Vávrová, J. Bartošová) . 3.2 Prùkaz abnormální funkce proteinu CFTR . . . 3.2.1 Potní test (V. Vávrová, D. Zemková) . . .
. . . .
. . . .
. . . .
. . . .
65 65 69 69
3
. . . . . . . .
. . . . . . . .
. . . . . . . .
. . . . . . . .
. . . .
. . . . . . . .
. . . .
. . . . . . . .
. . . .
. . . . . . . .
. . . .
. . . . . . . .
. . . .
. . . . . . . .
. . . .
. . . . . . . .
. . . .
. . . . . . . .
. . . .
. . . . . . . .
. . . . . . . .
. . . . . . . .
. . . . . . . .
17 17 17 19 19 20 23 23
. . . . 27 . . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
27 27 30 33 42
. . . . 48 . . . . 48
3.2.2
Molekulárnì genetické vyšetøení u prùkazu abnormální funkce genu CFTR (M. Macek Jr.) . . . . . . . . 3.2.3 Transepiteliální rozdíl potenciálù (L. Pelikán). . . . . . . . . 3.3 Stanovení diagnózy (V. Vávrová, D. Zemková, J. Bartošová) . . . . 3.4 Screening (V. Vávrová, D. Zemková) . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4.1 Novorozenecký screening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4.2 Antenatální screening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.5 Prenatální genetická diagnostika cystické fibrózy a genetické poradenství (M. Macek Jr., M. Macek) . . . . . . . . . . 3.5.1 Pøímá molekulárnì genetická diagnostika cystické fibrózy . . 3.5.2 Nepøímá molekulárnì genetická diagnostika cystické fibrózy. 3.5.3 Aktivita GGT v plodové vodì v prenatální diagnostice cystické fibrózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.5.4 Ultrazvukové vyšetøení v prenatální diagnostice CF. . . . . . 3.5.5 Budoucnost prenatální diagnostiky cystické fibrózy . . . . . 3.5.6 Specializované genetické poradenství . . . . . . . . . . . . Závìr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
5
. . . . . .
73 82 84 85 86 88
. 90 . 91 . 92 . . . . . .
93 94 95 96 97 98
Mikrobiologie u pacientù s cystickou fibrózou (P. Døevínek, J. Bartošová, L. Fila, O. Nyè) . . . . . . . . . . . . . 4.1 Exacerbace plicní nemoci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.2 Získávání materiálu k mikrobiologickému vyšetøení . . . . . 4.3 Mikrobiologická diagnostika. . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3.1 Mikroskopické vyšetøení . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3.2 Kultivace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3.3 Biochemické testy a testování citlivosti k antibiotikùm 4.3.4 Molekulárnì genetické metody . . . . . . . . . . . . 4.3.5 Vyšetøení pseudomonádových protilátek . . . . . . . 4.4 Bakteriální infekce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.1 Staphylococcus aureus . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.2 Haemophilus influenzae . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.3 Pseudomonas aeruginosa . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.4 Komplex mikroorganizmù Burkholderia cepacia . . . 4.4.5 Ostatní patogeny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.6 Netuberkulózní mykobakteria . . . . . . . . . . . . . 4.5 Mykotické infekce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.6 Virové infekce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Závìr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
107 108 108 109 109 109 110 110 113 113 114 114 115 119 126 127 129 129 130 130
Cystická fibróza – imunita (A. Šedivá) . . . . . . . . 5.1 Vrozená imunita . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.1.1 Vrozené imunitní reakce lokální . . . . . 5.1.2 Vrozené imunitní reakce systémové . . . 5.2 Specifické, získané imunitní reakce . . . . . . . 5.2.1 Specifické humorální reakce – protilátky. 5.2.2 Specifické bunìèné reakce – T-lymfocyty
. . . . . . .
. . . . . . .
. . . . . . .
. . . . . . .
139 139 140 141 142 142 143
. . . . . . .
. . . . . . .
. . . . . . .
. . . . . . .
. . . . . . .
. . . . . . .
. . . . . . .
5.3 Regulaèní mechanizmy imunity . . . . . . . . . . 5.4 Imunita u transplantace plic pro cystickou fibrózu Závìr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . .
. . . .
. . . .
. . . .
. . . .
. . . .
. . . .
. . . .
. . . .
. . . .
143 144 145 145
6
Zánìt (V. Vávrová, J. Brázová, H. Tomášová) 6.1 Aktivace a prùbìh zánìtu . . . . . . . . 6.2 Úloha neutrofilù . . . . . . . . . . . . . 6.3 Nejèastìji vyšetøované mediátory zánìtu 6.3.1 Cytokiny . . . . . . . . . . . . . 6.3.2 Ukazatelé oxidativního stresu . . 6.3.3 Oxid dusnatý . . . . . . . . . . . 6.3.4 Proteolytické enzymy . . . . . . Závìr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .
147 147 149 150 150 151 153 153 154 155
7
Vyšetøení plic u cystické fibrózy pomocí zobrazovacích metod (E. Èumlivská) . . . 7.1 Nativní snímek nitrohrudních orgánù 7.2 Poèítaèová tomografie (CT) . . . . . 7.3 Magnetická rezonance (MR) . . . . . 7.4 Bronchiální angiografie . . . . . . . 7.5 Scintigrafie . . . . . . . . . . . . . . 7.6 Sonografie . . . . . . . . . . . . . . 7.7 Bronchografie . . . . . . . . . . . . Závìr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .
157 157 160 162 162 162 162 162 163 163
8
9
. . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .
Funkce plic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.1 Funkce plic, její vyšetøení a hodnocení u dìtí s cystickou fibrózou (A. Zapletal) . . . . . . . . . . . 8.1.1 Základní metody . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.1.2 Vývoj nìkterých parametrù funkce plic . . . . . . . 8.1.3 Nerespiraèní funkce plic . . . . . . . . . . . . . . . 8.2 Hodnocení vyšetøení funkce plic u dospìlých s CF (L. Fila) Závìr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . 165 . . . . . . .
. . . . . . .
. . . . . . .
. . . . . . .
. . . . . . .
165 166 173 175 176 178 178
Bronchoskopické vyšetøení u nemocných cystickou fibrózou (P. Pohunek, T. Svobodová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181 Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184
10 Klinické projevy respiraèního onemocnìní (V. Vávrová, J. Bartošová) 10.1 Patogeneze respiraèního onemocnìní . . . . . . . . . . . . . . . . 10.1.1 Vliv poruchy proteinu CFTR na fyziologii dýchacích cest a na mukociliární clearance . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.1.2 Vliv poruchy proteinu CFTR na infekci P. aeruginosa. . . . 10.1.3 Dùsledky zmìn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2 Klinický prùbìh nemoci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. 185 . 185 . . . .
186 190 190 191
10.2.1 Pøíznaky respiraèního onemocnìní. 10.3 Sledování a hodnocení prùbìhu . . . . . . Závìr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . .
. . . .
. . . .
. . . .
. . . .
. . . .
. . . .
. . . .
. . . .
. . . .
. . . .
. . . .
. . . .
. . . .
191 194 196 197
11 Komplikace postihující dýchací ústrojí a jejich léèení . . . . . . . . . 11.1 Horní cesty dýchací (H. Fišerová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.1.1 Sinusitis – zánìt vedlejších dutin nosních . . . . . . . . . . 11.1.2 Nosní polypóza. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.2 Ostatní respiraèní komplikace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.2.1 Bronchiektázie (V. Vávrová, J. Bartošová). . . . . . . . . . 11.2.2 Atelektázy (V. Vávrová, J. Bartošová) . . . . . . . . . . . . 11.2.3 Pneumotorax (V. Vávrová, J. Bartošová, L. Fila) . . . . . . 11.2.4 Hemoptýza (V. Vávrová, J. Bartošová, L. Fila) . . . . . . . 11.2.5 Respiraèní selhání (V. Vávrová, L. Fila) . . . . . . . . . . . 11.2.6 Alergická bronchopulmonální aspergilóza (ABPA) (L. Fila) 11.2.7 Palièkovité prsty (V. Vávrová, D. Zemková). . . . . . . . . Závìr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . .
199 199 199 204 207 207 207 208 210 211 212 216 219 219
12 Standardní léèení respiraèního onemocnìní . . . . . . . . . . . . . 12.1 Inhalaèní léèba (V. Vávrová, L. Smolíková) . . . . . . . . . . . . 12.2 Mukolytika (V. Vávrová, J. Bartošová) . . . . . . . . . . . . . . 12.3 Bronchodilatancia (J. Bartošová) . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.4 Léèebná rehabilitace (L. Smolíková) . . . . . . . . . . . . . . . . 12.4.1 Respiraèní fyzioterapie a její metody . . . . . . . . . . . 12.4.2 Pohybová terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.4.3 Rehabilitaèní specifika dospìlé populace . . . . . . . . . 12.4.4 Respiraèní fyzioterapie dìtí . . . . . . . . . . . . . . . . 12.5 Léèení infekce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.5.1 Oèkování, vakcinace, imunizace u pacientù s CF (J. Brázová, A. Šedivá, J. Škovránková) . . . . . . . . . . 12.5.2 Prevence proti nejèastìjším patogenùm (J. Bartošová, P. Døevínek). . . . . . . . . . . . . . . . . 12.5.3 Léèba infekce (J. Bartošová, P. Døevínek, O. Nyè, L. Fila). 12.6 Léèení zánìtu (V. Vávrová, J. Brázová) . . . . . . . . . . . . . . 12.6.1 Kortikoidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.6.2 Inhalaèní kortikoidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.6.3 Makrolidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.6.4 Nesteroidní antirevmatika . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.6.5 Defensiny a katelicidiny . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.6.6 Antagonisté leukotrienových receptorù . . . . . . . . . . 12.6.7 Antiproteázy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.6.8 Jiné protizánìtlivé léky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.7 Dlouhodobá domácí oxygenoterapie a neinvazivní ventilaèní podpora (L. Fila, V. Vávrová). . . . . . . . . . . . . . 12.7.1 Dlouhodobá domácí oxygenoterapie . . . . . . . . . . . . 12.7.2 Mechanická ventilace . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .
225 225 226 229 230 231 239 240 242 247
. . . . . . . . . .
. . 247 . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . .
253 255 269 269 270 270 272 272 272 272 273
. . 273 . . 273 . . 274
Závìr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275 Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 278 13 Transplantace plic u pacientù s cystickou fibrózou (R. Lischke) . 13.1 Historie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.2 Indikace k transplantaci obecnì . . . . . . . . . . . . . . . . 13.3 Výbìr pacientù . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.4 Èekací fáze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.5 Operace. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.6 Pooperaèní prùbìh . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.6.1 Medikace. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.6.2 Ambulantní péèe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.7 Akutní rejekce a infekce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.8 Výsledky a dlouhodobé pøežívání . . . . . . . . . . . . . . . Závìr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . .
291 291 292 292 293 294 295 295 296 296 297 297 297
14 Onemocnìní gastrointestinálního traktu a exokrinního pankreatu u cystické fibrózy (H. Vaníèek, O. Pozler, V. Skalická). . . . . . . . . 14.1 Exokrinní pankreas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.1.1 Patologické zmìny exokrinního pankreatu u CF . . . . . . 14.1.2 Zmìny exokrinního pankreatu v zobrazovacích metodách . 14.1.3 Funkèní stav exokrinního pankreatu u CF . . . . . . . . . 14.1.4 Patofyziologie onemocnìní pankreatu u CF . . . . . . . . 14.1.5 Klinické a laboratorní projevy insuficience exokrinního pankreatu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.1.6 Pankreatické funkèní testy . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.1.7 Léèba pankreatické insuficience . . . . . . . . . . . . . . 14.2 Fibrotizující kolonopatie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.3 Pankreatitida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.4 Mekoniový ileus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.5 Distální intestinální obstrukèní syndrom. . . . . . . . . . . . . . 14.6 Invaginace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.7 Apendicitida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.8 Prolaps rekta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.9 Gastroezofageální reflux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.10 Jiné gastrointestinální projevy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . .
. . . . . .
299 300 300 301 301 302
. . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . .
303 304 305 307 308 308 309 310 310 311 311 312 313
15 Onemocnìní jater a žluèových cest (O. Pozler, H. Vaníèek, P. Rejtar, J. Nožièka, P. Nevolová). 15.1 Patogeneze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15.2 CF-hepatopatie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15.2.1 Klinické pøíznaky . . . . . . . . . . . . . . . 15.2.2 Laboratorní vyšetøení . . . . . . . . . . . . . 15.2.3 Definice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15.2.4 Steatóza jater . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15.2.5 Fokální nebo multilobulární biliární cirhóza . .
. . . . . . . .
. . . . . . . .
317 317 319 319 320 325 326 326
. . . . . . . .
. . . . . . . .
. . . . . . . .
. . . . . . . .
. . . . . . . .
. . . . . . . .
15.2.6 Sklerózující cholangoitida . . . 15.2.7 Komplikace CF-hepatopatie . . 15.2.8 Terapie . . . . . . . . . . . . . 15.2.9 Profylaktická terapie . . . . . . 15.3 Extrahepatální žluèové cesty . . . . . . 15.3.1 Klinické pøíznaky . . . . . . . 15.3.2 Zobrazovací metody . . . . . . 15.3.3 Abnormality žluèníku . . . . . 15.3.4 Stenóza spoleèného žluèovodu . 15.4 Pøirozený vývoj a prognóza . . . . . . Závìr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . .
327 327 328 332 332 332 332 333 333 333 334 335
16 Diabetes mellitus na podkladì cystické fibrózy (S. Koloušková) 16.1 Výskyt porušené glukózové tolerance . . . . . . . . . . . . 16.2 Patofyziologie CFRD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16.3 Screening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16.3.1 Glykosylovaný hemoglobin . . . . . . . . . . . . . 16.3.2 Glykemie nalaèno . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16.3.3 Orální GTT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16.3.4 Intravenózní GTT . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16.4 Diagnostická kritéria pro CFRD . . . . . . . . . . . . . . . 16.4.1 Klinická diagnostika CFRD . . . . . . . . . . . . . 16.4.2 Laboratorní kritéria CFRD . . . . . . . . . . . . . . 16.5 Terapie CFRD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16.5.1 Cíle léèby CFRD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16.5.2 Monitorování glykemie . . . . . . . . . . . . . . . 16.5.3 Terapie CFRD inzulinem . . . . . . . . . . . . . . 16.5.4 Dieta u CFRD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Závìr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . .
341 341 342 342 342 342 343 343 344 344 345 346 346 346 346 347 348 348
17 Výživa nemocných s cystickou fibrózou (V. Skalická). . . . 17.1 Pøíèiny malnutrice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.1.1 Pankreatická insuficience a její substituce pankreatickými enzymy . . . . . 17.1.2 Další faktory malabsorpce . . . . . . . . . . . . 17.1.3 Postižení jater a ztráty žluèových solí . . . . . . 17.2 Hodnocení stavu výživy . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.3 Stanovení nutrièních požadavkù . . . . . . . . . . . . . 17.3.1 Stanovení energetické potøeby . . . . . . . . . . 17.3.2 Potøeba bílkovin . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.3.3 Potøeba tukù . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.3.4 Potøeba minerálù, stopových prvkù a vitaminù . . 17.4 Deficience antioxidantù . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.5 Tekutiny, vláknina, probiotika . . . . . . . . . . . . . . 17.6 Bìžná péèe o výživu v jednotlivých životních obdobích 17.6.1 Novorozenci a kojenci . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . 351 . . . . . . . 351 . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . .
352 352 352 353 353 353 355 355 357 361 362 362 362
17.6.2 Dìti starší 1 roku a pøedškolního vìku . . . . . . 17.6.3 Školní dìti (6–12 let) . . . . . . . . . . . . . . . 17.6.4 Dospívání (13–18 let) . . . . . . . . . . . . . . 17.6.5 Dospìlost . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.6.6 Tìhotenství a kojení . . . . . . . . . . . . . . . 17.7 Obecný výbìr potravin a skladba stravy nemocných CF 17.8 Psychologické aspekty pøíjmu stravy . . . . . . . . . . 17.9 Nutrièní podpora . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.9.1 Zvýšení perorálního pøíjmu . . . . . . . . . . . 17.9.2 Enterální výživa . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.9.3 Parenterální výživa . . . . . . . . . . . . . . . . 17.10Dietní opatøení u pacientù s CFRD . . . . . . . . . . . Závìr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . .
363 363 363 364 364 364 365 366 366 366 367 367 368 368
18 Rùst, stav výživy a vývoj nemocných s cystickou fibrózou (D. Zemková, Z. Šumník, S. Koloušková) . . . . . . . . . . . 18.1 Rùst, stav výživy a pøežívání u CF. . . . . . . . . . . . 18.2 Hodnocení rùstu a stavu výživy . . . . . . . . . . . . . 18.3 Rùst a sexuální maturace nemocných s CF . . . . . . . 18.4 Léèba poruch rùstu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Závìr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . .
. . . . . . .
. . . . . . .
. . . . . . .
. . . . . . .
. . . . . . .
. . . . . . .
371 371 372 374 376 377 377
19 Ostatní systémy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19.1 Potní žlázy (V. Vávrová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19.2 Reprodukèní ústrojí (L. Fila). . . . . . . . . . . . . . . . . . 19.2.1 Neplodnost mužù s CF . . . . . . . . . . . . . . . . . 19.2.2 Tìhotenství žen s CF . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19.3 Poruchy kostního metabolizmu u pacientù s CF (Z. Šumník, D. Zemková) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19.3.1 Diagnostika a klinický význam osteoporózy u CF . . . 19.3.2 Etiopatogeneze vzniku osteoporózy u nemocných s CF 19.3.3 Prevence a léèba osteoporózy u pacientù s CF . . . . . 19.4 Kloubní manifestace a autoimunitní projevy CF (M. Suková) . 19.4.1 Hypertrofická plicní osteoartropatie . . . . . . . . . . 19.4.2 Epizodická artropatie. . . . . . . . . . . . . . . . . . 19.4.3 Revmatoidní artritida. . . . . . . . . . . . . . . . . . 19.4.4 Artopatie pøi amyloidóze . . . . . . . . . . . . . . . . 19.4.5 Artritida indukovaná léky . . . . . . . . . . . . . . . 19.4.6 Granulomatózní artritida . . . . . . . . . . . . . . . . 19.4.7 Jiné artropatie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19.4.8 Vaskulitida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19.5 Kardiovaskulární komplikace cystické fibrózy . . . . . . . . 19.5.1 Cor pulmonale (V. Hroboòová) . . . . . . . . . . . . 19.5.2 Arytmie (V. Hroboòová) . . . . . . . . . . . . . . . . 19.5.3 Kardiomyopatie (V. Hroboòová, V. Vávrová) . . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
381 381 383 383 385
. . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . .
389 389 390 392 393 393 394 395 395 395 395 396 396 397 397 398 399
19.6 Ledviny (V. Vávrová) . . . . . . . . . . . . . . . . . 19.6.1 Funkce ledvin a regulace rovnováhy vody a solí 19.6.2 Klinické projevy renálního postižení u CF . . . 19.7 Funkce štítné žlázy u nemocných s CF (Z. Šumník) . . 19.8 Amyloidóza (V. Vávrová) . . . . . . . . . . . . . . . 19.9 Nervový systém (V. Vávrová) . . . . . . . . . . . . . 19.9.1 Pseudotumor cerebri . . . . . . . . . . . . . . 19.9.2 Absces mozku . . . . . . . . . . . . . . . . . 19.9.3 Chiariho syndrom . . . . . . . . . . . . . . . 19.9.4 Obrny nervù . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19.9.5 Neurosenzorická ztráta sluchu . . . . . . . . . 19.9.6 Neuritis optiku a periferních nervù . . . . . . . 19.9.7 Oèní postižení . . . . . . . . . . . . . . . . . Závìr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . .
401 402 403 404 405 406 406 406 406 407 407 407 407 407 409
20 Atypické formy cystické fibrózy (V. Vávrová, M. Macek Jr., D. Zemková) . . . . . . . . . . . . 20.1 Izolovaná obstruktivní azoospermie . . . . . . . . . . . . 20.2 „Idiopatická“ chronická pankreatitida . . . . . . . . . . . 20.3 Mírná plicní onemocnìní. . . . . . . . . . . . . . . . . . 20.3.1 Roztroušené (diseminované) bronchiektázie . . . 20.3.2 Alergická bronchopulmonální aspergilóza (ABPA) 20.3.3 Astma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Závìr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . .
. . . . . . . . .
. . . . . . . . .
. . . . . . . . .
. . . . . . . . .
. . . . . . . . .
419 423 425 426 426 427 427 427 428
21 Vztah genotypu a fenotypu (M. Macek Jr., V. Vávrová, D. Zemková). 21.1 Korelace genotypu s fenotypem u exokrinní funkce pankreatu . . 21.2 Korelace genotypu s fenotypem u sinopulmonálního onemocnìní 21.3 Korelace genotypu s fenotypem u potní žlázy . . . . . . . . . . . 21.4 Reprodukèní systém . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21.5 Korelace genotypu s fenotypem u dalších projevù CF. . . . . . . Závìr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . .
. . . . . . . .
429 432 433 434 435 435 436 436
22 Nové možnosti léèby (V. Vávrová, M. Macek Jr.) . . . . . . . . . . . . . 22.1 Genová terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22.2 Proteinová terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22.2.1 Terapie zamìøená na ovlivnìní komplexní role proteinu CFTR 22.2.2 Terapie zamìøená na ovlivnìní resorpce natria . . . . . . . . . 22.3 Ovlivnìní abnormálního hlenu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22.4 Boj proti destrukci tkání infekcí a zánìtem . . . . . . . . . . . . . . 22.4.1 Potlaèení infekce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22.4.2 Boj proti zánìtu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Závìr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
439 439 440 440 442 442 443 443 444 447 447
23 Psychologická a psychosociální problematika (H. Chladová) . . . 23.1 Obecná èást . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23.1.1 Kvalita života nemocných CF . . . . . . . . . . . . . . 23.1.2 Compliance – vstøícnost ve vztahu k léèbì a léèebným postupùm . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23.1.3 Výskyt psychiatrické symptomatologie u nemocných CF 23.1.4 Adaptace na onemocnìní. . . . . . . . . . . . . . . . . 23.1.5 Problémy s výživou a poruchy pøíjmu potravy . . . . . . 23.1.6 Docházka do školy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23.1.7 Dospìlí s cystickou fibrózou . . . . . . . . . . . . . . . 23.1.8 Rodina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23.1.9 Nakládání s onemocnìním – øízení péèe . . . . . . . . . 23.1.10 Péèe o tým . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23.2 Praktická èást . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23.2.1 Stanovení diagnózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23.2.2 Psychologická péèe o pacienty s CF a její podoby . . . . 23.2.3 Rodina a pacient s CF. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23.2.4 Psychologická péèe pøed a po transplantaci plic . . . . . 23.2.5 Komplexní péèe o pacienty s CF . . . . . . . . . . . . . 23.3 Speciální èást – psychologická a psychoterapeutická péèe o pacienty s CF v jednotlivých vìkových obdobích . . . . 23.3.1 Novorozenecké a kojenecké období . . . . . . . . . . . 23.3.2 Období batolecí a pøedškolní . . . . . . . . . . . . . . . 23.3.3 Období školní – mladší a starší školní vìk . . . . . . . . 23.3.4 Adolescence a raná dospìlost . . . . . . . . . . . . . . Závìr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . .
452 454 454 455 455 456 456 458 458 459 459 460 463 464 465
. . . . . . .
. . . . . . .
. . . . . . .
466 466 467 470 472 475 476
24 Prognóza cystické fibrózy (V. Vávrová, J. Bartošová, D. Zemková, M. Hladíková) . 24.1 Genetické faktory v prognóze CF . . . . . . . . . 24.2 Vliv faktorù okolí na prognózu CF . . . . . . . . 24.3 Zmìny prognózy v posledních sedmi desetiletích 24.4 Vývoj prognózy u nás . . . . . . . . . . . . . . . Závìr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . .
. . . . . . .
. . . . . . .
. . . . . . .
. . . . . . .
. . . . . . .
. . . . . . .
. . . . . . .
. . . . . . .
. . . . . . .
477 477 477 477 479 480 481
25 Organizace cystické fibrózy v zahranièí a u nás (V. Vávrová, J. Bartošová, H. Chladová, P. Valentová) . 25.1 Organizace pro CF ve svìtì . . . . . . . . . . . . 25.2 Organizace pro CF v Evropì . . . . . . . . . . . . 25.3 Organizace pro CF u nás . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
483 483 484 484 485
. . . 451 . . . 451 . . . 451
Zkratky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 487 Rejstøík . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 497
Seznam spoluautorù MUDr. Jana Bartošová, Pediatrická klinika UK 2. LF a FN Motol, Praha MUDr. Jitka Brázová, Ústav imunologie, UK 2. LF, Praha MUDr. Eliška Èumlivská, Klinika zobrazovacích metod, UK 2. LF a FN Motol, Praha MUDr. Pavel Døevínek, PhD., Pediatrická klinika UK 2. LF a FN Motol, Praha MUDr. Libor Fila, Pneumologická klinika, UK 2. LF a FN Motol, Praha MUDr. Hana Fišerová, Klinika ušní, nosní a krèní, UK 2. LF a FN Motol, Praha Mgr. Marie Hladíková, Ústav informatiky, UK 2. LF, Praha doc. MUDr. Vìra Hroboòová, CSc., Pediatrická klinika, UK 2. LF a FN Motol, Praha Mgr. Helena Chladová, Klub nemocných a Centrum cystické fibrózy, Praha MUDr. Stanislava Koloušková, CSc., Pediatrická klinika, UK 2. LF a FN Motol, Praha MUDr. Alice Krebsová, PhD., Ústav biologie a lékaøské genetiky, UK 2. LF Praha MUDr. Robert Lischke, III. Chirurgická klinika, UK 1. LF, Praha doc. MUDr. Milan Macek, CSc., Ústav biologie a lékaøské genetiky, UK 2. LF, Praha prof. MUDr. Milan Macek Jr., DrSc., Ústav biologie a lékaøské genetiky, UK 2. LF, Praha MUDr. Pavla Nevolová, Klinika dìtské chirurgie, UK 2. LF a FN Motol, Praha MUDr. Jan Nožièka, PhD., Fingerlandùv ústav patologie, Fakultní nemocnice, Hradec Králové MUDr. Otakar Nyè, Ústav mikrobiologie UK 2. LF a FN Motol, Praha MUDr. Ludìk Pelikán, Pediatrická klinika, UK 2. LF a FN Motol, Praha doc. MUDr. Petr Pohunek, CSc., Pediatrická klinika, UK 2. LF a FN Motol, Praha doc. MUDr. Oldøich Pozler, CSc., Dìtská klinika UK LF a FN, FN Hradec Králové MUDr. Pavel Rejtar, Radiologická klinika UK LF a FN, FN Hradec Králové MUDr. Veronika Skalická, Pediatrická klinika, UK 2. LF a FN Motol, Praha PaedDr. Libuše Smolíková, Klinika rehabilitace, UK 2. LF, Praha MUDr. Martina Suková, Klinika dìtské hematologie a onkologie, UK 2. LF a FN Motol, Praha MUDr. Tamara Svobodová, CSc., Pediatrická klinika, UK 2. LF a FN Motol, Praha doc. MUDr. Anna Šedivá, CSc., Ústav imunologie, UK 2. LF, Praha MUDr. Jitka Škovránková, Ambulance pro oèkování, Poliklinika FN Motol, Praha MUDr. Zdenìk Šumník, PhD., Pediatrická klinika, UK 2. LF a FN Motol, Praha prof. RNDr. Helena Tomášová, CSc., Ústav lékaøské chemie a biochemie, UK 2. LF, Praha Mgr. Pavla Valentová, Klub nemocných a Centrum cystické fibrózy, Praha MUDr. Hubert Vaníèek, PhD., Dìtská klinika UK LF a FN, Hradec Králové doc. MUDr. Vìra Vávrová, DrSc., Pediatrická klinika, UK 2. LF a FN Motol, Praha prof. MUDr. Alois Zapletal, DrSc., Pediatrická klinika, UK 2. LF a FN Motol, Praha RNDr. Daniela Zemková, CSc., Pediatrická klinika, UK 2. LF a FN Motol, Praha
Podìkování Dìkujeme MUDr. Pavlu Rejtarovi za poskytnutí rentgenových nálezù z materiálu Radiologické kliniky FN v Hradci Králové. Za poskytnutou dokumentaci dìkujeme MUDr. Janu Markovi a MUDr. Jiøímu Gilíkovi z Kardiocentra FN Motol.
Pøedmluva
15
Pøedmluva Cystická fibróza (CF) je známa jako klinická jednotka 65 let. U málokterého onemocnìní došlo v relativnì krátké dobì k tak velkému rozvoji poznání a k zmìnám v nazírání na podstatu jejích projevù jako právì u cystické fibrózy. Výzkumné úsilí zejména v posledních dvou dekádách pøineslo obdivuhodné výsledky. Zaèínáme rozumìt podstatì nemoci i tomu, jak se základní defekt promítá do klinických projevù a co koneèný výsledek ovlivòuje. Na podkladì tìchto znalostí se objevují nové léèebné postupy, které sice ještì neznamenají kauzální léèbu, ale již dnes mohou pøíznivì ovlivnit prùbìh nemoci. V uplynulých 65 letech se výraznì zmìnila prognóza nemoci. Zatímco ještì po skonèení 2. svìtové války umírala vìtšina dìtí v kojeneckém vìku, pøežívá dnes 50 % nemocných do 4. dekády života a nadìje na další zlepšení stále rostou. Smyslem péèe však není jen prodlužování života, ale pøedevším zlepšení jeho kvality. I to se nespornì daøí, i když ještì zùstává mnoho nevyøešených problémù. Cystická fibróza je nemoc závažná a její dopad na nemocného a jeho okolí je znaèný. Diagnóza CF pøináší problémy jak zdravotní, tak psychologické, sociální i ekonomické. Podle úrovnì péèe o CF se posuzuje v evropských zemích obecná úroveò zdravotní péèe. Malá informovanost o nemoci v naší populaci v porovnání se zemìmi na západ od našich hranic znesnadòuje život nemocným a jejich rodinám. Setkávají se s nepochopením ve školách, v zamìstnání i na úøadech. Zdravé dìti u nás nejsou dostateènì vedeny k toleranci a pochopení rùzných handicapù u svých vrstevníkù a dovedou jim život velmi znepøíjemnit. Pokládáme proto rozšiøování znalostí o CF a o problémech nemocných v široké veøejnosti za nesmírnì dùležitou souèást péèe o nemocné. Odborné znalosti o CF rostou témìø každým dnem. Poèet publikací zabývajících se jak základním výzkumem, tak klinickou problematikou každoroènì stoupá, v souèasné dobì pøesahuje 2000 prací za rok. Jen v anglosaské literatuøe vyšlo v posledním desetiletí 10 rozsáhlých monografií o CF. Každoroènì se zabývají výhradnì touto nemocí Evropské a Severoamerické konference, ale i øada dalších mezinárodních a nespoèet národních sympozií, konferencí a sjezdù. Situace u nás byla do konce 80. let nepøíznivá, protože jsme nemìli pøístup k øadì moderních lékù, aèkoli jsme o nich z literatury vìdìli. To se projevovalo na zdravotním stavu našich nemocných. O to vìtší pokrok pozorujeme po roce 1990. Se znalostí problematiky v širší lékaøské veøejnosti nemùžeme být zcela spokojeni. Stále se setkáváme s pozdní diagnózou i typických forem nemoci a pøi ménì typickém prùbìhu se na CF již vùbec nemyslí. Nìkde stále pøežívají názory o naprosto infaustním prùbìhu nemoci již v prvních letech života. Ve svìtì se vìøí, že záhy bude již polovina nemocných v dospìlém vìku. U nás je dnes 1/3 nemocných starších než 18 let a pøesto je dospìlý nemocný s CF pokládán za výjimku. U tìch nemocných, kteøí unikli diagnóze v prùbìhu dìtství, se v diferenciální diagnostice v dospìlém vìku na CF vùbec nemyslí.
16
Cystická fibróza
Proto jsme se rozhodli shrnout své dlouholeté zkušenosti s CF do knížky, v které se pokoušíme o pøehled souèasného stavu vìdomostí o podstatì nemoci a o pochodech, které se v organizmu nemocných odehrávají, i o pøíznacích, které by mìly na nemoc upozornit a vést k vèasné diagnóze. Domníváme se, že bez znalosti urèitých teoretických podkladù není možné pochopit nové moderní léèebné postupy. Proto vìnujeme urèitý prostor i této „šedé“ teorii. Jsme si vìdomi toho, že øada otázek je dosud pøedmìtem úvah a sporù a že leckteré publikované výsledky si odporují. Vìøíme však, že vìtšinu otázek se podaøí v nepøíliš vzdálené dobì vyøešit a že nová poznání podstatnì zlepší souèasné léèebné postupy a tím i vyhlídky nemocných. Než tomu tak bude, je však tøeba dbát o vèasnou diagnózu a intenzivní léèbu dosud známými metodami.
V Praze v dubnu 2005
Vìra Vávrová
Úvod
1
Úvod
1.1
Historie cystické fibrózy
1.1.1
Historie cystické fibrózy ve svìtì
17
Historická pátrání ukazují, že charakteristické pøíznaky cystické fibrózy (CF) byly popisovány již ve støedovìku. Dr. Busch z Rostocku [4] vìnoval mnoho let hledání povìr a lidových popìvkù, které se týkaly zaèarovaných dìtí a slané chuti jejich potu. První patologicko-anatomickou zprávu popisující tìžké zmìny na pankreatu u 11leté „zaèarované“ kachektické dívky podal v roce 1595 Pieter Pauw, profesor botaniky a anatomie v Leidenu [citováno podle 37]. V literatuøe bývá citován i prof. Rokitanski. Na vztah mekoniového ileu a zmìn na pankreatu upozornil v roce 1905 K. I. Landsteiner. Ve 20. a 30. letech se v literatuøe objevovaly zprávy o dìtech se steatoreou a bronchopneumoniemi, šlo-li o CF lze však jen pøedpokládat. Pøed 65 lety – v roce 1938 – popsala americká patoložka Dorothy Andersenová [1] patologicko-anatomické nálezy u 49 dìtí, z nichž 20 zemøelo na onemocnìní, pro které užila oznaèení cystická fibróza pankreatu. Již dva roky pøed tím sice Q. Fanconi publikoval sdìlení o klinických a anatomických nálezech u tøí dìtí, o kterých se soudilo, že mìly celiakii, a u kterých rozpoznal souèasnou poruchu pankreatu a bronchiektázie [14], podrobné studii D. Andersenové však patøí priorita pøesného definování pøíznakù a popisu pomìrnì velkého souboru nemocných. V roce 1938 se objevily dvì další malé zprávy o CF, avšak po mnoho dalších let se na onemocnìní myslelo jen zøídka a ještì v roce 1954 se o ní mluvilo jako o „nové nemoci“. V roce 1938 byla CF ve svìtì poprvé rozpoznána u žijícího dítìte na základì klinických pøíznakù respiraèního onemocnìní a vyšetøení duodenální šťávy, svìdèícího pro pankreatickou insuficienci [9]. Zatímco vìtšina dìtí v té dobì umírala na CF v prvním roce života, tento první pacient, kterého P. di Sant’Agnese oznaèuje jako JD, žil i pøi nedostatku úèinné léèby 10–11 let. Zprávy o nemocných s plicním onemocnìním, prùjmy a abnormální funkcí pankreatu se ve vìtší míøe v literatuøe zaèaly objevovat po ukonèení 2. svìtové války. Ve snaze zdùraznit charakter hlenu a upozornit na skuteènost, že pankreas není tím nejdùležitìjším orgánem, zavedl S. Farber [15] oznaèení „mukoviscidosis“, které ještì dnes užívají francouzští a nìkdy nìmeètí autoøi. V prvním období se znalost o existenci CF šíøila jen velmi zvolna. Ve Spojených státech se nemocní koncentrovali vìtšinou do Babies Hospital v New Yorku, kde pro práci na problematice CF získala D. Andersenová Paula di Sant’Agnese, a v Bostonu, kde se CF zabýval prof. Harry Shwachman [43]. V té dobì stoupl poèet diagnostikovaných nemocných na 50–60 roènì. Léèení CF spoèívalo v podávání málo úèinné pankreatické substituce a postupnì s rozvojem antibiotik i v léèení respiraèní infekce. Di Sant’Agnese zjistil, že nemocní s CF mohou mít i normální exokrinní sekreci pankreatu [11].
18
*
Cystická fibróza
Dùležitým mezníkem v historii CF je objev potní anomálie. V dobì, kdy neexistovala klimatizace, se stávalo, že v období horka se nìkteré dìti dostávaly do stavu tìžké dehydratace a obìhového šoku. V roce 1948 bylo o pìti z deseti dìtí, pøijatých do Babies Hospital v šoku z horka, známo, že mají CF, a u dalšího byla CF diagnostikována pozdìji. Podobnì tomu bylo u 6 nemocných s CF hospitalizovaných v létì 1952. Ukázalo se, že nemocní s CF jsou velmi citliví na horké podnebí. Paul di Sant’Agnese se spolupracovníky [10] zaèali proto studovat pot nemocných CF a zjistili, že se tyto dìti sice nepotí víc než zdravé, že však jejich pot obsahuje mnohem víc solí. Smrti ze šoku lze zabránit rychlou i.v. rehydratací a úpravou složení elektrolytù i objemu extracelulární tekutiny. Objev vysoké koncentrace solí, pøedevším chloridù v potu mìl velký význam pro diagnostiku. Na jeho podkladì se zaèala CF diagnostikovat i u nemocných s normální funkcí pankreatu. Pro praktické uplatnìní potní anomálie mìla základní význam práce Gibsona a Cooka [16], kteøí vypracovali jednoduchou metodu stimulace potních žláz pilokarpinovou iontoforézou. V potu sebraném po této stimulaci bylo možno standardním zpùsobem vyšetøit koncentraci chloridù. Tak vznikl potní test, který je již více než 40 let pokládán za zlatý standard v diagnostice CF. S pøibývajícím poètem nemocných, zlepšujícími se znalostmi o CF a s lepší dostupností nových lékù se rozvíjela i racionální terapie. V roce 1957 se zaèal v Rainbow Babies and Children Hospital v Clevelandu uplatòovat intenzivní léèebný postup, který je základem klasické léèby CF dodnes [12, 36]. Jeho pozitivním dùsledkem bylo prodloužení života nemocných na 5 let [5]. V následujících letech pøibyla do léèebného arzenálu nová antibiotika, pøedevším semisyntetické peniciliny. Princip léèby, který zavedl L. W. Matthews, se však nezmìnil [44]. Nemocní žili do 10 let. K dalšímu zlepšování léèebných postupù došlo s úèinnìjšími formami pankreatické substituce, s tzv. heparinovým uzávìrem pro i.v. antibiotickou léèbu, s novými metodami léèebné rehabilitace a s inhalacemi rhDNázy. Postupné zavádìní nových metod [28] zlepšovalo i prognózu nemoci, a tak se zvolna zvyšoval prùmìrný vìk dožití z 15 let v roce 1972 až na souèasných 33,4 let v USA [17] (kap. 24). Ve výzkumu CF znamenal zásadní krok v hledání základního defektu objev impermeability bunìèných membrán pro chloridy. Tento objev byl vyvrcholením dlouholetého studia biochemických zmìn, kterému zasvìtil svùj život prof. Paul M. Quinton, sám nemocný CF [38, 39]. V 80. letech objevil M. R. Knowles transepiteliální rozdíl potenciálù [26], který se v souèasné dobì užívá jak diagnosticky, tak výzkumnì. Quintonùv objev nastartoval intenzivní výzkum podstaty CF a závody v hledání genu CF. Gen CF (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR) byl v roce 1987 lokalizován na dlouhé raménko chromozomu 7 (lokus 7q31.3) a v srpnu 1989 byl identifikován pomocí reverzního klonování [24, 40, 41]. Tento významný objev kanadsko-americké skupiny vìdcù byl poèátkem rozvoje nových poznatkù o CF (kap. 2.1). Do dnešního dne objevili vìdci více než 1300 mutací genu CFTR. Jsou dostupné informace o jejich závažnosti, o vztahu genotypu a fenotypu a intenzivnì se pracuje na metodách genové terapie. Všechny tyto otázky budeme diskutovat v dalších kapitolách.
Úvod
1.1.2
19
Historie cystické fibrózy u nás
První nemocný s CF byl na II. dìtské klinice v Praze diagnostikován v kvìtnu 1946. V èeské literatuøe se objevily první kazuistiky CF záhy po 2. svìtové válce a již v roce 1948 popsali Švejcar, Benešová a Houštìk [45] první malý soubor nemocných s CF. S urèitým zpoždìním se k nám dostávaly informace o nových názorech na patogenezi nemoci i na její rozpoznávání a léèení. Do roku 1960 bylo na II. dìtské klinice v Praze hospitalizováno 30 dìtí, u kterých byla na základì klinického podezøení nebo sekèního nálezu prokázána CF. Všechny tyto dìti však záhy umíraly, takže 1. 1. 1960 žil pouze jeden nemocný. Onemocnìní se v té dobì diagnostikovalo výhradnì u kojencù na základì klinického podezøení potvrzeného laboratorním prùkazem pankreatické insuficience. Ten spoèíval ve vyšetøení duodenální šťávy, v mikroskopickém vyšetøení stolice a v nepøímém prùkazu nedostatku pankreatických enzymù. Nedostatek lipázy se prokazoval lipiodolovým testem, nedostatek proteolytických enzymù nedostateèným natrávením želatinové vrstvy fotografického filmu postupnì øedìnou stolicí. V roce 1960 jsme zaèali s vyšetøováním chloridù v potu po stimulaci pilokarpinovou iontoforézou [46]. Od té doby každoroènì pøibýval poèet novì diagnostikovaných nemocných i mezi staršími dìtmi [47, 48]. Klinika se zaèala CF zabývat i výzkumnì, zavádìly se nové léèebné metody, prodlužoval se život našich nemocných a do urèité míry se zlepšovala i jeho kvalita. Nicménì srovnání stavu výživy a funkce plic našich nemocných se stavem nemocných ve vyspìlých zemích pro nás bylo ještì na poèátku 90. let velmi nepøíznivé. Po roce 1989 se naše situace výraznì zlepšila. Zaèala se tvoøit specializovaná centra pro léèbu CF (kap. 25). Zlepšila se dostupnost lékù, pøedevším úèinné pankreatické substituce, pøípravkù podpùrné enterální výživy, nových úèinných antibiotik, od roku 1995 i rekombinantní lidské DNázy. Od roku 1998 se provádìjí i transplantace plic. Kontakt se zahranièními pracovišti nám pomohl v zavedení nových metod fyzioterapie a rùzných respiraèních pomùcek. Naše zkušenosti se opírají o sledování 602 nemocných, kteøí byli od roku 1946 na klinice léèeni. Výzkumnì se CF tým v Motole zabýval jak klinickým výzkumem a sledováním možných léèebných metod, tak základním pøedevším genetickým výzkumem i zavádìním nových diagnostických postupù (PCR diagnostika B. cepacia komplexu aj.). V roce 1990 zaèalo fungovat laické sdružení rodièù a pøátel nemocných CF a v roce 1992 byl ustaven Klub nemocných CF (kap. 25).
1.2
Výskyt cystické fibrózy
CF je nejèastìjší závažné autozomálnì recesivní onemocnìní u evropských populací. Údaje o jejím výskytu se však znaènì liší. Obecnì se udává výskyt jednoho dítìte na 2500–4500 novorozencù. Epidemiologickými studiemi klinicky a sekènì diagnostikovaných onemocnìní ve Støedoèeském kraji [20–23] a molekulárnì genetickými metodami vyšetøení naší
20
Cystická fibróza
CF populace [29, 32] byla u nás stanovena incidence 1 : 2736 novorozencù. Z takto relativnì vysoké incidence vyplývá, že každý 26. jedinec je zdravým nosièem tohoto závažného onemocnìní a každé 676. manželství mùže být partnerstvím dvou nosièù, kteøí mají 25% riziko, že budou mít nemocné dítì. Dále tento výskyt znamená, že pøi souèasné porodnosti se v Èeské republice narodí každý rok pøibližnì 33 dìtí s CF. Diagnostikují se však maximálnì 2/3 [47] a je velmi pravdìpodobné, že mnoho nemocných žije pod jinými diagnózami, napøíklad jako chronický zánìt prùdušek, sinobronchiální syndrom, nosní polypóza, ale i celiakie, opakované zánìty slinivky bøišní a v neposlední øadì mužská neplodnost. V souèasné dobì víme v ÈR asi o 500 diagnostikovaných nemocných s CF. V neevropských populacích je incidence CF výraznì nižší [27]. Zatímco u bílé populace v USA se udává incidence mezi 1 : 1900 až 1 : 3700, je výskyt u hispánské, asijské a africko-americké populace nižší (1 : 9000, 1 : 32000 a 1 : 15000, respektive) [17]. Nepøedpokládá se, že by se na tìchto populaèních rozdílech v rámci USA podílela horší diagnostika, pøesnìjší údaje jsou však sporé.
1.3
Dìdiènost cystické fibrózy
Cílem této krátké kapitoly není obecný pøehled molekulární genetiky. V tomto ohledu je ètenáø odkázán na vynikající monografické uèebnice, jako je napøíklad Thompson and Thompson: Klinická genetika (6. vydání 2004, èeský pøeklad; Triton Praha). V následující odstavcích uvedeme pouze základní principy mutací/variant a autozomálnì recesivní dìdiènosti z úhlu pohledu CF. Z obecného hlediska je dìdièná informace obsažena v kyselinì deoxyribonukleové (DNA). O DNA v pøípadì CF viz blíže v pøehledných kapitolách [7, 48]. DNA je tvoøena ze 4 základních stavebních èlánkù, tzv. nukleotidových bází (adeninu, cytosinu, guaninu, tymidinu), které jsou propojeny a tvoøí tak dlouhé vlákno spojené ze dvou protichùdných øetìzcù. Zmìny ve složení nukleotidových bází jsou buïto zodpovìdné za nìkterých okolností za rozvoj onemocnìní [42], další fungují pøi opravì poškozené DNA nebo pùsobí pøi evoluci živoèišných a rostlinných druhù [35]. Z klinického hlediska je dùležité uvést základní pojmy, tj. mutace, varianty/polymorfizmy v DNA. Zmìny v poøadí èi pøítomnosti/nepøítomnosti nukleotidových bází DNA, které porušují funkci genu, se nazývají mutace. Tento termín je spíše arbitrární povahy, protože se vždy jedná o srovnání sekvence DNA nalezené u daného pacienta s referenèní sekvencí v databázi pomocí bioinformatických metod [35]. Zde pak zmìna, která je v jedné populaci patogenní, mùže mít ve druhé populaci neutrální povahu apod. Dùležité je rovnìž vysledovat, zda se stejná zmìna vyskytuje u téhož fenotypu (tj. napøíklad CF), zda je pøedávána nemocnému od obou rodièù (u autozomálnì recesivních onemocnìní) a nenachází se u zdravých sourozencù, kteøí mají pouze jednu nebo žádnou kopii (u autozomálnì recesivních onemocnìní) [24]. Jinak se hodnotí segregace mutací u autozomálnì dominantních onemocnìní (napøíklad achondroplazie) nebo gonozomálnì recesivních onemocnìní (napø. hemofilie A/B). Vìtšina mutací však nezpùsobuje onemocnìní, protože jsou lokalizovány buïto v nekódujících oblastech genu (tj. intronech), anebo dokonce i v kódujících exonech
