VLIV VE KOVE STRATIFIKACE NA ODHADY V KOHORTOVY CH STUDIICH Ladislav TOMA SEK1 SU RO, Praha Abstract: In the absence of a control group, two methods are usually used for estimating the parameters of relative risk models in cohort studies. The broadly used internal approach consists in age-strati ed estimates of baseline mortality, whereas the external approach makes use of appropriate external mortality data. The quality of the two approaches have been studied by simulation. The results have demonstrated that the internal estimates are potentially biased due to age strati cation, particularly for models that include temporal modifying factors and in cohorts with a small proportion of low exposed individuals.
Rezme: V sluqae otsutstvi kontrol~no gruppy v kogortnyh izuqeni h dl ocenki parametrov v model h otnositel~nogo riska primen t, kak pravilo, dva metoda. Obweprimen emy vnutrenni podhod ishodit iz ocenky rassloenno po vozrastu smertnosti gipotetiqesko ne ksponirovanno gruppy, v to vrem kak vnexni podhod pol~zuets dannymi o smertnosti obwe popul cii. Kaqestvo oboih podhodov izuqali pri pomowi simul ci. Rezul~taty pokazali, qto vnutrennie ocenki mogut byt~ smewennymi vsledstvie rassloeni no vozrastu, glavnym obrazom v modelah, vklqawih modificiruwie vo vremeni faktory, i v kogortah s nizko dole slabo ksponirovannyh individov.
U vod
Epidemiologicke studie vlivu dlouhodobych expozic a zejmena metody kvanti kace mry zdravotnho rizika jsou zalozeny na prospektivnch (kohortovych) setrench. V nich se obecne sleduj dve populace - exponovana a neexponovana. C asto vsak byva obtzne a nakladne pordit neexponovanou populaci, ktera by az na expozici byla srovnatelna s populac exponovanou. Proto se vetsina studi omezuje na analyzu rizika ve vztahu k ruznym urovnm expozic pouze u exponovane skupiny. Hypoteticka kontroln neexponovana skupina se pak konstruuje na zaklade projekce smerem k nulovym hodnotam expozic. 1
Projekt byl resen s nancn podporou IGA MZ C R reg.c.18591-3.
Pri hodnocen profesionalnho rizika se vetsinou uvazuje nezavisle promenna vyjadrena jako kumulativn expozice. Ta vsak koreluje s delkou expozice, casovy faktor vystupuje zakonite pri samotnem setren rizika v dane populaci, dale se projevuje prostrednictvm veku u vetsiny chorob, zejmena rakovin, a take hraje urcitou roli v procesu odeznvan rizika. Navc je znamo, ze vek v dobe expozice (zejmena radiacn) ma vliv na velikost kancerogennho rizika. Vzhledem k tomu, ze cas je takto korelovan s radou promennych, byva casto dosti obtzne spravne interpretovat vysledky sledovan.
Metody odhadu rizika
Odhady parametru v modelech rizika vychazej z dat usporadanych ve tvaru tabulek, trdenych vzhledem ke kumulativn expozici, veku, prpadne dalsm uvazovanym faktorum. V nejjednodussm usporadan se predpoklada, ze v kazdem poli trden ma pocet (O) pozorovanych prpadu Poissonovo rozdelen, jehoz parametr zavis na 'velikosti' sledovaneho pole vyjadrene velicinou person-years (P Y ), coz je soucin delky sledovan a poctu osob vstupujcch do prslusne kategorie, dale na relativnm vyskytu (r) prpadu v obecne populaci bez expozice a na velikosti expozice (W ). Parametr predpokladaneho rozdelen lze tedy psat ve tvaru = r(k ) P Y (1 + bW );
k = 1; :::; K:
(1)
V tomto modelu se metodou maximaln verohodnosti odhaduj parametry r a b, tj. predpokladana umrtnost neexponovane kohorty (background rate) a koe cient b relativnho rizika. K odhadu umrtnosti neexponovane kohorty se uvazuje trden dle veku, resp. kalendarnho obdob. Parametry r(k) v kazde z K vekovych kategori se odhaduj oddelene, zatmco parametr b se uvazuje spolecny vsem polm vekoveho trden. Alternativn postup odhadu spocva ve vyuzit informac o vyskytu uvazovane choroby v obecne populaci dane zeme ci oblasti, ktere byvaj vetsinou k dispozici, zejmena pokud jde o umrtnost. Protoze obecna a projektovana neexponovana hypoteticka populace nemus vykazovat stejne zakonitosti (pokud jde o umrtnost), zavad se do modelu korekcn multiplikativn clen (c) a model ma tvar = c E (1 + bW ); (2) pricemz velicina E oznacuje tzv. ocekavany pocet vyskytu prpadu v obecne populaci odpovdajc veku, pohlav, kalendarnmu obdob, resp. oblasti. V modelu (2) se odhaduj parametry c a b. Postup (1) byva oznacovan jako intern prstup, postup (2) jako extern prstup (striktne extern prstup neuvazuje faktor c).
Modi kujc faktory
Vyse uvazovane modely predpokladaj, ze riziko, zvysene v dusledku expozice, bude stejne po cele obdob zivota od ukoncen expozice (model konstantnho rizika). V praxi se vsak ukazuje (zejmena u dlouhodobych studi), ze predpoklad konstantnho rizika neplat. Faktor casoveho odstupu od expozice se do modelu zavad tak, ze se msto jedne souhrnne veliciny kumulovane expozice uvazuje nekolik velicin kumulovane expozice pochazejcch z ruznych casovych obdob (time since exposure windows - TSE). Modely (1) a (2) pak prejdou do tvaru
X X (1 +
= r(k ) P Y (1 + =c E
bj W j ) ;
(3)
bj Wj );
(4) kde W oznacuj frakce expozic v casovych obdobch a b jsou pak casove speci cke odhady koe cientu relativnho rizika. Tyto modely se oznacuj zkratkou TSE. Podobnym zpusobem se modeluje vliv veku pri expozici. Expozice v casovych obdobch se dale del podle toho, v jake vekove kategorii dochazelo k expozici. Modely (3) a (4) pak maj tvar: j
j
XX XX (1 +
= r(k ) P Y (1 + =c E
ai bj Wij );
ai bj Wij );
(5) (6)
pricemz se xuje jedna z odhadovanych konstant, napr. b1 = 1. Veliciny W oznacuj kumulovanou expozici odpovdajc i-te vekove kategorii a j -temu casovemu obdob. Parametry a maj vyznam vekove speci ckych odhadu koe cientu relativnho rizika vzhledem k expozicm v prvnm casovem obdob a parametry b charakterizuj relativn zmenu koe cientu relativnho rizika s casem. Tyto modely se oznacuj zkratkou TSE+AE (time since exposure + age at exposure). ij
i
j
Simulacn studie
Rozdlne vysledky mezi odhady uskutecnenymi internm a externm postupem (Tab.1) ve studii rizika rakoviny plic vzhledem k pozdnm ucinkum expozice radonu v uranovych dolech (kohortova studie Jachymov - Sevc et al, 1991) vedly k otazce, ktery z postupu je spravnejs. Proto byla realizovana tato simulacn studie. Table 1: Studie Jachymov - odhady parametru v modelu TSE+AE r(1) r(2) r(3) r(4) r(5) r(6) c q a1 a2 a3 b1 b2 b3
Odhad
.072 .283 .761 1.46 2.24 1.72
Intern .010 .128 .372 .709 1.06 .76
CI
.541 .627 1.56 3.00 4.76 3.91
.023 .009 .058 1.00 1.25 .74 1.76 1.96 1.25 2.68 1.00 .99 .72 1.27 .83 .58 1.09
Odhad
Extern CI
Populacn umrtnost Vek .012 (15-29) .046 (30-39) .336 (40-49) 1.57 (50-59) 3.67 (60-69) 5.39 (70-84)
1.71 1.23 2.37 .086 .054 .137 Vek pri expozici 1.00 15-29 .64 .37 .91 30-39 .25 .16 .33 40-59 Doba od expozice 1.00 5-14 .26 .18 .35 15-24 .05 .02 .08 25-34
CI oznacuje 95% interval spolehlivosti, odvozeny za predpokladu asymptoticke normality odhadu
V modelech (5) a (6) pouzitych v Tab.1 je xovan parametr a1 = 1 a zaveden koe cient relativnho rizika (q), ktery odpovda expozici pred 5 az 14 lety a veku pri expozici do 30 let. Uvedene odhady, trebaze porzene na zaklade stejneho vekoveho a expozicnho trden, poskytuj zcela rozdlne zavery. V prpade internho prstupu je faktor doby od expozice nevyznamny a vek pri expozici zvysuje koe cienty rizika, zatmco extern prstup vede k zaveru, ze s dobou od expozice a vyssm vekem pri expozici se koe cienty rizika snizuj. Stoj za povsimnut, ze vekove speci cke odhady umrtnosti neexponovane kohorty (na 1000 muzu a 1 rok) v modelu (5) jsou vyrazne vyss v mladsm veku nez v obecne populaci, zatmco ve starsch vekovych skupinach je tomu naopak. Simulacn studie pro tri zakladn popsane modely spocvaly v sestaven tr hypotetickych kohort o rozsahu 16 000 osob exponovanych po dobu 5 az 15 let v ruznem veku. Distribuce veku nastupu byla obdobna, jako tomu bylo u sledovane kohorty jachymovskych hornku (tj. 20-40 let). Expozi-
ce se pohybovaly v podobnem pasmu jako ve skutecnych dolech. U kazde simulovane osoby bylo v jednotlivych letech od vstupu do hypoteticke kohorty simulovano umrt na rakovinu plic, resp. na ostatn prciny (Tab.2), pricemz umrtnost pro rakovinu plic brala v uvahu relativn zvysen rizika v dusledku predchoz individualn expozice. Table 2: Simulovane umrtnosti (na 1000 muzu) Vek -29 39-39 40-49 50-59 60-69 70-
Rakovina plic 0.01 0.05 0.50 2 4 5
Ostatn prciny 1.5 2.5 3.5 15 35 150
U kazde osoby a v kazdem roce sledovan tedy mohly nastat tri vysledky: 1-umrt na rakovinu plic, 2-umrt z jine prciny, 3-pokracovan ve studii. Krome vyse uvedenych tr simulovanych kohort pro jednotlive modely rizika (konstantn, TSE, TSE+AE) byla sestavena tzv. kontroln kohorta o stejnem rozsahu, avsak s nulovou expozic. Sumarn charakteristiky techto kohort jsou uvedeny v tabulce 3 . Table 3: Zakladn charakteristiky simulovanych kohort Model konst.riziko TSE TSE+AE kontroln kohorta
PY O 589 348 4 949 592 443 3 757 590 589 3 563 616 012 998
E O/E W 787.8 6.28 185 820.7 4.58 185 824.5 4.32 157 982.0 1.02 0
O = pozorovane pocty prpadu, E = pocty prpadu ocekavane na zaklade predpokladane umrtnosti, W = prumerne hodnoty kumulovane expozice v kohorte.
Vysledky a zavery
Na zaklade odhadu v simulovanych kohortach lze porovnat intern a extern prstup. Toto hodnocen je zalozeno na statistice ch-kvadrat, ktera porovnava maximalne verohodne odhady s hodnotami skutecnych parametru. Zatmco v prpade modelu konstantnho rizika (Tab.4) vedou oba prstupy v podstate ke shodnym odhadum koe cientu rizika, je situace ve slozitejsch modelech (Tab.5 a 6) odlisna. Table 4: Model konstantnho rizika - simulovana kohorta r(1) r(2) r(3) r(4) r(5) r(6) c b Test 2
Skutecny Intern Extern parametr Odhad CI Odhad CI .011 .002 .081 .055 .028 .105 .435 .236 .802 1.66 .888 3.10 3.45 1.85 6.44 4.14 2.22 7.75 1.11 .65 1.90 .020 .024 .007 .042 .019 .007 .031 0.31 p = 0:578 0.04 p = 0:842
Table 5: Model TSE - simulovana kohorta r(1) r(2) r(3) r(4) r(5) r(6) c b1 b2 b3
Test 2
Skutecny Intern Extern parametr Odhad CI Odhad CI .024 .007 .078 .057 .032 .102 .504 .290 .875 1.67 .954 2.92 2.97 1.69 5.22 3.80 2.14 6.75 1.09 .67 1.77 .050 .051 .020 .081 .051 .024 .078 .025 .028 .010 .047 .023 .010 .035 .005 .008 .001 .014 .005 .000 .009 13.09 p = 0:004 3.94 p = 0:268
V obou modelech s modi kujcmi faktory (Tab.5 a 6) jsou odhady zalozene na internm prstupu signi kantne zkreslene. Spolecnym rysem tohoto zkreslen je redukce, resp. eliminace (model 5) casovych zavislost a obecne zkreslene odhady umrtnost bez expozice v jednotlivych vekovych skupinach, kdy v nizsch vekovych skupinach jsou tyto odhady nadhodnoceny a ve vyssch vekovych skupinach jsou podhodnoceny. Z tohoto duvodu
Table 6: Model TSE+AE - simulovana kohorta r(1) r(2) r(3) r(4) r(5) r(6) c q a1 a2 a3 b1 b2 b3
Test 2
Skutecny Intern Extern parametr Odhad CI Odhad CI .040 .015 .108 .138 .101 .187 1.01 .819 1.26 2.66 2.20 3.21 3.77 3.20 4.44 4.80 4.17 5.53 1.04 .92 1.18 .100 .031 .023 .042 .114 .097 .134 1.00 .70 .40 1.00 .30 .10
1.00 1.01 .91 1.00 .46 .22
63.35
.85 1.17 .74 1.07 .39 .18
.53 .27 p < 0:0001
1.00 .64 .38 1.00 .28 .09 4.55
.55 .32
.72 .43
.24 .31 .08 .10 p = 0:473
byly v kohortach casove modi kovanych modelu odhadovany parametry take za situace, kdy k puvodn kohorte byla pripojena kontroln neexponovana kohorta. Ukazalo se, ze pridan temer tisce neexponovanych prpadu sice zmensilo vyse popsana zkreslen (Tab.7 a 8), avsak rozdly mezi skutecnymi hodnotami parametru a internmi odhady zustaly statisticky vyznamne. Table 7: Model TSE - odhady s vyuzitm kontroln kohorty r(1) r(2) r(3) r(4) r(5) r(6) c b1 b2 b3
Test 2
Skutecny Intern Extern parametr Odhad CI Odhad CI .025 .009 .066 .062 .047 .083 .570 .512 .634 1.95 1.80 2.12 3.59 3.33 3.86 4.78 4.35 5.24 1.02 .96 1.08 .050 .044 .038 .049 .055 .049 .060 .025 .024 .021 .026 .024 .022 .027 .005 .006 .005 .006 .005 .004 .006 9.59 p = 0:022 4.15 p = 0:246
Table 8: Model TSE+AE - odhady s vyuzitm kontroln kohorty r(1) r(2) r(3) r(4) r(5) r(6) c q a1 a2 a3 b1 b2 b3
Test 2
Skutecny Intern Extern parametr Odhad CI Odhad CI .028 .011 .066 .082 .065 .104 .667 .601 .739 2.03 1.87 2.20 3.42 3.18 3.69 4.85 4.44 5.30 1.02 .97 1.08 .100 .057 .049 .067 .116 .103 .131 1.00 .70 .40 1.00 .30 .10
1.00 .86 .66 1.00 .40 .17
37.11
.74 .56 .34 .14
.98 .77
.45 .20 p < 0:0001
1.00 .64 .38 1.00 .28 .09 5.64
.56 .32
.72 .43
.24 .31 .08 .10 p = 0:343
Simulacn studie ukazala, ze odhady zalozene na internm prstupu, ktere jsou bezne uzvane v modelech relativnho rizika (Lubin et al, 1994), mohou byt zkreslene vlivem vekove strati kace, a to zejmena v modelech, ktere obsahuj vekove nebo jine casove faktory a v situacch, kdy je v kohorte relativne nzky podl neexponovanych ci malo exponovanych osob.
Literatura
Sevc J, Tomasek L, Placek V. Riziko zhoubneho novotvaru plic pri inhalaci dcerinych produktu radonu. C s.hygiena 36:3-13, 1991. Lubin JH, Boice JD, Hornung RW, Edling C, Howe GR, Kunz E, Kusiak RA, Morrison HI, Radford EP, Samet JM, Woodward A, Xiang ZS, Pierce DA. Radon and lung cancer risk: A joint analysis of 11 underground miners studies. US Dept of Health and Human Services, NIH Publ No 94-3644, 1994.
