OPVK CZ.1.07/2.2.00/28.0184
Toxikologie omamných a psychotropních látek OCH/TOPL 5 RNDr. Tomáš Gucký, Ph.D. ZS 2012/2013
Toxikologie cannabinoidních látek
Botanika konopí BOTANIKA KONOPÍ Popsané druhy: Cannabis sativa Cannabis indica Cannabis ruderalis
Nejbližší příbuzný – chmel – humulus lupulus (čeleď konopovité)
Historie užívání Cílené pěstování konopí: starověk Čína, užívání halucinogenních látek se neslučuje s taoistickými principy Indie: Aratha-véda (1400-2000 př.n.l.): konopí – jedna z 5 posvátných bylin bhang – chrání od nemoci a prodlužuje léta života, užíváno jako anxiolytikum Asýrie: 7.st.př.n.l., jedna z hlavních položek lékopisu, používání při náboženských obřadech Egypt: 3.st.př.n.l. silice používána k léčení zánětů, pravděpodobně však již 3300 př.n.l., shm-shm-tu (šmšmt) Homér: „Ten, kdo jej okusil, tomu nekanuly toho dne z očí slzy, i kdyby mu zemřeli toho dne otec i matka“ – snad konopí?
Historie užívání konopí 500-300 př.n.l.: řada popisů psychoaktivních účinků konopí, způsobů užívání řeckými filozofy (Hérodotos, Demokritos, Theofrastos) Do počátku 20.st. Jsou konopné látky častou součástí officinálních přípravků (zejm.analgetika) 1912: International Opium Commission – požadavek na začlenění cannabis mezi návykové látky 1919: Texas – zákaz užívání konopí 1923-1925: rozšířené užívání konopí mezi americkými vojáky v Panamě, zákaz po provedené medicínské studii, která neprokázala návykovost 1928: zákaz v GB 1935: zákaz produkce hašiše v Číně 1936: Harry Anslinger – požadavek na zavedení mezinárodní kontroly 1972: USA: odborná společnost doporučuje legalizaci na základě odborných studií 1999: ČR – kriminalizace výroby i držení konopných látek 2005: ilegální drogy rozděleny na konopné a ostatní
Vědecké milníky v pochopení účinků 1988: objev cannabinoidních receptorů (USA) 1992: objev endogenních cannabinoidů (L.O.Hanuš) 1954: konference Konopí jako lék v Olomouci 1964: izolace a identifikace THC (Y.Gaoni, R.Mechoulam) 1965: absolutní konfigurace THC (F.Šantavý), popsání antimikrobiálních vlastností extraktů CAN
Chemie kanabinoidů 1896: izolace kanabinolu z konopné pryskyřice (Wood, GB) Sumární vzorec: C21H26O2, obsahuje hydroxylovou sk., benzenové jádro a pobočný řetězec v m- poloze BIOSYNTÉZA: OP2O6
-
OH
3
H3C H3C
HO
R
HO
H3C
R
CH3 Geranyl pyrofosfát
HO Olivetol/kys.olivetolová
CH3
CH3
kanabigerol / kys.kanabigerolová
CH3 OH R H3C H3C
1 1
O
CH3 R
2
CH3
CH3 OH
OH R
1
R
H 3C H 2C
2
R =R =H 9THC
HO
CH 3
H 3C H 3C
O
CH3 R
kanabidiol / kys.kanabidiolová
1
kanabinol
2
Endokanabinoidy 1988: Dewane – objev kanabinoidního receptoru CB1 v krysím mozku (Molecular Pharmacology 1988, 34, 605-613) Snaha o nalezení vlastního fyziologického ligandu pro CB1 s pomocí syntetického cannabinoidu HU-243 2xT (Pozn.: HU-243 má výrazně vyšší afinitu než ∆-9-THC) V prasečím mozku nalezen ANANDAMID
Kanabinoidní receptory CB1: lokalizace v CNS: kůra, hippokampus, bazální ganglia, mozeček, hypotalamus lokalizace na presynaptických zakončeních vazba cannabinoidu ovlivňuje uvolňování neurotransmitterů do presyn.šť. aktivitu iontových kanálů Retrográdní synaptický posel Stimulace kanabinoidních receptorů inhibuje adenylátcyklázu a stimuluje MAP kinázu Snižuje se tvorba druhého posla cAMP
CB2: v periferní tkání: cévy, hladká svalovina střeva, imunitní sytém, varlata IMUNITNÍ SYSTÉM: granulocyty, makrofágy, monocyty, brzlík, mandle B-lymfocyty > NK-b. > monocyty > neutrofily > T-lymfocyty
Endokanabinoidy Další nalezené endokanabinoidy: NH
H3C
O
H3C
O
O OH
NH2
ANANDAMID
VIRODHAMIN
O
H3C
NH
O
H3C
O
OH
OH
OH
-
ARACHIDONOYLGLYCEROL
7,10,13,16 DOCOSATETRAENOYLETHANOLAMID
OH H3C
NH
H3C
O
O OH
NOLANDIÉTER
ARACHIDONOYLDOPAMIN
HO
OH
Mechanismus účinku na CB1
Farmakokinetika cannabinoidů UŽITÍ:
i.v. – spíše teoretická, resp.experimentální forma podání inhalační – nejběžnější cesta podání, mezi jinými nejvyšší biologická dostupnost, možné způsoby: kouření, vaporizace perorální – v různých nosičích (oleje, mléko, hašišový olej) jiné – sublingvální, perrektální (vhodné pro medicinální užití konopných přípravků)
ABSORPCE:
biol.dost.:18-50 % (kouř) 6-15 % (pokrmy)
THC extrémně lipofilní, rychlý přestup přes BBB, extrémně rychlý nástup účinku při inhalačním užití (v řádu desítek sekund) Při perorální užití značná interindividuální variabilita nástupu a vrcholu účinku Nástup účinku cca 1,5-2,5 hod po užití, mj. degradace v žaludku.
Farmakokinetika kanabinoidů - distribuce
DISTRIBUCE
Metabolismus cannabinoidů CH3
CH3 OH
OXIDACE
R H 3C
OH
1
R H 3C
O
H 3C
R
2
OH
H 3C
1
OH O R
2
O
CH3 OH R
CYP 450: 2C9, 3A4, 1A1, 1A2,
1
CH3 HO R H 3C H 3C
1
O
CH3 R
2A6, 2C8
H3C
OH
O
H3C
CH3 R
2
2
OH HO
HO
HO
O
OH R
1
OH
OH R
H 3C H 3C
O
CH3 R
2
H3C H3C
R
1
H3C O
CH3 R
2
H3C
O
1
CH3 R
2
Konjugace s glukuronovou k.
Exkrece cannabinoidů Cca 5 % je vyloučeno nemetabolizováno Eliminační poločas
Občasný uživatel
Chronický uživatel
D9-THC
93 min
117 min
THC-COOH
6,2 d
5,2 d
THC-COOH glukuronid
3,7 d
6,8 d
Cca 80% užité dávky se vyloučí ve formě metabolitů stolicí (dominantní je 11-OH-THC) Zbytek ledvinami (dominantní metabolit 11-COOH-THC-glukuronid)
Modality konopných drog MARIHUANA – sušené květy a okvětní lístky samičí rostliny konopí, event. s příměsí listů (event. i tabáku) obsah THC: 4-9 % HAŠIŠ – mlácení nebo přesívání pryskyřice (kif) obsah THC: 4-16 % HAŠIŠOVÝ OLEJ – vzniká extrakcí hašiše, obsah THC 15-50-(70) %
Cannabinoidy – trendy v užívání
Cannabinoidy – trendy v užívání
Cannabinoidy
Zdroj: Národní zprávy zemí zapojených do sítě Reitox 2005
EU (15-34)
ČR (15-34)
Celoživotní prevalence
20 %
32 %
Pravidelné užívání
4%
7%
Žádost o léčbu
15 %
?%
Cannabinoidy – rizika užívání Akutní intoxikace – somatické projevy: hypotenze, tachykardie, pocity mravenčení, snížená koordinace pohybů, zvýšená chuť k jídlu, sucho v ústech, zarudlé spojivky psychické projevy: pro citlivé jedince mohou být extrémně nepříjemné, retrográdní amnézie, euforie a dezinhibice, nebo úzkost a agitovanost, (podezíravost a paranoidní představy), zpomalení času Smrtelná intoxikace nebyla doposud (pravděpodobně) popsána
TEORIE CANNABINOIDŮ JAKO MEZISTUPNĚ K UŽÍVÁNÍ NÁVYKOVĚJŠÍCH LÁTEK (VSTUPNÍ DROGA) TEORIE PROVOKACE PSYCHÓZ AMOTIVAČNÍ SYNDROM
Podmiňující činitelé akutní intoxikace Sociální motivace uživatele, kultura, rituály
Užitá substance a její vlastnosti
Způsob užití
Fyziologie uživatele
Psychický stav uživatele
SET
SETTING (prostředí)
(aktuální psych.stav, očekávání, motivace)
Získané zkušenosti uživatele
PROŽITEK INTOXIKACE
Cannabinoidy – analytické metody a interpretace Screeningové imunochemické metody:
citlivé a spolehlivé, CUT OFF 30 µg/l nízké riziko zkřížených reakcí Detekovatelnost v moči v závislosti na dávce a frekvenci užívání: až 6 týdnů Volba biologického materiálu k analýze: moč:
analýza neaktivního metabolitu ∆-9-tetrahydrocannabinolové kyseliny, indikace: susp. užívání, kontrola abstinence NE: podezření na spáchání přestupku/tr.činu pod vlivem omamných a psychotropních látek
krev:
kvantitativní analýza aktivní substance: ∆-9-THC i neaktivního metabolitu indikace: akutní intoxikace
ANO: podezření na spáchání přestupku/tr.činu pod vlivem omamných a psychotropních látek
Syntetické cannabinoidy Parciální agonisté CB1 i CB2 receptorů Analgetika JWH-073
HU-243
JWH-081
SR 144528
