No title

P A R E N T E R Á L I S

E N T E R Á L I S

TÁPLÁLÁS

Tudományos információk a klinikai táplálás tárgyköréből

Fresenius Kabi

INFO I./2. 1999.

Tisztelt Doktornő / Doktor Úr!

Tartalom:

A klinikai munka időigénye, a hétköznapok információ-áradata megnehezíti egy-egy szakterület legújabb irodalmának áttekintését.

A táplálás fejlődésének öt évtizede............... 2. oldal

A Fresenius Kabi Hungary Kft a klinikai táplálás és a volumenterápia területén tevékenykedő cég, és mi szeretnénk egy időszakos újságban, egy-egy téma kiemelésével, az aktuális irodalom ismertetésével segítséget nyújtani gyógyító munkájukhoz. Amennyiben felkeltette érdeklődésüket az ismertetett irodalom, vagy munkájukhoz további információra, segítségre lenne szükségük, kérjük, forduljanak munkatársainkhoz. Ha véleményüket írásban is közölni szeretnék, szívesen adunk annak helyt a következő lapszámban.

Prof. Erik Vinnars, Stockholm, Svédország All in One Newsletters; The Forum for Discussion on Total Parenteral Nutrition, No. 25, Sept. 1999.

A koponyasérültek táplálása......................... 2. oldal Dr. Torsten Mossberg, Södertalje Kórház Anaesth. és Intenzívtherápiás Osztály, Svédország. All in One Newsletters; The Forum for Discussion on Total Parenteral Nutrition, No. 25, Sept. 1999.

Válogatás a glutaminnal foglalkozó irodalomból....................................................... 6. oldal Kérdések és válaszok Rövid áttekintések

A szerkesztőbizottság. Glutamint tartalmazó teljes parenterális táplálás: élet-halál kérdése az intenzív osztályon kezelt betegeknél?....................................................... 9. oldal

Fresenius Kabi INFO Szerkesztőbizottság: Dr. Kálmán István, Dr. Paszternák László, Dr. Schéder Ákos, Dr. Szijártó Tamás, Dr. Vánkos László

J. Wernerman, Department of Anaesthesiology and Intensive Care, Karolinska Institute, Huddinge University Hospital, 141 86 Huddinge, Stockholm, Sweden Clinical Nutrition (1998) 17; 3-6

(A fordítások Dr. Molnár Erika munkái)

Cím:1036 Budapest, Lajos u 48-66. Tel: 250 83 71, Fax: 250 83 72 E-mail: [email protected]

Fresenius Kabi INFO I./2. 1999.

1

A táplálás-terápia fejlődésének öt évtizede Prof. Erik Vinnars, Stockholm, Svédország All in One Newsletters; The Forum for Discussion on Total Parenteral Nutrition, No. 25, Sept. 1999. Alaptétel, hogy a táplálékfelvétel beteg és egészséges emberek számára egyaránt az élet elengedhetetlen feltétele. Az is ismert, hogy 10%-os testsúlyveszteség a műtéti szövődmények kockázatát növeli, és a test fehérjetömegének 30%-os elvesztése halálos. A táplálás késleltetésének vagy mellőzésének morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hatását általában aggasztónak tartják, de a bizonyítás igen nehéz. Ennek egyik oka az, hogy a betegek táplálási programjai nem optimálisak, azokat egészséges emberek táplálási igényeire alapozták. Mindamellett a táplálási terápia megvonása ugyanazokat az etikai és erkölcsi problémákat vonja maga után mint más ismert terápiáé. Napjainkban mindenki egyetért abban, hogy a táplálás fontos, akár enterálisan, akár parenterálisan folytatják. Nem kell, hogy bármelyiket preferáljuk, a beteg számára legelőnyösebb módot kell alkalmazni. Az utóbbi évtizedben új, táplálási szempontból hatékony alapanyagokat fejlesztettek ki. Amikor a negyvenes években az első aminosav-hidrolizátumok megjelentek, ezen készítmények biológiai értéke magas volt. A hatvanas években megjelent kristályos aminosav oldatok összetétele nem volt megfelelő, mivel számos aminosav hiányzott belőlük. Az optimális összetételű, magas biológiai értékű aminosav oldatok csak az utóbbi időben, a dipeptidek kifejlesztését követően állnak rendelkezésünkre. Még mindig problémát jelent azonban a cisztein, cisztin adása főleg, ha az oldatot hővel sterilizálják. A lipid emulziók fejlesztésében is érdekes változások történtek. Az ötvenes években elsőként kifejlesztett LCT emulziók húsz éven keresztül uralták a piacot. A nyolcvanas években azután az MCT emulziók megjelenésével új, MCT és LCT tartalmú emulziókat használtak a különösen súlyos állapotú betegeknél. Az utóbbi években - az úgynevezett struktúrált lipidek kifejlesztésével - az omega-3 és omega-6 zsírsavak aránya került az érdeklődés középpontjába. Ez az arány az endotoxin hatásra adott válaszreakció szempontjából fontos; befolyást gyakorol az eikozanoid és citokin biológiára. Már megjelentek az új, halolajat tartalmazó zsíremulziók. Ugyancsak vizsgálják a peroxidáció kockázatának minimalizálása céljából alkalmazott olíva olaj és antioxidáns szerek által elérhető előnyöket.

2

Elméleti szempontból soha nem volt még ennyi intravénásan adható általános és speciális készítmény. Ugyanakkor az ipar és az egészségügyi szakemberek szoros kapcsolata révén a táplálás terápia egyre inkább általánossá válik. Szükség van széles körű klinikai vizsgálatokra, melyek tudományosan igazolják ezen termékek használata és a morbiditás, mortalitás alakulása közötti összefüggést.

A koponyasérültek táplálása Dr. Torsten Mossberg, Södertalje Kórház Anaesth. és Intenzív Therapiás osztály, Svédország All in One Newsletters; The Forum for Discussion on Total Parenteral Nutrition, No. 25, Sept. 1999. Az enterális és parenterális táplálás a betegek gyógyításának alapvető tényezője. Az utóbbi időben, az idegsebészeti betegek metabolikus terápiájaként a megfelelő táplálást nagyon fontosnak tartják. A neurológiai károsodás helyi és szisztémás metabolikus válaszok sorát indítja el. A jellegzetes idegsebészeti betegnél a következő változások fordulnak elő: -

megnövekedett energiafelhasználás a testfehérjék nagyarányú katabolizmusa nagy nitrogénveszteségek alacsony izomfehérje szintézis inzulin rezisztencia - megemelkedett vércukorszint csökkent immunválasz készség a gyomor-bélrendszer működésének megváltozása

A test fehérjetartalma körülbelül 11 000 gramm. A testfehérjék minden egyes grammja szükséges az izomműködéshez, beleértve a légzőizmot és a szívizmot is. A fehérjetartalomban bekövetkezett kis veszteségek is már az immunrendszer csökkent működéséhez vezetnek. A sérült nitrogénvesztesége igen magas lehet, elérheti a 30 grammot naponta, mely 200 gramm fehérjével, vagy 750 gramm izomtömeggel egyenértékű. A táplálás-terápia célja:

! a zsírmentes testtömeg (lean body mass) megőrzése

! a fehérjeszintézis fokozása ! az immunműködés javítása ! az izomműködés javítása Energia felhasználás Az oxigénfelhasználás és a széndioxid termelés mérése az alapja az energiafelhasználás megállapításának. Egy átlagember energiafelhasználása a fizikai aktivitáskor


felhasznált energiából és az alapanyagcsere értékéből (basal metabolic rate = BMR) tevődik össze. Az alapanyagcsere értéke egy átlagos, éhező, nyugalomban lévő egyén energiafelhasználása. Korábban úgy gondolták, hogy a koponyasérültek energiafelhasználása az alapanyagcsere 170%-áig (akár 278%-áig) is emelkedhet. Néhány újabb referátum és közlemény szerint (Elia, JPEN (1), az energiafelhasználás 130 - 135%-ig emelkedhet koponyasérülés/idegsebészeti beavatkozás után a hypermetabolikus válaszreakció miatt, és ezek a folyamatok csak részben ismertek. A láz, fájdalom, nyugtalanság, megnövekedett katekolamin és citokin szintek nagy katabolikus hatással bírnak. A válaszreakció fokát nemcsak az agysérülés határozza meg, hanem maga a gyógymód is, mely befolyásolja a metabolikus választ, például a steroidok, barbiturát, és az izomrelaxánsok is. Glukóz anyagcsere A sérülés után a vércukorszint gyakran emelkedett, és a cukor infúzióra adott válasz hasonló, mint diabetes mellitusban. A májban az aminosavakból történő cukortermelés (gluconeogenesis) fokozott. Az inzulinrezisztencia és a sejtek glukózfelvételének romlása ugyancsak jellemző a traumás betegekre. A magas vércukorszint a sérülés súlyosságának függvénye, a súlyosabb hyperglykaemia ugyanakkor rosszabb kimenetelt jelez. Koponyasérült betegeknél gyakran súlyos hyperglykaemia fejlődik ki. Úgy vélik, hogy a hyperglykaemia laktát felhalmozódást és acidosist okoz az agyban. Ez közvetlenül is károsodáshoz vezet, de egy sejtszintű "cascade" elindításával közvetve is károsít. A glukóz oxidációs képesség 4-5 g/kg/napra korlátozott. A vércukor szintet 6-8 mmol/l alatt ajánlott tartani. Zsír anyagcsere A magas energiafelhasználású egyének zsíroxidációja fokozott, az infundált lipid plazma clearance magasabb. Ez lehetővé teszi, hogy az energiaigény kielégítésére zsírt is használjunk. A modern zsíremulziók hosszú szénláncú zsírsavakat (LCT), vagy hosszú és közepes szénláncú zsírsavak (MCT) keverékét tartalmazzák. Újabban struktúrált lipidek kerültek bevezetésre. A legnagyobb tapasztalat az LCT infúziókkal van. Ezeket több, mint 25 éven keresztül adták a betegeknek komolyabb mellékhatás nélkül. Gyorsabb oxidáció, magasabb keton termelés figyelhető meg az MCT emulziók alkalmazásakor. Ez magasabb energiafelhasználáshoz, nagyobb metabolikus megterheléshez vezet. Az ideg-


sebészeti beteg részére az előnyei megkérdőjelezhetőek. Enterális tápláláskor a módosított lipidtartalmú tápoldatok adása is lehetséges. A táplálék omega-3, omega-6 zsírsav tartalmának megváltoztatása az immunválaszt módosíthatja. Ígéretesek az omega-3 zsírsavban, nukleotidokban és argininben gazdag tápszerrel elért eredmények. A koponyasérültek részére történő használat klinikai ajánlása előtt még további vizsgálatok szükségesek. Energia ellátás Az energiapótlás 50%-ban glukózzal, 50%-ban lipiddel történjen, hogy minimalizáljuk a glukóz intolerancia miatt fellépő hyperglykaemiát, az inzulin rezisztenciát és a laktát felhalmozódást. Az energiapótlás ajánlott mértéke 35 kcal/kg/nap az akut szakban, így a táplálás negatív hatásai (úgymint az energiafelhasználás termogen úton történő megnövekedése a túltáplálás miatt) elkerülhetővé válnak.

Fehérje anyagcsere A koponyasérülteknél kifejezett katabolizmus figyelhető meg, ugyanakkor fokozott fehérjeszintézis is észlelhető, elsősorban a májban. Elektív műtéteket követően a fehérjeszintézis csökken, a lebontás növekszik. Ezzel ellentétben a szepszis, égés, csontsérülés, koponyatrauma a szintézisben és a lebontásban egyaránt fokozódást idéz elő. Még nincs olyan gyógymód, mely a magas vércukorszintet eredményező glukoneogenezisre, vagy az akut fázis fehérjék fokozott szintézisére befolyást gyakorolna. Az intravénás, vagy enterális aminosav pótlás lehetővé teszi a viscerális fehérjék szintézisét, az izomfehérje tömeg megőrzését, az immunműködés javítását. Még magas aminosav bevitel sem képes a negatív nitrogénegyensúly megszüntetésére hosszú hetekig, de a magas fehérjetartalmú táplálék szignifikánsan jobb nitrogén-mérleget eredményezett, a kontroll csoporttal összehasonlítva. (2) A fehérjékből származó fokozott termogenezis magasabb testhőmérséklethez és nagy oxigénfelhasználáshoz vezet. Azoknál a betegeknél, akik elágazó szénláncú aminosavakat kaptak nagyobb mennyiségben, kevésbé negatív nitrogénegyensúly volt észlelhető, de az elágazó szénláncú aminosavaknak a betegség kimenetelére gyakorolt hatása még nem tisztázott. (3) Súlyos betegeknél néhány aminosav, mint pl. a hisztidin, tirozin, és legfőképp a glutamin adása kifejezetten elengedhetetlenné vált. Az aminosav készítmények összetétele gyártónként változó, a tirozin és cisztein

3

tartalom gyakran kevés, a glutamin pedig vizes közegben észlelt instabilitása miatt általában hiányzik. A glutamin energiaforrás a vékonybél mukóza sejtjei és a gyorsan osztódó sejtek, pl. az immunrendszer sejtjei számára. Beszámoltak arról, hogy az aminosav oldatokhoz adott glutamin baleseti sérülteknél javította a nitrogén egyensúlyt. Glutamint tartalmaz a Glamin®, de adhatjuk dipeptid formában is: Dipeptiven®. Számos tanulmány szerint traumás betegeknél nagy dózisú arginin adása javította a nitrogénmérleget. A mechanizmus még nem tisztázott, de a tobozmirigyre és az IGF-1 termelésre gyakorolt hatásnak ebben szerepe lehet.

Fehérje ellátás Az ajánlott nitrogén bevitel koponyasérült betegeknél 0,2-0,3 g/kg/nap (1,5-2,0 g/kg/nap fehérjének felel meg). Ennél magasabb bevitel esetén a vizelettel ürülő veszteség fog növekedni, és magasabb energiafelhasználást találunk a hőtermelés fokozódása miatt.

lálási index javult, míg a parenterális csoportban nem változott. Ebben a tanulmányban az enterális táplálási mód a táplálási állapot gyorsabb rendeződését eredményezte idegsebészeti műtétek után. Zárt koponyasérült betegeknél a korai, erőteljes parenterális táplálás az immunműködés megváltozását eredményezte a CD4 (T-helper) sejtek számának növekedése és a lymphocyta válaszkészség növelése által. (6) Enterális és parenterális táplálást összehasonlító nyolc kisebb tanulmány metaanalízise az enterálisan táplált betegeknél a szeptikus szövődmények kisebb előfordulási gyakoriságát mutatta. A jejunosztómán keresztül táplált betegek harmadánál a táplálás megkezdésekor a gyomor szekréció megnövekedését észlelték. A gyomor szondán történő dekompressziója fontos szerepet játszik a hányás, aspiráció megelőzésében. A legfontosabb, hogy a betegek számára biztosítsuk a megfelelő táplálást. A károsodott gyomor-bélrendszeri működés miatt a tisztán enterális úton történő táplálás csak ritkán lehetséges. Az enterális és parenterális táplálás kombinálása ajánlott.

Enterális vagy parenterális táplálás Koponyasérülteknél gyakran figyelhető meg a nazogasztrikus táplálással szembeni intolerancia. Ugyancsak általános a stressz indukált gasztritisz és a gyomorürülés megváltozása. Egy tanulmány szerint a gyomorürülés kétszeresen késleltetett egészséges egyénekhez viszonyítva. (1) A késleltetett gyomorürülés a táplálék regurgitációjához, elégtelen tápláláshoz vezet. A hosszas szedációra használt gyógyszerek gyomor-bél motilitási zavart okozhatnak. A Göttingen-tanulmány megállapítja, hogy súlyos koponyasérülteknél a gyomor-bélrendszeri működészavarok igen gyakoriak, és a Ketamin Propofollal való kombinációját ajánlják választandó gyógyszernek. (4) A béllumenben lévő, vagy hiányzó tápanyagok, valamint ezek összetétele befolyásolhatják a bélfal átjárhatóságát és az immunműködést. A bélrendszerben számos kórokozó baktérium található. Transzlokációval endotoxinok és különböző mikroorganizmusok juthatnak a keringésbe, és okozhatnak szepszist, mely sokszervi elégtelenséghez vezethet. Nagy idegsebészeti műtétek után 34 betegen hasonlították össze az enterális és parenterális táplálást. (5) Az enterálisan táplált csoportban az energiafelhasználás 18%-kal megemelkedett. Ugyanezen csoportban a fehérjeszintézis szignifikánsan emelkedett, és a táp-

4

Az enterális táplálást jejunális szondán kellene folytatni a regurgitáció és aspiráció megelőzése céljából. Az enterális táplálással egyidőben indokolt lehet motilitást fokozó szerek, mint pl. a Cisapride adása. Ugyancsak ajánlott a bakteriális kolonizáció elősegítése, probiotikus baktériumok (lactobacillus plantarum) adása kevés zabpehellyel együtt. Adjuváns kezelés A táplálás kiegészítéseként alkalmazott rekombináns humán növekedési hormon (HGH) hatását számos klinikai vizsgálat tanulmányozta, főleg posztoperatív és baleseti sérült betegeknél. A nitrogénmérlegre, az izomszövet aminosav tartalmára kifejtett pozitív hatásáról számoltak be. Az immunrendszer működésére gyakorolt hatását ugyancsak kedvezőnek találták. Mellékhatásként magas vércukor szintet, vízretenciót írtak le. 1995-ben Behrmann és munkatársai közzétettek egy zárt koponyasérültekkel és gerincvelő sérültekkel foglalkozó tanulmányt. A táplálás kiegészítéseként alkalmazott növekedési hormon növelte a szérum transzferrin, albumin szintet és a leukocita számot, de nem befolyásolta a nitrogénegyensúlyt. (7) A növekedési hormon és a glutamin kombinációjának hatását vizsgálták még arra vonatkozóan, hogy a bélben anyagcsere szubsztrátként segít, és serkenti az izmokban folyó anabolikus folyamatokat.


Szövődmények Enterális táplálás - Leggyakoribb szövődmények az aspiráció és a hasmenés. Az aspirált enterális tápszer életveszélyes állapotot idézhet elő az intenzív osztályon kezelt betegeknél. Javasolt, hogy az enterális táplálás esetén a beteg felső testfelét emeljük meg. A gyomor-bélrendszeri komplikációk igen gyakoriak az intenzív ápolásra szoruló, főként pedig az idegsebészeti betegeknél, és ez az enterális táplálás korlátozását vonja maga után. Napi 1000-1500 ml-nél több táp adása nem ajánlott. - Anyagcsere szövődmények - lásd a parenterális táplálásnál.

Parenterális táplálás - A centrális vénás kanülből eredő szepszis igen gyakori (3-5%). Ennek megelőzése a gondos kezeléssel, és akut helyzetekben a kanül hetenkénti cseréjével lehetséges. - Posztoperatív helyzetekben igen gyakori az extracelluláris tér (harmadik tér) megnövekedése az extracelluláris víztartalom emelkedése miatt. A víz visszatartását a megnövekedett, fokozott víztermeléssel járó katabolizmus, emelkedett ADH és aldoszteron termelődés okozza. Ez a helyzet tovább súlyosbodhat túl sok víz, glukóz vagy nátrium adása mellett. - Hyperglykaemia és megnövekedett tejsavtermelés. Ajánlott a vércukorszintet 3,5 - 6 mmol/l között tartani. Ha a beteg hyperglykaemiás, a napi glukózbevitelt csökkentsük 150-200 g-ra és emeljük meg a lipid bevitelt. Ha ez nem elég, adjunk inzulint (ne az infúziós palackba). Óvakodjunk a hyperglykaemiától! - Hyperthermia. A tápanyagok összes fajtája, de különösen a fehérjék termogen (hőtermelő) hatást képesek kifejteni. Aminosav adása idején a beteg testhőmérséklete 0,5-1,0 Celsius fokkal emelkedik. A túltáplálás lázhoz, fokozott oxigénfogyasztáshoz vezet.

Monitorozás A betegek szoros megfigyelésével, az aktuális állapothoz igazított táplálással az anyagcsere szövődmények meg-


előzhetők. A testsúlyt naponta, a vércukorszintet igen gyakran, műtét előtt óránként, a posztoperatív szakban naponta hatszor ajánlatos ellenőrizni. A vizelet cukor tartalmát is ellenőrizni kell. A sérülés utáni időszakban a nátrium, kálium, magnézium és foszfát szinteket naponta kétszer ajánlott ellenőrizni. Összefoglalás A koponyasérültek energiafelhasználása viszonylag magas, gyomor-bélrendszeri működésük zavart. Az enterális és parenterális táplálás kombinációja javasolt. A fokozott katabolizmus hatásainak csökkentése céljából a táplálást korán (72 órán belül) tanácsos elkezdeni. Az enterális táplálást részesítjük előnyben, mivel úgy tűnik, hogy ez a bél mukóza sejtjeinek épségét, egészségét eredményezi. Súlyos állapotú betegeknél nazojejunális szonda, vagy jejunosztomia által biztosított posztpilorikus táplálást kellene előnyben részesíteni, hogy megelőzzük a táplálék regurgitációját. Ha ez nem kivitelezhető, akkor a parenterális táplálás ajánlott. (1)

IRODALOM 1. Weekes E, Elia M. Observation on the patterns of 24hour energy expenditure changes in body composition and gastric emptying in head-injured patients receiving nasogastric tube feeding. JPEN 24: 31-37, 1996. 2. Twyman D,Young AB, 0tt L et al. High protein enteral feedings: A means of achieving positive nitrogen balance in head injured patients. JPEN 9: 679-584, 1985. 3. Ott LG, Schmidt JJ, Young AB, et al. Comparison of administration of two standard intravenous amino acid formulas to severely brain-injured patients. Drug Intell Clin Pharm 22: 763-768, 1988. 4. Zielmann S, Grote R. Auswirkungen der Langzeitsedierung auf die intestinale funktion. Anesthesist 44 (Suppl 3): 549-558, 1995. 5. Suchner U, Seriftleben U et al. Enteral versus parenteral nutrition: Effects on gastrointestinal function and metabolism. Nutrition 12: 13-22, 1996. 6. Sacks GS, Brown RO et al. Early nutrition support modifies immune function in patients sustaining severe head injury. JPEN 19: 387-392, 1995. 7. Behrman Sw, Kudsk KA et a1. The effect of growth hormone on nutritional markers in enterally fed immobilized trauma patients. JPEN 19: 41-46, 1995

5

Válogatás a glutaminnal foglalkozó irodalomból

4. Előrehaladott rosszindulatú betegségek Tumoros, lesoványodott, glutamin hiányos betegeknél

Rövid áttekintések

A glutamin hiánynak van-e következménye metabolikus stressz állapotokban, katabolizmus és malnutríció esetén?

A glutamin-dipeptid pótlás javítja-e a betegek gyógyulását hasi műtétek után ?

Hivatkozás: Fürst, P. and Stehle, P. Glutaminsupplementierte Ernährung in der klinischen Praxis - Anwendung von glutaminhaltigen Dipeptiden. Infusionsther. Transfusionsmed. 1995 22: 317324.

Hivatkozás: Maiß et al. Totale parenterale Ernährung (TPN) mit Glutamine-Dipeptid nach großen abdominalen Eingriffen: eine randomisierte Doppelblind-Studie. DAK Abstract, Nuremberg 1996.

Kulcsszavak: katabolizmus, metabolikus stressz, malnutríció

Kulcsszavak: kórházi tartózkodás, sebészet, klinikai vizsgálat

Vizsgálati terv és módszerek: a glutaminnal és glutamin tartalmú dipeptidekkel végzett alapkutatás, valamint az aktuális vizsgálatok áttekintése a klinikai táplálásban.

Vizsgálati terv és módszerek: - Kettős vak, randomizált, kontrollált klinikai vizsgálat - 28 beteg, nagy hasi műtét után - teljes parenterális táplálás 5 napon keresztül ! vizsgált csoport alanil-glutamin pótlással (0,3 g/kg/nap), n=15 ! kontroll csoport alanil-glutamin nélkül, n=13 - a plazma aminosav szintek meghatározása műtét előtt, valamint az 1. és 6. posztoperatív napon.

Számos súlyos betegségben (pl. súlyos katabolizmus, immunhiányos szindrómák) a glutamint elegendő mennyiségben (10-15 g/nap) pótolni kell. A glutamin tartalmú dipeptidek alkalmazása megelőzi a glutaminhiányt és a veszélyes klinikai állapotok kifejlődését. A glutamin terápia javíthatja a nitrogén mérleget, csökkentheti a bakteriális fertőzések előfordulását, csökkentheti a baktérium transzlokáció lehetőségét, és valószínűleg csökkenti bizonyos betegségcsoportok esetén a kórházi tartózkodás idejét. Azon betegek, akiknél a glutamin hasznos lehet:

Az alkalmazott alanil-glutamint a betegek jól tűrték. A glutamin pótlás a műtét utáni csökkent glutamin szintek gyorsabb rendeződéséhez vezet, és a kórházi tartózkodási időt szignifikánsan csökkentette. A szignifikánsan csökkent kórházi tartózkodás számottevő költségmegtakarítást eredményez

1. Súlyos katabolikus állapotok Égési sérülések (traumák) nagyobb sebészeti műtétek Akut / krónikus fertőzések Kritikusan súlyos állapotú betegek

alanil-glutamin nélkül alanil-glutamin mellett* 21,7 ± 0,74

2. Bélműködési zavarok Gyulladásos gyomor-bélbetegeségek Fertőzéses bélgyulladás Bél éretlenség Enterocolitis necrotisans 3. Immunhiányos állapotok Az immunrendszer működészavara csontvelő transzplantáció után, illetve kritikusan súlyos állapotú betegeknél AIDS (?)

6

15,5 ± 2,8

A kórházi tartózkodás csökkenése = költségmegtakarítás 0

10

20

* Dipeptiven® 20% Fresenius AG

30 Napok


Milyen hatást fejt ki a glutamin a műtét utáni nitrogén mérlegre és az izomszövet sejtjeinek glutamin tartalmára?

A glutamin a táplálásban és az anyagcserében: merre tartunk? Hivatkozás: Neu et al. Glutamine nutrition and metabolism: Where do we go from here? FASEB J. 1996; 10: 829-837.

Hivatkozás: Stehle et al. Effect of parenteral glutamine peptide supplements on muscle glutamine loss and nitrogen balance after major surgery. Lancet 1989; 4:231-233.

Kulcsszavak: anyagcsere, katabolizmus, koraszülöttek, HIV, gyermekgyógyászat

Kulcsszavak: Nitrogén mérleg, izom, sebészet, béltumor, klinikai vizsgálat

Vizsgálati terv és módszerek: A glutaminnal foglalkozó irodalom, a klinikai tapasztalatok áttekintése.

Vizsgálati terv és módszerek: - Randomizált, kontrollált klinikai vizsgálat - 12 beteg, vastagbél, vagy rektum tumor elektív rezekciója után - teljes parenterális táplálás 5 napon keresztül ! vizsgált csoport alanil glutamin adással (0,28 g/kg/nap), n=6 ! kontroll csoport alanil-glutamin nélkül, n=6 - az összesített nitrogénmérleg, valamint az izom és a plazma glutamin szintjeinek mérése

A glutamin parenterális táplálás mellett történő alkalmazásáról jelenleg rendelkezésre álló adatok szerint a kritikusan súlyos állapotú betegeknél a glutaminnak pozitív hatása van. A katabolikus állapotnak fokozottan kitett betegeknél (kezelt tumoros betegek, koraszülöttek, szeptikus állapot, illetve sokszervi elégtelenség miatt kezeltek) a glutamin pótlás hasznos lehet.

A bélfal mukóza épségének megőrzéséhez, a glutamin szintek fenntartásához és a nitrogénmérleg javításához szükséges a glutamin pótlása.

A glutamin az intracellularis szabad glutamin értékeket a műtét előtti szinten tartja

Glutamin (mmol/l) az intracelluláris térben

Glutamin nélkül Glutaminnal

HIV pozitív betegeknél a glutamin az immunrendszert támogatja, a bél mukózát védi, és javítja a nitrogén mérleget. Az eredmények arra késztetnek, hogy a glutamin anyagcserével kapcsolatban további klinikai és kísérleti kutatásokat folytassunk. A különböző szervrendszerek és a glutamin anyagcsere kapcsolatának alaposabb megismerése új terápiás megközelítéseket eredményezhet a koraszülés, tüdő éretlenség, és számos központi idegrendszeri megbetegedés tekintetében. A legfontosabb klinikai vizsgálatok:

20

Megfigyelés:

p < 0,001

Irodalom:

10

0 Műtét előtt

3 nap múlva

Műtét előtt

3 nap múlva

A glutamin szignifikánsan javítja a nitrogén mérleget kumulatív nitrogén mérleg (g/N)

Napok 1

2

3

4

5

1

2

3

10

** *

** p < 0,001

20


** *

Ziegler et al. Ann. Int. Med. 1992, 116: 821-828.

Csontvelő transzplantáció után alkalmazott glutamin rövidebb kórházi tartózkodást eredményezett

MacBurney et al. J. Am. Diet. Assoc. 1994, 94: 1263-1266.

Koraszülötteknél a glutamin csökkentette a lélegeztetési időt, rövidítette a teljes parenterális táplálás idejét

Lacey et al. 1995, A.S.P.E.N. Abstr. p. 599.

Szívsebészeti beavatkozások alatt a miokardiumból jelentős mennyiségű glutamin szabadul fel

Suleiman et al. 1993, Br. Heart J. 69: 241-245.

5

4

0 **

Csontvelő transzplantációt követően a glutamin csökkenti a kórházi ferőzéseket, és javítja a nitrogén mérleget

**

p < 0,01

7

Milyen szerepe van a glutaminnak súlyos betegségek esetén a terápiában és az anyagcserében ?

Van-e hatása a glutaminnak az intenzív osztályon kezelt betegek állapotának kimenetelére és a halálozásra?

Hivatkozás: Moskovitz et al. Glutamine metabolism and utilization: Relevance to major problems in health care. Pharm. Res. 1994 30: 61-71.

Hivatkozás: Griffiths et al. Six-months outcome of critically ill patients given glutamine-supplemented parenteral nutrition. Nutr. 1997 13:295-302.

Kulcsszavak: immunrendszer, bél mukóza, anyagcsere Vizsgálati terv és módszerek: Azon irodalmi adatok áttekintése, melyek különböző betegségekben vizsgálják a glutamin anyagcserét és a glutaminnal kiegészített teljes parenterális táplálás hatását.

A rendelkezésre álló adatok alapján a parenterális táplálás glutaminnal történő kiegészítése az összes katabolikus állapotú betegnél hasznos. Az alanil-glutamin dipeptid a glutamin hatékony forrása. Legtöbb betegség esetén elegendő 15- 30 g alanil-glutamin adása. Glutamin használata mellett: -

az izomszövet glutamin tartalma változatlan a bél mukóza épsége fennmarad az immunrendszert támogatjuk a nitrogén mérleg javul.

A legfontosabb vizsgálatok: Megfigyelés:

Irodalom:

A glutamin gyomor-bélrendszeri betegségekben megőrzi a mukóza "barrier" működését

Van der Hulst et al. Lancet 1993, 341: 1363-1365.

A glutamin nem emeli a tumor tömegét, nem támogatja a tumor anyagcserét patkányoknál.

Austgen et al. Ann. Surg. 1992, 215: 107-113

A glutamin csontvelő transzplantált betegeknél csökkenti a bakteriális fertőzéseket és javítja a nitrogén mérleget

Ziegler et al. Ann. Int. Med. 1992, 116: 821-828.

Kulcsszavak: kórházi költségek, kórházi tartózkodási idő, intenzív osztályon kezelt betegek, túlélési arány, klinikai vizsgálat Vizsgálati terv és módszerek: - Blokkrandomizált, kettős vak, kontollált klinikai vizsgálat - 84 intenzív osztályon kezelt beteg (APACHE II pontszám 10) - parenterális táplálás ! vizsgált csoport glutamin kiegészítéssel (3-5. napig 18 g/ nap, 5. nap után 21 g/nap), n=42 ! kontroll csoport glutamin pótlás nélkül, n=42 - a mortalitás, az intenzív osztályos és kórházi tartózkodás, a kórházi költségek meghatározása

A glutaminnal kezelt csoportban, a kontroll csoporttal összehasonlítva, szignifikánsan csökkent a halálozási arány (14/42 a 24/42-vel szemben, p=0,049). A kontroll csoportban a legtöbb beteg a parenterális táplálás tizedik napja után halt meg, itt az intenzív osztályos ápolási napok száma is megnövekedett (p=0,012). A szerzők megállapítják, hogy az intenzív osztályon kezelt betegek parenterális táplálásának glutaminnal való kiegészítése javítja a 6 hónapos túlélési arányt, csökkenti a kórházi összköltségeket, és a túlélők ápolási költségeit. A glutamin csökkenti az intenzív osztályos és az azt követő kórházi tartózkodást, ez a túlélőkre számolt kórházi költségeket több, mint 50 %-kal csökkenti! Glutamin (n=42)

Kontroll (n=42)

10,5 (2-60)

10,5 (2-103)

$ 16 209 (2 738-74 915)

$ 17 676 (2 738-74 915)

Az összes beteg ITO-s ápolási költsége

$ 876 875

$ 1 144 554

Az ITO-t követő kórházi kezelés költsége

$ 236 790

$ 172 530

Az ITO-s, és az azt követő kórházi kezelés átlagköltsége

$ 18 900 (3 276-114 605)

$ 19 265 (6 342-149 535)

Az ITO-s, és az azt követő kórházi kezelés összköltsége

$ 1 113 665

$ 1 317 084

(n=24) $ 46 403

(n=12) $ 94 077

Átlagos ITO-n tartózkodás (napok) Az ITO-s kezelés átlagos költsége

A túlélőkre fordított kezelési költség

8


Vannak-e időskori változások az energiaés fehérje-tartalékként is szereplő vázizomzatban, és ezek hatással vannak-e a túlélésre? Hivatkozás: Griffiths, R.D. Muscle mass, survival and the elderly ICU patient. Nutr. 1996 12: 456-458. Kulcsszavak: Izom, idős betegek, halálozás, kórházi költségek, intenzív osztályon kezelt betegek, áttekintés Vizsgálati terv és módszerek: A szerző saját eredményeinek és egyéb közleményeknek az áttekintése

Az ember - 20 és 80 éves kor között - elveszti izomtömegének mintegy 40 %-át. A fehérjék, ásványi anyagok, és egyebek, például a glutamin tekintetében az idősebbek tehát kisebb vázizomzat tartalékokkal rendelkeznek. Mivel katabolikus állapotban lévő betegeknél a glutamin lényeges szerepet játszik, ez a veszteség súlyos következményekkel jár. A glutamin a gyógyulást képes elősegíteni azáltal, hogy a különféle szövetekben pozitív hatást fejt ki, és támogatja az immunrendszert. Ezen túlmenően, a glutamin csökkenti a "késői" halálozást (azon betegeknél, akik több, mint 20 napig teljes parenterális táplálásban részesülnek) és a kórházi költségeket. A szervezetbe bejuttatott glutamin az endogén , izomraktárból származó glutamin hiányának számos következményén javítani képes. Az idős, intenzív osztályon kezelt betegek természetes, glutamin vázizom-raktárát glutamin bevitellel támogatni kell.

Immunrendszer

Energia Fehérjeszintézis

Bélrendszer

Glutamint tartalmazó teljes parenterális táplálás: élet-halál kérdése az intenzív osztályon kezelt betegeknél?

J. WERNERMAN Department of Anaesthesiology and Intensive Care, Karolinska Institute, Huddinge University Hospital, 141 86 Huddinge, Stockholm, Sweden Clinical Nutrition (1998) 17; 3-6 Kulcsszavak: Glutamin, parenterális táplálás, kritikusan súlyos állapot Bevezetés Az intenzív osztályon kezelt betegek is azon betegek közé tartoznak, akiknél a gasztroenterológiai, rövidbélszindrómás, onkológiai betegeken kívül - a táplálás leginkább hasznosnak bizonyul. Az intenzív osztályra felvett betegeknél gyakran figyelhető meg alultápláltság, és ez a hosszasan kezelt betegek esetében gyakran tovább súlyosbodik. Ugyanakkor a betegek ezen csoportja igényli az intenzív osztályos erőfeszítések javarészét. Annak ellenére, hogy a hosszasan kezelt betegek az intenzív osztályon kezelteknek csak a 10%-át teszik ki , az erőforrásoknak több, mint 50%-át fordítják rájuk (2). Hozzátesszük, hogy ebben a csoportban a halálozási arány igen magas. Az irodalomban megadott mortalitási arányok országonként, kórházi osztályonként, felvételi kritériumoktól függően különbözőek, 30-80% között vannak (3). A konkrét adatoktól eltekintve, ez egyben orvosi és kifejezetten gazdasági problémát is jelent. Ez az a betegcsoport, melynél optimális döntéshozatalra és megfelelő kezelési terv készítésére van szükség. A következőkben a klinikai táplálást és különösen a glutamin tartalmú táplálást fogjuk megvitatni.

Glutamin-raktár Nitrogén

Vese

Máj

Glutation

Purinok Pirimidinek Nukleotidok

A malnutríció és a betegség kimenetele az intenzív osztályon Különböző osztályok túlélési mutatóit néha nehéz öszszehasonlítani. Nemcsak azért, mert a betegcsoportok, és a felvételi kritériumok különbözőek, hanem azért is, mert mind a gyógykezelés megszüntetésének irányelvei tekintetében, mind az intenzív osztályt követő kezelőegységek hozzáférhetőségét illetően különbségek vannak az egyes osztályok között. Az intenzív osztályok vagy a kórházak halálozási adatainak vizsgálata éppen ezért kevésbé megbízható,


9

mint a 6 hónapos halálozás vizsgálata. Ez utóbbi egy hosszú távú kimenetelt vizsgál, amely független a helyi struktúráktól. Az irodalomban rendkívül kevés tanulmány ad erre vonatkozó információt. Klinikai szemszögből nézve ugyanakkor az intenzív osztályos orvos évente igen limitált számú hosszú ideig kezelt beteggel találkozik. Éppen ezért sok intenzivista klinikai tapasztalata anekdotákon alapszik, mely a beteggel kapcsolatos döntéshozatalt megnehezíti, részben azért, mert ennek a betegcsoportnak gyógymódjait vizsgáló tanulmányok szinte alig léteznek. Az intenzív osztályon, illetve a kórházakban a halál oka leggyakrabban a sokszervi elégtelenség valamely formája (4). A szubintenzív egységben, egy átlagos kórházi kórteremben, vagy a kórházon kívül a halál oka leggyakrabban valamilyen másodlagos fertőzés. Minthogy ismert, hogy a malnutríció gyakori az intenzív osztályon hosszú ideig kezelt betegeknél és az alultápláltság tovább súlyosbodik, felmerül a kérdés, hogy a malnutríció és a többszervi elégtelenség létrejötte között van-e kapcsolat. Nincs bizonyíték arra, hogy a malnutríció önmagában a sokszervi elégtelenség kifejlődésének egyik oka lenne. Ugyanakkor a sokszervi elégtelenség kimenetele kapcsolatban áll a malnutrícióval (4). Számos szerző szerint sokszervi elégtelenségben a mortalitás a malnutríciótól függ. (5). Ezt még hipotézisként kell kezelnünk, de van néhány erre utaló egyértelmű részleteredmény. Meglehetősen bizonyos, hogy a vese, máj, bél, az immunrendszer, a tüdő és a szív működése a malnutrícióval összefügg. A jobb tápláltsági állapot, reálisabban fogalmazva: a malnutríciónak az intenzív osztályos kezelés alatti kisebb mértékben való súlyosbodása - képessé teszik a beteget arra, hogy jobban védekezzen a különböző szervrendszerek működési elégtelenségével szemben. Beszámoltak vérzésekkel szembeni jobb tűrőképességéről, fertőzéses szövődmények csökkenéséről, stb., olyan esetekben, melyeknél világosan látszott a malnutrícióval való összefüggés (6-8). Glutamin: a kulcsfontosságú tápanyag A számos törekvés között, melyek az elmúlt 10 évben a táplálás-terápia minőségének javítására irányultak, a glutamin aminosav különleges érdeklődésre tett szert (9). Az aminosavak között a glutaminnak számos sajátossága van. A testfehérjék alkotóelemeként a glutamin az öt leggyakoribb aminosav közé tartozik, mivel 510%-ban jelen van a legtöbb fehérjében. Ugyanakkor a glutamin a leggyakrabban előforduló szabad aminosav a

10

szervezetben, számos kapcsolata van a sejtek intermedier anyagcseréjével. A glutamin szénváza az alfa-ketoglutarát, mely a Krebs ciklus egyik alkotó eleme. A glutamin továbbá jelentős előanyag a nukleotid szintézisben, az ammónia fő szállítója a perifériás szövetek felől. A glutamint a test legtöbb sejtje képes szintetizálni, tehát nem esszenciális aminosav, ugyanakkor néhány helyzetben a glutamin szintézis kapacitása nem kielégítő. Számos sejt számára a glutamin ellátás, a glutamin megfelelő mennyiségben való jelenléte kifejezetten fontos. Jól ismert, hogy a sejttenyészetekben a glutamin túlsúlya szükséges az optimális feltételek biztosításához. Állatokban és emberekben is kimutatták, hogy az immunrendszer és a bélrendszer mukóza állapota kifejezetten függ a megfelelő glutamin ellátástól. Ha a glutamin szint csökken, az immunrendszer és a bélrendszer működészavara jelentkezik. Ezen háttér-információk ismeretében fontosnak tűnik, hogy a hosszú ideig intenzív osztályon kezelt betegek táplálása tartalmazzon glutamint, vagy legalábbis olyan összetételű legyen, mely lehetővé teszi, hogy a szervezet elegendő mennyiségű glutamint termeljen (10). Ugyanakkor az is ismert, hogy stressz állapotban, kellő mennyiségben hozzáférhető alapanyag kvantitások esetén sem képes a szervezet elegendő mennyiségű glutamint szintetizálni. A glutamin nagyobb része a perifériás szövetekben, nevezetesen a vázizmokban szintetizálódik. Stressz hatására a glutamin szintézis és a kiáramlás emelkedik (11). Ugyanakkor ennek a fokozott glutamintermelő képességnek huzamos ideig tartó fennállása - például a hosszan intenzív osztályon kezelt betegeknél - nem bizonyított. Ellenkezőleg, ismeretes, hogy a glutamintermelő képesség esetenként kimerül (12, 13, 14). Ilyen helyzetekben kézenfekvő azt feltételezni, hogy a glutamin hiány felelős a malnutríció negatív hatásaiért. Glutaminnal végzett klinikai vizsgálatok A glutaminnal kiegészített táplálással foglalkozó tanulmányok a sejtműködésre és a biokémiai markerekre kifejtett kedvező hatásokról számoltak be. Állatkísérletekben a gyomor-bélrendszer működésének, valamint az immunműködésnek a javulását észlelték (15, 16). Betegeknél jó hatást észleltek a teljes test nitrogén mérleg - (17), a gyomor-bélrendszer mukóza - (18), az izom fehérje anyagcsere - (19), és az immunrendszer működését jellemző keringő fehérvérsejtek (20) vizsgálatakor. Ezen tanulmányok többnyire modell tanulmányok, melyekben jól körülhatárolható betegségcsoportokat vizsgáltak. Nincs olyan vizsgálat, melyet a hosszú ideig intenzív osztályon kezelt betegeken végeztek volna. Ez logikus is, hiszen ez az intenzív osztályos csoport igen heterogén, és az ilyen tanulmányok tervezésének módszertani nehézségei egyértelműek. Ugyanakkor már közöltek olyan adatokat, melyek azt


mutatják, hogy ennek a populációnak az izom biokémiája nem gátolt nagyobb mértékben, mint a referencia populációé (13, 21). Úgy tűnik, hogy a sokszervi elégtelenségben szenvedő betegek az alapbetegségek különbözősége ellenére olyan végső klinikai képbe kerülnek, amely egy sor hasonlóságot mutat. Egyáltalán nem meglepő tehát, hogy meggyőző erejű megfigyelések és olyan tanulmányok végezhetők ezen a betegcsoporton, melyekből következtetések vonhatók le a kezelés hatásosságát illetően. Ugyanakkor fontos, hogy a csoport jól meghatározható legyen, és a végpontokat pontosan jelöljék meg. Fontos az is, hogy a vizsgált gyógymód a betegeknél alkalmazott klinikai gyakorlat része legyen. A Liverpool tanulmány Fentiek ismeretében igen érdekes a Griffiths és munkatársai által nemrég közzétett cikket olvasni (22). A szerzők egy olyan vizsgálatról számolnak be, melyet osztályukon 4 éven keresztül (1991-1995) végeztek. Ezalatt 156 beteg felelt meg a vizsgálatba való bekerülés kritériumainak. Ezeknél a betegeknél már felvételkor hosszú intenzív osztályos kezelési időtartamra lehetett számítani. Az APACHE (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation) II pontszámuk 11, vagy efölötti volt. A betegek e csoportjában az első választandó eljárásnak az enterális táplálást jelölték meg, de 84 betegnél kezdetben az enterális táplálás sikertelen, vagy kontraindikált volt. A kiválasztott betegek közül 22 elkerült az intenzív osztályról a vizsgálat megkezdése előtt (23). 50 beteget enterálisan, 84 beteget parenterálisan tápláltak. A „Nutrition”-ban megjelent cikk 84 parenterálisan táplált beteggel foglalkozik, akiket randomizáltan 2 csoportra osztottak: glutaminnal kiegészített teljes parenterális táplálás, illetve hagyományos parenterális táplálás csoportjaiba. A teljes parenterális táplálást addig folytatták, ameddig az szükséges volt, azaz vagy a beteg haláláig, vagy addig, amíg kivitelezhetővé nem vált a szájon keresztüli, vagy az enterális táplálás. Parenterális táplálással az első 5 napon a napi kalória-bevitel 1285-1978 kcal volt, majd az enterális táplálás felépítésével ez arányosan csökkent. A teljes kalória-bevitel 1347 és 2173 kcal/24 óra között volt. Ezek a számadatok egyben a táplálási protokoll jobb teljesíthetőségét is jelentik, más, az intenzív osztályos betegek táplálásának hatását vizsgáló tanulmányokkal szemben. A legfontosabb előfeltétel természetesen az, hogy a terápia a tanulmányi protokoll szerint folyjon. Mindazonáltal ez a tanulmány egyedülálló ebben a vonatkozásban. Amikor tehát az eredményeket értékeljük, tudjuk,


hogy itt az előre meghatározott terápia került kivitelezésre. A betegek felvételi adataiban az APACHE II pontszámok 11 és 34 között voltak. A két összehasonlítandó csoport jól megfelelt egymásnak. A tanulmány eredményei a mortalitás tekintetében a kórházi felvételt követő 6 hónap elteltével a glutaminnal kezelt csoportban szignifikánsan alacsonyabb halálozási arányt mutattak (18/42), a kontroll csoport arányával szemben (28/42; p< 0,05). A mortalitásban észlelt különbség az intenzív osztályon történt kezelés, és a kórházi kezelés időtartama alatt nem volt egyértelmű (1. ábra). Az első megválaszolandó kérdés az, hogy a kontroll csoportban észlelt 57%-os mortalitás összehasonlítható-e más tanulmányok adataival. Ahogy azt már említettük, a különböző osztályok mortalitási adatai közti különbségek jelentősek (3). Jelen esetben minden - a szerzők által megadott - adat tekintetében a két csoport jól megfelelt egymásnak, és a mortalitás drámai csökkenése volt észlelhető. Meg kell állapítanunk, hogy a kontroll csoport mortalitási mutatója nem érvényteleníti a tanulmány eredményét. A tanulmány gyengéje természetesen, hogy ez egy egyetlen osztályon lefolytatott tanulmány, aminek egyértelmű következménye, hogy egy, a mortalitást, mint a vizsgálat végpontját vizsgáló tanulmány esetében az ily módon összehasonlítható betegszám kicsi. A vizsgálati idő majdnem 4 évet ölel fel, mely az ilyen vizsgálatoknál talán a felső határt jelenti. Ezt meghaladva a vizsgáló részlegben ugyanis néhány dolog, intézeti feltétel megváltozhat, ami az eredményt befolyásolhatja. Másrészről az, hogy az adatok egy osztályról valók, természetesen a tanulmány erőssége is. Minden olyan multi-centrikus tanulmány, mely több osztályról kisszámú beteget vizsgál, ezáltal több hibalehetőséget gyűjt be. Annak ellenére, hogy az összesített hiba kicsi lehet, ezekben az esetekben a betegszámnak 5-10-szer nagyobbnak kell lennie, mint a jelenlegi tanulmány esetében. A Griffiths tanulmány statisztikai problémája a statisztikai kiértékelésből levezetett állítások „erősségében” (power) rejlik. [A verifikálható signifikanciák erőssége/az eredmény helyességének százalékban kifejezett valószínűsége, valamint a kiértékelés ún. másodlagos hibája (Type II error Beta = megismételt vizsgálat esetén várható azonos eredmény valószínűsége) az észlelendő különbség és az esetszám függvénye; a szerk.]. Ahhoz, hogy 84 betegnél a mortalitásban különbséget lehessen találni, a mortalitási gyakoriságnak igen ma-

11

gasnak kell lennie, és a csökkenésnek igen kifejezettnek. Jelen esetben a várható mortalitási arány 60% volt.

Kummulativ túlélés

Ahhoz, hogy statisztikailag szignifikáns mortalitás csökkenést tudjunk kimutatni, a halálozási aránynak 40%-ra kell csökkennie. Ez egy meglehetősen merész hipotézis volt, de a tanulmány eredménye szerint igazolódott, valósnak bizonyult. Más oldalról nehéz tehát a vizsgálati tervezetet, a kivitelezést, és az eredmények prezentálását kritikával illetni. 1.0 .9 .8 .7 .6

Tálálási csoport

.5

kontroll

.4 .3

glutamin .2

a tanulmányt megelőzően vizsgált TPN

.1 .0 0

25

50

75

100

125

150

175

200

az ITO-os felvételt követően az elhalálozásig eltelt napok száma

1. ábra A túlélési görbék a felvételtől a 6. hónapig. A túlélés az első 20 napon hasonló, azután szignifikánsan csökken a parenterálisan táplálált kontroll-csoportban (14/42), a glutamin csoporthoz képest (24/42); p=0,049. Az intenzív osztályos kezelést követő 6. hónapig a túlélés ugyancsak szignifikánsan különböző volt, p=0,036 (logaritmikus lépték). Összehasonlítás céljából ábrázolták még egy olyan betegcsoport túlélési görbéjét, mely a tanulmány elkezdése előtti évben hagyományos, teljes parenterális táplálásban részesült (10/26, túlélő; a 22. sz. hivatkozásból, engedéllyel).

Új gyógyszeripari termék regisztrációja és dokumentálása Új gyógyszeripari termék bevezetése ma annak dokumentálásával jár együtt, hogy az új szer javítja a mortalitási és morbiditási mutatókat, és csökkenti a költségeket. Amennyiben a gyógyszert intenzív osztályon kezelt betegeknél kívánják alkalmazni, rendkívül nehéz morbiditási mutatókat meghatározni. Számos tanulmány használta mutatóként az ápolási napokat, az előforduló fertőzéses szövődményeket (24, 25). Ha a tartózkodási időt figyeljük, a tanulmánynak abszolút vaknak kell lennie. Sem az ápolószemélyzet, sem az orvos nem ismerheti fel a gyógyszert. A szövődményeknek

12

realizálhatóknak kell lenniük, ilyen például a kórházi tartózkodásra gyakorolt hatásuk, különben a túldiagnosztizálás nyilvánvalóvá válhat A túlélés természetesen a legvitathatatlanabb paraméter, ennek 6 hónapos tartamra való kiterjesztéséről az előbbiekben szóltunk. Ha ezeket a kimenetel-kritériumokat használjuk a hosszú ideig intenzív osztályon kezelt betegek vizsgálatára, akkor Griffiths tanulmányához hasonlót nem találunk az irodalomban. Bármely egyedi közlemény megerősítésre szorul. Szükség van tehát további, az intenzív osztályos betegek táplálásának glutamin kiegészítésével foglalkozó vizsgálatra. A probléma abból adódik, hogy igen költséges ezeknek a vizsgálatoknak a végzése. A Griffiths tanulmány nem egy cég által szponzorált fázis III vizsgálat volt. Az a probléma, hogy glutamin tartalmú aminosav oldatot alacsonyabb költséggel is lehet gyártani. Az ilyen termék alkalmasságát nehéz megkérdőjelezni, ha csak többé-kevésbé is az eredetihez hasonló minőségű termékről van is szó. Néhány országban a kórházi gyógyszerészek saját használatra gyártanak aminosav oldatokat (26). Ez azt jelenti, hogy nincs olyan gyógyszergyártó cég, mely egyedül állja a széles fázis III vizsgálat költségeit, remélve, hogy ezt a befektetést a termék árában visszakapja. A versenyben lévő cégek többé-kevésbé egymáshoz hasonló termékeket fognak gyártani, nem kell a széleskörű, törzskönyvezéshez szükséges vizsgálatok költségeit állniuk, a verseny nem lesz tisztességes. Ez a dilemma magyarázza azt, hogy a klinikusnak a döntéshozatalhoz a közeljövőben nem áll majd más dokumentáció a rendelkezésére, mint az, amit itt áttekintettünk. Remélhetőleg később további tanulmányok is megjelennek majd, viszont az orvosnak az egyes osztályokon ma kell meghoznia a döntéseket. Döntéshozatal a hozzáférhető dokumentáció alapján A glutamin tartalmú aminosav oldatok jelenleg hozzáférhetők a piacon. Nem azért regisztrálták e készítményeket, mert csökkentik az intenzív osztályon kezelt betegek mortalitását, hanem arra való tekintettel, hogy ezek kiegyensúlyozottabb, teljesebb aminosav oldatok az eddigiekhez viszonyítva. Az irodalom dokumentálta, hogy a glutaminnal kiegészített parenterális táplálás javítja a nitrogén mérleget (17), javítja a keringő limfociták in vitro stimulációját (20), csontvelő transzplantációt követően csökkenti a kórházi tartózkodási időt (27, 28), sebészeti műtétet követően az izmokban mérsékli a szabad glutamin szint csökkenését és a fehérjeszintézist (14, 29), serkenti a nem táplált betegek bél mukózájának a növekedését (18), csökkenti a bélfal átjárhatóságát, növeli a felszívódást. (30, 31).


Létezik továbbá egy klinikai vizsgálat, melyben a hoszszú ideig intenzív osztályos kezelést igénylő betegek mortalitása csökkent (22). Kell-e ezek után azt ajánlani, hogy a hosszú ideig intenzív kezelésre szoruló betegek parenterális táplálását egészítsék ki glutaminnal? A kérdést másképp is fel lehetne tenni: Van-e bármilyen ok arra, hogy a hosszú ideig intenzív osztályos kezelést igénylő betegek parenterális táplálásából kihagyjuk a glutamint? A termékek a piacon viszonylag olcsón hozzáférhetők. Az aminosav-költségek megemelkedtek 50-100 %-kal, de a betegkezelés egész napi költségigényéhez képest ez az összeg rendkívül csekély. A tápszerekhez adott glutamin a betegre nézve nagyobb kockázattal nem jár. A glutamin adással összefüggésbe hozható összes kockázat az aminosav adással összefüggő kockázatokkal azonos. Van egy közlemény, mely a készítménynek a túlélésre gyakorolt hatásáról számol be (22). Nagyon nehéz lesz megmagyarázni a betegnek, hozzátartozóknak, vagy a gyógyászatról író szakújságíróknak, hogy miért nem alkalmazzuk ezt a szert. Olcsó, elhanyagolható kockázattal bír, és valószínűleg nagy haszonnal jár. Az a probléma, hogy a dokumentáció nem minden elemében sebezhetetlen. További tanulmányokra, a dózis-hatás öszszefüggés alaposabb vizsgálatára van szükség. Ugyanakkor a glutaminnal kiegészített parenterális táplálás helyzete nem egyedülálló. Nem elég azt mondani, hogy várunk, és majd meglátjuk. Ma kell azoknak a betegeknek a kezelésében döntést hozni, akik ma vannak az osztályon. És a kérdés az, hogy mellőzhetjük-e egy inkább olcsó, a túlélésre esetleg hatással lévő szer használatát azért, mert a dokumentáció nem teljesen sebezhetetlen. Másrészt ilyen helyzet már máskor is előfordult. Új, nem teljesen kielégítő dokumentációval rendelkező módszereket vezettek be, különösen az intenzív osztályokon. Ha úgy döntöttek, hogy a meghatározott osztályon a glutaminnal kiegészített parenterális táplálást alkalmazzák, akkor tisztában kell lenni a dokumentáció hiányosságaival, és fel kell készülni a döntések újraértékelésére.

Perspektíva A glutamin története nagyon tanulságos. Ahhoz, hogy a klinikai táplálási szokásokban változtatást javasoljunk, számos tényezőt meg kell vizsgálni, beleértve a teljes bizonyíthatóságot, hangsúlyozva a tápanyag lehetséges előnyét. Meg kell jelölni azokat a betegeket, akiknél ez az előny jelentkezhet, és szintúgy meg kell határozni azokat a területeket, ahol ezeket a potenciális


előnyöket mérni tudjuk. Klinikai vizsgálatokat kell tervezni, erre a végcélra összpontosítva, és a vizsgálatba nem szabad bevonni azokat a betegeket, akiknél a terápia alkalmazásától nem várunk javulást, és akiknek adatai a statisztikai kiértékelések gyakori egyenetlenségét okozzák. Amennyiben ezeket a pontokat betartjuk a klinikai vizsgálatoknál, ez a minőségben óriási javulást eredményez majd. A Griffiths és munkatársai által végzett tanulmány ilyen minőségű, és emiatt mint klinikai vizsgálat egyedülálló.

IRODALOM 1. Mcwhirter J P. Pennington C R. Incidence and recognition of malnutrition in hospital. Br Med J 1994: 308: 945 2. Wernerman J. Enteral or parenteral nutrition? Proparenteral. Acta Anaesthesiol Scand 41(suppl) 1997: 110: 148-150 3. Krafft P. Fridrich P. Pernerstorfer T et al. The acute respiratory distress syndrome: definitions, severity and clinical outcome. Intensive Care Medicine 1996: 22: 519-529 4. Giner M. Laviano A. Meguid M. Gleason J. A correlation between malnutrition and poor outcome in criticallyill patients still exists. Nutrition 1996: 12: 23-29 5. von Meyernfeldt M F. Meijerink W J H J. Rouflart M M J. Builmaassen M T H J. Soeters P B. Perioperative nutritional support: A randomized clinical trial. Clinical Nutrition 1992: 11: 180-186 6. Bastow M D. Rawling J. Allison S D. Undermutrition, hypothermia and injury in elderly women with fractured femur: An injury response to altered metabolism? Lancet 1983: 1: 143 7. Bettany G E A. Powell-Tuck J. Malnutrition: incidence, diagnosis, causes, effects and indications for nutritional support. Eur J Gastroenterol Hepatol 1995: 7: 494 8. Shaw-Stiffel T A, Zarny L A. Pleban W E, Rosman D D, Rudolph R A. Bernstein L H. Effect of nutrition status and other factors on length of hospital stay after major gastro-intestinal surgery. Nutrition 1993; 9: 140 9. Hammarqvist F. Wernerman J. Clinical experiences with glutamine supplementation. Nutrition 1994: 10: 176-177 10. Hammarqvist F. Wernerman J. Glutamine parenteral nutrition in critical illness. In: Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine. Springer-Verlag 1994: 759-770

13

11. Clowes G H A. Randell H T, Chu C J. Amino acid and energy metabolism in septic and traumatized. JPEN 1980: 4: 195-203

22. Griffiths R. Jones C. Palmer T E. Six-months outcome of critically ill patients given glutamine-supplemented parenteral nutrition. Nutrition 1997: 13: 295-302

12. Roth E, Funovics J, Mühlbacker F et al. Metabolic disorders in severe abdominal sepsis: glutamine deficiency in skeletal muscle. Clinical Nutrition1982; 1:25-42

23. Griffiths R. Jones C. Palmer T. Outcome and cost of intensive care patients given glutamine-supplemented nutrition. Clinical Nutrition 1996: 15 (suppl 1): 0,73, 20

13. Gamrin L, Essén P, Forsberg A-M, Hultman E. Wernerman J. A descriptive study of skeletal metabolism in critically ill patients: free amino acids. protein, energyrich phosphates and nucleic acids, fat, water and electrolytes. Crit Care Med 1996; 24: 575-583

24. Moore F A. Moore E E. Kudsk K A et al. Clinical benefits of an immune-enchanting diet for early postinjury enteral feeding J Trauma 1994: 37: 607-615

14. Pafcner T E A, Griffiths R D. Jonas C. Effect of parenteral L-Glutamine on muscle in the very severely ill. Nutrition 1996; 12: 316-320 15. Souba W W, Smith R l. Wilmore D W. Glutamine metabolism by the intestinal tract. JPEN 1995: 9: 608-617 l6. Newsholme E A. Crabtree B. Ardawi S M. Glutamine metabolism in lymphocytes: biochemical. physiological and clinical importance. Quarterly Journal of Experimental Physiology 1935; 70: 473-489 17. Stehle P, Mertes N, Puchstein C. Zander J. Albers S. Lawin P. Effect of parenteral glutamine peptide supplements on muscle glutamine loss and nitrogen balance after major surgery. Lancet 1989; 1: 231-233 18. van der Hulst R R W J. van Kreel B K. von Meyenfeldt M F et al. Glutamine and the preservation of gut integrity. Lancet 1993; 341: 1363 19. Hammarqvist F. Wernerman J. Ali St R. von der Deckan A, Vinnars E. Addition of glutamine to total parenteral nutrition after elective abdominal surgery spares free glutamine in muscle, counteracts the fall in muscle protein synthesis, and improves nitrogen balance. Ann Surg 1989; 209: 455-461 20. O' Riordain M. G. Fearon K C H. Ross P et al. Glutamine-supplemented total parenteral nutrition enhances T-lymphocyte response in surgical patients undergoing colorectal resection. Ann Surg 1994; 220: 212-221

25. Bower R. Cerra F. Bershadsky B et al. Early enteral administration of a formula (impact) supplemented with arginine, nucleotides, fish oil in intensive care unit patients: results of a multicenter prospective, randomized clinical trial. Cric Care Med 1995: 23: 436-449 26. Hardy G. Wiggins D. Mcelroy B. Thompson G R. Formulation of a glutamine-containing total parenteral nutrition mixture for clinical use. Proc Nutr Soc 1992: 51: 136A 27. Ziegler R T. Young L S. Benefell K et al. Clinical and metabolic efficacy of glutamine-supplemented parenteral nutrition after bone marrow transplantation. Ann Intern Med 1992: 116: 821-828 28. Schloerb P R. Amare M. Total parenteral nutrition with glutamine in bone marrow transplantation and other clinical applications (a randomized double-blind study) JPEN 1993: 17-407 29. Peterson B. Waller S-O. Vinnars E. Wernerman J. Long-term effect of glycyl-glutamine after elective surgery on free amino acids in muscle. JPEN 1994: 18: 320-325 30. van der Hulst R R W J. van Kreel B K. von Meyenfeldt M F et al. Glutamine and the preservation of gut integrity. Lancet 1993; 341: 2363 31. Treinel H. Kienle B. Weilemann L. Stehle P. Fürst P. Glutamine Dipeptide supplemented parenteral nutrition maintains intestinal function in the critically ill. Gastroenterology 1994; 107: 1595-1601

21. Gamrin L. Essen P. Andersson K. Hultman E. Nilsson E. Wernerman J. Longitudinal changes of biochemical parameters in muscle during critical illness. Metabolism 1997: 46: 756-762

Fresenius Kabi Hungary Kft. 1036 Budapest, Lajos u. 48-66. Tel: 250 8371, Fax: 250 8372, E-mail: [email protected]

14


No title

Recommend Documents