Analgetika-antipyretika a NSAIDs Milan Sova
Osnova 1. 2.
Systém Eikosanoidů Analgetika-antipyretika 1. Paracetamol 2. Metmizol
3. 4.
Kyselina acetylsalicylová Nesteroidní antirevmatika (antiflogistika) 1. 2. 3. 4. 5.
Všeobecné informace, rozdělení Kyselina acetylsalicylová COX neselektivní COX II preferenční COX II selektivní
Společné vlastnosti Účinek: 1. Analgetický (CNS a PNS) 2. Antipyretický (CNS) 3. Antiflogistický (inhibice tvorby PG, s vyjímkou paracetamolu) ►
1. Systém Eikosanoidů ► ► ► 1. 2. 3. 4.
Deriváty kyseliny arachidonové Enzymy: cyklooxygenázy, lipoxygenázy 4 různé skupiny: Prostaglandiny Prostacyklin Tromboxany leukotrieny
Prostaglandiny I Syntéza- enzym cyklooxygenáza ► Subtypy: 1. COX I→trvale aktivní, přítomna v mnoha typech buněk (např. žaludeční sliznice) 2. COX II→indukovaná mediátory zánětu ►
Prostaglandiny+prostacyklin 1. 2. 3. 4. 5.
PGE2- hyperalgezie PGD2- v žírných buňkách PGF2α- vazdodilatace TxA2- vazokonstrikce, agregace destiček PGI2- prostacyklin, vazodilatace, inhib. Agregace destiček
Leukotrieny ► Enzym
lipoxygenáza ► Leukotrien C4, D4, E4- zvýšená permeabilita kapilár, bronchospasmus ► Leukotrien B4- chemotaxe, adheze leukocytů
2. Analgetika- antipyretika ► 2.1
Paracetamol ► 2.2 Metamizol
Paracetamol ► „Paralen,
Panadol….“ ► Acetaminofen ► Aktivní derivát fenacetinu ► Uveden na trh v 50. letech 20. stol
Účinek ► Inhibice
COX ► Vysoce selektivní pro COX-II ► Analgetický a antipyretický účinek ► Slabý antiflogistický účinek ► Neovlivňuje produkci prokoagulačních tromboxanů ► Ovlivnění endogenního kanabinoidního systému
Metabolismus I ► Játra-
3 cesty eliminace ► Nejdůležitější jsou: ► Glucuronidizace a konjugace s glutathionem
Metabolismus II
Indikace ► WHO
indikace léčby nekomplikovaných febrilních stavů s teplotou 38,5°C a více ► Léčba různých druhů bolesti ► Bezpečný u dětí, v těhotenství
Nežádoucí účinky ► Vzácně
alergické reakce ► Nespecifické NÚ- nauzea, zvracení, průjmy…
Intoxikace paracetamolem ► Nejčastější
příčinou akutního jaterního selhání v USA, Velké británii ► Vyčerpání –SH skupin při dávkách vyšších než 8g. ► Kumulace tox. metabolismu, hepatotoxicita ► Antidotum- acetylcystein ► Často současná intoxikace alkoholem
Metamizol ► „Algifen,
Novalgin“ ► Uveden na trh v roce 1922 ► Silný analgetický a antipyretický účinek ► Ve vysokých dávkách spasmolytický účinek
NÚ metamizolu ► Alergické
reakce s poklesem krevního tlaku ► Velmi vzácně agranulocytóza
3. Kyselina acetylsalycilová ► Aspirin,
Acylpirin, ASA ► Derivát kyseliny salycilové (vrbová kůra) ► 1897- firma Bayer ► Roční světová spotřeba cca. 40000 tun
Mechanismus účinku ► Ireverzibilní
inaktivace COX
Indikace ► Antipyretikum,
analgetikum (0,5-1 mg/d) ► Antiflogistikum- léčba revmatické horečky, revmatoidní artritidy… nutné vysoké dávky (5-8 g/d) ► Antiagregační léčbaúčinek trvá cca 7 dní100 mg/d
Použití u nestabilní angíny pectoris I
Použití u nestabilní angíny pectoris II
NÚ aspirinu ► Centrální
NÚ: závratě, hučení v uších, malátnost ► Poškození žaludeční sliznice ► Zhoršení renálních funkcí ► „aspirinové astma“ ► Reyův syndrom
Intoxikace ► Salycilismus ► Dávky
vyšší než 10g ► Hyperpnoe, porušení acidobazické rovnováhy ► Smrt ochrnutím dýchacího centra ► Terapie: alkalizace moči- podání hydrogenuhličitanu sodného forsírovaná diuréza, hemoperfuze
Kontraindikace ► Krvácivé
stavy ► Gastritida ► Vředová choroba
4. Nesteroidní antirevmatika 1. 2. 3. 4.
Všeobecné informace, rozdělení COX neselektivní COX II preferenční COX II selektivní
Nesteroidní antirevmatika ► Nesteroidní
antiflogistika, NSAID ► Analgetický, antipyretický, antiflogistický účinek
Rozdělení NSAIDs Podle chemické struktury 2. Podle účinků na COX 1.
Podle chemické struktury Deriváty kyseliny propionové: Ibuprofen, Naproxen, Flurbiprofen 2. Deriváty kyseliny octové: Indometacin, Diklofenak 3. Deriváty kyseliny enolové (oxikamy) Meloxikam 4. Coxiby 1.
Podle účinku na COX ► COX
neselektivní- Ibuprofen, Naproxen, Flurbiprofen, Indometacin, Diklofenak ► COX 2 preferenční- Nimesulid, Meloxikam ► COX 2 selektivní- Celecoxib
Indikace NSAIDs ► Revmatoidní
artritida ► Osteoartritida ► Menstruační bolest ► Migréna ► ……
Nežádoucí účinky I ► Gastrointestinální-
nauzea, zvracení, tvorba vředů, krvácení, průjem
Nežádoucí účinky II ► Renální-
retence vody a solí, hypertenze ► Kardiovaskulární- coxiby ► Během těhotenství- možný uzávěr ductus arteriosus ► Možná fotosenzitizace
Lékové interakce ► Existují
se širokou škálou léků ► Např.: antihyperteniva, warfarin, ACE inhibitory, methotrexát ► Problém- volný prodej léků!
Jednotliví zástupci COX neselektivních Ibuprofen 2. Diklofenak 3. Naproxen 4. Indometacin 1.
Ibuprofen ► „Brufen,
Ibalgin, Nurofen…“ ► Na WHO „Essential drug list“ ► COX neselektivní ► Uveden na trh v 60. letech ► Analgetický, antipyretický, antiflogistický efekt
Ibuprofen II ► Podání
p.o i.v topické ► NÚ: stejné jako ostatní NSAIDs, při užívání vysokých dávek zvyšuje riziko KVO
Diklofenak ► Vyvinut
koncem 70. let
20. stol ► Účinek podobný jako ostatní NSAIDs ► Jedno z nejúčinějších NSAIDs ► Indikace stejné jako u Ibuprofenu
Diklofenak II ► N Ú:
stejné jako ostatní NSAIDs.
Naproxen ► „Aleve,
Nalgesin“ ► V ČR málo používaný ► Indikace, NÚ stejné jako u ostatních NSAIDs ► Vzácně se objevila protoporfyrie
Indometacin ► „Elmetacin,
Endobene“ ► Výraznější nežádoucí účinky ► Projeví se až u 40% pacientů
NÚ Indometacinu ► Obtíže
trávícího ústrojí ► Bolesti hlavy a závratě ► Poškození ústní a vaginální sliznice ► Poruchy jaterních funkcí ► Snížení stavu bdělosti ► Snížení plazmatické aktivity reninu
Indikace Indometacinu ► Ductus
arteriosus
patens ► Ankylozující spondylitida ► Revmatoidní artritida ► Ostatní druhy artritid
COX II preferenční NSAIDs Nimesulid 2. Meloxikam 1.
Nimesulid ► „Aulin,
Coxtral, Mesulid“ ► Léčba akutní bolesti ► Léčba dysmenorhei
NÚ Nimesulidu ► Menší
nežádoucí účinky na GIT ► Navíc výraznější hepatotoxicita
Meloxikam ► „Antrend,
Melovis…“ ► Podobné indikace jako ostatní NSAID ► Údajně vyšší průnik do synoviální tekutiny
COX II selektivní NSAIDs ► Objeveny
v roce 1991 ► Naděje na snížení GIT nežádoucích účinků ► Meloxikam byl předstupeň v posunu selektivity směrem k COX II
Rates per 100 Patient-Years
Studie VIGOR – Shrnutí GIT NÚ Rofecoxib Naproxen
RR: 0.46† (0.33, 0.64)
5
RR: 0.38† (0.25, 0.57)
4 RR: 0.43* (0.24, 0.78)
3 2 1 0
†p < 0.001.
Confirmed Clinical Upper GI Events
Confirmed Complicated Upper GI Events
All Clinical GI Bleeding
* p = 0.005. ( ) = 95% CI. Zdroj: Bombardier, et al. N Engl J Med. 2000.
Coxiby uvedeny na trh koncem 90. let ► Rofecoxib ► Celecoxib ► Valdecoxib ► Zpočátku
nadšení, poté přišla rána
Studie VIGOR ► Provedena
prof. Bombardierem et al. ► Porovnávána účinnost a bezpečnost podání Naproxenu a Rofecoxibu ► Zjištěn 4x vyšší výskyt infarktu myokardu u rofecoxibu
Studie VIGOR – Potvrzené trombotické uzávěry koronárních tepen Rofecoxib N=4047
Naproxen Relativní riziko N=4029 (95% CI)
Potvrzené KV příhody
45 (1.7)
19 (0.7)
0.42 (0.25, 0.72)
Kardiální příhody
28 (1.0)
10 (0.4)
0.36 (0.17, 0.74)
Cerebrovaskulár ní příhody
11 (0.4)
8 (0.3)
0.73 (0.29, 1.80)
6 (0.2)
1 (0.04)
0.17 (0.00, 1.37)
Kategorie
Periferní vaskulární příhody
Současný stav registrace coxibů ► Rofecoxib
(2004 stažen z trhu)
► Celecoxib (registrován ale s výhradou FDA) ► Valdecoxib
(2005 stažen z trhu)
Celecoxib ► „Onsenal“ ►V
ČR registrován ► Indikace: artritidy, menstruační bolesti
