154
Samenvatting
155
Informatie over humane teratogeniciteit komt pas beschikbaar als een geneesmiddel tot de markt is toegelaten. Dit kan leiden tot discussies over zorgen t.a.v. mogelijk verhoogde risico’s van aangeboren afwijkingen van geregistreerde geneesmiddelen. Geneesmiddelen met een bekend hoog risico op aangeboren afwijkingen bij blootstelling tijdens zwangerschap of geneesmiddelen die horen tot een klasse van deze producten beschikken over een zwangerschapspreventie programma (ZPP). In dit proefschrift worden enkele signalen over mogelijk aangeboren afwijkingen behandeld waaronder de zorgen over de resultaten van ZPPs met in het bijzonder het ZPP van isotretinoïne. In het eerste hoofdstuk wordt een inleiding gegeven over teratogeniciteit van stoffen dat inhoud dat een stof aangeboren afwijkingen kan veroorzaken bij het embryo en/of foetus van allerlei aard, maar ook de oorzaak kan zijn van een spontane abortus of een intra-uteriene vruchtdood in een later stadium van de zwangerschap. Daarnaast is aangegeven waarom de belangstelling voor met name teratogeniciteit van geneesmiddelen de laatste jaren toegenomen is. Verder geeft het enige achtergrond over hoe dit proefschrift tot stand gekomen is en dat zwangerschapsblootstelling met isotretinoïne in Nederland de aanleiding was om onderzoek te gaan doen naar de naleving van het ZPP van isotretinoïne. In hoofdstuk 2 worden de huidige ZPPs besproken en met elkaar vergeleken om mogelijk tot enige voorstellen voor harmonisatie te komen. Een ZPP is een risico verminderende maatregel om zwangerschappen te voorkomen en zo het risico op aangeboren afwijkingen te verminderen. In de EU hebben zeven producten een ZPP, namelijk thalidomide, lenalidomide, de vitamine A zuur derivaten isotretinoïne, acitretin en alitretinoïne en de endothelin receptor antagonisten (ERAs) bosentan en ambrisentan. De product informatie en andere publiek toegankelijke informatie zijn gebruikt voor deze analyse. Informatie over blootstelling is verkregen door de Genees- en hulpmiddelen informatie project (GIP) databank, de IADB database (iadb. nl), en de EU-ADR netwerk databases te raadplegen, indien beschikbaar is ook een geslacht- en leeftijd verdeling meegenomen. Thalidomide, lenalidomide, bosentan en ambrisentan hebben een weesindicatie, respectievelijk multiple myeloom voor thalidomide en lenalidomide, en pulmonale arteriële hypertensie (PAH) voor de ERAs. De vitamine A zuur derivaten zijn geregistreerd voor dermatologische indicaties zoals ernstige acne, psoriasis and hand eczeem. Deze dermatologische aandoeningen beginnen op de vruchtbare leeftijd en vooral acne is een aandoening die vooral voorkomt in de vruchtbare leeftijd. Thalidomide, lenalidomide, en vitamine A zuur staan bekend om hun hoge risico op humane teratogeniciteit. De ERAs toonden teratogeniciteit in dieren aan, waarvan de relevantie voor de mens niet bekend is. Wat wel bekend is, is dat PAH verslechterd tijdens de zwangerschap. Blootstelling in Nederland aan thalidomide, lenalidomide, bosentan en ambrisentan is minder dan 1000 patiënten per jaar voor de afzonderlijke middelen i.t.t. isotretinoïne met 20.000 patiënten, acitretin met 5000 patiënten blootgesteld per jaar. Ongeveer 30-35% van de isotretinoïne patiënten zijn vrouwen in de vruchtbare leeftijd en bij acitretin is dit ongeveer 10-15%.
156
Deze ZPPs bevatten over het algemeen: een contra-indicatie voor zwangerschap; zwangerschapstesten voor, tijdens en na gebruik van die geneesmiddelen; voorlichting over anticonceptie; minimaal gebruik van één effectieve anticonceptie methode; en educatief materiaal voor artsen en patiënten. Verschillen werden gezien t.a.v. aanwezigheid van educatief materiaal voor apothekers; de beperking in de geneesmiddel uitgifte en een patiënten kaart. ZPPs worden opgelegd aan geneesmiddelen die bij de mens een hoog risico op aangeboren afwijkingen hebben bijv. van 25% en hoger. ZPPs zouden geharmoniseerd moeten worden met minimale verschillen om zoveel mogelijk verwarring bij de betrokken zorgverleners en patiënten te voorkomen. Hoofdstuk 3 behandelt de situatie t.a.v. het isotretinoïne ZPP in Europa. Allereerst hebben we een literatuur overzicht gemaakt van Europese studies en daarnaast een enquête onder de EU lidstaten inclusief Noorwegen en IJsland naar de implementatie van het huidige EU isotretinoïne ZPP. Bij het literatuur overzicht is er gezocht naar artikelen over Europese gegevens over het isotretinoïne en zwangerschap. Er werden 17 artikelen gevonden waarvan tien studies en/of enquêtes en zeven casus beschrijvingen. De studies hebben betrekking op groepen met patiënten blootgesteld aan isotretinoïne voor en tijdens de zwangerschap en/of naleving van het isotretinoïne ZPP. Op grond van de beschikbare gegevens werd door de desbetreffende auteurs geconcludeerd dat men in 6-26% tijdens isotretinoïne gebruik het ZPP volledig opgevolgd heeft. Zwangerschappen werden in 0.2-1.0 per 1000 vrouwen in de vruchtbare leeftijd gezien bij isotretinoïne gebruik. Van deze zwangerschappen werd 65-87% afgebroken. Uit deze gegevens blijkt dat nog veel verbeterd kan worden aan de implementatie van het ZPP binnen Europa. In dit proefschrift hebben we verschillende aspecten van de implementatie van het ZPP onderzocht om te kijken wat en waarom het is misgegaan in de onderzochte studies. Er is een enquête gehouden onder de EU lidstaten inclusief Noorwegen en IJsland over de implementatie van het geharmoniseerde ZPP van isotretinoïne. Een dergelijke enquête onder EU lidstaten over veiligheidskwesties heet een ‘Non-Urgent Information’ (NUI) verzoek en wordt frequent gebruikt voor uitwisseling van veiligheidsinformatie of vragen over geneesmiddelen. De vragenlijst bestond uit vragen naar de stand van zaken t.a.v. de implementatie van het ZPP, over de indruk van de effectiviteit van het programma en vragen naar het aantal meldingen over zwangerschapsblootstellingen. Tweeëntwintig van de 27 lidstaten hebben gereageerd, in deze landen behalve één is isotretinoïne op de markt en is het ZPP geïmplementeerd. In Zweden, is isotretinoïne alleen op naam van patiënt te verkrijgen. Achttien van de lidstaten melden dat het ZPP dat ze geïmplementeerd hebben alle zeven elementen bevat van het door de Europese Commissie (EC) vastgestelde isotretinoïne ZPP. In 38.1% (8/21) van de deelnemende lidstaten was men tevreden met het ZPP, in 42.8% (9/21) vond men het onvoldoende en in 9.5% (2/21) van de lidstaten is het onder evaluatie. In 33.3% (7/21) van de deelnemende lidstaten heeft men aanvullende maatregelen getroffen, zoals de invoering van een patiëntenkaart. Ondanks het EU ZPP melden verschillende lidstaten blootstelling aan isotretinoïne tijdens de zwangerschap. In totaal zijn 143 zwangerschappen gemeld sinds de vastgestelde isotretinoïne ZPP in 2003 tot januari 2009. Gezien het feit dat men niet overal tevreden is met het ZPP en de uitwerking ervan, wordt overwogen of het ZPP aangepast moet worden. Wij zouden
157
willen aanbevelen dat met die aanpassingen het doel van het ZPP beter beschreven wordt en dat er richtlijnen komen met een eenduidige ‘follow-up’ en evaluatie van het ZPP. In hoofdstuk 4 wordt ingegaan op de situatie in Nederland t.a.v. het isotretinoïne ZPP. De Nederlandse situatie is onderzocht d.m.v. vragenlijsten aan apothekers en dermatologen, daarnaast is een gebruikerstudie uitgevoerd m.b.v. de IADB database en tenslotte werden vragenlijsten verstuurd naar artsen en vroedvrouwen die de teratologie informatie service (TIS) hadden benaderd in verband met aan isotretinoïne blootgestelde zwangerschappen in hun praktijk. De vragenlijsten naar apothekers en dermatologen werden verstuurd om inzicht te krijgen in de naleving van het isotretinoïne ZPP. De enquêtes onder apothekers vonden plaats in 2007 en 2011. In 2007 werden de vragenlijsten aan ongeveer 1000 apothekers van het Utrecht Pharmacy Panel for Education & Research (UPPER) netwerk gestuurd. In 2011, is een vergelijkbare vragenlijst gestuurd naar de apothekers van de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP) inclusief 556 apothekers van de wetenschapsgroep. In 2010, is een vragenlijst gestuurd naar de 564 praktiserende dermatologen en dermatologen in opleiding die aangesloten zijn bij de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NDVD). De response onder apothekers was 20% en 28% onder dermatologen. Tweeëntachtig % van de apothekers controleren op de maximale duur van het recept voor 30 dagen en 53-61% controleren de houdbaarheid van het recept van zeven dagen na uitschrijven. Vijftien % van de apothekers controleert de uitkomst van de zwangerschapstest voor de uitgifte van isotretinoïne en 44-49 % controleert het gebruik van voorgeschreven anticonceptie bij iedere uitgifte van isotretinoïne. Het merendeel van de apothekers, 72-74%, vond dat de voorschrijver verantwoordelijk is voor de uitvoering van het isotretinoïne ZPP. De voorschrijvers, in dit geval dermatologen, vinden ook dat zij verantwoordelijk zijn voor de uitvoering van het ZPP, maar dan als een gezamenlijke verantwoordelijk met de patiënt. Anticonceptie wordt standaard voorgeschreven door 64% van de dermatologen, daarbij moet aangetekend worden dat een deel van de dermatologen het voorschrijft nadat ze eerst gecontroleerd hebben of de patiënte al anticonceptie gebruikt of ze sturen de patiënte door naar een gynaecoloog of de huisarts voor anticonceptie. Frappant was het feit dat 93% van de dermatologen vond dat zij het ZPP naleefden, maar analyse van de afzonderlijke elementen van het ZPP toonde aan dat maar 25% van de dermatologen alle aspecten van het ZPP naleeft. Gezien het feit dat apothekers weliswaar vonden dat de voorschrijvers verantwoordelijk zijn voor de naleving van het ZPP is het aan te bevelen dat apothekers en voorschrijvers samenwerken en elkaar controleren. Als het ZPP aangepast wordt dan is het belangrijk beide partijen hierin te betrekken om meer draagvlak binnen de beroepsgroepen te krijgen. In de gebruikersstudie is het gebruik van anticonceptieve maatregelen die voorgeschreven kunnen worden onderzocht bij vrouwelijke isotretinoïne patiënten in de vruchtbare leeftijd. Daarnaast werd ook nog naar diverse aspecten van het anticonceptie gebruik gekeken. Ook is een vergelijking gemaakt
158
met het gebruik van anticonceptie onder niet-isotretinoïne gebruiksters van dezelfde leeftijd (de referentie groep). De IADB database (IADB.nl) is hiervoor gebruikt, een database die een populatie van ongeveer 500.000 patiënten van openbare apotheken omvat. Er is gekeken over de periode 1999 tot en met 2006. Van de totaal 1825 isotretinoïne gebruikers tussen de 15 en 49 jaar, waren 651 vrouwen (36%). Er is op twee manieren gekeken naar het anticonceptie gebruik bij deze vrouwen, 1) of er minimaal één keer anticonceptie werd voorgeschreven tijdens isotretinoïne gebruik en 2) of er tijdens de hele periode van isotretinoïne gebruik met minimaal een maand ervoor tot en met een maand erna anticonceptie werd gebruikt, zoals dat beschreven staat in het ZPP. Op de eerste manier werd er tussen de 61-64% anticonceptie gebruikt en op de tweede manier tussen de 52-54%, in vergelijking met de 39-46% anticonceptie in de referentie groep. Als je kijkt naar vrouwen die het innovator product kregen vs. die welke een generiek kregen, scoorde de innovator beter. Vrouwen op het platteland doen het beter dan vrouwen in de stad en als men vooraf conventionele anti-acne behandeling heeft gehad is het anticonceptie gebruik ook hoger dan als men geen conventionele behandeling vooraf heeft gehad. Daarnaast lijken patiënten die het isotretinoïne door de huisarts voorgeschreven hebben gekregen het beter te doen dan als ze het van de dermatoloog voorgeschreven hebben gekregen. Anticonceptie gebruik onder vrouwen die isotretinoïne gebruiken is dus lager dan de vereiste 100%, aangezien het ZPP vermeld dat men minimaal een anticonceptieve maatregel toe zou moeten passen. Maar het anticonceptie gebruik binnen de groep van isotretinoïne gebruiksters is wel 10% hoger dan in de referentie groep. De reden voor dit lage gebruik zal opgehelderd moeten worden voordat er verdere maatregelen genomen kunnen worden. De Teratologie Informatie Service (TIS) is een vraagbaak voor zorgverleners die informatie willen over blootstelling van geneesmiddelen of andere middelen tijdens de zwangerschap. In de periode van 2007-2011 werd 17 keer contact opgenomen over gebruik van isotretinoïne tijdens de zwangerschap. Deze 17 zorgverleners, zijnde gynaecologen, vroedvrouwen en abortus artsen, werd een brief met daarbij een vragenlijst toegestuurd waarbij om aanvullende informatie is gevraagd zoals de uitkomst van de zwangerschap en hun indruk over de naleving van het ZPP. In totaal werden 15 brieven (88.8%) geretourneerd, waarvan negen (52.9%) met een ingevulde vragenlijst. Alle informatie zowel van de ingevulde vragenlijsten als van de telefoongesprekken is bij de analyses gebruikt. Het merendeel van de vrouwen was gestopt met isotretinoïne op het moment dat ze wisten dat ze zwanger waren en dat was in week 4-6 na de laatste menstruatie. Reden voor de zwangerschap was meestal niet adequaat gebruik van de anticonceptie of helemaal geen gebruik hiervan. De uitkomsten van de zwangerschappen bestonden uit vier miskramen, twee afgebroken zwangerschappen, twee levend geborenen en één zwangerschap wordt momenteel nog uitgedragen. Een van de levend geboren kinderen had aangeboren afwijkingen en tijdens echoscopisch onderzoek bij de zwangerschap die nog uitgedragen wordt, werden mogelijke afwijkingen gezien. Deze zorgverleners waren over het algemeen tevreden over de voorlichting aan patiënten over de mogelijke risico’s op aangeboren afwijkingen met isotretinoïne. Ze waren van mening dat de voorlichting over het ZPP niet gefaald had. Aangezien de naleving van het anticonceptie gebruik tekortkomingen liet zien is dat mogelijk een van de aspecten waar meer aandacht voor moet komen.
159
In hoofdstuk 5 van deze thesis worden andere kwesties over de veiligheid van geneesmiddelblootstelling in de zwangerschap bestudeerd. Het betreft het gebruik van geneesmiddelen door de vader en de mogelijke risico’s op aangeboren afwijkingen. Ook wordt het gebruik aan geneesmiddelen door mannen in de vruchtbare leeftijd beschreven. Ten slotte wordt een mogelijk signaal dat er een relatie zou bestaan tussen tumor necrose factor alfa (TNF-α) remmers en de VACTERL (vertebrale defecten, atresie van de anus, cardiale, tracheoesophageale, renale en ledemaatafwijkingen) associatie. Het geneesmiddel gebruik door vaders voor en tijdens de zwangerschap van hun partner is in kaart gebracht. Voor dit exploratief onderzoek werden de gegevens van de IADB database gebruikt, waarbij vaders gekoppeld werden aan zwangerschappen. De top 15 van geneesmiddelgroepen die het meest gebruikt werden is berekend per zwangerschapstrimester en het trimester vóór de conceptie. Daarnaast werden geneesmiddelen waarvan een vermoeden bestaat dat het schadelijke effecten op het zaad en/of het embryo zou hebben, bij gebruik door de vader, bekeken in de twee trimesters voor de conceptie. Tijdens de vier onderzochte trimesters werd er door 73% van de vaders een of meerdere geneesmiddelen gebruikt. Gebruik per trimester is tussen de 35-39% met de hoogste prevalentie in het derde trimester, dit is statistisch significant voor het gebruik van twee geneesmiddelen of minder per trimester. De meest gebruikte geneesmiddelen behoren tot de groep van de ‘anti-inflammatoire en anti-reumatische producten’ waaronder pijnstillers. De geneesmiddelen met een veiligheidskwestie, zoals SSRIs wat effecten op het zaad en/of embryo zou kunnen hebben, werden in 1,4% door de vaders gebruikt voor de conceptie. Om meer kennis over mogelijke effecten van geneesmiddelen door vaders te verzamelen zouden organisaties als EUROCAT (European Surveillance of Congenital Anomalies) en (EN)(O)TIS aangespoord moeten worden om naast gegevens over geneesmiddelgebruik bij de moeder, ook geneesmiddelgebruik door de vader te vragen, zodat hierop meer onderzoek gedaan kan worden. Tot slot, de studie waarin gekeken is naar een mogelijk signaal beschreven door Carter et al (2009), dat TNF-α remmer gebruik tijdens de zwangerschap, de VACTERL associatie zou kunnen veroorzaken bij de nakomeling. Hiervoor is het voorkomen van de VACTERL gerelateerde aangeboren afwijkingen onder de TNF-α remmer blootstellingen vergeleken met het voorkomen van deze aangeboren afwijkingen in de algemene populatie gebaseerd op gegevens van EUROCAT. EUROCAT is opgezet om dit soort signalen te onderzoeken. De aangeboren afwijkingen uit de Carter studie zijn volgens de EUROCAT classificatie ingedeeld en de proporties van de subgroepen die tot de VACTERL associatie behoren in beide datasets (Carter en EUROCAT) vergeleken. De meeste EUROCAT subgroepen kwamen maar één of twee keer voor, dus is de vergelijking niet exact. Ledemaatafwijkingen hadden een statistisch significant hogere proportie in de algemene EUROCAT populatie vergeleken met de resultaten van Carter. Wij konden het mogelijke signaal dat blootstelling tijdens de zwangerschap met TNF-α remmers een verhoogd risico op de VACTERL associatie geeft niet bevestigen.
160
Conclusie In de toekomst zullen er nog steeds nieuwe geneesmiddelen een handelsvergunning krijgen die een mogelijke humane teratogeniciteit hebben, zoals nieuwe oncolytica. Ook deze middelen worden voorgeschreven aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd en zullen een ZPP moeten hebben. De door ons uitgevoerde evaluatie lijkt te wijzen op problemen met de therapietrouw t.a.v. anticonceptie, maar uiteindelijk moeten de juiste voorwaarden gesteld worden voor alle betrokkenen. De studie naar geneesmiddelgebruik onder vaders geeft aan dat ook hier aandacht aan besteed moet worden als mogelijke oorzaak voor aangeboren afwijkingen. Ter afsluiting zou een aanpassing van het ZPP per product in overweging genomen kunnen worden, waarbij alle partijen betrokken moeten worden om een groter draagvlak te hebben. In het bijzonder de communicatie naar betrokkenen en tussen betrokkenen onderling is erg belangrijk. Daarnaast zouden de criteria voor het opleggen van ZPPs vastgelegd moeten worden en aangezien de aanwezigheid van een ZPP opgenomen is in de SmPC lijkt de richtlijn ‘Guideline on risk assessment of medicinal products on human reproduction and lactation: from data to labelling’ van de CHMP hiervoor aangewezen. Hierin kunnen dan ook de elementen opgenomen worden waaruit een ZPP minimaal moet bestaan. Gezien de huidige initiatieven en belangstelling ten aanzien van geneesmiddelblootstelling tijdens de zwangerschap zou dit regelmatig bestudeerd moeten worden en zouden preklinisch, klinisch en farmacovigilantie beoordelaars dit regelmatig moeten bespreken. Ook zouden regulatoire autoriteiten dit op een regelmatige basis met wetenschappers en organisaties als TIS kunnen bespreken. Kortom, discussies en uitwisseling van gegevens moet een continu proces worden zowel binnen de regulatoire autoriteiten, maar ook in samenwerking met de experts daarbuiten.
