Stofwisseling va·nmetalen Absorptie van metalen uit het maagdarmkanaal bij de mens C.lA.van den Hamer
J.J.M. Marx (redactie)
Pb
Cd
!I
Ca
~ Pb
t I
\/
Fe
lr 1I
t'
Pb
'
';
t· 'j
i\
\:
I
,~
I
t
;)
;
,
Fe Ca Zn
Cu Fe
• Delftse Universitaire Pers
,
Zn
Symposium gehouden te Utrecht op 25 november 1978
Commissie Postacademisch Onderwijs Geneeskunde, Academisch Ziekenhuis Utrecht Interuniversitair Reactor Instituut, Delft Kliniek voor Inwendige Geneeskunde, Academisch Ziekenhuis Utrecht
/
Deze uitgave werd mogelijk gemaakt door een donatie van Verenigde Bedrijven Nutricia B.V. te Zoetermeer
Stofwisseling van metalen Absorptie van metalen uit het maagdarmkanaal bij de mens . C.J.A.vanden Hamer J.J.M. Marx (redactie)
DELFTSE UNIVERSITAIRE PERS / 1978
Uitgegeven en verspreid door Delftse Universitaire Pers Mijnbouwplein 11 2628 RT Delft telefoon (015) 78 32 54
Copyright © 1978 Delft University Press, Delft, The Netherlands. No part of this book may be reproduced in any form by print, rnicroftlm, photoprint or any other means without written perrnission from the publisher. Voor alle kwesties inzake het fotokopiëren van één of meer pagina's van deze uitgave: Stichting Reprorecht, Amsterdam.
ISBN 906275029X
Inhoudsopgave
Ten geleide
VII
Prof. Ir. J.P.W. Houtman Interuniversitair Reactor Instituut, Delft Spoorelementen en voeding: een inleiding
Dr. C.J. A. van den Hamer Nucleaire Biotechniek, Interuniversitair Reactor Instituut, Delft De absorptie van calcium in het maagdarmkanaal
7
Dr. J.A. Raymakers Afdeling Algemene Interne Geneeskunde, Kliniek voor Inwendige Geneeskunde, Academisch Ziekenhuis , Utrecht De absorptie van ijzer
19
Dr. J.J.M. Marx Afdeling Haematologie, Kliniek voor Inwendige Geneeskunde, Academisch Ziekenhuis , Utrecht De absorptie van koper en zink
37
Drs. G.J. van den Berg Nucleaire Biotechniek, Interuniversitair Reactor Instituut, Delft De invloed van calcium (en magnesium) op de absorptie van spoorelementen: overzicht van de literatuur
53
Ir. A.A. van Barneveld Nucleaire Biotechniek, Interuniversitair Reactor Instituut, Delft De invloed van zinksulfaat op de koperstofwisseling
75
Drs. T.U. Hoogenraad Kliniek voor Neurologie, Academisch Ziekenhuis, Utrecht Deficiëntie van spoorelementen bij langdurige parenterale voeding
85
Drs. L.G.J. Engels Afdeling Gastroënterologie, Kliniek voor Inwendige Ziekten, Sint Radboudziekenhuis, Nijmegen Diëtistische aspecten van de spoorelementen ijzer, koper en zink
99
L. Steenhoff-Bosma, A. Wipkink-Bakker Afdeling Diëtetiek, Academisch Ziekenhuis , Leiden Absorption and utilization of trace elements: animal studies and problems
111
H. Morse, B.A. Hope Farms, BV, Linschoten
V
/
Ten geleide
Met veel plezier maak ik enige opnerkingen ter inleiding van dit symposiumboek. Hoewel wij als radiochemici voornamelijk buitenstaanders zijn op het gebied van de biowetenschappen, heeft de taakstelling van het Interuniversitair Reactor Instituut (IRI) ons allen sterk betrokken gemaakt bij de rol die spoorelementen bij het leven van plant, dier en mens vervullen.
Het woord "spoorelementen" in zijn meest zuivere betekenis, namelijk elementen die slechts in heel kleine concentraties voorkomen, geeft impliciet aan dat ze niet zo gemakkelijk voor studie toegankelijk zijn. Hun aanwezigheid was al geruime tijd bekend en soms als noodzakelijk dan wel ongewenst onderkend. Tot voor kort ontbraken echter de mogelijkheden om iets meer kwantitatiefs te zeggen van hun mate van opname dan wel uitscheiding, werkingswijze en toelaatbare concentraties. Een verandering in dit opzicht is mede het gevolg van de ontwikkeling van nieuwe methoden van onderzoek, waarbinnen de nucleaire technieken een relatief belangrijke positie innemen. Zij maken gebruik van radioisotopen, die hetzij als merkelement worden gebruikt of in de te onderzoeken monsters worden geïnduceerd door bestraling
(~ctiveringsanalyse).
Het ligt daarom voor d&hand dat het IRI, een instituut dat naast een kernreactor beschikt over een uitgebreid arsenaal van nucleaire meetapparatuur en voorts over veel ervaring in het hanteren en toepassen van radioisotopen en het verwerken van meetresultaten, in het onderzoek der spoorelementen werd betrokken. Dat geldt niet uitsluitend voor het gedrag van die elementen in biologisch materiaal, maar in feite ook voor het gedrag in landbouwgronden, sedimenten, rivieren rioolslib, luchtstof, drinkwater en materialen van geologisch, archeologisch en kunstzinnig belang. Overigens bestaat er duidelijk een relatie tussen de elementen in bovengenoemde materialen en die in plant, dier en mens via allerlei bekende en minder bekende opnameroutes. Als gevolg daarvan werken wij samen met veel vakgroepen uit diverse faculteiten en afdelingen van Universiteiten en Hogescholen, waarvan wij ons een verlengstuk voelen. VII
Een daarvan is het Academisch Ziekenhuis Utrecht, waar, binnen de Kliniek voor Inwendige Geneeskunde, reeds jarenlang door de Calcium-werkgroep onderzoek naar de stofwisseling van calcium en door de Afdeling Haematologie naar die van ijzer geschiedt.
Wij stellen het bijzonder op prijs dat dit symposium door een gezamenLijke inspanning van het Academisch Ziekenhuis Utrecht en ons tot stand kon komen. Ook de organisatorische bijdragen van de Commissie voor Postacademisch Onderwijs Geneeskunde van de Utrechtse Faculteit voor Geneeskunde worden bijzonder gewaardeerd. De samenstelling van dit boek weerspiegelt overigens dat ook op andere plaatsen in Nederland het belang van een nader onderzoek naar de rol van spoorelementen in gezonde en zieke mensen wordt onderkend. Kennis omtrent de fysiologische functie van spoorelementen in de organismen behoort ten grondslag te liggen aan de milieu-beschermende maatregelen met betrekking tot de verspreiding van wat men meestal zware metalen noemt. Om die reden nam het IRI een aantal jaren geleden het initiatief om zich ook te gaan bezighouden met het onderzoek van het fysiologisch en biochemisch gedrag van de spoorelementen in dier en mens. De respons vanuit de medische wereld is niet lang uitgebleven. Nu, een 7 jaar later, bestaan er belangrijke contacten met diverse academische en andere ziekenhuizen en met gespecialiseerde medische onderzoekinstituten.
Het is duidelijk dat de opname uit voedsel van spoorelementen, waarvan hier enkele metalen besproken worden, voor dit alles een fundament vormt. Het is onze hoop dat dit symposium een beter inzicht zal geven in de fysiologie van metalen, met name wat betreft de absorptie, als basis voor een beter begrip van afwijkingen in de metaalstofwisseling en de daarvoor beschikbare therapieën.
Delft, november 1978
VIII
Prof. Ir. J.P.W. Houtman Interuniversitair Reactor Instituut
SROORELE~ffiNTEN
EN VOEDING: EEN INLEIDING
C.J.A. van den Hamer
Het is opvallend dat verschillende van de es s entië le metalen, zoals Na, K, Ca, Mg en Fe in het algemeen bij name genoemd worden, maar dat de spoorelementen vaak collectief aangeduid worden. Deze (essentiële) spoorelementen hebben een aantal karakteristieken gemeen die tezamen het gebruik van het begrip spoorelement bepalen: zoals de naam suggereert is van elk e e n geringe hoeveelheid in het organisme aanwezig; goede methoden voor de bepaling van de meeste van hen kwamen eerst vrij recent beschikbaar; hun aanwezigheid en rol in het dierlijk organisme werd pas vrij laat onderkend; en nog steeds is van elk van hen afzonderlijk veel minder bekend dan van elementen als Ca en Fe. Het Cu en Zn, waarvan de absorptie door Van den Berg in dit boek behandeld wordt, zijn op het ogenblik nog de minst onbekende.
Er bestaat een min of meer aanvaarde definitie van spoorelementen, n.l. die elementen die m1nder dan 0,01 % van de totale massa van het organisme * vormen (Atkins, 1971, geciteerd in Fisher, 1975; IUPAC, 1972). Volgens deze definitie behoort Fe tot de spoorelementen maar Si niet (Tabel I). Dit is enigszins in tegenstelling tot het spraakgebruik waarin juist het Fe (dankzij de uitgebreidheid van de studie daarvan?) meestal niet, maar het Si (door -zijn onbekendheid in de biologie van hogere dieren?) juist we l tot de spoorelementen wordt gerekend. Vermoedelijk houdt het spraakgebruik enigszins rekening met de mate van volwassenheid van de studie van een metaal.
Het is voorlopig nog zo dat de bestudeerders van de spoorelementen die van het Ca en Fe (in de uitgave vertegenwoordigd door Raymakers en Marx) als leermeesters bekijken. Toch zijn er, zeker op het gebied van de voeding, reeds lang nauwe relaties tussen de spoorelementen en de overige metalen onderkend. Ik zou dit aan twee voorbeelden willen illustreren.
*
De gemiddelde concentratie in het organisme is dan dus max. 100 ppm (parts per million) of max. 10 mg%.
Tabel :E. Hoeveelheid (in g en in % van het totale lichaamsgewicht) van de diverse elementen in het menselijk lichaam (ICRP, Publ. no. 23 (1975) , p.327. )
g 0
43.000
C
16.000
H
7.000
N
1.800
Ca
1.000 780
1,1
P
g
%
61
g
%
%
Mg
19
0,027
Al
0,061
0,00009
23
Si
18
0,026
Cd
0,050
0,00007
10
Fe
4,2
0,006
B
0,048
0,00007
2,6
F
2,6
0,0037
Ba
0,022
0,00003
1,4
Zn
2,3
0,0033
Sn
0,017
0,00002
Rb
0,32
0,00046
Mn
0,012
0,00002
S
140
0,20
Sr
0,32
0,00046
1
0,013
0,00002
K
140
0,20
Br
0,20
0,00029
Ni
0,010
0,00001
Na
100
0,14
Pb
0,12
0,00017
Au
0,010
0,00001
Cl
95
0,12
Cu
0,072
0,00010
Mo
0,009
0,00001
1. Het is dit jaar juist 50 jaar geleden (Lardy, 1928) dat Hart e.a.
(1928)
konden aantonen dat anaemie, veroorzaakt door een dieet van uitsluitend melk, bij de rat slechts dan door Fe opgeheven kon worden wanneer bovendien sporen
Cu gegeven worden. Hiermee was voor het eerst aangetoond dat Cu ook
voor zoogdieren essentieel is. Hetzelfde konden Hart en medewerkers enkele jaren later aantonen voor Mn en Zn. Ondanks het geringe aantal jaren tussen de publicaties van Hart over Cu en
ove~
Zn heeft de studie van het Cu-
metabolisme lange tijd een grote voorspr 0 ng gehad. Redenen hiervoor waren misschien a) het werk van Cumings (1948) die aantoonde dat een teveel aan Cu in verschillende organen ten grondslag ligt aan veel van de symptomen van de ziekte van Wilson en b) dat van Holmberg en Laureil die haast in hetzelfde jaar (1947) het voor veel disciplines interessante Cu-houdende plasma-eiwit ceruloplasmine konden isoleren. De laatste jaren vindt echter een duidelijk~
opbloei van de interesse voor Zn plaats, zoals blijkt uit
Tabel 11. 2. Het onderwerp behandeld door Van Barneveld vormt een tweede voorbeeld van een relatie tussen de spoor- en de bulkelementen. Sinds een jaar of twintig heeft men het vermoeden dat er een relatie bestaat tussen de hardheid van water en de mortaliteit als gevolg van cardiovasculaire aandoeningen. Schroeder (1960) was op dit terrein een van de pioniers. De laatste jaren vraagt men zich af of het, in verband met de
vol~sgezondheid,
verantwoord
is drinkwater te ontharden, d.w.z. te ontdoen van Ca en/of Mg. Eén van de hypotheses is dat er bij het proces v.an de absorptie uit het maag-darmkanaal
2
interacties kunnen optreden tussen Ca of Hg, d e spoorelementen en andere componenten in het voedsel. Deze interacties zouden via veranderingen in spoorelement-concentraties of -fysiologie in het organisme, de bovengenoemde mortaliteit beinvloeden. Van Barneveld heeft de uitgebreide literatuur over deze interacties, waarvan sommige r e eds lang de aandacht hebben getrokken, samengevat. Het zijn overigens niet alleen de voedingsleer en de ~ysiologie
die zich met deze interacties bezig houden, maar ook, en mis-
schien wel vooral, de toxicologie, b.v. in verband met de bekende interactie tussen Pb en Ca.
Tabel II. Verhouding van de aandacht (als pagina's en als referenties) besteed aan de spoorelementen Cu en Zn in de diverse edities van het boek van Underwood, Trace Elements in Human and Animal Nutrition.
1e editie
2e editie
1956
1962
3e editie 1971
4e editie 1977
Zn/Cu
Zn/Cu
Zn/Cu
Zn/Cu
Pagina's
0,56
0,58
0,76
0,89
Referenties
0,66
0,77
0,87
0,99
Ook de spoorelementen onderling blijken invloed op elkaars absorptie uit te oefenen, zoals geillustreerd wordt in de bijdrage van Hoogenraad. Het is opvallend dat ook de door Hoogenraad beschreven interactie tussen Cu en Zn, evenals zoveel andere aspecten van de metaalabsorptie, al lang bekend was, maar recent weer actueel is geworden.
In de voedingsleer zien we opnieuw dat de spoorelementen laatkomers zijn. In alle voedingsmiddelen tabellen komen Ca en Fe voor. Recent worden ook een enkele maal Cu, Mn en Zn opgegeven, maar uit de toelichting bij deze tabellen blijkt dan dat men niet vertrouwd is met hun werking. De dieetafdeling van het Academisch Ziekenhuis Leiden heeft veel van de beschikbare gegevens over de Cu, . Fe en Zn gehalten van voedingsmiddelen kritisch samengevat en aangevuld met eigen analyses. De tabel die hiervan het resultaat is, nlaak het mogelijk met veel grotere zekerheid dan voordien een dieet met b.v. een constant en/of laag Cu-gehalte samen te stellen, hetgeen het oorspronkelijke doel was. Deze tabel kan echter ook van groot belang zijn voor het voorspellen en voorkomen van b.v. sub-klinische Zn-deficienties, zoals in geval van eenzijdige voeding.
3
Echter zullen -om dergelijke tabellen optimaal te kunnen hanteren- eerst nog veel vragen over bioavailability (de fractie van de spoorelementen in de voeding die voor het organisme beschikbaar is>. en over de invloed van de toebereiding beantwoord moeten worden. Er is zelfs nog geen overeenstemming over de dagelijkse behoefte aan Cu en Zn.
Veel elementen zijn essentieel en we hebben de neiging ze daarom tegenover de toxische te plaatsen. Toch kunnen ook de
essenti~le
elementen een bedreiging
voor onze gezondheid vormen: Cu kan zelfs onder omstandigheden een middel tot zelfmoord zijn. Dit hoeft echter niet in tegenspraak te zijn met de veronderstelling dat in het algemeen het verschil tussen de essentiële en de toxische elementen gelegen is
in het ar of niet aanwezig zijn van een homeostatisch
regebnechanisme. Ter illustratie moge weer Cu dienen. Bij matig hoge orale doses, b.v . 15 mg Cu als oplosbaar zout, treedt schade aan de wand van het maagdarmkanaal op, dus op een plaats waar het regelmechanisme nog niet heeft kunnen ingrijpen. Pas bij veel hogere doses treedt intravasculaire haemolyse e.d. op en kan men spreken van een falen van de homeostase. Deze en soortgelijke waarnemingen wijzen op een belangrijk aandeel van de homeostatische regulatie tijdens de absorptie uit het maagdarmkanaal, zoals besproken wordt door Van den Berg. Ook Scheinber (1975) had dit op het oog toen hij andere dan orale routes van Cu-opname noemde en zich afvroeg: "Has evolution given us a protective mechanism only against copper that we eat? The evolutionary process never faced the introduction of copper parenterally - and the mechanism may be less effective against such copper". Wanneer deze veronderstelling juist is en zij ook voor andere metalen dan Cu geldt, betekent dit dat het voor sommige therapieën van groot belang zal worden over goede methoden te beschikken voor het bepalen van de metaal-status van het organisme. Dit laatste geldt vooral nu het mogelijk is patienten gedurende lange tijd uitsluitend parenteraal te voeden, zoals door Engels besproken wordt. Aan de andere kant mag men verwachten dat de ervaringen met parenterale voeding zullen bijdragen tot het inzicht in de homeostase van metalen, in het bijzonder van de regulatie op het niveau van de absorptie.
Uit de bijdragen in dit boek zal blijken dat, hoewel we reeds veel weten over de absorptie van elementen als Fe en Ca, onze kennis over die van andere, zoals Cu en Zn, nog gebrekkig is. Over de absorptie van de meeste spoorelementen is nog vrijwel niets bekend. Het ligt voor de hand, dat nog veel dierexperimenten gedaan zullen moeten worden. De literatuur over voeding van laboratoriumdieren en voeding in de veeteelt is zeer uitgebreid, maar het kan riskant zijn deze 4
kennis zonder meer op de mens over te dragen. Deze risico's vormen de kern van de bijdrage van Morse.
Literatuur Cumings, J.N.: The copper and iron content of brain and liver in the normal and in the hepato-lenticular degeneration. Brain, 71 (1948) 410 e.v.
Fisher, G.L.: Function and homeostasis of copper and zinc in mammais. Sei. Total Environm., 4 (1975) 373-412.
Hart, E.B., H. Steenbock, J. Waddell, C.A. Elvehjem: Iron in nutrition. VII. Copper as a supplement to iron for hemoglobin building in the rat. J.Biol. Chem., 77 (1928) 797-812.
Holmberg, C.G., C.-B. Laureil: Investigations in serum copper. I. Nature of serum copper and its relation to the iron-binding protein in human serum. Acta Chem.Scand., 1 (1947) 944 e.v.
IUPAC Information Bulletin no. 18, Oxford (1972).
Lardy, H.: Copper as an essential element for iron utilization. Trends Biochem.Sci., 3 (1978) 93-94.
o
Seheinberg, I.H.: Medical aspeets of heavy metals in relations to the environment. In: Physiologieal and biochemical aspects of heavy elements in our environment. Eds.: J.P.W. Houtman, C.J.A. van den Hamer, Delft University Press, Delft (1975) 49-61.
Schroeder, H.A.: Relations between hardness of water and death rates from certain chronie and degenerative diseases in the United States. J.Chron.Dis., 12 (1960) 586-591.
5
DE ABSORPTIE VAN CALCIUM IN HET MAAGDARMKANAAL
J.A. Raymakers
Inleiding De absorptie van calcium voorziet in de aanvulling van voortdurend optredende nettoverliezen van calcium uit het lichaam met urine, faeces en zweet. Deze verliezen bedragen in totaal 200 tot 450 mg per dag bij de volwassen mens. De regulatie van de calciumhuishouding is primair gericht op de homeostase van de concentratie van geïoniseerd calcium in plasma en weefselvloeistof. Voor een groot aantal fysiologische processen is immers een optimale concentratie van ~
1.10 mmol/l vereist. Deze concentratie wordt in de eerste instantie gehand-
haafd door regeling van de tubulaire reabsorptie van calcium in de nieren onder invloed van bijschildklierhormoon (PTH). Voort.s is er een uitwisseling tussen weefselvloeistof en skelet. Onder normale omstandigheden is daar de calciuminflux gelijk aan de efflux. Onder bijzondere omstandigheden kan het skelet echter als buffervoorraad fungeren. Ter compensatie van de genoemde verliezen en om in een eventuele extra behoefte te voorzien (tijdens groei, zwangerschap en lactatie) moet een adequate hoeveelheid calcium uit de voeding opgenomen worden. Van de gemiddeld 800 mg calcium in onze voeding wordt dan ook 30 tot 50% geabsorbeerd.
De absorptie wordt enerzijds geregeld naar de behoefte en anderzijds aangepast aan de hoeveelheid calcium die met de voeding wordt aangeboden. Het absorptieproces vindt plaats in de gehele dunne darm. In het proximale deel, met name in het duodenum, is het absorptieproces het meest effectief. Het vindt daar grotendeels plaats door een actief transportmechanisme. Dit is in veel mindere mate werkzaam in de distale dunne darm. In de gehele dunne darm kan ook door diffusie calcium van het lumen naar de bloedbaan verplaatst worden. Een literatuuroverzicht van een groot aantal balansstudies bij gezonde proefpersonen is gegeven door Wilkinson (1977). Het verband tussen de hoeveelheid calcium in de voeding en nettoabsorptie blijkt curvilineair te zijn. Naarmate de calciumhoeveelheid toeneemt neemt de absolute absorptie toe, doch in relatief steeds geringere mate, totdat een lineair verband bereikt wordt. Bij een gering calciumaanbod in 7
de voeding is er kennelijk een adaptatie van de absorptie waardoor deze zo effectief mogelijk wordt. Uit een groot aantal experimenten in vivo en in vitro is komen vast te staan dat dit adaptatiemechanisme berust op het reeds genoemde actieve transport van calcium van het lumen naar de bloedbaan, dat geregeld wordt door de werkzame metaboliet van vitamine D, 1,25-dihydroxycholecalciferol (1,25-DHCC) en bijschildklierhormoon. Door middel van perfusie experimenten bij gezonde proefpersonen met ballonsonden met meervoudige lumina kon worden vastgesteld dat de maximale transportcapaciteit in het eerste deel van de dunne darm tot 10 maal zo hoog is als in het ileum (Wensel e.a., 1969). Kwantitatief speelt het ileum echter door zijn veel grotere lengte toch een zeer belangrijke rol in de calciumabsorptie. Bij de genoemde perfusie experimenten en ook bij experimenten in vitro met de zogenaamde "everted gut-sack" techniek en andere opstellingen is gebleken dat calcium inderdaad door een actief mechanisme getransporteerd wordt tegen een concentratiegradiënt en tegen een potentiaal verschil in,. dat over de mucosa bestaat. In 1960 werd door Dowdle e.a. aangetoond dat bij vitamine D-Ioze dieren geen actief proces aantoonbaar is. Sindsdien is zeer veel onderzoek gedaan om de eigenschappen van dit actieve transportproces en de rol van vitamine D op te helderen. Het is echter nog steeds niet bekend hoe calcium door de dunne darmcel getransporteerd wordt en welke rol vitamine D daar precies bij speelt. Enkele belangrijke stukken van de legpuzzel ontbreken
De vorm waarin calcium wordt aangeboden speelt een rol bij de grootte van de absorptie, want calcium kan slechts in geïoniseerde vorm getransporteerd worden. De aanwezigheid van stoffen die samen met calcium slecht-dissocieerbare verbindingen vormen belemmert dus de absorptie, terwijl ook de pH in het lumen een rol speelt. Van groot belang is de digestie en absorptie
van vetten, niet al-
leen omdat daarvan de absorptie van vitamine D afhangt doch ook omdat verzeping met vetzuren de calciumabsorptie belemmert. De integriteit van het slijmvlies is uiteraard een vereiste en tenslotte is ook de motiliteit, c.q. de passagesnelheid door de dunne darm van betekenis. De aanwezigheid van bepaalde suikers, m.n. lactose, bevordert de absorptie via een nog niet opgehelderd mechanisme.
Het transportproces door de mucosacel De mucosacellen van de dunne darm moeten evenals botcellen en cellen van de distale tubuli in de nier in staat zijn om relatief grote hoeveelheden calcium te transporteren in vergelijking met andere lichaamscellen. Zij verkeren echter 8
ten opzichte van de bot- en tubuluscellen in een bijzondere positie omdat de calciumconcentratie in het lumen van de dunne darm zeer sterk kan wisselen, terwijl de concentratie die aan bot- en tubuluscellen wordt aangeboden binnen vrij nauwe grenzen constant is. In de eerste plaats dienen deze calciumtransporterende cellen, zoals alle lichaamscellen, te beschikken over een mechanisme "waardoor zij de concentratie van calciumionen in het cytoplasma op het gewenste niveau kunnen handhaven. Deze concentratie ligt veel lager dan in de weefselvloeistof, -5 -7 namelijk tussen 10 en 10 M. Volgens Borle en Anderson (1976) wordt het calcium dat de cellen binnenlekt daaruit weer verwijderd door een actief transportmechanisme in de celmembraan, waarbij zeer waarschijnlijk een door calcium geactiveerd natrium afhankelijk ATP-ase betrokken is. Volgens dezelfde auteurs komt echter de intracellulaire homeostase van de calciumconcentratie in eerste instantie tot stand doordat de mitochondriën grote hoeveelheden calcium kunnen opnemen en deze ook naar behoefte weer kunnen afstaan. Deze opname door mitochondriën maakt geen deel uit van het adapteerbare transportproces voor calcium door de mucosacel (Krawitt e.a., 1976). Oe dunne darm mucosa moet echter in staat zijn om stootsgewijze betrekkelijk grote hoeveelheden calcium naar de bloedbaan te transporteren. Dit transportproces valt in verschillende componenten uiteen en enkele onderdelen van deze componenten zijn thans bekend.
De eerste stap in de opheldering van het mechanisme was de ontdekking dat vitamine 0 noodzakelijk is voor het actieve transport (Schachter en Rosen, 1959; Dowdle e.a., 1960). Het bleek dat onder invloed van vitamine 0 in de dunne darmmucosa een calciumbindend eiwit gevormd wordt. De hoeveelheid calciumbindend eiwit bleek het grootste te zijn in de proximale dunne darm waar ook het actieve transport het grootst was. De hoeveelheid bleek toe te nemen onder invloed van een calciumarme voeding, mits vitamine 0 voorhanden was (Taylor en Wasserman, 1965). Later bleek dat vitamine 0 ook de vorming van een calciumafhankelijk ATPase in de dunne darmcellen induceerde. Ook werd aangetoond dat vitamine 0 de transcriptie van DNA in een boodschapper RNA op gang bracht (Martin e.a., 1969). Aan het calciumbindend eiwit werd een transportfunctie toegekend. Men nam aan dat het als specifieke carrier voor calcium door de borstelzoommembraan en/of door de cel diende. Omdat de concentratie van het calciumafhankelijke ATP-ase onder invloed van vitamine 0 vooral veranderde aan de borstelzoom werd geconcludeerd dat het daar een functie vervulde bij een energetisch proces dat voor het calciumtransport zorgde. Waarschijnlijk is echter de verandering van dit ATP-ase onder invloed van vitamine 0 een aspecifiek effect (Morrissey e.a., 1978). Een calcium-natrium-ATP-ase is ook geisoleerd van de basale en laterale membraan van de cellen en dit bleek geactiveerd te worden door PTH (Birge en Gilbert, 1974). 9
De opname van calcium in de cel verloopt volgens een neerwaarts gerichte concentratiegradiënt. Aangetoond is dat de initiële opnamesnelheid niet vermindert bij blokkering van de aerobe stofwisseling. Deze initiële opnamesnelheid nam bij ratten toe na calciumonthouding en bleek niet de eigenschappen van een verzadigbaar transportmechanisme te hebben (Walling en Rothman, 1973). Er zijn aanwijzingen dat vitamine D invloed uitoefent op de celmembraan in de borstelzoom, waardoor de permeabiliteit voor calcium zou kunnen veranderen. De snelheidbeperkende stap in het absorptieproces is zeer waarschijnlijk gelegen aan de basale zijde. Aanvankelijk heeft men gemeend dat het calciumbindend eiwit als trans' porteiwit voor calcium zou dienen in de cel. Er is thans nog niet bewezen dat dit niet zo is, doch het is onwaarschijnlijk geworden door de publicaties van Norman en Henry (1974), Spencer
e.~.
(1976) en Morrissey e.a. (1978). Deze toon-
den aan dat een toename van het actieve calciumtransport in het dunne darmslijmvlies van vitamine D-arme dieren aantoonbaar is na toediening van 1,25-DHCC v66rdat een toename van de hoeveelheid calciumbindend eiwit wordt gezien en v66rdat de activiteit van RNA polymerase, die voorafgaat aan de productie van calciumbindend eiwit, toeneemt. Dit terwijl de productie van calciumbindend eiwit weer gevolgd wordt door toename van de activiteit van calcium-natriumATP-ase c.q. alkalische fosfatase. Deze auteurs veronderstelden dan ook dat calciumbindend eiwit gesynthetiseerd wordt teneinde de concentratie van calciumionen in de cel laag te houden. Freedman e.a. (1977) toonden aan dat het Golgi apparaat onder invloed van vitamine D in sterke mate calcium accumuleert. In dit onderzoek werd de tijdrelatie tussen toediening van vitamine D en accumulatie van calcium in de cel niet bestudeerd. In een poging om de thans bekende gegevens samen te vatten zou men het volgende schema voor de calciumabsorptie kunnen opstellen: calcium treedt de cel binnen door diffusie, mogelijk "facilitated diffusion", rechtstreeks gestimuleerd door vitamine D. Het wordt in de cel gebonden aan het Golgi apparaat en wanneer de calciumconcentratie in de cel stijgt wordt weer onder invloed van 1,25-DHCC een calciumbindend eiwit gevormd dat voorkómt dat de intracellulaire calciumconcentratie te hoog wordt. Aan de basale en laterale zijde van de cel wordt calcium naar buiten getransporteerd door een actief proces waarbij een calcium- en natriumafhankelijk ATP-ase betrokken is. Voor deze stap is inderdaad Na
noodza~
kelijk (Martin en DeLuca, 1969). Ook dit ATP-ase wordt geproduceerd onder invloed van 1,25-DHCC en geactiveerd door bij schildklierhormoon. Hoe het calcium door het inwendige van de cel getransporteerd wordt is niet met zekerheid kendo Mogelijk gebeurt dit grotendeels in vesikels van het Golgi apparaat.
10
be~
Vitamine D
De minimaal aanbevolen hoeveelheid vitamine D in onze voeding bedraagt ongeveer 100 IE per dag. Vitamine D3 (Cholecalciferol) kan ook geproduceerd worden in de huid door UV bestraling van 7-dehydrocholesterol. In onze streken schiet deze bron echter tekort en zijn we aangewezen op vitamine D uit de voeding. De absorptië hiervan is afhankelijk van die van lipiden. Elke stoornis in de vetdigestie en -absorptie kan dan ook tot vitamine D deficiëntie leiden. Cholecalciferol wordt in de lever omgezet tot 25-hydroxycholecalciferol (DeLuca, 1969). 25-HCC wordt in de nier door een mitochondriaal enzym aan Cl gehydroxyleerd tot 1,25-dihydroxycholecalciferol (Lawson e.a., 1971). Ook omzetting tot 24,25-DHCC is mogelijk, evenals hydroxylatie op beide plaatsen. 1,25-DHCC wordt beschouwd als de actieve metaboliet van vitamine D. Het induceert in de kernen van de dunne darmcellen de productie van een boodschapper RNA, waarna tenminste twee eiwitten gevormd worden: een calciumbindend eiwit en natrium-calcium-ATP-ase. De regulatie van de productie van 1,25-DHCC staat onder invloed van
bijsc~ild
klierhormoon en dus indirect onder invloed van de calciumconcentratie in het plasma. Bijschildklierhormoon oefent zijn invloed waarschijnlijk uit via veranderingen in de intracellulaire concentratie van anorganisch fosfaat in de nier (DeLuca, 1972).
Bijschildklierhormoon (PTH) PTH bevordert de calciumabsorptie door activatie van de laatste stap in het transportproces zoals boven beschreven. Hoe deze activatie tot stand komt is nog niet nader onderzocht. In het algemeen veroorzaakt bijschildklierhormoon in zijn effectorcellen een activatie van het enzym adenylcyclase in de celmembraan waar,door ATP in cyclisch 3,5 AMP wordt omgezet. Dit cyclisch AMP doet ondermeer de glycolyse toenemen en zet dus de energieproductie aan. Bovendien treden bij activatie door bijschildklierhormoon calciumionen de cel binnen.
Andere hormonen Corticosteroiden remmen de calciumabsorptie zeer waarschijnlijk langs niet specifieke weg. Bij lage doseringen prednison (tot 15 mg) is waarschijnlijk weinig effect te verwachten (Lekkerkerker, 1972). Ook hogere doses hadden in een onderzoek van Klein e.a.
(1977) geen effect, indien zij om de andere dag gegeven 11
werden. Bij dagelijkse toediening van hoge doses trad echter wel een afname van de calciumabsorptie en van de serumconcentratie van 25-HCC op. Er was een rechtstreekse correlatie tussen de serumspiegel van 25-HCC, de calciumabsorptie
uit
een orale proefdosis en de dosis prednison.
Schildklierhormoon doet de calc iumabsorptie afnemen (Nobie en Matty, 1967). Waarschijnlijk is dit geen specifiek effect doch het gevolg van een negatieve invloed op de energiestofwisseling van de cellen, terwijl bovendien bij hyperthyreoidie een relatieve hypoparathyreoidie kan ontstaan tengevolge van een geringe verhoging van de calciumspiegel door verhoogde osteolyse (Mundye.a., 1976).
Gro~ihormoon
stimuleert de calciumabsorptie, althans bij proefdieren
zonder hypofyse (Finkelstein en
Sç~achter,
1962), en bij groeiende dieren is de
absorptie groter dan in volwassen toestand (Zornifzer en Bronner, 1971). Prolactine is ook in staat de absorptie bij gehypofysectomiseerde dieren te doen toenemen. Bij de mens en bij dieren is de absorptie tijdens zwangerschap en lactatie toegenomen (Heaneyen Skillmen, 1971). Het mechanisme hiervan is niet bekend, doch deze toename komt kennelijk tegemoet aan een grotere behoefte. Van calcitonine is nog geen duidelijk effect op de calciumabsorptie beschreven. De factoren die de calciumabsorptie beïnvloeden zijn samengevat in Tabel I.
Tabel I. Factoren die de calciumabsorptie beinvloeden
bevorderend
remmend
geïoniseerde toestand
gebonden toestand
25-HCC en 1,25-DHCC
snelle passage }
PTH
bypass duodenum
groeihormoon
vlokatrofie
prolactine
steatorrhoe
lactose
stoornis vitamine 0 metabolisme
BIl resectie
leverinsufficiëntie nierinsufficiëntie an tiepileptica vitamine 0 deficiëntie diphantoine corticosteroiden schildklierhormoon ionenwisselaars: cellulosefosfaat 12
/
Onderzoekmethoden De keuze van de methode van onderzoek is sterk afhankelijk van het doel waarvoor zij gebruikt wordt. Drie groepen van methoden staan ons ten dienste: de balansstudies, de tracermethoden waarbij een gemerkte proefdosis calcium per os wordt toegediend en de dubbel isotoopmethoden (Lutwak, 1969; Raymakers e .a. 1975).
Een goed uitgevoerde balansstudie is de enige manier om vast te stellen of de calciumabsorptie aan de behoefte van het lichaam beantwoordt, met andere woorden of de absorptie gelijke tred houdt met de verliezen. Om daarbij onderscheid te maken tussen de netto calciumflux van lumen naar bloedbaan en van bloedbaan naar darm-lumen kan men bij het begin van de studie intraveneus een radio-actief calciumisotoop toedienen en de uitscheiding daarvan in de faeces meten. Balansstudies zijn zeer bewerkelijk, vereisen een goede outillage en geschoold personeel en duren 15 tot 20 dagen. Ondanks deze nadelen zijn ze echter niet te vervangen door orale tracerproeven. Bij dergelijke proeven wordt een met radio-actief calcium gemerkte proefdosis per os gegeven en wordt de absorptie van die dosis bepaald door de meting van de uitscheiding van de radioactiviteit in de faeces of door meting van de retentie van de radioactiviteit in het lichaam' 'met behulp van een whole body counter. Ook bij dergelijke proeven kan men het resultaat pas verkrijgen na 6 tot 8 dagen. De absorptie van de proefdosis is uiteraard al veel eerder beëindigd, doch er ontstaat vertraging doordat niet geabsorbeerd calcium nog germime tijd in de darm aanwezig blijft. Ook door korte tijd na de inname de radioactiviteit in het plasma te meten kan men een indruk krijgen over de absorptie. Deze radioactiviteit is echter niet alleen afhankelijk van de absorptie snelheid, doch ook van de snelheid waarmee het geabsorbeerde radioactieve calcium zich verdeelt over de uitwisselbare calciumpool in het lichaam. De specifieke activiteit in het plasma 2 uur na toediening is een maat voor de absorptie. Deze is slechts bruikbaar wanneer men onderscheid wil maken tussen grote groepen doch is ongeschikt voor longitudinaal onderzoek.
De meest accurate berekening van de absorptie van calcium uit een orale proefdosis kan men bereiken door de "verdwijnfunctie", die de afname van de specifieke activiteit van het calcium in het plasma beschrijft als gevolg van dilutie en dispersie in de uitwisselbare calciumpool, apart vast te stellen met behulp van een tweede calciumisotoop, dat intraveneus wordt toegediend (Tothili e.a., 1970; Lekkerkerker, 1972). Het verloop van de specifieke activiteit in het plasma van het oraal toegediende isotoop kan men beschouwen als te zijn ontstaan door convolutie van de functie die de absorptiesnelheid beschrijft en de genoemde
13
verdwijnfunctie. Door deconvolutie van de "orale functie" en de intraveneuze functie kan men het verloop van de snelheid en de totale absorptie van de orale tracer berekenen. Deze methode is accuraat, goed reproduceerbaar, doch de "normale waarden" tonen een grote spreiding. In tegenstelling tot onderzoek van de twee uurs waarden van de specifieke activiteit in plasma na toediening van een orale tracer is de genoemde
me~hode
wel goed bruikbaar voor longitudinaal onder-
zoek per individu. Bij de tracermethoden kan men noodgedwongen geen rekening houden met de al of niet bestaande adaptatie van de calciumabsorptie aan het calciumgehalte van de voeding en de behoefte van het organisme. Dit is vaak juist datgene wat men eigenlijk zou willen meten. De methoden zijn daarom alleen geschikt
~
veranderingen vast te stellen (Raymakers e.a., 1975). De deconvolu-
tieanalyse is zonder hulp van
een _ ~omputer
niet uitvoerbaar, omdat zij langs
numerieke weg moet geschieden. Men kan de juiste uitkomst echter zeer goed benaderen door eenvoudigere numerieke methoden (Roelofs en Raymakers, 1976). Ook kan men volstaan met het meten van de verhouding van de specifieke radioactiviteit van beide isotopen 24 tot 48 uur na de toediening waarbij echter een systematische fout wordt gemaakt (Roelofs en Raymakers, 1976). Om bovengeschetste redenen is de correlatie tussen uitkomsten van tracerproeven en balansstudies zeer matig (Lutwak, 1969; Raymakers ..e.a., 1975).
Samenvatting De calciumabsorptie in het maagdarmkanaal berust voor een deel op een actief transportproces dat voornamelijk gelocaliseerd is in de proximale dunne darm en dat zorg draagt voor aanpassing aan de behoefte van het organisme. Voorts vindt een belangrijk deel van de absorptie plaats door diffusie in de gehele dunne darm. Voor het actief transportproces is een normaal aanbod van vitamine D en een normale omzetting daarvan in lever en nier tot actieve metabolieten noodzakelijk. Vitamine D heeft verscheidene functies bij de regulatie van het transportproces: het regelt de permeabiliteit van de celmembraan aan de lumenzijde en verzorgt de regulatie van de synthese van transporteiwitten. De actieve stap in het transportproces is gelegen aan de basale en laterale zijde van de mucosacellen en staat onder invloed van bijschildklierhormoon. Op welke wijze calcium door het cytoplasma getransporteerd wordt is niet met zekerheid bekend. De meeste informatie over de werking van het absorptiemechanisme wordt verkregen uit balansstudies in combinatie met intraveneuze toediening van een speurdosis radioactief calcium.
14
Literatuur Birge, S.J., H.R. Gilbert: Identification of an intestinal sodium and calciumdependent phosphatase stimulated by parathyroid hormone. J. Clin. Invest., 54 (1974) 710 - 717. Borle, A.B., J.H. Anderson: A cybernetic view of cell calcium metabolism. In: Calcium in biological systems. Symposia of the society for experimental biology XXX. Cambridge University Press (1976) 141 - 160.
Dowdle, E.B., D. Schachter, H. Schenker: Requirement for vitamin 0 for the active transport of calcium by the intestine. Am. J. Physiol., 198 (1960) 269 274. Finkelstein, J.D., D. Schachter: Active transport of calcium by intestine: effects of hypophysectomy and growth hormone. Am. J. Physiol., 203 (1962) 873 880. Freedman, R.A., M.M. Weiser, K.J. Isselbacher: Calcium translocation by Golgi and lateral-basal membrane vesicles from rat intestine: Decrease in vitamin 0deficient rats. Proc. Nat. Acad. Sci., 74 (1977) 1312 - 1316.
Heaney, R.P., T.G. Skillmen: Calcium metabolism in normal human pregnancy. J. Clin. Endocr. Metab., 33 (1971) 661 - 670. Klein, R.G., S.B. Arnaud, J.C. Gallagher, H.F. DeLuca, B.L. Riggs: Intestinal calcium absorption in exogenous hypercortisonism. J. Clin. Invest., 60 (1977) 253 - 259.
Krawitt, E.L., A.S. Kunin, B.F. Bacon: Intestinal mitochondrial calcium uptake during adaptation to dietary calcium restriction. Calcif. Tiss. Res., 21 (1976) 129 - 133. Lawson, D.E.H., D.R. Fraser, E. Kodicek, H.R. Morris, D.H. Williams: Identification of 1,25-dihydroxycholecalciferol, a new kidney hormone controlling calcium metabolism. Nature, 230 (1971) 228 - 230. Lekkerkerker, J.F.F.: Calciumabsorptie, bepaling met toepassingen. Academisch Proefschrift, Groningen, 1972. 15
Lutwak, L.: Tracer studies of intestinal calcium absorption in man. Am. J. Clin. Nutr., 22 (1969) 771 - 785.
Martin, D.L., H.F. DeLuca: Influence of sodium on calcium transport by the rat small intestine. Am. J. Physiol., 216 (1969) 1351 - 1359. Martin, D.L., H.J. Melancon, Jr., H.F. DeLuca: Vitamin D stimulated, calciumdependent adenosine triphosphatase from brush borders of rat small intestine. Bioch. Biophys. Res. Comm., 35 (1969) 819 - 823. Morrissey, _R.L., D.T. Zolock, D.D. Bikie, R.N. Empson, Jr., Th.J. Bucci: Intestinal response to 1,25-dihydroxycb91ecalciferol. I. RNA polymerase, alkaline phosphatase, calcium and phosphorus uptake in vitro and in vivo calcium transport and accumulation. Bioch. Biophys. Acta, 538 (1978) 23 - 33.
Morrissey, R.L., R.N. Empson, Jr., D.T. Zolock, D.D. Bikie, Th.J. Bucci: Intestinal response to 1,25-dihydroxycholecalciferol. 11. A timed study of the intracellular localisation of calcium binding protein. Bioch. Biophys. Acta, 538 (1978) 34 - 41. Mundy, G.R., J.L. Shapiro, J.G. Bandelin, E.M. Canalis, L.G. Raisz: Direct stimulation of bene resorption by thyroid hormones. J. Clin. Invest., 58 (1976) 529 - 534. Nobie, H.M., A.J. Matty: The effect of thyroxine on the movement of calcium and inorganic phosphate through the small intestine of the rat. J. Endocr., 37 (1967) 111 - 117.
Norman, A.W., H. Henry: The role . of the kidney and vitamin D metabolism in
L'
health and disease. Clin. Orthop., 98 (1974) 258 - 286. Raymakers, J.A., J.M.M. Roelofs, S.A. Duursma, W.J. Visser: Measurement of three hours calcium absorption by a double isotope technique. A critical evaluaI
tion. Neth. J. Med., 18 (1975) 191 - 204.
Roelofs, J.M.M., J.A. Raymakers: Calculation of three hours calcium absorption from a double isotope test; a simplified method. Clin. Chim. Acta, 67 (1976) 53 - 62.
16
Schachter, D., S.M. Resen: Active transport of
45
Ca by the small intestine and
its dependence on vitamin D. Am. J. Physiol., 196 (1959) 357 - 362.
Spencer, R., M. Charman, P. Wilson, E. Lawson: Vitamin D-stimulated intestinal calcium absorption may not involve
c~lcium
binding protein ditectly. Nature,
263 (1976) 161 - 163. Taylor, A.N., R.H. Wasserman: A vitamin D -dependent factor influencing calcium 3 binding by homogenates of chick intestinal mucosa. Nature, 205 (1965) 248 - 250.
Tothill, P., A.W. Dellipiani, J. Calvert: Plasma concentrations of radio-calcium af ter oral administration and their relationship to absorption. Clin. Science, 38 (1970) 27 - 39.
Walling, M.W., S. Rethman: Adaptive uptake of calcium at the brush border. Am. J. Physiol. 225 (1973) 618 - 623.
Wasserman, R.H., A.N. Taylor: Vitamin D -induced calcium-binding protein in 3 chick intestinal mucosa. Science, 172 (1966) 791 - 793.
Wensel, R.H., C. Rich, A.C. Brown, W. Volwiller: Absorption of calcium measured by intubation and perfusion of the intact human small intestine. J. Clin. Invest., 48 (1969) 1768 - 1775.
Wilkinson, R.: Absorption of calcium, phosphorus and magnesium. In: Calcium, phosphate and magnesium metabolism. Clinical physiology and diagnostic procedures. Ed.: B.E.C. Nordin. Churchill Livingstone, Edinburgh, London and New York (1976) 36 - 112.
Zornitzer, A.E., F. Bronner: In situ studies of calcium absorption in rats. Am. J. Physiol., 220 (1971) 1261 - 1266.
17
DE ABSORPTIE VAN IJZER
J.J.M. Marx
Inleiding IJzer speelt een belangrijke rol als biokatalysator bij vr ijwel alle levende organismen (Neilands, 1972). Deze rol berust vooral op de eigenschap dat, in wate2 3 rige oplossing, twee stabiele oxidatiegraden (Fe + en Fe +) kunnen voorkomen (Aisen, 1977). Om zijn katalytische rol, in biologisch milieu, te kunnen vervullen moet het ijzer steeds gebonden zijn aart proteine-structuren.
Bij de mens is het haemoglobine (betrokken bij het 02-transport in het bloed) kwantitatief de belangrijkste ijzerverbinding. Bij een volwassen man is ongeveer 2,5 gram van de 3 tot 5 gram elementair ijzer in deze vorm gebonden. Er zijn echter nog talrijke andere belangrijke, functionele ijzerverbindingen, onder andere betrokken bij electronentransport reacties, de DNA-synthese, de activatie van moleculair stikstof, etcetera . Een individueel sterk wisselende hoeveelheid ijzer is gebonden in grote e iwitten, ferritine en haemosiderine, die het
niet
functionele (en dan potentieel toxische) ijzer binden en tevens zorgen voor een intracellulaire, mobiliseerbare ijzervoorraad.
Het lichaam is uitermate zuinig met het beschikbare ijzer. Praktisch al het ijzer dat vrij komt bij de afbraak van ijzer-verbindingen wordt opnieuw gebruikt. Communicatie tussen de diverse ijzercompartimenten vindt plaats via het plasma, waarin het ijzer gebonden is aan het transporteiwit transferrine. Het dagelijkse ijzerverlies
bedra3~t
ongeveer
mg (bij vrouwen in de reproductieve levensfase
2 mg). Dit verlies moet worden aangevuld via de voeding. De hoeveelheid ijzer in het lichaam wordt in evenwicht gehouden door regulatie van de absorptie van ijzer uit het maag-darmkanaal (MacCance en Widdowson, 1937). De ijzerabsorptie neemt dan ook een centrale plaats in bij de ijzerhuishouding.
In dit artikel wordt een overzicht gegeven van de huidige inzichten omtrent het mechanisme en de regulatie van de ijzerabsorptie. De gestoorde ijzerabsorptie blijft hier buiten beschouwing. Enige aandacht wordt geschonken aan intraluminale factoren die de absorptie beinvloeden, met name voedingsbestanddelen, en 19
methoden om bij de mens de absorptie van ijzer te meten.
De absorptie van ijzer bij een normale ijzerstatus en bij ijzergebrek Zowel bij proefdieren (Duthie, 1964) als bij de mens (Wheby, 1970) werd aangetoond dat de ijzerabsorptie maximaal is in het duodenum en het proximale deel van het jejunum. Bij ijzergebrek vindt er ook absorptie plaats in meer distaal gelegen darmgedeelten (Bédard e.a., 1971). De hoeveelpeid ijzer die geabsorbeerd wordt is, .ook bij een bepaald individu bij wie de proef omstandigheden zo constant mogelijk gehouden worden, aan vrij grote fysiologische variaties onderhevig (Marx, 1976). Bij personen met een normale ij:zerstatus is de hoeveelheid ijzer die geabsorbeerd wordt in balans met het ijzerverlies in de vorm van afgestoten epitheel en secreten van de darm, de huid en de urinewegen. Deze balans is verstoord bij een toename van de ijzerbehoefte (groei, bloedverlies, zwangerschap) en bij een te geringe toevoer van voedingsijzer. Het lichaam reageert daarop met een toename van de ijzerabsorptie. Deze toename treedt reeds op in het stadium van het prelatente ijzergebrek (Heinrich, 1970), dat wil zeggen op het moment dat de ijzerdep5ts leegraken, doch de serumijzerwaarden en de haemoglobineconcentratie nog normaal zijn.
In Fig. 1 wordt het proces van de ijzerabsorptie zeer schematisch weergegeven bij een normale ijzerstatus en bij ijzergebrek. Na ingestie komt het ijzer in het darmlumen terecht. Een gedeelte van dit ijzer wordt opgenomen door de darmmucosa (A). De rest zal binnen enkele dagen met de faeces het lichaam verlaten. Van het ijzer dat door de mucosacellen werd opgenomen zal, afhankelijk van de ijzerstatus van het lichaam, een groter of kleiner deel de serosa passeren (B) en in het bloed terecht komen (Boender en Verloop, 1969). Het resterende ijzer (A - B) zal eveneens met de faeces het lichaam verlaten na afstoting van de oude darmmucosacellen . Bij ijzergebrek "is zowel de mucosa-opname (A) als "de uiteindelijke retentie van ijzer (B) verhoogd (Boender, 1969). Vrijwel al het ijzer dat door de mucosacellen wordt opgenomen wordt dan doorgegeven naar het bloed. Hierdoor wordt bij ijzergebrek de ratio tussen ijzerretentie en mucosa-opname van ijzer (B/A
= mucosa-transport
fractie) praktisch 1,0 (Marx, 1976).
Er is veel onderzoek verricht naar het mechanisme van het ijzertransport binnen de darmmucosacellen en de regulatie hiervan, geinduceerd door de ijzerstatus van het lichaam. De klassieke "mucosal bloek" theorie (Hahn e.a., 1943), die
20
Fe- DEFICIENTIE
NORMAAL voeding
voeding Fe
Fe
t
defeca tie
I feces
darm lumen
darm - Nbloed mucosa
N
feces
darm lumen
darm _ Nbloedmucosa
Fig. 1. Schema van de ijzerabsorptie bij een nor-male hoeveelheid ijzer in het lichaam en bij ijzerdeficiëntie. A = initiële opname van ijzer door de darmmucosa, B = uiteindelijke retentie van ijzer door het lichaam (wordt in de literatuur meestal "ijzerabsr optie" genoemd) , t
= tijd na
ingestie van de proefdosis . 21
postuleert dat de hoeveelheid intracellulair ferritine de absorptie reguleert, heeft lange tijd stand gehouden. Hoewel deze theorie berustte op een labiele, bovendien niet-fysiologische, experimentele basis, blijkt thans dat intracellulair ferritine toch mede een rol speelt bij de regulatie van de ijzerabsorptie.
Morfologisch onderzoek van de ijzeropname door rnucosacellen Men heeft getracht een duidelijker inzicht in het proces van de ijzer absorptie te verkrijgen door middel van electronenmicroscopisch onderzoek, gecombineerd met autoradiografie, waarbij de weg van 55Fe door de mucosacel vervolgd werd (Bédard e.a., 1971; Bédard e.a.,
~973).
De absorptie van ijzer werd onderzocht
bij normale muizen en bij muizen met Fe-gebrek en met Fe-stapeling. Er was een snelle, actieve opname van ijzer door de borstelzoom gedurende 5 minuten tot 3 uur na ingestie van de proefdosis, waarna het 55Fe gelocaliseerd werd boven de borstelzoom, het ruwe endoplasmatische reticulum, de vrije ribosomen en de laterale celmembraan. Gedurende de volgende 24 uur, waarin weinig transport van ijzer naar de lamina propria plaats vond, bleef het ruwe endoplasmatische reticulum de belangrijkste localisatie van ijzer, terwijl een klein deel van het 55Fe gezien werd boven het, electronenmicroscopisch herkenbare, grote ijzerbindende eiwit ferritine. Bij ijzerdeficiënte muizen kon in de langzame tweede fase van de absorptie géén 55Fe in de cellen teruggevonden worden, terwijl deze hoeveelheid bij muizen met ijzerstapeling aanzienlijk was toegenomen. Men moet uit dit onderzoek concluderen dat de celorganellen waarboven in de eerste (snelle) fase veel 55Fe gevonden wordt een actieve rol spelen bij het ijzertransport door de mucosacel. De organellen waarboven het 55Fe zich, bij normale muizen, ophoopt in de tweede fase (bij Fe-gebrek vindt men dan géén 55Fe in de cellen), spelen mogelijk een rol bij de regulatie van de ijzerabsorptie. Bij de interpretatie van dit onderzoek moet men goed bedenken dat slechte informatie verkregen wordt over hetgeen gebeurt in de "soluble fraction" van /
de cellen. Door Bédard e.a.
(1976) werd met dezelfde technieken onderzocht hoe 59Fe zich
gedraagt dat via de circulatie ingebouwd wordt in de mucosacellen. De jonge darmmucosacellen worden gevormd in de crypten van Lieberkühn, migreren naar de darmvilli en worden tenslotte afgestoten (Bertalanffy, 1962). Dit proces verloopt het snelst bij 'cellen van duodenum en dunne darm (1,3 tot 1,9 dagen) en veel langzamer in zowel de meer proximale als de distale darmgedeelten (4 tot ' d 59 Fe was na 4 uur goe dz~c ' htb aar '~'nd 14 d agen ) . Intraveneus toege d ~en e 'Jonge, 22
ongedifferentieerde cellen in de crypten en na 24 uur in de cellen die de villi bereikt hadden. Ook nu was de hoeveelheid 59Fe maximaal boven de vrije ribosomen en het ruwe endoplasmatische reticulum. Bij ijzerdeficiënte dieren echter werd, na intraveneuze toediening, in het geheel geen 59Fe in de mucosacellen gevonden. Kennelijk wordt informatie omtrent de ijzerstatus van het lichaam ingebouwd in de jonge darmmucosacellen, mogelijk in de vrije ribosomen en het ruwe endoplasmatiscrre reticulum. Bédard en medewerkers kennen bij de absorptie van ijzer geen rol toe aan de mitochondriën, in tegenstelling tot Worwood en medewerkers (Worwood en Jacobs, 1971A; Worwood en Jacobs, 1971B; Worwood en Jacobs, 1972; Richmond e.a., 1972).
Hoeveelheid ijzer in subcellulaire fracties van mucosacellen tijdens het absorptieproces Worwood en Jacobs (1971B) beschreven een goede methode voor celfractionering van de darmmucosa en onderzochten hoeveel 59Fe , na toediening via een maagsonde, zowel in de celorganellen als in de "soluble fraction" terecht kwam. Zij vonden ' , h et 59 Fe wa9 geconcentreer d '1n d e " so I ud at 15 m1nuten tot 4 uur na toe d'1en1ng bIe fraction", terwijl bij proefdieren, gedood 12 en 18 uur na toediening van de proefdosis, de mitochondria het meeste 59Fe bevatten. De hoeveelheid 59Fe gebonden in de vorm van ferritine bedroeg na 15 minuten 31 %, stijgend tot 74% na 4 uur en dalend tot 14 % na 18 uur. Tijdens de vroege fase van de absorptie 59 was echter het grootste deel van het Fe gebonden aan een hoog moleculair "non ferritin" eiwit, mogelijk transferrine (Worwood en Jacobs, 1971A), terwijl ook nog een ijzerbindend mucoproteine gevonden werd. Hoewel de experimenten zorgvuldig werden uitgevoerd is contaminatie met stoffen uit het plasma, met name transferrine, of uit het darmlumen nooit geheel uit te sluiten.
De veranderingen in subcellulaire distributie van 59Fe uit een orale dosis bleek bij normale en ijzerdeficiënte ratten en bij ratten met ijzerstapeling te verlopen volgens een zelfde patroon (Worwood en Jacobs, 1972; Richmond e.a., 59 1972). De concentratie van Fe in de mitochondria bij Fe-deficiënte dieren was echter hoger. Humphrys e.a.
(1977) combineerden de onderzoekmethoden van
Bédard en Worwood en vonden onder andere dat na orale toediening van ijzer bij 59 muizen geen Fe gevonden werd in de mitochondriën van het duodenum, maar wel van het jejunum. Gezien het grote aantal ijzerhoudende enzymen in de mitochondriën zal de beschikbaarheid van ijzer in deze organellen van groot belang zijn voor het goed functioneren van de cel. Een rol bij het ijzertransport of de 23
regulatie van de ijzerabsorptie is ons inziens voor de mitochondriën nie t
.
bewezen.
IJzerbindende eiwitten in darmmucosacellen Er is de laatste jaren veel werk verricht aan de zuivering en identificatie van ijzerbindende eiwitten in mucosacellen en de rol van deze eiwitten bij het intracellulaire ijzertransport en eventueel de regulatie daarvan. Een belangrijke stimulans voor dit onderzoek werd gegeven door Huehers e.a. (1971) die uit de darmmucosa -van ratten twee eiwitverbindingen konden isoleren: proteïne 1 (een darmmucosa isoferritine) en proteïne 2 (een transferrine-achtig eiwit). De hoeveelheid
59Fe - proteïne 2 was bij dieren met ij z ergebrek veel hoger dan bij
normale dieren. Huebers e.a. en
s.l.a.~uizen
(s.l.a.
(1975) onderzochten deze eiwitten ook bij normale
= sex linked anaemia), die een normale opname van ijzer
hebben vanuit het dannlumen naar de mucosacellen maar bij wie het transport van ijzer door de mucosacel naar de serosa gestoord is. Anders dan bij normale muizen trad er, na inductie van ijzergebrek, bij
s.l.a.~uizen
géén toename op van
de hoeveelheid aan proteïne 2 gebonden 59Fe en ook niet van de ijzerabsorptie. De conclusie was dat toename van een op transferrine lijkend eiwit in de mucosacellen bij ijzergebrek verantwoordelijk is voor de toename van de ijzerabsorptie. Valberg e.a.
(1977), die een andere proefopstelling gebruikten, vonden bij
s.l.a.-muizen nog een derde,
laag~oleculair
Fe-bindend proteïne. Zij kenden
hieraan geen fysiologische betekenis toe. Het is echter niet ondenkbaar dat peptiden die snel ijzer kunnen opnemen en weer afgeven een belangrijke rol spelen bij het intracellulaire ijzertransport, ook binnen de mucosacel. De door Huebers c.s. gevonden proteïnen zijn inmiddels ook uit de darmmucosa van andere proefdieren geïsoleerd (Yoshino en Manis, 1973; Halliday e.a., 1976; Pollack en Lasky, 1976), waarbij het op transferrine lijkende eiwit, parallel met de ijzer59 absorptie, steeds toeneemt bij dieren met ijzergebrek en een snelle Fe-turnover heeft tijdens de eerste, snelle fase van de ijzerabsorptie.
Regulatie van de ijzerabsorptie Bij ijzergebrek neemt, zoals ook werd aangetoond bij de mens, niet alleen het intracellulaire transport van ijzer toe, maar ook de opname van ijzer door de mucosacellen uit het darm lumen (Marx, 1976). Kennelijk wordt de absorptie van ijzer op twee niveaus gereguleerd: zowel binnen de mucosacel als op het niveau
24
van de borstelzoom of zelfs binnen het darmlumen. Huebers e.a.
(1975) vonden
een aan de oppervlakte van de darmmucosa gebonden, doch elueerbaar eiwit dat betrokken was bij de ijzerabsorptie. Zij toonden tevens aan dat er, met name in het jejunum, specifieke bindingsplaatsen voor ijzer bestaan op de borstelzoom. Dit was al eerder bekend en Thomson en Valberg (1972) vonden dat andere metalen, zoals cobalt en mangaan, met ijzer een competitieve binding hebben ten opzichte van deze plaatsen.
De Vet (1975) en van Vugt (1978) veronderstelden dat lactoferrine op intraluminaal niveau een rol speelt bij de regulatie van de mucosa-opname van ijzer. Lactoferrine is een sterk ijzerbindend eiwit dat voorkant in granulocyten en diverse lichaamsexcreten, onder andere galsap. De lactoferrine concentratie in duodenaalvocht is bij ijzergebrek veel hoger dan normaal.
Het staat vast dat de ijzerabsorptie aanzienlijk toeneemt zodra het reserveijzer is opgeraakt. Deze informatie
wo~dt
ingebouwd in de jonge darmmucosacel,
waarschijnlijk doordat de aanmaak van een geringere hoeveelheid intracellulair ferritine geïnduceerd wordt. Hoe deze informatie in het darm lumen terecht komt is nog onbekend. Mogelijk geschiedt dit via de lever (hier wordt onder andere het lactoferrine in het gal sap geproduceerd). Het is echter ook mogelijk dat die informatie wordt ingebouwd in de slijmhekercellen van de darm, die dan producten uitscheiden die de absorptie van ijzer kunnen bevorderen of remmen. Het onderzoek van Isobe en Sakurami (1978) biedt steun voor deze opvatting. Omdat de absorptie van ijzer kan toenemen bij normale en zelfs overvulde depöts (bijvoorbeeld acuut bloedverlies en sommige haemolytische anaemieën) kan de hoeveelheid reserve-ijzer niet de enige factor zijn die bepalend is voor de hoeveelheid ijzer die geabsorbeerd wordt.
Inderdaad speelt ook de plasma ijzer turn-over
(de hoeveelheid ijzer die per dag het plasma verlaat en er ook weer binnenkomt) een belangrijke rol bij de absorptie van ijzer (Caviii e.a., 1975; Hershko e.a., 1976). Bij een hoge plasma ijzer turn-over neemt de ijzerabsorptie toe. Indien er dan nog voldoende reserve-ijzer is kan men spreken van een "functioneel ijzertekort": er is een toename van de ijzerbehoefte voor de erythropoïese terwijl het aanwezige depot-ijzer niet snel genoeg gemobiliseerd kan worden.
Bovenstaande gegevens zijn grotendeels afkomstig uit dierexperimenteel onderzoek. Dergelijke onderzoekingen zijn bij de mens meestal niet mogelijk. Het is noodzakelijk om onschadelijke en niet traumatiserende onderzoekmethoden ter analyse van de ijzerabsorptie te ontwikkelen om de dierexperimentele gegevens te toetsen aan de humane situatie. 25
Meting van de ijzerabsorptie bij de mens
De eerste gegevens over de absorptie van ijzer bij de mens zijn verkregen uit zeer bewerkelijk balansonderzoek, zoals beschreven door Josephs (1958). Momenteel wordt steeds gebruik gemaakt van een radioactieve speurdosis ijzer. Na het toedienen van een orale proefdosis, gemerkt met 59Fe , kan de hoeveelheid geabsorbeerd ijzer berekend worden uit de hoeveelheid 59Fe die, gedurende 14 dagen, met de faeces uitgescheiden wordt (Callender, 1964). Het is veel gemakkelijker, en tevens nauwkeuriger omdat er géén fouten mogelijk zijn bij het dagelijks verzamelen van de faeces, om de hoeveelheid 59Fe te meten met een W.B.C. (whole body counter e.a.
=
totale lichaamsteller), zoals beschreven door onder andere Bonnet
(1960) en Callender e.a.
(1960).
De
hoeveelheid geabsorbeerd ijzer wordt
dan berekend uit de hoeveelheid 59Fe in het lichaam, kort na ingestie van de proefdosis (= 100% waarde) en na 10 à 14 dagen (= ijzer-retentie %).
Boender e.a.
(1969) beschreven een methode waarmee niet alleen de ijzerretentie,
maar ook de initiële ijzeropname door de mucosacellen kon worden gemeten. Hiertoe werd aan de proefdosis, naast 59Fe , een inerte, niet absorbeerbare indica131 tor ( Ba) toegevoegd. Voor de berekening van de mucosa-opname van ijzer was onderzoek van faecesmonsters nog noodzakelijk. Marx (1976) beschreèf een methode, waarmee naast de mucosa-opname en de retentie van ijzer tevens de mucosatransport fractie werd bepaald. Er werd gebruik gemaakt van 51crC13 als inerte indicator. Bij dit onderzoek werden alle metingen verricht met een whole body counter en was onderzoek van de faeces overbodig. Deze in vivo methode, die weinig bewerkelijk is en nauwelijks een belasting betekent voor de patiënt, geeft optimale informatie over het ijzerabsorptie proces. Bij deze en andere ijzerabsorptie testen is het noodzakelijk dat de proefpersoon nuchter is en dat het ijzer in een fysiologische dosis (0,5 - 1,0 mg Fe) wordt toegediend. Men kan overigens de absorptie van ijzer in alle mogelijke vormen, doseringen en combinaties met andere stoffen onderzoeken. Voor vergelijkend onderzoek van twee ijzerverbindingen (bijvoorbeeld farmaceutische preparaten) zijn het meest geschikt de methoden waarbij het ene preparaat gemerkt wordt met 59Fe en het 55 59 55 andere met Fe. Brise en Hallberg (1962) bepaalden de hoeveelheid Fe en Fe eerst in de proefdosis en, twee weken later, in het bloed. Op deze wijze werd wel de verhouding tussen de absorpties van twee verbindingen gemeten maar géén absolute waarqe verkregen. Dubbelisotopen-technieken, waarbij de ijzerabsorptie berekend wordt uit de verhouding in het bloed van oraal toegediend 55Fe en intraveneus gegeven 59Fe (Saylor en Finch, 1953) zijn onbetrouwbaar omdat het oraal 26
toegediende ijzer de lever passeert, terwijl het intraveneuze monster direct in de grote circulatie komt.
De nog steeds veel toegepaste "ijzerbelastingstest" , waarbij een farmacologische hoeveelheid ijzer oraal wordt toegediend, waarna de stijging van de hoeveelheid ijzer in het plasma gemeten wordt, geeft geen enkele kwantitatieve informatie (Wiltink, 1967; Heinrich en Bartels, 1967). Bij onderzoek van de absorptie van ijzer uit voedingsmiddelen werd tot voor kort steeds radioactief ijzer langs biosynthetische weg ingebouwd in het te onderzoeken product: "intrinsic tag" methode, geïntroduceerd door Moore en Dubach (1951). Cook e.a. (1972) en Hallberg en Björn-Rasmussen (1972) toonden echter aan dat dezelfde resultaten bereikt konden worden met een "extrinsic tag" methode, waarbij radioactief gemerkt haem of non-haem ijzer aan het te onderzoeken voedingsmiddel werd toegevoegd en hiermee goed gemengd. Het is zodoende mogelijk om op betrouwbare wijze de absorptie van ijzer uit volledige maaltijden te me .., ten, waarbij de non-haem ijzer pool gemerkt wordt met een speurdosis anorganisch Fe en de haem pool met radioactief Hb-Fe. De absorptie van ijzer kan ook op indirecte wijze onderzocht worden door meting van de excretie van radioactief cobalt met de urine na het geven van een orale proefdosis (Sorbie e.a., 1971). Het bleek dat de absorptie van cobalt verhoogd was bij patiënten met ijzergebrek, en de hoeveelheid cobalt die met de urine werd uitgescheiden was evenredig met de geabsorbeerde hoeveelheid. Deze eenvoudige en snelle methode is alleen geschikt als diagnostische test om ijzergebrek aan te tonen, maar geeft geen goede kwantitatieve informatie. Het is overigens wel interessant dat de absorptie van andere metalen toeneemt bij ijzergebrek. Behalve voor cobalt werd dit gevonden voor mangaan (Thomson e.a., 1971), plutonium (Ragan, 1975), lood en cadmium (Ragan, 1977). Kennelijk bedienen deze metalen zich van een zelfde absorptie-mechanisme. De vaak zeer aanzienlijke toename van de absorptie van deze metalen is ook van belang in verband met de toenemende luchtverontreiniging, vooral in de grote steden, waardoor een grotere kans op bijvoorbeeld loodintoxicatie bestaat bij personen met ijzergebrek.
IJzer in de voeding De hoeveelheid ijzer die uit de voeding geabsorbeerd wordt hangt af van de ijzerstatus van het individu en van de totale hoeveelheid aangeboden ijzer, de chemi-
27
sche vorm van dit ijzer, en de interactie met de begeleidende voedingsbes tanddelen en met secreten uit het maagdarmkanaal. Heinrich (1970) demonstreerde dat procentueel minder ijzer uit een proefdosis geabsorbeerd werd als de aangeboden hoeveelheid groter werd. De absolute hoeveelheid geabsorbeerd ijzer bleef wel toenemen, zelfs bij het geven van farmacologische doses. Aldus kan ook langs orale weg een pathologische ijzerstapeling ontstaan.
In de voeding komt zowel anorganisch als organisch ijzer voor. Het anorganische 3 1Jzer bestaat vrijwel uitsluitend uit ferri-(= Fe +) complexen. Vroeger dacht 3 men dat Fe + niet werd geabsorbeerd, tenzij door bijvoorbeeld zuur maagsap of 2 ascorbinezuur reductie tot Fe + had plaatsgevonden. Dit is niet waar. Inderdaad 2 3 worden Fe + verbindingen veel bet~r geabsorbeerd dan Fe + (Heinrich e.a., 1971). 2 3 Dit komt doordat Fe + in tegenstelling tot Fe + chelaten kan vormen die zowel 3 bij zure als bij licht alkalische pH oplosbaar zijn. Fe + is onoplosbaar bij een pH groter dan 5 en wordt dan ook bij patiënten met een achloorhydrie niet geabsorbeerd (Fennis, 1975). Indien het maagsap zuur is gaat het ferri-ion wel in 3 oplossing. Ook Fe + kan dan met onder andere bepaalde suikers, peptiden en mucopolysacchariden complexen vormen die ook in het alkalische milieu van het duodenum en jejunum oplosbaar blijven en absorptie toestaan (Schade e.a., 1968). De belangrijkste organische ijzerverbindingen in de voeding zijn haemoglobine en myoglobine. De absorptie van deze verbindingen is niet afhankelijk van de zuurgraad en van de aanwezigheid van de chelerende agentia die de absorptie van anorganisch ijzer bevorderen of remmen. Haem wordt als zodanig door de darmmucosacellen opgenomen. Hier wordt het ijzer onder invloed van enzymen van de porphyrine-ring afgesplitst (Wheby e.a., 1970). Geeft men aan een proefpersoon echter gezuiverd haem, dan is de absorptie slecht doordat ijzerporphyrines moeilijk absorbeerbare polymeren vormen (Conrad e.a., 1966). Dit wordt verhinderd indien globines of degradatieproducten daarvan aanwezig zijn. De absorptie van haemoglobine-ijzer stijgt bij ijzergebrek, maar relatief minder sterk dan van anorganisch ijzer (Hallberg en Björn-Rasmussen, 1972). Mogelijk is de intracellulaire, enzymatische haemsplitsing een beperkende factor. De absorptie van ijzer uit de andere kwantitatief belangrijke organische ijzerverbindingen ferritine en haemosiderine is slecht, althans in gezuiverde toestand (Layrisse e.a., 1975). Worden deze stoffen genuttigd in combinatie met ascorbinezuur of lever dan neemt de absorptie van ijzer aanzienlijk toe (Martinez-Torres e.a., 1976). Er bestaat een zeer uitgebreide literatuur over de absorptie van ijzer uit geisoleerde voedingsmiddelen en uit complete maaltijden .. Enkele recente overzichts-
28
artikelen zijn van Forth en Rummel (1973), Layrisse (1975), Callender (1976) en Cook (1977). In Tabel I worden, ter illustratie, absorptiepercentages vermeld van enkele voedingsmiddelen. Tabel 11 geeft enkele stoffen die, in de voeding, de absorptie van ijzer verbeteren of verslechteren. De absorptie van ijzer uit vlees is veel beter dan die uit bijvoorbeeld groente. De aanwezigheid van dierlijke proteinen uit vlees bevorderen echter ook de absorptie van tegelijk toegediend non-haem ijzer (Cook en Monsen, 1976). Het tegenovergestelde geldt voor eiwitten in melk, kaas of eieren.
Tabel I. Absorptiepercentages van enkele voedingsmiddelen. (1) Layrisse, 1975, (2) Hallberg en Björn-Rasmussen, 1972. Voedingsmiddel
rog Fe in proefdosis
rijst
2
spinazie
2
mais
2
mais bruine bonen
absorptie %
literatuur
(1) (1)
4
3
(1)
4,6
1,7
(2)
3 - 4
3
(1 )
4
(1)
sla
- 1,7
tarwe
2 - 4
5
(1)
zemelen
1 ,1
2,5
(2)
soya bonen
3 - 4
7
(1 )
soya bonen
2,4
1,6
(2)
eieren
4
1,5
(2)
vis
2
11
(1)
haemoglobine
3 - 4
12
(1 )
ferritine (gezuiverd)
1 - 2
2
(1)
kalfslever
3 - 4
22
(1 )
kalfsvlees
3 - 4
22
(1 )
Adviezen omtrent de gewenste hoeveelheid ijzer in de voeding moeten afgestemd zijn op de locale en individuele eetgewoonten. De W.R.O. (1972) adviseert bijvoorbeeld voor een volwassen vrouw een Fe-intake van 28 mg per dag indien minder dan 10 % der calorieën uit vlees afkomstig is en een intake van slechts 14 mg per dag indien meer dan 25 % van de calorieën afkomstig is uit vlees. OVer het algemeen kan men er van uit gaan dat de voeding voldoende ijzer bevat indien er 29
géén ijzergebreksanaemie ontstaat. Dat dit lang niet altijd het geval is blijkt uit het feit dat, mondiaal gezien, ijzergebrek verreweg de meest voorkomende deficiëntie is.
Tabel 11. Enkele stoffen die de absorptie van ijzer bevorderen dan wel remmen. Bevordering Fe-absorptie
Remming Fe-absorptie
vlees-proteïnen
phosphaten
ascorbinezUur (niet na koken)
phytaten
citroenzuur
oxaalzuur
fructose
thee
sorbitol
melk
phenobarbital
eieren
barnsteenzuur
vetten desferrioxamine tetracyclines (in combinatie met Fe wordt ook tetracycline niet geabsorbeerd)
Samenvatting De hoeveelheid ijzer in het lichaam wordt in evenwicht gehouden door regulatie van de absorptie uit de darm. De ijzerabsorptie neemt toe zodra de ijzerdepOts leegraken en bij een verhoogde erythropoiese (waarbij een verhoogde plasma ijzer tu~n-over
gevonden wordt). De opdracht om de absorptie van ijzer te verhogen
wordt ingebouwd in de jonge mucosacellen, terwijl het sneller verdwijnen van aan transferrine gebonden ijzer een snellere afgifte van ijzer uit de mucosacellen naar het plasma veroorzaakt. Regulatie vindt plaats door intracellulaire factoren en ook op intraluminaal niveau door de productie van stoffen, door de lever of de darm zelf, die de absorptie van ijzer bevorderen dan wel remmen. Bij het transport door de darmmucosa zijn diverse eiwitten betrokken. Een op transferrine lijkend eiwit, en mogelijk nog niet geïdentificeerde peptiden, zorgen voor een snel transport naar de serosa. Een iso-ferritine bindt het ijzer zodanig dat dit na afstoting van de cellen weer in het darmlumen terecht komt. Al naar gelang de ijzerstatus van het individu wisselt de hoeveelheid van deze eiwitten.
FUndamentele informatie omtrent de ijzerabsorptie is grotendeels verkregen uit 30
dierexperimenteel onderzoek. Modern onderzoek van de ijzerabsorptie bij de mens geschiedt met behulp van radioactieve, oraal toegediende, speurdoses die gemeten worden met een totale lichaamsteller. Met dubbelisotopentechnieken kunnen thans ook bij de mens de diverse stadia van de ijzerabsorptie, en de factoren die deze beinvloeden, bestudeerd worden. Er is veel onderzoek verricht naar de absorptie van ijzer uit voedingsmiddelen, zowel apart als uit complete maaltijden. De hoeveelheid ijzer die uit de voeding geabsorbeerd wordt is afhankelijk van de hoeveelheid ijzer die uiteindelijk in absorbeerbare vorm de borstelzoom bereikt. Dit wordt beinvloed door de totale hoeveelheid ijzer in de voeding, de chemische vorm (haem of non-haem ijzer) en de interactie met andere voedingsbestanddelen.
Literatuur Aisen, P.: Some physicochemical aspects of iron metabolism. In: Iron metabolism_ Ed.: R. Porter, D.W. Fitzsimons. Elsevier, Amsterdam (1977) 1 - 17.
Bédard, Y.C., P.H. Pinkerton, G.T. Simon: Radioautographic observations on iron absorption by the normal mouse duodenum. Blood, 38 (1971) 232 - 245. Bédard, Y.C., P.H. Pinkerton, G.T. Simon: Radioautographic observations on iron absorption by the duodenum of mi ce with iron overlaad, iron deficiency, and
x - linked anemia. Blood, 42 (1973) 131 - 140. Bédard, Y.C., P.H. Pinkerton, G.T. Simon: Uptake of circulating iron by the duodenum of normal mice and mice with altered iron stores, including sex-linked anemia. Lab. Invest., 34 (1976) 611 -
6~5.
Bertalanffy, F.D.: Cell renewal in the gastrointestinal tract of man. Gastroenterol., 43 (1962) 472 - 475. Boender, C.A.: Absorptie en retentie van ijzer bij de mens. Proefschrift, R.U., Utrecht (1969).
Boender, C.A., M.C. Verloop: Iron absorption, iron loss and iron retention in man: studies af ter oral administration of a tracer dose of 59Feso4 and 131 BaS0 • Brit. J. Haematol., 17 (1969) 45 - 58. 4 31
Bonnet, J.O., A.B. Hagerdorn, C.A. Owen Jr.: A quantitative method for measuring the gastrointestinal absorption of iron. Blood, 15 (1960) 36 - 44.
Brise, H., L. Hallberg: A method for comparative studies on iron absorption in man using two radioiron isotopes. Acta Med. Scand., 171, suppl. 376 (1962) 7 - 22. Callender, S.T.: Oigestive absorption of iron. In: Iron metabolism. Ed.: F. Gross. Springer Verlag, Berlin (1964) 89 - 96.
Callender,_ S.T.: Factors in the food composition which may effect iron absorption from the alimentary tract. voeding, 37 (1976) 201 - 204. Callender, S.T., L.J. Witts, G.T. Warner, R. Oliver: The use of a simple WholeBody Counter for haematological Investigations. Brit. J. Haematol., 12 (1966) 276 - 282. Cavill, I., M. Worwood, A. Jacobs: Internal regulation of iron absorption. Nature, 256 (1975) 328 - 329.
Conrad, M.E., L.R. Weintraub, O.A. Sears, W.H. Crosby: Absorption of hemoglobin iron. Am. J. Physiol., 211 (1966) 1123 - 1130.
Cook, J.O.: Absorption of food iron. Fed. Proc., 36 (1977) 2028 - 2032. Cook, J.O., M. Layrisse, C. Martinez-Torres, R. Walker, E. Monsen, C.A. Fineh: Food iron absorption measured by an extrinsic tag. J. Clin. Invest., 51 (1972) 805 - 815.
Cook, J.O., E.R. Mensen: Food iron absorption in human subjects. 111. Comparison of the effect of animal proteins on nonheme iron absorption. Am. J. Clin. Nutr., 29 (1976) 859 - 867.
Outhie, H.L.: The relative importance of the duodenum in the intestinal absorption of iron. Brit. J. Haematol., 10 (1964) 59 - 68. Fennis, J.F.M.: Absorptie van ijzer bij achylia gastrica. Proefschrift, K.U., Nijmegen (1975).
32
Forth, W., W. Rummel: Iron absorption. Physiol. Reviews, 53 (1973) 724 - 792.
Hahn, P.F., W.F. Bale, J.F. Ross, W.M. Balfour, G.H. Wipple: Radioactive iron absorption by gastric intestinal tract. J. Exp. Med., 78 (1943) 169 - 188.
Hallberg, L., E. Björn-Rasmussen: Determination of iron absorption from whole diet. Scand. J. Haematol., 9 (1972) 193 - 197.
Halliday, J.W., L.W. Powell, U. Mack: Iron absorption in the rat: the search for possible intestinal mucosal carriers. Brit. J. Haematol., 34 (1976) 237 - 250.
Heinrich, H.C.: Intestinal iron absorption in man. Methods of measurement, dose relationship, diagnostic and therapeutic applications. In: Iron deficiency. Eds.: L. Hallberg, H.-G Harwerth, A. Vannotti. Academie Press, London and New York (1970) 213 - 296.
Heinrich, H.C., H. Bartels: Bestimmungsmethoden und Normalbereiche der intestinalen Eisenresorption beim Menschen. Klin. Wschr., 45 (1967) 553 - 558.
Heinrich, H.C., E.E. Gabbe, G. Kugler: Comparative absorption of Ferri-Haemo59 59 59 3+ 59 2+. . globin- Fe/Ferro-Haemoglobin- Fe and Fe / Fe 1n humans w1th normal and depleted iron stores. Eur. J. Clin. Invest., 1 (1971) 321 - 327.
Hershko, C., H. Cohen, G. Zajicek: Iron mobilization in the pregnant rat. Brit. J. Haematol. , 33 (1976) 505 - 516.
Huebers, H., E. Huebers, W. Forth, W. Rummel: Binding of iron to a non-ferritin protein in the mucosal cells of normal and iron-deficient rats during absorption. Life Sci., 10 (1971) 1141 - 1148.
Huebers, H., E. Huebers, W. Rummel: Mechanism of iron absorption: iron-binding proteins and dependence of iron absorption on an elutable factor. In: Iron metabolism and its disorders. Ed.: H. Kief. Excerpta Medica, Amsterdam (1975) 13 - 21.
Humphrys, J., B. Walpole, M. Worwood: Intracellular iron transport in rat intestinal epithelium: biochemical and ultrastructural observations. Brit. J. Haematol., 36 (1977) 209 - 217. Isobe, K., T. Sakurami: Studies of iron transportation in human intestine by 33
immunoperoxidase techniques. Voordracht, XVII Congress of the International Society of Hematology. Parijs (1978).
Josephs, H.W.: Absorption of iron as a problem in human physiolögy: a critical review. Blood, 13 (1958) 1 - 54. Layrisse, M.: Dietary iron absorption. In: Iron metabolism and its disorders. Ed.: H.Kief. Excerpta Medica, Amsterdam (1975) 25 - 33.
Layrisse, M., C. Martinez-Torres, M. Renzy, I. Leets: Ferritin iron absorption in man. Blood, 45 (1975) 689 - 698. MacCance, R.A., E.M. Widdowson: Absorption and excretion of iron. Lancet, i (1937) 680 - 684.
Martinez-Torres, C., M. Renzy, M. Layrisse: Iron absorption by humans from hemosiderin and ferritin, further studies. J. Nutr., 106 (1976) 128 - 135. Marx, J.J.M.: De absorptie van ijzer.. bij bejaarden. Proefschrift, R.U., Utrecht (1976).
Moore, C.V., R. Dubach: Observations on absorption of iron from foods tagged with radio-iron. Trans. Ass. Am. Physicians, 64 (1951) 245 - 256. Neilands, J.B.: Evolution of biological iron-binding complexes. Struct. Bonding, 2 (1972) 145 - 170.
pollack, S., F.D. Lasky: A new iron-binding protein isolated from intestinal mucosa. J. Lab. Clin. Med., 87 (1976) 670 - 679. Ragan, H.A.: Enhanced plutonium absorption in iron-deficient mice. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 150 (1975) 36.
Ragan, H.A.: Effects of iron deficiency on the absorption and distribution of lead and cadmium in rats. J. Lab. Clin. Med., 90 (1977) 700 - 706.
Richmond, V.S., M. Worwood, A. Jacobs: The iron content of intestinal epithelial cells and its subcellular distribution: studies on nor.mal, iron-overloaded and iron-deficient rats. Brit. J. Haematol., 23 (1972) 605 - 614. 34
Saylor, L., C.A. Finch: Determination of iron absorption using two isotopes of iron. Am. J. Physiol., 172 (1953) 372 - 376.
Schade, S.G., R.J. Cohen, M.C. Conrad: Effect of hydrochloric acid on iron absorption. New Engl. J. Med., 279 (1968) 672 - 674.
Sorbie, J., D. Olatunbosun, W.E.N. Corbett, L.S. Valberg: Cobalt excretion test for the assessment of body iron stores. Can. Med. Ass. J., 104 (1971) 777 - 782.
Thomson, A.B.R., D. Olatunbosun, L.S. Valberg, J. Ludwig: Interrelation of intestinal transport system for manganese and iron. J. Lab. Cl in. Med., 78 (1971) 642 - 655.
Thomson, A.B.R., L.S. Valberg: Intestinal uptake of iron, cobalt and manganese in the iron deficient rat. Am. J. Physiol., 223 (1972)
1327 - 1329.
Valberg, L.S., J. Sorbie, J. Ludwig: Mucosal iron-binding proteins in mice with X - linked anaemia. Brit. J. Haematol. , 35 (1977) 321 - 330.
Vet, B.J.C.M. de: Lactoferrine in gal en duodenaalvocht. Proefschrift, Universiteit van Amsterdam (1975).
Vugt, H. van: Lactoferrine en ijzerhuishouding. Proefschrift, Universiteit van Amsterdam (1978).
Wheby, M.S.: Site of iron absorption in man. Scand. J. Haematol., 7 (1970) 56 - 62.
Wheby, M.S., G.E. Suttle, K.T. Ford lIl: Intestinal absorption of hemoglobin iron. Gastroenterol., 58 (1970) 647 - 654.
WHO: Nutritional anemias. Wld. Hlth. Org. Rept. Ser., 452 (1972).
Wiltink, W.F.: De kinetiek van oraal toegediend ijzer. Proefschrift, Erasmus Universiteit Rotterdam (1967).
Worwood, M., A. Jacobs:
, Absorpt~on
0f
59 Fe ~n 'h t e rat:
' b '~n d'~ng ~ron
su b stances
in the soluble fraction of intestinal mucosa. Life Sci., 10 (1971A) 1363 - 1373.
Worwood, M., A. Jacobs: The subcellular distribution of orally administered 35
59Fe in rat smal 1 intestinal mucosa. Brit. J. Haematol., 20 (1971B) 587 - 597.
Worwood, M., A. Jacobs: The subcellular distribution of 59Fe in smal 1 intestinal mucosa: Studies with normal, iron-deficient and iron-overloaded rats. Brit. J. Haematol., 22 (1972) 265 - 272. Yoshino, Y.; J. Manis: Iron-binding sub stance isolated from particulate fraction of rat intestine. Am. J. Physiol., 225 (1973) 1276 - 1281.
36
DE ABSORPTIE VAN KOPER EN ZINK
G.J. van den Berg
Inleiding De studie van de
~pname
van spoorelementen uit het maagdarmkanaal bij de mens
in verband met eventuele medische konsekwenties lijkt de laatste tijd meer in de belangstelling te komen, Zo wordt toenemende aandacht besteed aan de diverse aspekten van de voedingsleer, zoals koncentratie in het dieet,
"bioavaila~
bility", behoefte, interakties, etc" Dit geldt mede voor de essentiele spoorelementen (SE) koper (CUl en zink (Znl, die in de geneeskunde een relatief belangrijke funktie vervullen, In mijn voordracht zal ik mij tot deze elementen beperken.
Alvorens op details in te gaan, is het misschien goed het gedrag van spoorelementen in het organisme ruwweg te beschrijven. In het maagdarmkanaal treedt absorptie uit het voedsel op, waarna de SE door het bloed worden
ge~
transporteerd, meestal in een vorm gebonden aan eiwitten. Van daaruit wordt het opgeslagen in . diverse weefsels, soms in
specifi~e
organen en door de
lever ingebouwd in enzymen, Tenslotte worden SE weer uitgescheiden in het maagdarmkanaal, via de gal, pancreas of rechtstreeks
door de darmwand en
met de faeces geëlimineerd (het proces van de endogene excretie), Daarnaast treedt afscheiding via de nieren met de urine op. Via deze routen wordt de homeostase in stand gehouden.
De absorptie, uit het maagdarmkanaal, de eerste stap in bovengenoemde
pro~
cessen, is zeker niet volledig. Daarom is het niet uitsluitend van belang om de
tota~hoeveelhetd
van de diverse SE in het voedsel te kennen,
waar~
uit slechts afgeleid kan worden of de behoefte van het organisme in beginsel gedekt wordt. Het is bovendien nodig te weten welk deel feitelijk wordt opgenomen, . dat wil zeggen het deel dat "biologisch beschikbaar" is. Deze hoeveelheid ("bioavailability" genoemd) is dus slechts een deel van de aangevoerde hoeveelheid in het voedsel en moet beschouwd
~orden
als een te kwan-
37
tificeren grootheid van de voeding per organisme, Het probleem ligt echter in het feit dat er geen geschikte bepalingsmethode voor deze grootheid
be~
staat. Verder moet bedacht worden dat de bioavailability in zo'n organisme afhankelijk is van oplosbaarheid, aard en hoeveelheid komplexvormers,
aan~
wezig of gevormd uit de voeding, samenstelling en eigenschappen (pH) van maag- en pancreassap en gal (1 in Fig. 1J, Ook spelen absorberende
eigen~
schappen van de darmwand en kompeterende metalen een rol (2 in Fig. 1) en verder is de
SE~koncentratie
in het bloed, die weer gerelateerd is aan de
SE-status van het organisme (4 in Fig, 1J vilUl
b~lang,
Oyerigens moet men er
reken"ing mee houden dat van het uiteindelijk in het bloed verschijnende SE z~ch
nog weer een deel aan de opname door de weefsels kan onttrekken als ge-
volg van een typische bindingsvonn (Suso en
Edwar~s,
1972). Dit deel zal door
de urine worden afgescheiden (3 Fig, 1) en de bioavailability zal voor deze hoeveelheid gekorrigeerd moeten worden, Hetis duidelijk dat de meting van de bioavailability sterk afhankelijk is van de fysiologische konditie en de gezondheidstoestand van het organisme en dus het beste betrokken wordt op een gezond exemplaar en onder genormaliseerde omstandigheden. Om de bioavailability te kunnen "bepalen zijn door diverse onderzoekers methoden aangegeven, die recent door Weigand en Kirchgessner (1977) zijn geêvalueerd, waarbij getracht is de rol van de vele bovengenoemde faktor en enhun onderlinge samenhang te analyseren.
Plaats van de absorptie Studies zijn verricht door diverse onderzoekers aan verschillende zoogdieren en met behulp van uiteenlopende
~technieke~,
Bij deze meting "spelen een
aantal moderne radioisotoop tracer technieken een belangrijke rol, naast de "klassieke" balansstudies van de natuurlijk voorkomende elementen. Eén hiervan, de "whole body'! techniek, biedt de aparte mogelijkheid om opname en retentie in het hele lichaam te meten (Furchner en Richmond, 1962). Deze methode en de balansstudies hebben
als nadeel dat de endogene excretie ver-
waarloosd wordt en dus de absorptie te laag gevonden wordt. Heth en Hoekstra (1965) korrigeren hiervoor door ook na intraveneuze toediening van het betreffende radionuclide "whole body" meting uit te voeren. Een goed overzicht van de diverse werkwijzen wordt gegeven door Becker en Hoekstra (1971).
Met behulp van zulke metingen werd aangetoond dat zowel Cu als Zn voor het belangrijkste deel worden geabsorbeerd in de dunne darm. Daarnaast zijn er 38
vrij duidelijke aanwijzingen dat Cu bovendien voor een deel in de maag wordt opgenomen. Dit is met verschillende methoden waargenomen in het bijzonder bij ratten (Van Campen, 1965) en bij de mens (Bush e.a., 1955). Het is echter goed te bedenken dat in vitro technieken met behulp van maag- en darmzakjes zoals toegepast door van Campen, niet geheel betrouwbaar zijn.
CC ~
3
absorptie
~~
DARM MU&OSA
CD c
BLOED
,
3
CD ~
04 ---en dogene excretie ....
WEEFSELS
@
,@ Fig. 1. Factoren die invloed hebben op de (zie tekst).
'~ioavailability"
van spoorelementen
Voor zink ontbreken aanwijzingen voor absorptie uit de maag (Van Campen, 1965) Deze resultaten, in vitro bij de rat verkregen, werden later door Methfessel en Spencer (1973) nog eens bevestigd met behulp van in vivo experimenten. Overigens sluiten deze proeven niet uit dat de plaats van de absorptie, zowel voor Cu als Zn, nog wordt beinvloedt door de soort voeding.
39
Mate van absorptie Zoals eerder betoogd spelen bij de absorptie een groot aantal faktoren een rol, zowel biologische als dieetfaktoren, over welke invloeden nog onvoldoende
in~
zicht bestaat, zodat het moeilijk is de standaard kondities voor het meten van de absorptie te definieren, Dat hierop eveneens de SE-status van het organisme van invloed is zal, hoewel deze misschien tot de biologische faktoren gerekend zou kunnen worden, apart besproken worden omdat hieraan vrij veel onderzoek verricht is,
Als dieetfaktoren zijn van
belang~
1. -SE-gehalte in het voedsel, Uit .-studies waarbij SE concentraties in hetzelfde dieet gevarieerd werden, is gebleken dat de absorptie procentueel afneemt bij toenemende SE concentraties, hoewel die in absolute zin blijft toenemen en geen maximale waarde bereikt, Dit is gevonden met behulp van een orale toediening van 65zn bij de rat en de mens (Furchner en Richmond, 1962) en met behulp van 64cu bij de muis (Gitlin e,a"
1960) en de rat (owen, 1964).
2. Aanwezigheid van andereàementen (bulk en/of SE) in het voedsel. Van een aantal elementen is bekend dat
Z&
de zink-absorptie beinvloeden, zoals de
bulk elementen calcium en phosphor en de SE cadmium, ijzer, molybdeen en koper. Deze interacties, met name de koper-zink interactie, komen later bij de regulatie van de absorptie -ter sprake, Een gedetailleerd (bio)chemisch mechanisme dat hieraan ten grondslag ligt is niet bekend, maar speelt hoogstwaarschijnlijk op het niveau van de aosorptie doordat de verschillende elementen voor de beschikbare bindingsplaatsen kompeteren , Van Campen (1969) beschrijft de antagonistische werking van koper en zink bij de rat en verder kan verwezen worden naar de oijdragen van Van Barneveld en Hoogenraad in dit symposiumboek. 3. OVerige komponenten in h&t voedsel, Hieronder vallen een aantal die
betrek~
king hebben op de dieetsamenstelling, zoals herkomst van de eiwitkomponent (bijvoorbeeld
plantaard~g
of dierlijk), aard en hoeveelheid van de vezel-
komponent (en) en het phytaatgehalte, De beinvloeding door vitamines, zoals die van vit.D op de zink-absorptie en vit.C op de koper-absorptie, kunnen hier eveneens toe gerekend worden.
Onder de biologische faktoren die bij de absorptie een rol spelen is onder andere de leeftijd van het organisme van belang: bij jonge ratten werd door Ballou en Thompson (1961) een hogere
zink~absorptie
gevonden dan bij oudere
dieren. Een verfijnder onderzoek met 65 zn door Weigand e.a • . (1978) aan jonge, 40
.
. ~
...
groeiende ratten toonde aan dat toenemende dosering van Zn in het voedsel gepaard gaat met toenemende absorptie en een tegelijkertijd toenemende endogene excretie (Fig.2l. Boven een bepaald Zn~ehalte van het dieet ()20pg!g) vonden zij een konstant verschil tussen absorptie en endogene excretie, dat zij definieerden als "apparent digestion", Deze "apparent digestion" is de toename van Zn in het hele dier als gevolg van zijn groei. Een dergelijke positieve balans werd ook door Ziegier (1978) bij jonge kinderen gevonden,
fLg Zn / DAG
~ •
400
11
200
!
o
r
v--.
apparent digestion 11
•-
..:::====-== endogene excretie
~.
.
I~.-/
o
. .
100
50
DIEET-ZINK
fL g / g
Fig. 2. Zn-absorptie, "apparent digestion" en endogene (faeaaZeJ exaretie bij diverse dieet-zink-aonaentraties bij jonge groeiende ratten.
Een aparte groep vormen de zeer jonge
dieren~
bij jonge Swiss en Blotchy muizen
werd door Prins en Van den Hamer (1978) een hoge koperconcentratie in de lever gevonden. Deze hoge koperconcentratie vlak na de geboorte zou het gevolg kunnen zijn van een niet-specifieke absorptie uit het darmlumen (Suttle, 1975) in kombinatie wellicht met het feit dat het colostrum rijk is aan
kop~r
en zink
(Caveil en Widdowson, 1964l, concentraties die tijdens de lactatieperiode weer snel dalen
(Vaughan, 19781. Een ander speciaal geval wordt door Kirchgessner
41
e.a. (1978) bij zwangere ratten gevonden, namelijk een toenemende koper- en zinkconcentratie in
diverse maternale weefsels (zgn. superretentie van SE).
Guthrie e.a. (1978) vonden bovendien significant verhoogde koper concentraties in foetale weefsels. Dat de absorptie tevens afhangt van de
di~rsoort
werd door Richmond e.a. (1962)
gevonden: de efficientie van de absorptie nam toe met toenemende grootte van het dier in de reeks: muis, rat hond, mens, Tenslotte werden bij darminfekties voor zowel de koper- als de zinkabsorptie afwijkingen gemeld.
Een aparte aandacht verdiant de de SE-concentratie in het
SE~status
voedse~~
van het organisme omdat deze, naast
een grote rol speelt en op zijn beurt weer
afhangt van de voorafgaande zinkconcentratie in het dieet. Zo beschrijven Kirchgessner en Schwartz (1978) bij runderen een geleidelijke verandering in de mate van absorptie
na een plotselinge verandering van de dieet.zinkconcen-
tratie: pas enige tijd nadat deze verlaagd was, nam de absorptie toe. Dit zou te verklaren zijn door aan te nemen dat eerst een zekere mate van zink-deficientie optrad en dat daarna, als gevolg van deze veranderde zinkstatus de absorptie toenam (adaptatie). Het gevolg van deze volgorde van gebeurtenissen was dus dat deze dieren tijdelijk een negatieve zinkbalans vertoonden. Evans e.a. (1973) vonden bij ratten dat een inverse relatie bestaat tussen de zinkconcentratie in darmmucosa en serum en de absorptie van oraal toegediend 65 zn • Verder vonden zij na intraveneuze toediening van koper of zink een verlaagde zink-absorptie , maar geen invloed op de akkumulatie van zink in de mucosa.
Mechanisme en regulatie van de absorptie van zink en koper Reeds een jaar of tien geleden is gebleken dat metaalbindende eiwitten en andere complexvormers een rol spelen bij de absorptie. De pinding tussen de metalen en de complexvormers kan reeds optreden in het darmlumen, maar tevens in de darmwand zelf. Na elkaar zullen S.E.-bindende eiwitten in de darmwand, transportmechanismen van S,E. van darm lumen naar bloedcirculatie en de regulering van de absorptie van S.E, besproken worden, Hierbij zal uiteraard sterk de nadruk op deeiementen Zn en Cu gelegd worden (Fig.3, Fig.4).
42
DARM - LUMEN
DARM-WAND
BLOED
dieet-Zn
--'2+ Zn
I
+
Zn-ligand* **
11
f'"
f'"
I
I
mucosa cel ~
\
~
Zn - MT
\
iZ n=äibümine - ': I
-transferrine ________ JI ,I Zn --
Paneth
cel '4
)
I I
fa eces
Fig. 3. Routes voorgesteld voor Zn- absorptie en - excretie.
*Aminozuren van voedsel of zink-bindende Zigand uit pancreas of melk. **Verlies via desquamatie. MT 10.000 dal ton.
=metallothionein
of ander S.E. -bindend eiwit van
Zn- en Cu-bindende eiwitten tn de darmwand
In het begin van de jaren zesttg ts veel onderzoek gedaan over de absorptie van S.E. uit het maagdarmkanaal en was reeds informatie yerzameld over
anta~
gonistische effecten van de diverse S.E. In 1969 beschreef Starcher de binding in vivo van Cu, Zn en Cd aan een eiwit van ca, 10.000 dal ton in de wand van het duodenum van de kip. Ook liet hij zien dat er tijdens de absorptie competitie tussen de diverse S,E. bestaat, Kort daarna werd ook door Evans en medewerkers een eiwit van 10.000 dal ton voor de binding van oraal gegeven 64cu en 65 zn in de darmwand van de rat en het rund gevonden (Evans en Cornatzer, 1970, Evans e.a., 1970). Zij suggereerden dat dit eiwit, dat behalve Cu en Zn ook andere S.E. kan binden, het metallothionein is, een eiwit dat oorspronkelijk door Kägi en Vallee (1960) uit paardenier was geïsoleerd en waarvan later ook de aanwezigheid in andere organen en bij andere diersoorten werd gerapporteerd. De vraag bij publicaties uit deze periode is echter, op grond waarvan deze identificatie als metallothionein plaats vond. Enkele jaren later meldden Evans
43
DARM - WAND
DARM -LUMEN
BLOED
die et-Cu
~
Cu 2 + mu-cosa cel
I
+
Cu-ligand *
I
")
r--------,
**
Cu- MT
I I I
I .
I1
I I
cytocuprelne - - - - - - -)
,-
..
gal
.-
"\
.. Cu - albumine 4
faeces Fig. 4. Routes vool'gesteld voor Cu-absorptie en -excretie·. * Aminozuren van voedsel. **Verlies via desquamatie. MT ander S.E.-bindend eiwit van 10.000 dalton.
= metallothionein
of
en LeBlanc (1976) dan ook dat bij nader inzien, op grond van de analyse van een meer gezuiverd preparaat, de metallothonein maar eerder
Cu~binder
Cu~chelatin
in de darmwand van de rat geen
was, een eiwit, gelsoleerd uit o.a.
rattelever (Wing e.a., 1975), met o.a. een lager cysteine en hoger aromatisch aminozuurgehalte dan metallothionein. Behalve het genoemde metaalbindende eiwit van ca. 10.000 dalton werden in de darmwand van de rat een aantal andere
Zn~binders
gevonden (Richards en Cousins
1975): één in grootte overeenkomend met het superoxyde dismutase (ca. 30.000 dalton), één met een nog hoger molecuul gewicht ~n een fractie met een niet nader gepreciseerd molecuul gewicht van minder dan 10.000 dalton, misschien bestaande uit aminozuren en/of peptiden, Hiermee overeenstemmende resultaten werden door Evans en Hahn (1974) verkregen.
Ook voor Cu werd, behalve het boven beschreven Cu-bindend eiwit van ca, 10.000 dal ton, een tweede 44
Cu~binder
in de darmwand beschreven. Zowel bij de rat als
het rund werd een
Cu~bindend
eiwit van ca. 30.000 dalton aangetoond (Evans e.a,
1970; Evans en Cornatzer, 1970), een waarneming die wijzelf voor de muis
kon~
den bevestigen (Prins en vandenBerg, ongepubl.). Hierbij wordt gedacht aan het superoxyde dismutase, vroeger oytocupreine genoemd.
Transport van Zn en Cu uit het darrolumen naar de bloedcirculatie
Een ligand van laag molecuul . gewicht zou zorg dragen voor het transport van Zn naar en in de mucosacel. Deze zink-bindende ligand (ZBL) , die afkomstig zou zijn van de pancreas (Evans e .. a" 19751, is misschien een peptide of, zOi1 l s o.a. door Song en Adham (19781 gesuggereerd, een prostaglandine-achtige verbinding. Volgens Flagstad (19781 zou de verlaagde
zn~absorptie
bij kalveren
. met de "Adema disease", een erfelijke afwijking, toe te schrijven zijn aan het ontbreken van deze factor .. De symptomen van. de "Adema disease" lijken veel op die van acrodermatitis enteropathica
(A.E.). In beide gevallen worden zij ver-
oorza akt door Zn-deficientie , Bij de A.E. werd door Lombeck e,a.
(1975) inder-
daad een verlaagde Zn-absorptie gevonden, die, evenals door Flagstad voor de "Adema disease" gesuggereerd, het gevolg zou zijn van een gestoorde secretie van ZBL door de pancreas (Evans en Johnson, 1976; 1977). Bij de mens zou in de neonatale periode, vó6rdat de
pancreas~ZBL
aanwezig is, de Zn absorptie moge-
lijk gemaakt worden door een ZBL in de moedermelk. Deze melk-ZBL werd door Hurleye.a.
(1978) beschreven als een verbinding van 8.700 dalton, die voor-
komt in humane en rattemelk, maar niet in de melk van de koe. Dit laatste zou verklaren waarom de symptomen van de A.E., me t name de huidafwijkingen, vaak tot uiting komen bij de wisseling van moeder- naar koemelk en door het opnieuw geven van moedermelk dan weer opgeheven kunnen worden.
Waarschijnlijk wordt het Zn, nog steeds gebonden aan ZBL, in de mucosacel opgenomen (Richards en Cousins, 1975). Hierna wordt het overgedragen aan
é~
van
de hierboven beschreven eiwitten. Het lijkt waarschijnlijk dat het eerst aan het eiwit van 10.000 dalton en daarna aan dat van 30.000 dalton gebonden zal worden. Zekerheid hierover bestaat echter niet. Dit is vooral te wijten aan het feit dat tot nu toe vrijwel alle experimenten uitgevoerd werden met slechts één tijdsduur (meestal 2 h) tussen toedienen van het Zn (meestal als 65 zn ) en analyseren van de binders. Hierdoor zou b.v. verklaard kunnen worden dat vaak 65 weinig of niets van het oraal gegeven Zn terug gevonden wordt in een vorm die gebonden is aan eiwit van 30.000 dalton, daar deze vorm - althans in de lever - een zeer hoge turnover heeft (Stortenbeek en van den Hamer, 1976).
45
Vanuit de mucosacel worden de S.E. overgedraqen ilan J:e t llioed. Hoe de overdracht van het Zn van de cytoplasmatische binders naar de plasma eiwitten plaats heeft is nog geheel onbekend.
Voor Cu werd in het darmlumen geen specifieke binder analoog aan de ZBL den. Aangenomen wordt dat het Cu hier aan aminozuren (Kirchgessner en
gevon~
Grass~
mann, 1970) en misschien ook peptiden gebonden wordt/ afkomstig van het
voed~
sel en dat het in deze vorm de mucosacel binnenkomt, In de mucosacel wordt het Cu aan het eiwit van 10,000 dalton gebonden. Vaak wordt het ook in het
cyto~
plasma gevonden,gebonden aan een eiwit van 30.000 dalton , Dit suggereert een analogie met de situatie in de lever (van den Hamer, 1975). Na de binding in het cytoplasma heeft aan de serosakant een overdracht plaats op
plasma-eiwit~
ten, met name het albumine. Ook in geval van het Cu zijn over dit proces geen details bekend. Opvallend is echter dat bij de hond een ongeveer even grote hoeveelheid Cu gevonden wordt per mI plasma als per mI lymphe (Sternlieb e.a.,
1976). Gezien de geringe flow van de lymphe draagt deze route echter nauwelijks bij tot het transport van Cu van darmwand naar andere organen.
Regulering van de absorptie van Zn en Cu
Het Zn-bindend eiwit van 10.000 dalton wordt de novo gesynthetiseerd wanneer de mucosacel een aanbod van Zn krijgt. Men veronderstelt dat dit voor het transport van darmlumen naar bloed nodig is. Een andere opvatting is dat bij een hoog aanbod van Zn dit eiwit gevormd wordt om Zn te binden en zo verdere absorptie juist te verhinderen. Als argument hiervoor wordt aangevoerd dat binding van oraal gegeven 65 zn aan dit eiwit toeneemt na parenteraal geven van een grote dosis
niet~radioactief
Zn (dus wanneer de lichaamsvoorraad aan Zn
groot is). Echter dit parenteraal gegeven zink was 18 uur voor de orale toediening van 65 zn al aanwezig, d.w.z. het had alle tijd om via de endogene excretie in de darm terecht te komen. Men zou de toename van de hoeveelheid
65 zn , gebonden aan het 10.000 dalton eiwit, daarom ook kunnen verklaren door een groter aanbod van Zn vanuit het maagdarmkanaal. Het vinden van Zn in het maagdarmkanaal in een vorm met een molecuulgewicht van 10.000 kan zowel betekenen dat het, na vastleggen in deze vorm, door de cel via een actief proces uitgescheiden werd, als dat het toevallig in het darmlumen terecht kwam als gevolg van desquamatie van mucosacellen. In de poortader werd Zn gevonden gebonden aan transferrine (Evans, 1976). Verondersteld wordt dat een regulering van de absorptie van het Zn plaats vindt waarbij de mate van verzadiging van het transferrine met metaal een rol speelt. Ook i.v. toegediend Zn (en
46
mogelijk ook andere S.E.) zou, door zich aan het transferrine te binden, de absorptie van Zn uit de darm kunnen onderdrukken. Dit maakt dan ook begrijpelijk dat de Zn-status van het organisme de mate van absorptie kan beinvloeden. Met betrekking tot de regulering van de Cu-absorptie ontbreken dergelijke aanwijzingen.
Samenvatting De homeostase van koper en zink bij zoogdieren wordt gereguleerd door een groot aantal in elkaar grijpende processen, waarvan de absorptie één van de belangrijkste is, De absorptie van zowel koper als zink vindt voornamelijk plaats in de darm, waarbij het metaal voor transport naar en in de epitheelcel gebonden wordt aan liganden, waarschijnlijk aminozuren en kleine peptiden, De absorptie hangt af van een groot aantal faktoren, waaronder de "{bio)availability"
(=
biologische
beschikbaarheid) van het betreffende spoorelement in het voedsel als belangrijkste genoemd kan worden. De mate van absorptie wordt onder andere ook bepaald door de spoorelementstatus van het organisme en de behoefte.
Met behulp van literatuurgegevens is vOor zowel koper als zink een (mogelijk) verwerkingsschema opgesteld met routes voor de absorptie en excretie.
Literatuur Ballou, J.E., R.C. Thompson: Metabolism of zinc-65 in the rat. Health Physics, 6 (1961) 6 - 18. Becker, W.M., W.G. Hoekstra, The intestinal absorption of zinco In: Intestinal absorption of metal ions, trace elements and radionuclides. Ed.: S.C. Skoryna, E. Waldron-Edward .. Pergamon Press, Oxfórd (1971) 229 - 256.
Bush,
~.A.,
J.P. Mahoney, H. Markowitz, C.J. Gubler, M.M. Wintrobe, G.E.
Cartwright: Studies on copper metabolism. XIV. Radioactive copper studies in normal subjects and in patients with hepatolenticular degeneration. J. Clin. Invest., 34 (1955) 1766 e.V.
47
Cavell, P.A., E.M, Widdowson: Intake and excretion of iron, copper, and zinc in the neonatal period. Arch, Dis. Childh" Elmes, M.E.:
Th~
39 (1964) 496-501.
effect of injected zinc on the Paneth cell population of the
rat small intestine. In: TEMA-3* (1978) 122-125
Evans, G.W.: Transferrin function in zi nc absorption and transport. Proc,Soe , Exptl.Biol.Med " Evans, G.w., W, E,
151 (1976)
7]5~78,
Cornatzer~
Copper and zinc metalloproteins in the rat , Fed.
Proc., 29 (1970) 695 e,v,
Evans, G.W" the rat.
C.I, Grace, C,
Hahn~
Homeostatic rëgulation of zinc absorption in
Proc.Soc . Exptl,Biol , Med,~
Evans, G,W "
143 (1973) 723-725.
C.I. Grace, H,J, Votava: A proposed mechanism for zinc absorption
in the rat. Amer. J, Physiol. 228 (1975) 501
Evans, G.W., C.J. Hahn:
Copper~
~
505.
anq zinc-binding components in rat intestine.
In: Protein-metal interactions , Ed,) M, Friedman. Plenum Publishing Corporation New York (1974) 285-297.
Evans,
G.W.~
P,E. Johnson: Zinc binding factor in acrodermatitus enteropathica.
Lancet, i i (1976) · 1310.
Evans, G.W"
P.E,
Johnson~
Defective prostaglandin synthesis in acrodermatitus
enteropathica, Lancet, i (1977) 52.
Evans, G.W "
F.N,
LeBlanc~
Copper-binding protein in rat intestine: amine acid
composition and function, Nutr, Reports Int., 14 (1976) 281-288.
Evans, G.W"
P.F. Majors, W,E, Cornatzer: Mechanisms for cadmium and zinc anta-
gonism of copper metabolism, Biochem. Biophys •. Res. Commun., 40 (1970) 11421148.
Evans, G.W., T , W, Winter: Zinc transport by transferrin in rat portal blood plasma. Biochem. Bi ophys , Res, Com., 66 (1975) 1218-1224. Flagstad, T.: The influence of oxychinolines on intestinal zinc absorption and on zinc transport in serum in cattle. In: TEMA-3* (1978) 423-425. 48
Furchner, J.E., C,R. Richmond, Effect of dietary zinc on the absorption of orally administered 65zn , Health Physics, 8 (1962) 35-40.
Gitlin, 0., W.J. Hughes, C.A, Janeway: ADsorption and excretion of copper in mice. Nature, 188 (1960) 150-151,
Guthrie-, B.E., J.M. McKenzie, C,C,
Casey~
Copper status of New Zealanders. In.
TEMA-3* (1978) 304-306.
Hamer, C,J.A, van den: Metal-protein interactions on the molecular level. In: Physiological and biochemical aspects of heavy elements in our environment. Ed.: J.p.W. Houtman, C,J. A, van den Hamer, DUP, Delft (1975) 63-77. Heth, O.A., W.G. Hoekstra: 65zn absorption and turnover in rats: A procedure to determine 65zn~bsorption. J, Nutr., 85 (1965) 367 e.v.
Hurley, L.S., J.R, Duncan, e.D. Eckhert/ M.V. Sloan: Zinc binding ligands in milk and their relationship to neonatal nutrition. In' TEMA-3* (1978) 4497451.
Kägi, J.H.R., B.L. Vallee: Metallothionein: a cadmium- and zinc-containing protein from equine renal cortex. J. Biol, Chem./ 235 (1960) 3460-3465.
Kirchgessner, M., E. Grassmann: The dynamies of copper absorption. Int Trace Element Metabolism in Animais, Ed,: C.F. Milis. Livingstone, Edinburgh (1970) 277-287.
Kirchgessner, M., R. Spoerl, U.A. Schneider: Studies on the super-retention of trace elements (Cu, Zn, Mn, Ni, Fe) during gravidity, In: TEMA-3* (1978) 440-443.
Kirchgessner, M., W.A. Schwartz, H.P. Roth: Homeostasis of Zn metabolism in experimentally induced Zn deficiency of dairy cows, In: TEMA-3* (1978) 116-121.
Lombeck/ I., H.G. Schnippering, F. Ritzl, L.H. Feinendegen, H.J. Bremer: Absorption of zinc in acrodermatitis enteropathica. Lancet, i. (1975) 855. Methfessel, A.M., M. Spencer: Intestinal absorption of zinc in the rat, J. Appl. Physiol., 34 (1973) 58-62.
More~
A.G., J,R. Shapiro, I.H. Scheinberg: Wilson's disease: Some current 49
concepts. In: Wilson's disease. Ed . : J.M. Walshe, J.N. Cunnings. Blackwell, Oxford (1961) 36-42. Owen, C.A.: Absorption and J. Physiol., 207 (19641
~cretion
of
64 Cu..,labelled copper by the rat., Amer.
1203~1206.
Prins, H.W., C.J , A, van den HaIller; eu..,content of the ltver of young mce in relation to a defect in töe
eu~etaOOli:sm. In)
TEMA..3* (1978J
397~00.
Richards, M.P., R.J. Cousins: Mammalian zinc homeostasis: Requirement for RNA and metallothionein Syntheses. Biochem. Biophys. Res. Com. 64 (1975) 1215-1223. Richmond, C.R., J.E. Fûrchner, G.A. Trafton, W.H. Langham: Up take and retention of orally administered zinc-65 by four mammalian species. Health Physics, 8 (1962) 481-489. Schwartz, F.J., M. Kirchgessner: Studies on the regulation of the intestinal absorption of zinco Res. Exp. Med "
170 (1977) 241 e.v ,
Song, M.K., N, F. , Adham: Role of prostaglandln E in zinc absorption in the rat. 2 Amer. J. Physiol" 234 (19781 E 99-105, Starcher, B.C.: Studies on the mechanism of copper absorption in the chick, J. Nutr., 97 (1969) 321-326. Sternlieb, I., C, J.A , van den Hamer, S, Alpertt Role of intestinal lymphatics in copper absorptioq.
Nat~e,
216 (1976) 824.
Stortenbeek, A.J., C.J.A. van den Hamert Binders of intravenously administered 65-zinc in rat liver cytoplasm. Bioinorg. Chem., 6 (1976) 313-327. Suso, F.A., H.M. Edwards: Binding "of EDTA, histidine and acetylsalicylic acid to zinc-protein complex in intestinal content, intestinal mucosa and blood plasma. Nature, 236 (1972) 230-232. Suttle, N.F.: Changes in the availability of dietary copper to young lambs associated with age and weaning. J. Agric. Sci., 84 (1975) 255-261. Van Campen, D.R.: Copper interference with the intestinal absorption of by rats. J. Nutr., 97 (1969) 104-108. 50
65
Zn
Van Campen, D.R., E.A, Mitchell: Absorption of 64 cu , 99 MO , and 59 Fe from ligated segments of the rat gast.r ointestinal tract, J, Nutr" 86 (1965) 120-124.
Vaughan, L,A., C,W, Weber, S,R, Kemberling:
R~lattonship
between the trace
mineral content of lactating women's m:tlk, serum and d:tetary intake . In:
TEMA~
3 * (1978) 452-454.
Weigand, W., M. Kirchgessner: Analysis of a dynamic factorial model on trace element utilization. Tierphysiol"
Tierernährung, Futtermittel., 39 (1977)
325-341.
Weigand, E., M. Kirchgessner: Homeostatic adaptation of Zn absorption and endogenous Zn excretion over a wide range of dietary Zn supply , In : TEHA-3 * (1978) 108-109.
Winge, D.R., R. Premakumar, R.D, Wiley, K.V. Rajagopalan: Copperchelatin: Purification and properties of a Biochem. Biophys., 170 (1975)
Ziegler.~
protein from rat liver. Arch.
253~266.
E.E., B.B. Edwards, R.L. Jensen, L.J. Filer, S.J. Fomon: Zinc balance
studies in normal infants. In:
* TEMA-3:
copper~binding
TEMA~3
*
(1978) 292-295.
Proceedings of the 3rd International Symposium on ~etabolism
in
~an and -~imals
~
1.
!race~lement
Ed.: E. Kirchgessner.
Arbeitskreis fÜr Tierernährungsforschung, Freising-Weihenstephan (1978)
51
DE INVLOED VAN CALCIUM (EN MAGNESIUM) OP DE SPOORELEMENTEN: OVERZICHT VAN DE LITERATUUR
~BSORPTIE
VAN
A.A. van Barneveld
Inleiding Van de interacties tussen bulk- en spoorelementen op het niveau van de absorptie zijn de interacties van calcium met spoorelementen de meest onderzochte. Dit is begrijpelijk, aangezien de valentie van calcium (2-waardig) dezelfde is als die van Je belangrijke spoorelementen Cu en Zn (essentieel) en Cd en Pb (toxisch) ,
De belangstelling voor deze interacties bestaat binnen drie disciplines. In de eerste en oudste discipline, de töxicologie, komt calcium naar voren als een mogelijk protectans tegen intoxicaties door Pb en Cd en mogelijk ook andere zware metalen. In het verleden werd in loodverwerkende fabrieken dagelijks melk-als bron van Ca-onder de arbeiders gedistribueerd ter -bescherming tegen loodvergiftiging. Nadat gebleken was, dat men door het drinken van melk juist het tegendeel van het beoogde effekt bereikt, is deze melkdistributie afgeschaft. Niettemin blijft het gebruik van een calcium-rijk dieet door deze arbeiders aanbevelenswaardig,
De tweede discipline met belangstelling is de voedingsleer, niet alleen die van de mens, maar ook die van het dier (met name in de veehouderij). Voedingsdeskundigen komen steeds meer tot het besef dat het niet voldoende is om van , de essentiêle spoorelementen het minimum gehalte en van de toxische elementen het maximum toelaatbare gehalte in de voeding op te geven. Immers niet van belang is het
gehalte
van spoorelementen in de voeding, maar de
-hoeveelheid
die
uiteindelijk in het organisme ter beschikking komt voor weefsels en organen.
Zoals van den Berg elders in dit boek uiteenzet, is de mate van beschikbaarheid van een spoorelement in het voedsel, de "bioavailability", o.a. afhankelijk van de samenstelling van het voedsel. De aanwezigheid van bulk- en andere
53
spoorelementen kan leidèn tot een verminderde absorptie (bijv •. door competitie voor transportmechanismenl, maar ook tot een verhoogde absorptie (bijv. door inductie van een a-specifiek transporteiwitJ. Calcium is zo'n element in het voedsel, dat interacties met spoorelementen aangaat op het niveau van de absorptie, met name met Zn, PB en Cd •. Soms vindt de invloed van Ca op de absorptie van een spoorelement niet rechtstreeks plaats, maar via bepaalde voedingsbestanddelen. Een Bekend voorbeeld hiervan is de verlaging van de Zn-absorptie door fytaat en de versterking van dit effekt door Ca. De derde groep met belangstelling voor Ca-spoorelement interacties bestaat enerzijds uit medici, anderzijds uit drinkwaterdeskundigen. Hun belangstelling is gebaseerd op de vraag, welke de- invloed is van de drinkwaterhardheid op de volksgezondheid. Sinds het begin der 60-er jaren zijn er bij epidemiologische onderzoekingen duidelijke aanwijzingen gevonden dat het gebruik van drinkwater met een ·zekere hardheidsgraad negatief gecorreleerd is met de mortaliteit t.g.v. cardiovasculaire aandoeningen: het gebruik van zacht water zou een hogere mortaliteit tot gevolg hebben dan het gebruik van hard water. Van de mogelijke oorzaken, welke in de literatuur over dit onderwerp genoemd worden, is er één in het kader van deze tekst relevant: dit is de mogelijkheid, dat het hoge Ca enjof Mg-gehalte in hard water een beschermende werking heeft bij de opname van toxische elementen (Pb, Cd) uit drinkwater enjof voedsel of dat het de opname van beschermende elementen (Se, Cr, V) stimuleert. In de afgelopen twee decennia is het onderzoek rond het drinkwaterprobleem vrijwel alleen epidemiologisch aangepakt, d,w,z. men heeft in gebieden met hard en zacht drinkwater gezocht naar verschillen in spoorelementgehaltes in drinkwater en in humane monsters (sera, haar, autopsiemonsters). Een fundamentele aanpak van het probleem d.m.v. onderzoek naar de invloed van Ca en/of Mg op de absorptie van spoorelementen is slechts sporadisch en onvolledig verricht. Van belang zijnde onderzoekingen van Schroeder e.a. (1967), Wester (1974) en Ingols en Craft (1976) op dit terrein.
Schroeder e.a. (1976)
gav~n
aan ratten spoorelementen, opgelost in drinkwater
dat overeenkomstig de criteria voor zacht en hard water 0 resp, 200 ppm Ca in caC1 -vorm bevatte. Toegevoegd waren de volgende elementen: Cr, Mn, Ni, Cu, 2 Zn, Cd en Pb, Het Ca.gehalte van het voedsel bedroeg ruim 4000 ppm , De bijdrage van Ca uit het drinkwater met 200 ppm Ca was daardoor 5,3% van de totale Ca-inname en zou daarmee vergelijkbaar zijn met de bijdrage van Ca uit hard drinkwater bij de mens. De accumulatie van spoorelementen werd na 400-553 dagen onderzocht in lever, nieren, longen, hart en milt, Er werden geen signi54
ficante verschillen in spoorelement-concentraties gevonden tussen ratten op "hard" en ratten op "zacht" drinkwater , Vooral bij de vrouwtjesratten werd echter bij toediening van "zacht" drinkwater met spoorelementen hypertensie geconstateerd.
Het ontbreken van een significant effekt van Ca op de accumulatie van spoorelementen in de weefsels en organen i s mogelijk een gevolg van het geringe verschil in Ca-inname tussen de ratten op "hard" en de ratten op "zacht" water (5,3%), en bovendien van homeostatische mechanismen in de rat. Daarnaast spelen individuele variaties een belangrijke rol. Het optreden van hypertensie bij consumptie van "zacht" water met spoorelementen wijst, ondanks afwezigheid van accumulatieve effekten , op een mogelijk verband tussen cardiovasculaire aandoeningen, spoorelementen en waterhardheid,
Ingols en Craft (1976) onderzochten de invloed van waterhardheid bij de opname van Mn, Pb, Cu, W en Ga. De algemene tendens van hun proeven wijst op een verminderde retentie van deze elementen bij toenemende waterhardheid,
Wester (19741 heeft de invloed van Ca op de spoorelement-balans bij de mens onderzocht. Ca werd toegediend in
tablet~vorm
(3000 mg/dag) en in de vorm van
melk en kaas . Van de volgende elementen werd de balans opgesteld: As, Au, Br, Cd, Co, Cr, Cs, Cu, Fe, Hg, Mo, Rb, Sb, Sc, Se, W en Zn. Bij hoge Ca-inname bleek de Zn- en de Rb-balans te verschuiven in positieve riChting, met andere woorden
de retentie van Zn en Rb nam toe. Voor de andere elementen werden
geen significante verschillen gevonden. Wester concludeerde, dat het niet waarSChijnlijk is, dat de drinkwaterhardheid bij de mens, waarbij de bijdrage van Ca uit drinkwater vee l minder dan 3000 mg/dag is, enig effekt van betekenis heeft op de absorptie van spoorelementen.
Een uitgebreid en systematisch onderzoek naar de invloed van de drinkwaterhardheid - met name de hardheidsfactoren Ca en Mg - op de absorptie van spoorelementen bij muizen wordt op dit ogenblik voorbereid op het Interuniversitair Reactor Instituut in Delft. Het literatuuronderzoek, waarop deze tekst gebaseerd is, is onderdeel van dit projekt.
In het volgende zal dieper ingegaan worden op enige specifieke Ca-interacties op het niveau van de absorptie van spoorelementen. Voor zover mogelijk zal ook Mg hierin betrokken worden. De meeste literatuur over de behandelde interacties is echter gebaseerd op dierproeven, waarvan de resultaten niet zonder 55
meer overdraagbaar zijn op mensen. De bij proefdieren gevonden effekten zijn in het geval van humane voedingsexperimenten vaak niet meetbaar, Dit kan
ver~
oorzaakt worden door de noodzakelijke beperkingen, die men zich. bij humaan onderzoek moet opleggen, waardoor het vinden van significante effekten sterk bemoeilijkt wordt. Niettemin kunnen dierproeven een
bela~grijke
bijdrage leve-
ren aan het spoorelement-onderzoek bij de mens,
De invloed van calcium op de absorptie van zink Een
eerste aanwijzing voor een Ca-Zn interactie op absorptieniveau werd in
1955 gevonden door Tucker en Salmon (1955). Varkens op een Ca-rijk dieet bleken parakeratose - een ernstige huidafwijking - te ontwikkelen, gepaard gaande met een verminderde groeisnelheid. Toevoeging van extra Ca aan het voedsel bleek de symptomen te verergeren; Zn-suppletie daarentegen bracht sterke
verbeterin~
gen teweeg, De afwijkingen werden toegeschreven aan een Zn-deficientie,
Deze waarneming vormde aanleidng tot een grote reeks onderzoekingen naar de invloed van Ca en Zn in het voedsel DP de conditie van varkens, kuikens, kippen, honden en ratten; een overzicht van dit werk wordt gegeven door Forbes (1960), en door Becker en Hoekstra (1971). Lewis e.a, (1956) suggereren als eersten, dat het optreden van een Zn-deficientie bij een Ca-rijk dieet het gevolg kan zijn van een remming van de Zn-absorptie door Ca. O'Dell en Savage (1960) vonden dat een dieet op basis van dierlijk eiwit (caseine en gelatine), waaraan toegevoegd fytine zuur, op dezelfde wijze de groeisnelheid van kuîkens remt als een dieet op basis van plantaardig eiwit (soja-eiwit); Zn-suppletie aan beide diêten maakte de remming van de groeisnelheid ongedaan. Hieruit werd de konklusie getrokken, dat het fytaatgehalte van plantaardig eiwit remming van de
Zn~absorptie
~
via
- verantwoordelijk is voor de vertraagde groei.
Fytaat, ofwel inositol hexafosfaat, is de zoutvorm van fytine zuur en kan in aanzienlijke concentraties voorkomen in plantaardige produkten (Tabel I), waar het de belangrijkste organische P-verbinding vormt, Het effekt van fytaat in natuurlijke vorm is groter dan het effekt van gezuiverd fytaat, toegevoegd aan het dieet, waarschijnlijk omdat natuurlijk gebonden fytaat beter bestand is tegen enzymatische afbraak in de darmen door fytase (Oberleas, 1964). Davies en Flett (1978) postuleren, dat dit enzym identiek is aan alkalisch fosfatase.
56
Tabel I. ,Fytaatgehalte in voedingsstoffen (gegevens ontleend aan Oberleas, 1966b) .
Fytaatgehalte (%l
Voedingsstof
Tarwezemelen
O'Dell e.a.
4,53
Tarwemeel
0,68 - 1,23
Mais
0,78 - 0,84
Sesammeel
3,30 - 3,46
Sojabonen
1,87 - 2,58
(1972) hebben van zink, voorkomende in een groot aantal
plant~
aardige en dierlijke voedingsstoffen, de bioavailability t,o.v. ZnC0
bepaald 3 bij kuikens en ratten. Hieruit bleek duidelijk, dat de bioavailability van Zn in plantaardige voedingsstoffen laag is in vergelijking met Zn in dierlijke voedingsstoffen (bij kuikens 60%, resp 83%; bij ratten 47 %, resp. 97%). Deze experimenten bevestigden een negatieve correlatie tussen fytaatgehalte van het voedsel. Lantzsch e.a.
Zn~bsorptie
en
(1978) vonden bij soortgelijke
experimenten met ratten een lineair verband tussen de Zn-availability en de Zn:fytaat-verhouding in het voedsel. De Zn:fytaat-verhouding (in feite de inverse hiervan) werd door Oberleas en Prasad (1976) gelntroduceerd als een geschikte indicator voor de Zn-availability in fytaat-houdend voedsel. Nog rd onlangs werd in TEMA-3 (3 International Symposium on Trace Element Metabolism in Man and Animais) uitgebreid aandacht geschonken aan de remmende werking van fyta'a t op de Zn-absorptie (House e.a "
1978t Hathcock en Abraham,
1978; Lantzsch e.a., 1978; Sandström e.a., 1978).
De rol van Ca werd pas duidelijk, toen bij in vitro experimenten gevonden werd, dat Zn in aanwezigheid van Ca een onoplosbaar complex met fytaat vormt (Oberleas e,a., 1966a). Bij aanwezigheid van fytaat in het voedsel worden Ca en Zn door precipitatie in de vorm van een
niet~absorbeerbaar Ca~Zn~Îytaat
complex aan de absorptie onttrokken, hetgeen kan resulteren in Zn-deficiëntie en groei remming (Oberleas e.a., 1966b). Fytaat beinvloedt niet alleen de Znabsorptie; ook de absorptie van Ca (Reinhold e.a., 1973al, en van Mg en Fe (Forbes, 1964) worden geremd.
Volgens Heth e.a. (1966) wordt de Zn-absorptie bij ratten eveneens geremd door fosfor in de vorm van anorganische fosfaten, zij het in mindere mate dan
57
door fytaat. Ook hier is de aanwezigheid van Ca essentieel voor de vorming van een onoplosbaar
Ca-Zn-fosfaat~omplex
het darmlumen het
fosfaat~complex
(Lewis e , a., 1957). Waarschijnlijk is in
beter oplosbaar dan het fytaat-complex,
zodat de remming van de Zn-absorptie door fosfaat minder geprononceerd is,
Bij mensen is de invloed van Ca op de
Zn~absorptie
onderzocht door Spencer e,a. 65 65 (1965,1966) en door Wester (1974). Aan de hand van plasma- Zn-curves en Zn~
excretie in f aeces en urine na orale toediening van 65 Zn b ~' j
. 'ke Ca-r~J
en Ca-
arme diêten konkludeerden Spencer e.a., dat Ca geen significante invloed op de Zn-absorptie heeft. Hierbij dient het volgende opgemerkt te worden:
1. De gebruikte diêten hadden waarschijnlijk een laag fytaatgehalte. 2. Plasma-curves en urinaire excretie zijn geen goede parameters voor de
Zn~
absorptie, aangezien beiden door meer varabelen dan de Zn-absorptie alleen beinvloed kunnen worden. Zo wordt plasma-Zn beinvloed door het Ca-gehalte van het voedsel, doordat Ca de turnover van Zn in plasma verlaagt (Heth en Zn~absorptie
Hoekstra, 1965). Dit effekt kan mogelijk een verlaagde
maske-
ren. Een rechtstreeks effekt van Ca op de excretie van Zn is weliswaar niet bekend, maar kan niet uitgesloten worden. 3. Faecale excretie van Zn is een ongevoelige parameter, omdat de uiteindelijke retentie van Zn laag is (-<40 %). Aanzienlijke - sm·nificante - verschillen in de Zn-retentie kunnen daarom resulteren in geringe· verschillen in de faecale excretie. " d agen na 65 Zn-toe d'~ening
~s
~
Whole~body-counting
niet significantegedurende enige
' b ' een gevoe l ~ger parameter voor d e Zn~a sorpt~e
en geeft in kombinatie met een intraveneuze injektie van 65 zn de mogelijkheid tot correctie voor endogene excretie (Heth en Hoekstra, 1965). Wester (1 9 74) vond in zijn onderzoek bij de mens wèl een effekt van Ca op de Zn-balans, voornamelijk t.g.v. een verlaging van de Zn-uitscheiding via de faeces, hetgeen kan wijzen op een verbeterde Zn-absorptie (in tegenspraak met de meeste dierproeven) of een verminderde endogene excretie.
Een vrij nieuw aspect van het onderzoek naar de invloed van Ca en fytaat op de Zn~absorptie
vormt de belangstelling voor volkorenbrood, met name voor de in
het brood voorkomende zemelen. Oberleas (1966b) liet reeds zien (Tabel I) dat zemelen zeer veel fytaat bevatten en gaf daarmee aan, dat bij consumptie van volkorenbrood problemen kunnen ontstaan voor de Zn-absorptie. Reinhold e.a. (1976) beschrijven dat dorpsbewoners in Iran een
sub~optimale Zn~status
hebben,
ondanks dat hun voedsel voldoende Zn bevat om de dagelijkse behoefte te dekken. Dit verschijnsel houdt verband met de consumptie van een speciaal soort brood, tanok, dat een zeer hoog zemelengehalte heeft en dat z onder gisting gebakken
58
wordt. Dit brood bevat veel fytaat, enerzijds door het hoge zemelengehalte,
/
anderzijds door het achterwege blijven van gisting: gist breekt tijdens het fermentatieproces fytaat af (Reinhold e,a"
1974) '. Vervanging van tanok door
een dieet met laag fytaatgehalte verhoogt aanzienlijk de retentie van Zn en Ca (Reinhold e,a"
Pécoud e,a,
1973bl,
(1975) concludeerden uit dieetproeven bij de mens, dat bruin
brood de absorptie van Zn remt, terwijl dit effect geaccentueerd zou worden door Ca, toegediend in de vorm van melk en kaas, Ook melk en kaas in combinatie met witbrood zouden de
Zn~absorptie
remmen, Toediening van fytaat of
fosfaat in een hoeveelheid, die met de toediening van bruin brood vergelijkbaar was, had een soortgelijk effekt, In een analoog experiment van Sandström e.a. (1978) werd eveneens een remming van de
Zn~absorptie
bij consumptie van
volkorenbrood in vergelijking met witbrood waargenomen; toediening van melk en kaas hadden hier echter een tegengesteld effekt.
De discrepantie tussen deze resultaten kon verklaard worden, doordat Pécoud zijn conclusies had getrokken aan de hand van serum-Zn-levels na de maaltijd. Het serum-Zn-niveau is echter geen goede parameter voor de Zn-absorptie , De versterking van het bruinbrood-effekt door melk en kaas, gevonden door Pécoud, werd waarschijnlijk veroorzaakt door een verhoogde turnover van serum-Zn t.g.v. een stijging van de aminozuur-concentratie in het serum na consumptie van melk en kaas. Dit verklaart tevens het effekt van melk en kaas in combinatie met witbrood.
De waarneming van Sandström e.a., dat toevoeging van Ca in de vorm van melk en kaas aan volkorenbrood de remming van de
Zn~bsorptie
door volkorenbrood
ongedaan maakt, doet de vraag rijzen, wat de rol van de zemelen in dit geval is. Immers, Ca versterkt de remmende werking van fytaat op de Zn-absorptie, Enerzijds is het mogelijk, dat stijging van de aminozuurconcentratie in het darmlumen aanleiding geeft tot verbeterde absorptie van Zn; anderzijds wordt het vermoeden gewekt, dat zemelen naast fytaat nog een andere Zn-bindende component bevatten, die t,o,v. Zn en Ca een ionenwisselend karakter heeft.
Uitinvitro proe:-ren blijkt, dat afbraak van fytaat in zemelen Ca en Zn
in
de zemelen vrij maakt, echter dit gebeurt in veel sterkere mate dan verwacht kan worden door verlaging van het fytaatgehalte (Reinhold e.a. 1974). Bij verwijdering van fytaat uit zemelen door extractie met zuur of inwerking van fytase, waarbij het vezelgehalte blijkt toe te nemen, neemt de affiniteit van 59
zemelen voor Zn eveneens toet een preparaat van ruwe vezel (fiber), bereid uit tanok, blijkt Zn te kunnen binden, en wel in dezelfde mate als cellulose (Reinhold e.a., 19751. Reinhold e.a. (1975) concluderen, dat de groter aandeel levert in de
Zn~binding
fiber~omponent
van zemelen een veel
dan fytaat, en dat het
tanok verantwoordelijk is voor de remming van de
Zn~bsorptie.
fi~rgehalte
in
Weliswaar is
de Zn-binding aan zemelen veel groter dan aan de uit tanok bereide vezelfractie, echter bij de Zn-absorptie is alleen de Zn-binding aan het onverteerbare deel van de zemelen van belang; het aan de verteerbare fractie gebonden Zn komt tijdens de vertering vrij
voo~
absorptie. Eventueel aan fytaat
gebon~
den Zn komt volgens Reinhold grotendeels voor absorptie vrij door de inwerking van fytase. Ter ondersteuning van deze theorie hebben Reinhold e ,a. (1976) aan twee vrijwilligers
1~
gram cellulose in de vorm van gedispergeerd filtreerpapier in het
dieet toegediend. Het gevolg was een verhoogde uitscheiding van Zn in de faeces, hetgeen wijst op een verminderde absorptie van Zn. Partridge (1978) heeft bij varkens waargenomen, dat een hoog cellulosegehalte in het dieet (90 g/kg) de absorptie van Ca, P, Mg, K en Zn remt., Verlaagde
Zn~absorptie
t.g.v. cellulose in het voedsel was overigens reeds langer bekend (Becker en Hoekstra, 1971). Partridge stelt het mechanisme van dit
cellulose~effekt
ter
discussie. Enerzijds zijn er goede argumenten, dat de verlaging van de absorptie van een aantal mineralen en spoorelementen het gevolg is van een versnelde darmpassage van het voedsel, m.a.w. er is sprake van een mechanisch effekt (Becker en Hoekstra, 1971,
Stasse~Wolthuis
en Katan, 1978). Anderzijds
wordt fiber, afkomstig van groenten (McConnell e,a. 1974) en volkorenbrood (tanok)
(Reinhold e.a., 1975), evenals cellulose zelf (Farrah en Pickering,
1978), beschouwd als een zwakke kationenwisselaar "
Eigen (niet gepubliceerde)
waarnem~ngen
hebben echter aangetoond, dat in
vitro zuivere cellulose. in tegenstelling tot zemelen, niet tot Zn-binding in staat is (Fig. 1). Het verschil met de waarnemingen van Reinhold e.a. (1975) komt mogelijk voort uit de omstandigheid dat Reinhold e.a, met zeer lage Zn-concentraties t.o.v. cellulose gewerkt hebben (Tabel 11) .
60
Tabel 11,
Binding van Zn aan cellulose in relatie tot de verhouding
zink : glucosemonomeren,
~(C6Hl005)~
Zn Reinhold e.a, (1975)
1
4500
Van Barneveld (1978)
1
100
Zn .....binding > 50% <
1%
ZN - BINDING IOO%------~I--~~--~
81.5
----I~I
I
I
I~I
I ,----,I
I I
9.9
I
I
I
'''--.
I
I
I
I
I I I
----I~1
O%L---~--~----~--~----J
A
B
c
D
E
Fig. 1. In vitro Zn-binding aan zemelen (I) en cellulose (II). 100 mg zemelen resp. cellulose werd 1 uur'geschud in 5 ml 0,03 N HCl (ter imitatie van de maagfunctie), vervolgens 2 uur in 5 ml 0,002 M Zn-acetaat in Tris-HCl buffer pH 7,0, waaraaan toegevoegd 0,3)1Ci 65 Zn• Zn-binding werd bepaald door afcentrifugeren en tellen van 65 Zn in het precipitaat (A), dat vervolgens 2 maal werd gewassen met 5 ml Tris-HCl buffer en opnieuw geteld (8 en C), daarna 1 uur geschud in 5 ml 0,002 M Zn-acetaat in Tris-HCl buffer (Zn-uitwisseling), gèteld (D) en opnieuw gewassen en geteld (E).
De door Reinhold e ,a., gevonden "binding" kan op twee manieren verklaard worden: a. door a-specifieke
adsorptie~
61
b. door minieme verontreinigtngen in zijn cellulosepreparaat (hierbij kan men zowel denken aan externe verontreinigingen, d,w.z. niet het cellulose zelf betreffend, als aan interne verontreintgingen,. d.w.z. "vreemde" monomeren, die in de celluloseketens zijn ingebouwd, bijv. uronzuren) .
1.0
1.0
65ZN-RETENTIE
r
@
@
.~
\
,
\.
0.1
65ZN_RETENTIE
\~ .
A
0 .1
'·~· ---· --- ·---· B
,. __ . _- . _- . C
'~
''' ~· -·--- · --- . B
--------.. _____el
0.01 L---.:,!iO.--~IOO=-----;1:;50;:;--
0.01 L----,5.f".0,----:-!IOO"=------;1::50.--UREN
UREN
1.0 65ZN-RETENTIE
1.0 65ZN - RETENTIE
0.1
0.1
0 .01 L---~50::------,:IOO~--~I50-=--
0.01 L---5~O.--~IOO!;;;-----;1;!-5;:;:0--
UREN
UREN
Fig. 2. (a,b , c,dJ. Retentie van 65 Zn uit het voedse~ o.i.v. Ca, ce~~u~ose en zeme~en.
Aan
groepen van 10 muizen werdeenma~ig een dosis 65 Zn in het voedse~ (Zn -
geha~te
50 ppmJ toegediend. In de volgende 6 dagen werd m.b.v. who~e body counting de retentie van geingesteerd 65 Zn per groep bepaa~d. De inv~oed van
dieetfactoren werd bepaa~d door variatie van de gebruikte diëten: A. 8% sucrose A'. 8% sucrose + 1% Ca B. 8% ce~~u~ose B'. 8% ce~~u~ose + 1% Ca C. 8% zeme~en C'. 8% z eme~en + 1% Ca Ca werd toegediend in de vonn van CaCo 3.
62
De conclusie moet dan ook zijn, dat een vermindering van de
zn-~sorptie
toevoeging van zuiver cellulose aan het dieet (Reinhold e,a"
door
1976) waar-
schijnlijk alleen het gevolg is van een versnelde darmpassage. Niettemin is het zeer goed mogelijk, dat "natuurlijk" fiber een kationenwisselende werking heeft,_ aangezien het naast cellulose nog andere componenten (hemicelluloses, lignine,
pectine, ander polysacchariden) bevat (Saperstein en
Spiller; 1978), James e.a. (1978)
schr~jven
de Ca-bindende eigenschappen van
natuurlijk fiber, geêxtraheerd uit planten met een laag fytaatgehalte, toe aan het uronzuurgehalte van het fiber.
Voorlopige in vivo experimenten met muizen in ons laboratorium hebben aangetoond, dat - in .afwezigheid van Ca - zuivere cellulose, toegevoegd aan het dieet (gehalte: 8 %) in vergelijking met een zelfde hoeveelheid sucrose de absorptie van Zn remt (t,g.v, versnelde darmpassage), terwijl zemelen (gehal-
...
te: 8 %, d,w.z. -+ 1 % cellulose) een twee maal zo sterk remmend effekt hebben, hetgeen wïjst op een chemische binding naast een versnelde darmpassage (Fig. 2a). Toevoeging van Ca (1 tI doet in alle gevallen de absorptie nog verder dalen (Fig. 2 b,c,d). Bij het sucrose_ en cellulose-dieet wijst dit op vorming van onoplosbare
Ca~Zn~fosfaat-comple~en;
bij het zemelen-dieet spelen
mogelijk meerdere effekten tegelijk een rol: a, vorming van onoplosbare
Ca-Zn~osfaat~omplexen,
b. vorming van onoplosbare
Ca-Zn-fytaat~complexenl
c. ionenwisselingseffekten aan de fiber-component van zemelen. Nader onderzoek moet uitwijzen, welke de definitieve rol van Ca in dit complex van interacties is,
De invloed van calcium op de absorptie van lood Een analogie tussen het metabolisme van Ca en Pb is reeds lang bekend (Aub e,a., 1926; "lead stream" follows the "calcium stream"). Rond 1940 leidde de verwachting dat Ca mogelijk als preventief en/of therapeutisch middel bij Pbintoxicaties gebruikt zou kunnen worden tot intensief onderzoek naar de aard van de Ca-Pb interactie. De resultaten tconden aan, dat een lage inname van I
Ca en/of vitamine D een verhoogde retentie en stapeling van Pb in zachte weefsels en bot tot gevolg had (Grant e,a., 1938, Gray en Grèenfield, 1938; Tompsett, 1939; Tompsett en Chalmers, 1939, Sobel e.a"
1940; Lederer en Bing,
1940; Shields en Mitschell, 1941).
63
Na de ontdekking van de complexvormer EDTA als effektief therapeuticum bij Pb-intoxicaties (Hardy e,a., 1954) is het onderzoek naar de ca-Pb interacties op de achtergrond geraakt. Echter het groeiende besef dat contaminatie van voedsel, water en lucht met Pb steeds belangrijker vormen aanneemt en een bedreiging vormt voor de mens, met name bij een
Ca~rme
voeding (kinderen:
Mahaffey, 1974; Sorrel e.a., 197.71 of bij een verhoogde Ca-behoefte (zwangere vrouwen), heeft in de afgelopen geleid. Hierin werd bevestigd, dat een
ja~en
Ca~rme
tot hernieuwd onderzoek
voeding de gevoeligheid
voor Pb-intoxicaties verhoogt en de pathologische effekten van Pb doet toenemen (Six en Goyer,
1970~
Mahaffey, 1973, Goyer en Mahaffey, 1972).
Een ca-rijke voeding daarentegen heeft een beschermende werking bij
Pb~
ingestie (Hsu e.a., 1975l. Lederer en Bing (1940) schreven de toegenomen
Pb~retenties
bij een Ca-arm
dieet toe aan interacties in het spijsverteringskanaal. Volgens Quarterman en Morrison (1975a, 1975b) wordt door calcium de absorptie van Pb geremd. Goyer (1978) vermeldt tevens een remming van de urinaire uitscheiding van Pb
b~j
Ca-deficiëntie en een competitie tussen Ca en Pb voor opslagplaatsen in het bot. Nauwkeurig onderzoek naar het mechanisme van de Ca-Pb interactie bij ratten is verricht door Meredith e.a, (1977) en Barton e,a. (1978). Zij komen tot de volgende konklusies: 1. De Ca-status van ratten heeft geen invloed op de absorptie van Pb. (In tegenstelling hiermee is de waarneming van Gerber en Deroo (1979), dat bij jonge Ca-deficiênte ratten de Pb-absorptie afneemt.) 2. Ratten met een hoge
Ca~status
vertonen een normale retentie van intra-
peritoneaal toegediend Pb1.Ca-deficiêfite ratten echter vertonen een verhoogde retentie van i.p, Pb. 3. Ca in het voedsel remt rechtstreeks de absorptie van Pb in de darm I er bestaat een negatief exponentieel verband tussen de Ca-concentratie in de darm en de Pb-absorptie. Barton e.a. (1978) tonen aan, dat de remming van de Pb-absorptie door Ca niet - zoals bij Zn - verloopt via de vorming van onoplosbare of onverteerbare complexen (Ca-Pb-zouten, resp. Ca-Pb-fiber-verbindingen); echter bij absorptie bindt Pb zich aan dezelfde eiwitten als Ca, namelijk aan een door vitamine D geïnduceerd eiwit (Calcium Binding protein: CaBP) en aan een eiwit met hoger molecuulgewicht. Ca bindt zich echter bij voorkeur aan het CaBP, terwijl Pb 64
zich bij voorkeur aan het eiwit met hoger molucuulgewicht hecht, Zijn beide elementen naast elkaar aanwezig, dan wordt de binding van Pb aan beide
ei~
witten door Ca geremd. De invloed van Ca op de absorptie van Pb verloopt dus waarschijnlijk via competitie voor bindingsplaatsen op de twee genoemde eiwitten.
De verhoging van de
Pb~absorptie
binding van Pb in de darm aan voeding Ca binden, zal bij
bij een Ca-arme voeding, veroorzaakt door
mucosa~eiwitten
Ca~eficiêntie
die bij een Ca-sufficiênte
gepaard gaan met een verminderde
uitscheiding van geabsorbeerd Pb, waardoor de pathologische effekten van Pb nog eens geaccentueerd worden, Meredith e.a. (1977) voegen hieraan toe dat Ca, toegediend in dezelfde concentraties als in hard water, reeds een remmend effekt op de Pb-absorptie heeft in vergelijking met zacht water. Deze waarneming is uiteraard vooral van belang in het kader van de belangstelling voor de invloed van drinkwaterhardheid op de volksgezondheid.
Een aparte rol in de absorptie van Pb speelt melk als. bron van Ca. Vroeger werd in loodfabrieken gratis melk aan de arbeiders verstrekt ter bescherming tegen loodvergiftiging, Kello en Kostial (1973) vonden echter, dat melk een verhoging van de
Pb~bsorptie
veroorzaakt , Dit effekt wordt enerzijds geweten
aan het hoge vet- en eiwitgehalte van melk {BarItrop en Khoo, 1975),
ander~
zijds zou het zeer lage ijzergehalte van melk oorzaak zijn van verhoogde absorptie van Pb en tevens van Cd (Kello en Kostial, 1973, Kello en Kostial, 1977; Engström en Nordberg, 19781. Melk is dus geenszins geschikt voor de bestrijding van
Pb~
en
Cd-intoxicaties~
de distributie van melk in loodfa-
brieken is dan ook afgeschaft ,
Er zijn aanwijzingen dat ook Mg de absorptie van Pb remt (Fine e.a., 1976). Het is echter niet bekend, of dit volgens hetzelfde mechanisme gebeurt als de remming door Ca. Over het algemeen kan gesteld worden, dat er nog erg weinig bekend is over de rol van Mg bij de absorptie van spoorelementen, Mogelijk zal de belangstelling voor Mg als hardheidsfactor in hard drinkwater een aanzet geven tot nader onderzoek in deze richting.
De invloed van calcium op de absorptie van cadmium De belangstelling voor Ca-Cd interacties bestaat pas kort; zij vindt haar oorsprong in de recente waarneming dat skeletafwijkingen - t.g.v. een verstoring 65
van het Ca-metabolisme - een van de ernstigste symptomen van ging zijn (Itai
Itai~ziekte
cadmiumvergifti~
in Japan: Emmerson, 1970; Friberg e,a"
1971). De
rol van Cd hierin is nog onduidelijk, Bij in vitro proeven met mucosa-preparaten (Hamilton en Smith,19781 gedraagt Cd zich als non-competitieve inhibitor van de Ca-absorptie, evenals bi j darmperfusie in situ (Yuhas .e,a., 1978). Bij experimenten met intacte ratten treedt bij hogere Cd.gehaltes in het voedsel (50 ppm) een directe inhibitie van de Ca-absorptie op, bij lagere Cd.gehaltes (10 ppm) wordt pas na chronische toediening (270 dagen) een effekt gevonden (Sugawara en Sugawara, 19741, De verla9ing van de netto absorptie van Ca door chronische Cd-toediening wordt sterker, naarmate de voorbehandeling langer duurt, en lijkt vooral het gevolg te zijn van een verhoogde uitscheiding van Ca in de faeces (Ando e.a., 1977). Dit verlies aan Ca leidt tot decalcificatie van het skelet.
Cadmium heeft naast de verstoring van het
Ca~etabolisme
nog een aantal
direkte schadelijke werkingen, zoals necrose van de testes, beschadiging van lever en nieren, hypertensie, anemie, longoedeem en verstoring van zwanger-
I
schapsprocessen. Bovendien is het kankerverwekkend, Het is daarom van belang, dat het Cd-gehalte in het lichaam laag blijft,
Vanuit deze achtergrond is de invloed van Ca op de
Cd-abs~rptie
van belang.
Een Ca-arm dieet blijkt bij blootstelling aan Cd een verhoging van de Cdstapeling in de weefsels en een versterking van de toxische effekten van Cd tot gevolg te hebben (Larsson en Piscator, 1971, Itokawa e,a., 1973; Itokawa e.a., 1974); dit komt overeen met de invloed van een Ca.arm dieet op de Pbtoxiciteit,
Veel onderzoek naar de invloed van een
Ca~rm
dieet op de Cd-toxiciteit in
ratten is verricht door Washko en Cousins, In een drietal studies (Washko en Cousins, 1975, 1976, 19771 deden zij de volgende waarnemingen: 1. Een Ca-arm dieet gedurende 8 weken heeft bij toediening van Cd tot gevolg: a. verhoogde Cd-gehaltes in lever, nieren, longen, darmmucosa, serum en urine; b, een verlaagd
Cd~gehalte
in de faeces; c, verhoogde toxische
ef~
fekten van Cd, tot uiting komend in hematocrietwaarden, beender asgehalte en enzymactiviteit 2. Een
Ca~arm
dieet heeft geen invloed op de distributie en excretie van
sub~
cutaan ingespoten Cd. 3. In ratten met een Ca-arm dieet vindt een verhoogde binding van zowel Ca als Cd plaats .aan CaBP in de darmmucosa. 66
De konklusie was, dat de toegenomen
to~iciteit
van Cd bij een
Ca~rm
dieet
het gevolg is van een verhoogde absorptie van Cd, hetgeen veroorzaakt wordt door een verhoogde activiteit van CaBP. Deze verhoging van de
CaBP~activiteit
is het gevolg van de Ca-restrictie en is beschreven door Morrissey en Wasserman (1971) en Fre und en Bronner (19751.
Hamilton en Smith(1978l vonden bij een
Ca~rm
dieet gedurende 1 week géén
toename van de Cd--absorptie in het duodemnn, mogelijk t.,g.v. de korte
dieet~
periode. Wel werd een verandering in distributie 'van Cd gevonden. Sasser e,a. (1978) voegen hieraan toe, dat niet alleen het ca-gehalte, maar ook de Ca:Pverhouding in het voedsel bepalend is voor de
Cd~istributie.
Dat Cd zich aan CaBP kan binden, geeft, gevoegd bij de waarneming, dat CaBP ook een rol speelt bij de absorptie van Pb (Barton e.a., 1978), de indruk, dat CaBP een a-specifiek transporteiwit is, Weliswaar fysiologisch bestemd voor Ca-transport, kan het tevens "misbruikt" worden door de toxische elementen Cd en Pb , Het is duidelijk, dat op dit terrein nog veel behoefte is aan aanvullend onderzoek om een goed inzicht te verkrijgen in het mechanisme van de invloed van Ca op dit proces,
Samenvatting Reeds vele jaren wordt in de literatuur melding gemaakt van een negatieve cor-relatie tussen drinkwaterhardheid en mortaliteit t.g,v, cardiovasculaire aan. doeningen. De oorzaak van deze correlatie is echter niet bekend. Gesuggereerd wordt wel, dat de drinkwaterhardheid de opname kan be Invloeden van toxische of beschermende spoorelementen, welke op een of andere wijze betrokken zijn bij de ontwikkeling van hart- en vaatziekten, Ter voorbereiding van een meerjarig onderzoek naar de invloed van drinkwaterhardheid -. met name de hardheidscomponenten Ca en Mg - op de absorptie van spoorelementen uit drinkwater en voedsel is een literatuurstudie verricht, waarvan de resultaten in deze tekst neergelegd zijn. In het bijzonder wordt ingegaan op de invloed van calcium op de absorptie van zink, lood en cadmium. Gedeeltelijk is hierbij gebruik gemaakt van resultaten uit eigen experimenteel onderzoek.
67
Literatuur Ando, M., Y, Sayato, M. Tonomura, T, Osawa: Studies on excretion and uptake of calcium by rats af ter continuous oral admintstratron of cadmium, Toxicol. AppL Pharmacol" Aub, J.C "
39 (19771 321--327, L.T, Fàirhall, A.S, Mtnot, P,
Reznikoff~
Lead poisoning. Medicine
Monographs, vol. 7. The Willtams and Wtlktns Co., Baltimore (1926) ,
Barltrop, D., H.E. Khoo: The influence of nutritional factors on lead absorption. Postgrad. Med. J., 51 (1975) 795-800, Barton, J.C., M.E. Conrad, L. Harrison, S. Nuby: Effects of calcium on absorption and retention of lead. J. Lab. Clin. Med"
91 (1978) 366-376.
Beeker, W.M., W.G. Hoekstra: The intestinal absorption of zinco In: Intestinal absorption of metal ions, trace elements and radionuclides. Ed,: S.C. Skoryna, D. Waldron-Edward. Pergamon, Oxoford, England (1971) 229-256. Davies, N.T., A.A.Flett: Similarity between alkaline phosphatase and phytase activities in rat intestine and their importance in phytate-induced zinc deficiency. Br. J, Nutr . , 39 (1978) 307-316,
Emmerson, B.T.: Ouch-ouch disease: The osteomalacia of cadmium nephropathy. Ann. Int. Med., 73 (1970) 854 e,v,
Engström, B., G, Nordberg: Effects of milk diet on gastrointestinal absorption of cadmium in adult mice , Toxicology, 9 (19781 195-203. Farrah, H. W.F. Pickering: The effect of pH and ligands on the sorption of heavy metal ions by cellulose. Aust, J, Chem., 31 (1978) 1501-1509.
Fine, B.P., A. Barth, A, Sheffet, M.A. Lavenhar: Influence of magnesium on the intestinal absorption of lead, Environ. Res"
12 (1976) 224-227.
Forbes, R.M.: Nutritional interactions of zinc and calcium. Fed. Proc., 19 (1960) 643-647.
68
Forbes, R,M.: Mineral utilization in the rat. lIl, Effects of calcium, phosphorus, lactose and souree of protein tn zinc -deficient and zincadequate diets, J, Nutr, , 83 (1964} 225-233,
Freund, T., F. Bronner: Regulatton of tntestinal
calcium~binding
protein by
calcium intake in the rat, Amer, J. Physiol., 228 (1975) 861-869. Friberg, L., M, Piscator, G, Nordberg: The Itat-Itai disease. In: Cadmium in the environment. CRC Press, Cleveland, Ohio (1971}
111~135.
Gerber, G.B., J. Deroo: Absorption of radioactive lead (210 pb ) by different parts of the intestine
in young and adult rats. Environ. Physiol. Biochem.,
5 (1975) 314-318.
Goyer, R,A., F.R. Mahaffey: Susceptibility to lead toxicity. Environ. Health Persp., 2 (1972) 73-80.
Goyer, R.A.: Calcium and lead interactions: some new insights. J. Lab. Clin, Med"
91 (1978) 363-365.
Grant, R.L., H.O. Calvery, E,P, Laug, H,J. Morris: The influence of calcium and phosphorus on the storag e and toxicity of lead and arsenic. J. Pharmacol. Exp. Ther., 64 (1938) 446-457,
Gray, I'I I, Greenfield: Treatment of lead poisoning. N.Y. State J. Med" 38 (1938) 1313-1319
Hamilton, D.L., M.W. Smith: Inhibition of intestinal calcium uptake by cadmium and the effect of a low calcium diet on calcium retention. Environ. Res., 15 (1978) 175-184.
Hardy, H.L., H.B. Elkins, B.P.W, Ruotolo, J. Quinby, W.H. Baker: Use of monocalcium disodium ethylene diamine tetra-acetate in lead poisoning, J. Amer. Med. Assoc"
154 (1954) 1171-1175.
Hathcock, J., C. Abraham: Effects of protein, amino acids, phytate and cadmium on zinc absorption in rats. In: Trace element metabolism in man and animals - 3
(TEMA~3).
Ed.: M, Kirchgessner. Proc. 3rd Int. Symp"
Freising (1978)
126-128. 69
Heth, O.A., W,G, Hoekstra: zn
65
absorptton and turnover in rats. I, A proce-
dure to determine zinc-65 absorptton and the in a practical diet, J, Nutr., 85
(~9651
anta~onistic
effect of calcium
367~74,
Heth, O.A., W,M. Beeker, W,G,jloekstra: Effect of calcium, phosphorus and zinc on zinc-65-absorption and turnover in rats fed semipurified diets, J, Nutr., 88 (1966)
House, W,A"
331~337.
R,M. Weleh, D,R, van Campen: Zinc kinetics and metabolism in
rats fed diets with or without phytic acid. In: Trace element metabolism in man and animals - 3 (TEMA-3), Ed,: M, Kirchgessner, Proc. 3rd Int, Symp., Freising (1978) 171-174.
Hsu, F.S., L. Krook, W,G, Pond, J.R. Duncan. Interactions of dietary calcium with toxic levels of lead and zinc in pigs. J. Nutr"
105 (1975) 112-118.
Ingols, R.S., T.F. Craft: Hard- vs soft-water effects on the transfer of metallic ions from intestine . J. Amer. Water Works Assoe., 68 (1976) 209-210~
Itokawa, Y., T. Abe, S.
Tanaka~
Bone changes in experimental chronic cadmium
poisoning, Arch. Environ, Health, 26 (19731 241-244,
Itokawa, Y"
T. Abe, R. Tabei, S, Tanaka: Renal and skeletal lesions in
expé~
rimental cadmium poisoning. Arch, Environ. Health, 28 (1974) 149-154.
James, W.P.T., W.J. Branch, D.A,T. Southgate: Calcium binding by dietary fibra Lancet, i
(1978) 638-639.
Kello, 0., K, Kostial: The effect of milk diet on lead metabolism in rats. Environ. Res., 6 (1973) 355-360.
Kello, 0., K. Kostial: Influence of age and milk diet on cadmium absorption from the gut. Toxicol. Appl. Pharmacol., 40 (1977) 277-282.
Lantzsch, H.-J., H. Schenkel, I. Nickerl: Zn availability in grains and legumes. In: Trace element metabolism in man and animals - 3 (TEMA-3). Ed. M. Kirchgessner. Proc. 3rd Int, Symp., Freising (1978), 460-463.
70
Larsson, S"
M, Piscator: Effect of cadmium on skeletal tissue in normal and
calcium.-deficient rats, I'srael J\Med, SCi" 7 (1971) 495-498.
Lederer, L.B"
F,G. Bing: Effect of calcium and phosphorus on retention of
lead by growing organism, J, Amer, Med, Assoc"
114 (1940l 2457-2461.
Lewis, P.K. Jr" W,G, Hoekstra, R,H, Grummer, P.H, Phillips: The effect of certain nutritional factors
includin~
keratosis in swine, J. Anim, ScL"
calcium, phosphorus and zinc on
15 (1956)
para~
741~751.
Lewis, P.,K, Jr" W,G, Hoekstra, R,H., Gruromer) Restricted calcium feeding versus zinc supplementation for the control of parakeratosis in swine. J. Anim. Sci"
16 (1957) 578 e,v,
Mahaffey, K.R., R.A. Goyer, J.K.
Haseman~
Dose~response
to lead ingestion in
rats fed low dietary calcium, J. Lab. Clin, Med., 82 (1973) 92-100.
Mahaffey, K.R,: Nutritional factors and susceptibility to lead toxicity. Environ. Health Persp., 7 (1974) 107-112.
McConnell, A.A., M.A. Eastwood, W,D, Mitchell: Physical characteristics of vegetable foodstuffsthat could influence bowel function. J. Sci. Food. Agric., 25 (1974)
1457~1464.
Meredith, P,A., M.R. Moore, A. Goldberg: The effect of calcium on lead absorption in rats. Biochem.
J~,
166 (19771 531-537,
Morrissey, R,L., R.H. Wasserroan: Calcium absorption and calcium-binding protein in chicks on differing calcium and phosphorus intakes. Amer. J, Physiol., 220 (1971) 1509-1515.
Oberleas, D.: Dietary factors
affectin~
zinc availability, Ph, D. Dissertation
University of Missouri (1964),
Oberleas, D"
M.E. Mührer, B,L, O'Dell: Dietary metal complexing agents and
zinc availability in the rat. J. Nutr"
Oberleas, D"
90 (1966a) 56-62.
M.E. Mührer, B,L. O'Dell: The availability of zinc from
food~
stuffs. In: Zinc metabolism. Ed.: A,S. Prasad. Thomas, Springfield (1966b) 71
225-238. Oberleas, 0"
A.S. Prasad: Factors affecting zinc homeostasis, Trace Elem,
Hum. Health Dis"
O'Dell, B.L"
J,E,
1
(1~761
SaYage~
115~162,
Effect of phytic acid on zinc availability.
Proc. Soc. Exp. Biol, 1'Ied., 103 (1960I.
304~305.
O'Dell, B,L., e.E, Burpo, J,E,
Evaluation of zinc availability in
SaYage~
foodstuffs of plant and animalorigin, J, NUtr., 102 (1972) 653-660.
Partridge, I,G,: Studies on digestion and aosorption in intestines of growing pigs, 4. Effects of dietary cellulose and sodium levels on mineral absorption. Br. J. Nutr., 39 (1978) 539-545.
Pécoud, A., P. Donzei, J.L, Schelling: Effect of foodstuffs on the absorption of zinc sulphate, elin. Pharmacol, Ther"
17 (1975) 469-474.
Quarterman, J., J,N, .Morrison: The effects of dietary calcium and phosphorus on the retention and excretion of lead in rats, Br. J, Nutr., 34 (1975a) 351362.
Quarterman, J., J,N, Morrison, W,R ,
Humphries~
The influence of high dietary
intakes of calcium on lead retention and release in rats, Proc. Nutr. Soc., 34 (1975b) 89A.
Reinhold, J.G., K. Nasr, A. Lahimgarzadeh, H. Hedayati: Effects of purified phytate and phytate-rich bread upon metaoolism of zinc, calcium, phosphorus and nitrogen in man, Lancet, i (1973al 283-288. Reinhold, J.G., H. Hedayati, A, Lahimgarzadeh, K. Nasr: Zinc, calcium, phosphorus, and nitrogen balanee of Iranian villagers following a change from phytate-rich to
phytate-poor diets, Ecol. Food, Nutr., 2 (1973b)
157-162.
Reinhold, J.G., A. Parsa, N. Karimian, J,W, Hammick, F. Ismail-Beigi: Availability of zlnc in leavened and unleavened wholemeal wheaten breads as measured by solubility and uptake by rat intestine in vitro. J. Nutr., 104 (1974) 976-982. 72
Reinhold, J.G., F.
Ismail~Beigi,
B, Faradji: Fiber vs. phytate as determinant
of the availability of calcium, zinc and iron of breadstuffs. Nutr. Rep. Int., 12 (19751 75.85.
Reinhold, J.G., B. Faradj i , P, Abadi, F,
Ismail~eigi~
Binding of zinc to
fiber and other solids of wholeme al bread , Trace Elem. Hum . Health Dis., 1 (1976) 163-180.
Sandström, B., B, Arvidsson, E.
Björn~asmussen,
A. Cederblad: Zinc absorption
from bread meals . In: Trace element metabolism in man and animals - 3 (TEMA-3) Ed.: M. Kirchgessner , PrOc, 3rd Int, Symp.,Freising (1978) 129-131. Saperstein, S., G,A. Spilier:. Dietary fiber, Amer. J. Dis. Children, 132 (1978) 657-660.
Sasser, L.B., R,J. Chertok, M.F, Callaham, G,,E. Jarboe: The effect of calcium and phosphorus on the absorption of cadmium. In: Trace element metabolism in man and animals • 3 (TEMA-3) .. Ed.: M . Kirchgessner. Proc. 3rd Int. Symp., Freising, (1978) 562-565.
Schroeder, H, A"
A.P. Mason, J.J, BalassaI Trace metals in rat tissues as
influenced by calcium in water., J, Nutr .. 93 (1967) 331-336.
Shields, J.B., H.H. Mitchell: The e ffect of calcium and phoSphorus on the metabolism of lead. J. Nutr./ 21
(1941) 541-552.
Six, K.M., R.A. Goyerl Experimental enhancement of lead toxicity by low die t a . ry calcium. J. Lab. Clin. Med., 76 (1970) 933-942.
Sobel, A.E., H. Yuska, 0.0, Peters, B. Kramer: The biochemical behaviour of lead. I. influence of calcium, phosphorus and vitamin 0 on lead in blood and bone. J. Biol. Chem., 132 (19401 239-265.
Sorrel, M., F. Rosen, M. Roginsky: Interactions of lead, calcium, vitamin
o and nutrition in lead.burdened childeren. Arch. Environ. Health, 32 (1977) 160 e.v.
Spencer, H., V. Vankinscott, I , Lewin, J. Samachson: Zinc-65 metabolism during low and high calcium intake in man. J. Nutr., 86 (1965) 169-177. 73
Spencer, H"
B, Rosoff, I, Lewtn, J,
Samachson~
Studies of zinco.-65 metabolism
in man, In: Zinc metaboltsm. Ed,: A,S, Prasad. Thomas, Springfield, (1966) 339-362.
Stasse-Wolthuis, M\, M,B.
Katan~
Fecal wetght, transtt time" and
recommen~
dations for dietary fiber tntake, Amer. J. Clin .. Nutr.., 31 (1 978) 909-910. Sugawara, C., N. Sugawara: Cadmt.um to:xtcity for rat intestine, especially on the absorption of calcium and phosphates, Japan J. Hyg"
28 (1974) 511-536.
Tompsett, S,L.: The influence of certain constituents of the diet upon the absorption of lead from the alimentary tract. Biochem. J., 33 (1939) 1237-1240. Tompsett, S.L., J,N,M, Chalmers: Studies in lead metabolism. Br. J. Exp, Path., 20 (1939) 408-417.
Tucker, H.F., W,D. Salmon: Parakeratosis or zinc deficiency disease in the pig. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 88
(1955) 613-616 ,
Washko, P.W., R.J, Cousins: Effect of low dietary calcium on chronic cadmium toxicity in rats. Nutr, Rep, Int., 11 (19751 113-127.
Washko, P.W., R.J, Cousins: t1etabolis.m of cadmium-l09 in rats fed normal and low-calcium diets. J, Toxicol. Environ. Health, 1 (1976) 1055-1066,
~Iashko,
p,W., R.J.
Cousins~
Role of dietary calcium and calcium binding pro-
tein in cadmium toxicity in rats, J, Nutr., 107 (1977) 920-928.
Wester, P.O.: Trace element balances in relation to variations in calcium intake. Atherosclerosis, 20 (1974) 207-215.
Y.uhas, E.M., T.S. Miya, R.C., Schnell: Influence of cadmium on calcium absorption from the rat intestine, Toxicol. Appl. Pharmacol., 43 (1978) 23-31.
74
DE INVLOED VAN ZINKSULFAAT OP DE KOPERSTOFWISSELING
T.U. Hoogenraad
Inleiding De laatste jaren zijn een aantal toepassingen van oraal zinksulfaat in de medische literatuur vermeld. In 1963 beschreven Prasad e.a. een syndroom bestaande uit anaemie, vertraagde pubertijdsontwikkeling, hypogonadisme, verminderde lengtegroei, ruwe huid en gebrekkige eetlust, dat bleek te berusten op een zinkdeficiëntie (Prasad e.a., 1963). Bij deze patiënten bleek oraal zinksulfaat een belangrijke klinische verbetering te bewerkstelligen. In 1974 beschreef Moynahan dat oraal zinksulfaat in lage dosering een dramatische verbetering bij de acrodermatitis enteropathica bewerkstelligde. Bovendien bleek dat deze ziekte op een zeldzame, autosomaal recessief erfelijke zinkabsorptiestoornis berustte, welke een toestand van ernstige zinkdeficiëntie deed ontstaan (Moynahan, 1974). Een acrodermatitis-achtig syndroommethuidafwijkingen, diarrhoea en alopecia, berustende op zinkdeficiëntie, kan ook ontstaan bij langdurige intraveneuse voeding. Ook hier is een snel herstel beschreven na oraal zinksulfaat (Kayen Tasman-Jones, 1975).
Bij de drie hier genoemde aandoeningen is de gunstige werking van zinksuppletie in de afgelopen jaren duidelijk aangetoond. Bij alle drie lijkt de werking te berusten op het herstel van een deficiëntietoestand. Naast deze toepassing wordt zinksulfaat therapie ook beschreven bij een aantal andere aandoeningen, waarbij de wijze waarop de zinksuppletie zijn werking uitoefent minder duidelijk is en bovendien de resultaten tot nu toe minder overtuigend zijn komen vast te staan. Het onderzoek naar de invloed van zink bij sikkelcelanaemie is nog in volle gang (Brewer e.a., 1977). Zinksulfaat therapie werd ook beschreven bij de behandeling van acné (Michaëlsson e.a., 1977), bij rheumatoide arthritis (Simkin, 1976) en bij coeliakie (Porter e.a., 1977).
Wanneer men oraal zink voorschrijft, dient men er rekening mee te houden dat niet alleen invloed op de zinkhuishouding wordt uitgeoefend. Zo zou b.v. het effect bij sikkelcelanaemie berusten op een antagonistische invloed van zink ten opzichte van calcium op het niveau van de erythrocytenmembraan (Brewer e.a.,
75
1977). In recente publicaties is beschreven dat bij de toediening van zink een koperdeficiëntie als bijwerking kan ontstaan (Brewer e.a., 1977; Love e.a., 1978; Porter e.a., 1977).
Weinig bekend is dat reeds in 1961 een gunstige invloed werd beschreven van zinksulfaat bij de behandeling van de koperstapeling die optreedt bij de ziekte van Wilson (Schouwink, 1961). In deze bijdrage willen wij wijzen op de antagonistische werking die oraal zinksulfaat uitoefent op de absorptie van koper. Enerzijds dient men, wanneer men zink voorschrijft, er rekening mee te houden dat als nevenverschijnsel een koperdeficiëntie kan ontstaan. Anderzijds kan het antagonisme tussen koper en zink benut worden bij de behandeling van de gestoorde koperstofwisseling zoals die bestaat bij de ziekte van Wilson.
Overeenkomsten en verschillen bij de koper- en zinkhuishouding Kwalitatief komt de stofwisseling van zink in grote trekken overeen met die van koper (van den Hamer, 1977). Zo wordt van beide metalen ongeveer een derde gedeelte uit het dieet geabsorbeerd. Het dagelijks aanbod van zink is echter veel groter (10-15 mg/24h) dan dat van koper (2-5 mg/24h). In het plasma komen ook eiwitten met een zeer groot moleculair gewicht voor, die in de lever zijn gesynthetiseerd, en waarin de metalen zijn ingebouwd. Voor het koper is dit het ceruloplasmine (MG 160.000), voor het zink het u -macroglobuline (MG = ~ 700.000). 2 Bij de absorptie van de metalen door de darmwand zijn eiwitten betrokken o.a. met een MG van + 10.000. Dit zijn o.a. metallothioneIne-achtige eiwitten. Het lijkt waarschijnlijk dat het metallothioneïne-achtige eiwit dat bij de zinkabsorptie een rol speelt identiek is met het vergelijkbare eiwit dat bij de opname van koper in de darm is betrokken. Ook bij de binding van koper en zink in de lever zijn meerdere eiwitten betrokken. Naast het eiwit met een MG van + 10.000 komt o.a. ook een eiwit voor met een MG van + 30.000, waaraan de metalen worden gebonden. Het vermoeden bestaat dat het koperbindende eiwit met een MG van 30.000, het cytocupreine, identiek is aan het zinkbindende eiwit met even groot molecuulgewicht (van Barneveld, 1977; Stortenbeek en van den Hamer, 1976). De uitscheiding van de metalen koper en zink vertoont grote verschillen. Het koper wordt via de gal uitgescheiden, terwijl zink deels via de pancreas, deels via de darmwand wordt uitgescheiden.
76
Interactie tussen koper en zink bij de absorptie uit het darmkanaal Er zijn recente mededelingen dat zich tijdens zinksulfaat therapie een hypochrome, macrocytaire anaemie ten gevolge van koperdeficiëntie kan ontwikkelen (Brewer e.a., 1977; Love e.a., 1978; Porter e.a., 1977). Het optreden van de koperdeficiëntie zou hier op een verminderde koperabsorptie tijdens de zinktoediening kunnen berusten. Een dergelijk antagonisme tussen koper en zink bij de absorptie is bij dieren reeds lang bekend (van Koetsveld, 1961). Zo komt bij lammeren een aandoening voor die neonatale ataxie of sway-back wordt genoemd. De ziekte be.rust op een aantasting van het zenuwstelsel welke optreedt tijdens de dracht indien het moederdier aan een koperdeficiëntie lijdt. De zieke lammeren vertonen een coördinatiestoornis en verlamming van de achterpoten. Het kopertekort in de weefsels van het moederdier kan veroorzaakt zijn door een primair kopergebrek wegens een te gering kopergehalte in het voer. Er kan ook sprake zijn van een geconditioneerde koperdeficiëntie. Zo kan volgen Shearer e.a.
(1940) een hoog
gehalte aan zink in sway-back-gras een voorwaardelijk kopergebrek veroorzaken. Door Dick (1954) werd aangetoond dat bij schapen het gehalte aan koper in de lever kon worden verminderd door het toevoegen van 100 mg zink per dag aan het voedsel. Met behulp van 64cu werd bij ratten het bewijs geleverd dat de absorptie van koper door zink wordt verminderd (van Campen, 1966). Het lijkt daarbij waarschijnlijk dat een competitie tussen de beide metalen optreedt op het niveau van het transportmechanisme in de darmepitheelcellen. De veronderstelling dat bij de absorptie van koper en zink van identieke eiwitten gebruik wordt gemaakt, lijkt met een dergelijke competitie in goede overeenstemming. Ook van Barneveld (1977) deed onderzoek naar de invloed van de methode van zinktoediening op de mate van remming van de koperabsorptie bij ratten. De sterkste remming van de koperabsorptie leek plaats te vinden wanneer het darmepitheel enige tijd vooraf gaande aan de kopertoediening met een overmaat aan zink was verzadigd.
Inductie van metaalbindende eiwitten door orale zinktoediening De mogelijkheid bestaat dat oraal zink niet alleen door remming van de kop erabsorptie maar ook door de inductie van koperbindende eiwitten in de darmmucosa en in de lever, een invloed op de koperstofwisseling uitoefent. Cous ins (1976) meent dat, als reactie op veranderingen in de plasma-zinkspiegel, in de darm en in de lever zinkbindend metallothioneine
wo~dt
gesynthetiseerd. Zoals gezegd
zou dit zinkbindende eiwi t verwant kunnen zijn aan het koperbindend eiwit met een MG van 10.000. Van Barneveld (1977) toonde bij ratten aan dat oraal zink 77
een zinkbindend metallothioneine induceert, terwijl tevens een verhoogde 64cu_ binding in de eiwitfractie met een MG van 10.000 in de lever optrad. Veel onderzoek wordt momenteel verricht naar inductie van metaalbindende eiwitten, doch het is nog te vroeg om tot een definitieve beoordeling van deze materie te komen.
Beïnvloeding van de koperabsorptie bij de ziekte van Wilson met oraal-zinksulfaat De ziekte van Wilson is een recessief erfelijke aandoening die berust op een
gestoorde koperstofwisseling. Doordat in de lever een eiwit ontbreekt dat nodig is voor de uitscheiding van koper via de gal, treedt een stapeling van koper in het lichaam op (Sternlieb e.a., 1973). Daarbij worden in het bijzonder de lever en de hersenen aangetast. In de buitenrand van de cornea kan de koperstapeling tot uiting komen in het ontstaan van een bruine of olijfgroene ring van KayserFleischer. De behandeling van de ziekte van Wilson is gericht op het verlagen van het kopergehalte in het lichaam. Daarbij staan in principe twee methoden ten dienste: 1) het bevorderen van de koperuitscheiding; 2) het verminderen van de koperabsorptie. Het middel dat het meest wordt gebruikt om de koperuitscheiding te bevorderen is het D-penicillamine. Dit is een chelaatvormer die oraal kan worden ingenomen en die een sterke toename van de uitscheiding van het koper via de urine bewerkstelligt. Sinds dit middel werd ingevoerd is het resultaat van de behandeling van lijders aan de ziekte van Wilson sterk vooruitgegaan. Indien de therapie tijdig wordt begonnen is het mogelijk de patiënten geheel zonder klachten te krijgen. Men moet echter rekening houden met de mogelijkheid van het optreden van toxische reacties, zoals agranulocytosis, overgevoeligheidsreacties van de huid, nefrotisch syndroom en myasthene reacties. Door middel van een koperarm dieet is het mogelijk de hoeveelheid koper in het dagelijks voedsel van 2-5 mg terug te brengen tot 1,6 mg.
In 1961 werd door Schouwink beschreven dat de koperabsorptie bij de ziekte van Wilson sterk kan worden verminderd door het toedienen van oraal zinksulfaat, in een dosering van driemaal daags 200 mg, hetgeen overeenkomt met 240 mg Zn per dag. Bij twee patiënten kan hij via balansproeven aantonen dat de koperbalans tijdens het gebruik van zinksulfaat in evenwicht gebracht werd. De verschuiving in de balans kwam tot stand door een toename van het kopergehalte van de faeces, terwijl de excretie van koper via de urine zelfs iets afnam. Schouwink meende
78
dat het zinksulfaat de koperabsorptie in de darm blokkeerde op grond van een competitie tussen de twee metalen. Hij adviseerde om patiënten met de ziekte van Wilson, na een succesvolle behandeling met koper-uitdrijvende middelen zoals D-penicillamine, in te stellen op een onderhoudsdosering van zinksulfaat, teneinde door een blokkering van de koperabsorptie de toestand te consolideren.
Onderzoek naar de invloed van oraal zinksulfaat op de koperstofwisseling bij een patiënt lijdende aan de ziekte van Wilson: orale en intraveneuse 64 cu belastingstest* Bij een 16-jarige jongen werd de diagnose ziekte van Wilson gesteld op grond van de kenmerkende neurologische afwijkingen, het bestaan van de ring van Kayser-Fleischer en de typische biochemische afwijkingen: verlaagde serum ceruloplasmine concentratie, verlaagde serum koperconcentratie en verhoogde uitscheiding van koper in de 24-uurs urine. ' h a d een aspect d at k enmerk en d geac h t k an wor d en De ora 1 e 64 Cu- b e l ast1ngstest voor de ziekte van Wilson (Fig. 1). De steiging van de concentratie van het 64cu , welke normaliter na enige uren in het plasma wordt gevonden, bleef uit. Dit wordt verklaard door de verminderde inbouw van 64Cu in ceruloplasmine. De orale 64cu-belastingstest werd herhaald nadat patiënt was ingesteld op een medicatie van driemaal daags 200 mg zinksulfaat, ingenomen 30 min voor de maaltijd (Fig. 1). De initiële piek is nu afwezig en bovendien is nu de gehele curve lager. De curve lijkt geheel te passen bij een vermindering van koperabsorptie ten gevolge van de zinksulfaat-toediening.
Bij deze zelfde patiënt werd op drie verschillende tijdstippen een intraveneuze 64cu-belastingstest gedaan. De eerste vond plaats voorafgaande aan een periode van drie maanden waarin hij met D-penicillamine (driemaal daags 300 mg) werd behandeld, de tweede vond plaats na afloop van deze periode en de derde weer drie maanden later, nadat patiënt gedurende deze drie maanden oraal zinksulfaat had gebruikt (driemaal daags 200 mg). De gevonden resultaten zijn weergegeven in Fig. 2. De diepte van de curve geeft een indicatie betreffende de grootte van de hoeveelheid gemakkelijk uitwisselbaar koper in het lichaam. Na het gebruik van D-penicillamine is de curve gedaald en de daling blijft zich voortzetten na
*Onderzoek uitgevoerd in samenwerking met dr. C.J.A. van den Hamer en medewerkers (Interuniversitair Reactor Instituut, Delft) 79
+ 1\
«
'I
10
,,-,'
~
Cl)
«
...J
a..
z :::l
U
v ({)
5
OL-__________~__________~~---------
o
10
20 HOURS
Fig. 1. Orale 64Cu-belastingstest bij een patiënt met de ziekte van Wilson voor en tijdens zinksulfaat therapie. Gesloten cirkeltjes: vóór zinksulfaat therapie; open cirkeltjes: gedurende zinksulfaat therapie. De gebroken lijn met kruisjes . p l asma ~s . weergege· . een contro l e persoon. 64 Cu ~n gee f t het resu l taat weer b~J ven in fracties van de dosis per ml x 10 6 . Dosis: 2 mg Cu als acetaat.
het gebruik van oraal zinksulfaat. Wij beschouwen deze bevindingen als een aanwijzing dat bij deze patiënt tijdens het gebruik van zinksulfaat, evenals tijdens het gebruik van D-penicillamine, de voorraad gemakkelijk uirwisselbaar koper verminderd is. De klinische verschijnselen ondersteunen deze gedachte: tijdens het gebruik van zinksulfaat therapie zijn de neurologische afwijkingen , enigszins verminderd en is een geringe afname van de intensiteit van de ring van Kayser-Fleischer op te merken.
80
20
15
Cf)
*
.•...
...J
a..
z
10
. 't....
::l
U
V
... ...
'.
...
({)
~'" ....
"' ... - - - -0 ___ _
'
.
........
...... ........
5
O~
..... +...... .
__~____~____- L_ _ _ _- L_ _ _ _~_ ____
o
5
10
15
20
25
HOURS
Fig. 2. Intraveneuze 64Cu-belastingstest bij een patiënt met de ziekte van Wilson. Gesloten cirkeltjes: vóór behandeling met D-penicilZamine; open cirkeltjes: 5 dagen na staken van de D-peniciZZamine; kruisjes: het resuZtaat na de periode van zinktherapie. 64Cu in plasma is weergegeven als in Fig .. 1. Dosis: 0,5 mg Cu als acetaat.
81
Samenvatting
Zink oefent een antagonistische werking uit op de absorptie van koper. Een com-
petitie tussen koper en zink op het niveau van het transportmechanisme in de darmepitheelcellen ligt hieraan ten grondslag. Bij de invloed die zink uitoefent op de koperhuishouding kan ook de inductie van metalloproteinen een rol spelen. Bij therapeutisch gebruik van zink, dat oraal meestal in de vorm van zinksulfaat wordt toegediend, dient men rekening te houden met dit mechanisme dat tot een koperdeficiëntie aanleiding zou kunnen geven. Bij de behandeling van de ziekte van. Wilson kan men de competitie tussen koper en zink benutten, doordat tijdens het gebruik van oraal zinksulfaat een belangrijke vermindering van de koperabsorptie wordt verkregen. Er zijn bovendien aanwijzingen dat tijdens de zinksulfaat-behandeling een vermindering van de hoeveelheid koper in het lichaam optreedt.
Literatuur Barneveld, A.A. van: Nadere karakterisering van enige zink-bindende eiwitten in de lever van de rat, mede in relatie tot de koper-binding in de rattelever. Afstudeerverslag, Nucleaire Biotechniek, Interuniversitair Reactor Instituut, Delft (1977). Brewer, G.J., E.B. Schoomaker, O.A. Leichtman, W.C. Kruckeberg, L.F. Brewer, N. Meyers: The use of pharmacological doses of zinc in the treatment of sickie cell anaemia. In: Zinc metabolism, current aspects in health and disease. Ed.: G.J. Brewer and A.S. Prasad. Alan R. Liss, New York (1977) 241 - 255. Campen, D.R. van: Effects of zihc, cadmium, silver and mercury on the absorpti on and distribution of copper-64 in rats. J. Nutrition, 88 (1966) 125 - 130. Cousins, R.J.: Zinc-thionein and heritable disorders associated with abberant zinc metabolism. Lancet 1976, ii, 686 - 687. Dick, A.T.: Studies on the assimilation and storage of Cu in crossbred sheep. Aust. J. Agric. Res., 5 (1954) 511.
Hamer, C.J.A. van den: Metal-protein interactions on the molecular level. In: 82
Physiological and biochemical aspects of heavyelements in our environment. Ed.: J.P.W. Houtman en C.J.A. van den Hamer. DUP, Delft (1975) 63 - 75.
Hamer, C.J.A. van den: Enkele medische en klinisch-chemische aspecten van de koper- en zinkstofwisseling. T. Med. Anal., 32 (1977) 92 - 104. Kay, R.G., C. Tasman-Jones: Zinc deficiency and intravenous feeding. Lancet 1975, ii, 605 - 606.
Koetsveld, E.E. van: Het zink met betrekking tot de grote huisdieren en het pluimvee. Voeding, 22 (1961) 1 - 27. Love, A.H.C., M. Elmes, M.K. Golden, D. McMaster: Zinc deficiency and coeliac disease. In: Trace element metabolism in man and animais. Ed.: M. Kirchgessner. Arbeitskreis für Tierernährungsforschung, Weihenstephan (1978) 357 - 358. Michaëlsson, G., L. Juhlin, A. Vahlquist: Effects of oral zinc and vitamin A in acne. Arch. Dermatol., 113 (1977) 31 - 36.
Moynahan, E.J.: Acrodermatitis enteropathica, alethal inherited human zinc deficiency disorder. Lancet 1974, ii, 399 - 400.
Porter, K.G., D. McMaster, M.E. Elmes, A.G. Love: Anaemia and low serum-copper during zinc therapy. Lancet 1977, ii, 774. Prasad, A.S., A. Miale, Z. Farid, A. Schuiert, H.H. Sandstead: Zinc metabolism in normals and patients with the syndrome of iron deficiency anemia, hypogonadism and dwarfism. J. Lab. Clin. Med., 61 (1963) 537 - 549.
Schouwink, G.: De hepato-cerebrale degeneratie, met een onderzoek naar de zinkstofwisseling. Proefschrift, Gemeente Universiteit, Amsterdam (1961). Shearer, G.D., J.R.M. Innes, E.I. MCDougall: Swayback studies in North Derbyshire. Vet. J., 96 (1940) 309. Simkin, P.A.: Oral zinc sulphate in rheumatoid arthritis. Lancet 1976, ii, 539 - 542. Sternlieb, I., C.J.A. van den Hamer, A.G. Moreli, S. Alpert, G. Gregoriadis, 83
I.H. Scheinberg: Lysosomal defect of hepatic copper excretion in Wilson's disease. Gastroenterology, 64 (1973) 99 - 105.
Stortenbeek, A.J., C.J.A. van den Hamer: Binders of intravenously administered 65-zinc in rat liver cytoplasm. Bioinorg. Chem., 6 (1976) 313 - 327.
84
DEFICIENTIE VAN SPOORELEMENTEN BIJ LANGDURIGE PARENTERALE VOEDING
L.G.J. Engels
Inleiding De voedingstoestand van ernstig zieke patiënten krijgt in vergelijking met de op de primaire aandoening gerichte behandeling vaak onvoldoende aandacht. Tekenen van ondervoeding werden bij minstens 44% van 251 patiënten, opgenomen op een afdeling voor inwendige ziekten, waargenomen (Bristrian e.a., 1976). Ondervoeding bij zieke patiënten berust meestal op een slechte eetlust waardoor onvoldoende eiwitten en calorieën worden geconsumeerd en op de door het ziekteproces ontstane katabole toestand. Langdurige ondervoeding kan ook leiden tot stoornissen in de immuniteit. Het behoeft geen betoog dat ernstig zieke patiënten in slechte voedingstoestand met een verminderde immunologische afweer verhoogd vatbaar zijn voor infecties, hetgeen verlenging en niet zelden verergering van het ziekteproces inhoudt. Een goede voedingstoestand kan dus een wezenlijke bijdrage leveren aan de genezing van een patiënt. Hiertoe kan men gebruik maken van hoogcalorische zogenaamde elementaire diëten. Indien voeding per os echter niet of onvoldoende mogelijk is door ziekteprocessen in het maagdarmkanaal of als de calorieënbehoefte zeer hoog is, komt parenterale voeding in aanmerking. Parenterale voeding houdt in, dat oplossingen die eiwitbouwstoffen, koolhydraten, vetten, mineralen, vitaminen en spoorelementen bevatten intraveneus worden toegediend.
Een van de eerste problemen die rezen bij de introductie van parenterale voeding was het frequent voorkomen van ontstekingen van de vaatwand na infusie van sterk geconcentreerde oplossingen in perifere venen. In 1968 (Dudrick e.a.) werd voor het eerst parenterale voeding via een in de vena cava sup. gelegen catheter gemeld. Door de wijde diameter en de grote bloedstroom in deze ader ontstaat snel een verdunning van de hypertone oplossing waardoor geen irritatie van de vena cava wand ontstaat. He t gebruik van de Scribner shunt (Shils e.a., 1970I Corstens e.a., 1974) voor parenterale voeding is tegenwoordig vrijwel verlaten als gevolg van het frequent optreden van trombusvorming in de shunt. De Ciminoshunt, een onderhuidse, meestal in de onderarm aangelegde arterioveneuze fistel, lijkt vooral geschikt voor jonge r e patiënten die zeer langdurig tot levenslang 85
parenteraal gevoed moeten worden. Door de rechtstreekse verbinding tussen arterie en vene zet de vene flink uit en ontstaat een grote bloedstroom door dit vat. Toediening van sterk geconcentreerde oplossingen via zo'n vene is goed mogelijk, daar de grote bloedstroom zorgt voor 'een zeer snelle verdunning van de hypertone oplossing. Meestal wordt echter gebruik gemaakt van een vena cava catheter. De belangrijkste complicatie, de catheter sepsis, kan grotendeels voorkomen worden door een zeer zorgvuldige en aseptische behandeling van de catheter (Ryan e.a., 1974) zodat jarenlange parenterale voeding thuis via zo'n catheter goed mogelijk is (Jeejeebhoy e.a., 1976). Onderzoek yan de deficiënties die ontstaan tijdens parenterale voeding, waarbij precies bekend is hoeveel van een -bepaalde nutriënt in de bloedbaan komt, kan belangrijke informatie geven omtrent de functie van de absorptie in de metaalhuishouding.
Indicaties Bij congenitale gastrointestinale afwijkingen waarvoor primair chirurgische correctie gelndiceerd is, kan men met behulp van parenterale voeding het moment van operatie naar een later en meer geschikt tijdstip verschuiven, waardoor een aanzienlijke vermindering van morbiditeit en mortaliteit mogelijk is (Willmore e.a., 1969). Door toediening van parenterale voeding aan patiënten met gastrointestinale fistels is een opmerkelijke stijging van het genezingspercentage opgetreden en een dienovereenkomstige daling van het mortaliteitscijfer (MacFayden e.a., 1973). Bij patiënten met de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa vormen de volgende situaties vaak een aanleiding tot min of meer langdurige parenterale voeding: extreme ondervoeding; een ongunstig klinisch beloop, bijvoorbeeld in geval van ernstige stenosen door infiltraten waarbij operatie door de actieve ontsteking gecontraindiceerd en voeding per os niet mogelijk is; uitgebreide gastrointestinale fistels; preoperatief ter verbetering van de voedingstoestand en soms ook na een chirurgische ingreep in geval van een gestoord postoperatief beloop. Een belangrijke, gelukkig kleine patiëntengroep, waarvoor parenterale voeding tijdelijk en soms levenslang noodzakelijk is, zijn de patiënten met het zogenaamde short bowel syndroom. Hiervan kan worden gesproken indien als gevolg van resectie van een groot gedeelte of zelfs van de gehele dunne darm vertering en
86
absorptie van per os opgenomen voeding niet of onvoldoende mogelijk is. Zodoende dreigen multipele deficiënties en extreme vermagering, een situatie die uiteindelijk niet meer met het leven verenigbaar kan zijn. Indien minder dan 20 à 50 cm dunne darm, exclusief het duodenum, behouden is, dan is men vrijwel zeker op levenslange parenterale voeding aangewezen (Corstens e.a., 1974).
Samenstelling van de voedingsoplossing Als stikstofbron maakte men aanvankelijk gebruik van eiwithydrolysaten, later kwamen aminozuuroplossingen meer in zwang omdat deze onder andere een betere stikstofretentie geven dan eiwithydrolysaten (Long e.a., 1974). Koolhydraten worden doorgaans toegediend in de vorm van meer of minder sterk geconcentreerde glucoseoplossingen. Vetten worden geleverd door isotone emulsies van soja-olie. Zij leveren veel calorieën in relatief gering volume en zijn een uitstekende bron voor essentiële vetzuren. Voor zowel de vet- als de wateroplosbare vitaminen zijn tegenwoordig goede oplossingen verkrijgbaar. Vanzelfsprekend moet de voedingsoplossing voldoende mineralen als Na, K, Ca, Mg, Cl en P bevatten. Ook de toevoeging van spoorelementen is essentieel. Enkele in de literatuur aanbevolen dagelijkse doseringen van spoorelementen staan vermeld in Tabel I.
Tabel I. AaRbevolen hoeveelheid spoorelementen per dag tijdens parenterale voeding. Auteur
Zn (mg)
Cu
1,54
(mg)
Dudrick e.a., 1971
2,8
Shils, 1972
2-4
Wretlind, 1975
0,3*
0,07*
Jeejeebhoy e.e., 1976
3,0
1,6
*
Cr (~g)
Mn (mg)
15
1-2
70-140
1-2
0,6*
0,15*
0,7*
2,0
120
J (~g)
Se (~g)
F
(mg)
Co (~g)
2,8
2
120
20
~ol/kg
Deficiënties tijdens parenterale voeding De laatste jaren zijn een aantal minder bekende deficiënties tijdens parenterale voeding naar voren gekomen. Parenterale voeding bleek een ongekend klinisch 87
model waardoor niet vermoede fysiologische en pathofysiologische gegevens betreffende de voeding aan het licht kwamen. Meestal berusten deficiënties op onvoldoende aanbod. Een voorbeeld van zo'n tekort is de hypofosfatemie, die doorgaans binnen 10 dagen na het begin van een parenterale voeding zonder fosfaattoevoer optreedt (Dudrick e.a., 1972). Het klinisch beeld van de hypofosfatemie omvat spierzwakte, paraesthesieën, dysarthrie en soms epileptische insulten. Acute respiratoire insufficiëntie, die zelfs kunstmatige beademing noodzakelijk maakte, op basis van hypofosfatemie werd recent beschreven (Newman e.a., 1977).
Het klinisch beeld van de essentiële vetzuurdeficiëntie werd eerst goed duidelijk tijdens parenterale voeding, waarbij geen vetten werden toegediend. Na enkele weken ontstaan klinische verschijnselen in de vorm van een droge schilferende huid tot een gegeneraliseerde exfoliatieve dermatitis (van Tongeren e.a., 1972; Riella e.a., 1975). Behandeling en preventie van essentiële vetzuurdeficiëntie betekent het opnemen van vetemulsies in het parenterale voedingsschema.
De betekenis van deficiënties van een aantal metalen is eveneens vooral door parenterale voeding naar voren gekomen. Zo werd vóór 1960 het voorkomen van koperdeficiëntie bij de mens uitgesloten geacht. Door kopergebrek in de voeding was koperdeficiëntie wel bekend bij bepaalde diersoorten. De verschijnselen die men bij deze dieren waarnam waren anemie en fragiele botten, waardoor gemakkelijk fracturen ontstonden als gevolg van deficiëntie van het kopermetallo-enzym lysyloxidase, dat noodzakelijk is voor de vorming van natief collageen. Aan een tekort van dit enzym worden ook cardiovasculaire afwijkingen als harttamponnade en aneurysma dissecans toegeschreven evenals karakteristieke veranderingen van de wol bij schapen (O'Dell, 1976). In 1962 beschreven Menkes e.a. een letaal verlopend recessief erfelijk syndroom bij kinderen met groeistoornissen en mentale retardatie. Deze kinderen hadden dezelfde typische veranderingen van het hoofdhaar als de wol van schapen met een koperdeficiëntie. Andere kenmerken waren onder andere hypothermie en röntgenologisch op scorbuut gelijkende botafwijkingen. Danks e.a. (1973) stelden een sterk gestoorde koperabsorptie vast als waarschijnlijke oorzaak van dit syndroom. Merkwaardig is overigens het ontbreken van hematologische afwijkingen bij dit ziektebeeld. Koperdeficiëntie, ontstaan tijdens parenterale voeding, uit zich namelijk primair door een leukopenie of neutropenie en later door anemie (Tabel 11). Ook bij ernstig ondervoede kinderen met koperdeficiëntie zag men slechts een leukopenie en soms een anemie (Cordona e.a., 1966). 88
Tabel 11. Koperdeficiëntie
~ ijdens
parenterale voeding (P.V.).
Met uitzondering van patiënt 5 (alleen anemie) hadden alle patiënten een anemie en leucopenie. Aanbod van spoorelementen vond bij geen van de patiënten plaats.
Auteur
M/V leeftijd diagnose
Duur P.V. tot. deficiëntie
Plasma Cu
Plasma Cp
Karpel e. a. I 1972
1 ) V, 8~ mnd. short bowel
6~
9 ]1g % (85-163)*
0.9 mg % (33 + 5)*
Dunlap e. a., 1974
2) V, 45 jaar short bowel
15 mnd.
11 ]1g %
9 mg%
3) V, 12 jaar short bowel
6 mnd.
4) V, 56 jaar sclerodermie
2~-5~
5) V, 61 jaar darmfistel + abces 6) V, 46 jaar short bowel
Vilter e.a. , 1974
Fleming e.a. , 1976
Cp
ceruloplasmine; *
mnd.
.32 l1g % (85-115)*
10 mg % (10-40) *
2 ]1g % (?)*
o mg%
8 weken
22 ]1g %
45 U
4 weken
12 l1g % (?)*
41 U (280-570)*
mnd.
(35) *
normaal waarde
Tijdens parenterale voeding daalt doorgaans het plasma kopergehalte meer constant en meer uitgesproken dan het plasma zinkgehalte (Solomons e.a., 1976; Fleming e.a., 1976). Dit wordt onder meer in de hand gewerkt door het vrijwel afwezig zijn van koper in parenterale voedingsvloeistoffen. In eiwithydrolysaten bevindt zich doorgaans nog vrij veel zink in tegenstelling tot in aminozuuroplossingen. Toch is zinkdeficiëntie tijdens parenterale voeding vaker opgevallen dan koperdeficiëntie.
Zinkdeficiëntie blijkt een moeilijk te definiëren begrip. Indien er sprake is van typische klinische symptomen, een verlaagd serum zinkgehalte, eventueel een verminderde zinkuitscheiding in de urine en een afgenomen concentratie zink in het haar, terwijl na zinksuppletie bovenstaande parameters normaal worden, dan mag men de diagnose zinkdeficiëntie met zekerheid stellen. Een laag serum zinkgehalte alléén kan een uiting zijn van hypalbuminemie daar 50 à 60% van het zink in serum gebonden is aan albumine. Ook kan een verlaagde serum zinkwaarde een weerspiegeling zijn van redistributie van zink van de extra-cellulaire ruimte naar het reticulo-endotheliale systeem. Dit kan optreden bij een grote verscheidenheid van ziekten zoals pneumonie, hartinfarct, tuberculose en na opera89
tieve ingrepen. Hiervoor wordt het "Leucocyt Endogen Mediator" (L.E.M.) verantwoordelijk geacht. Dit eiwit wordt geproduceerd door geactiveerde leucocyten en draagt zorg voor een flux van zink, ijzer en aminozuren vanuit het plasma naar de lever waardoor onder andere een verlaagde serum zink spiegel ontstaat. Ook stimuleert L.E.M. de productie van de zogenaamde "acute fase" eiwitten in de lever, zodat men wel vermoedt dat zink noodzakelijk is als cofactor bij de productie van deze eiwitten (Beisel e.a., 1976). De waarde van een verlaagde serum zink spiegel lijkt derhalve een weinig betrouwbare parameter om een zinkdeficiëntie aan te tonen, tenzij bovengenoemde aandoeningen uitgesloten kunnen worden. Dit wordt indirect door de waarnemingen van Solomons e.a.
(1976) en Fleming e.a.
(1976) bevestigd, die tijdens parenterale voeding zonder spoorelementen vrijwel steeds verlaagde serum
zinkwaarde~vonden
doch geen andere klinische aanwijzin-
gen voor zinkdeficiëntie. Analoog aan het Menkes syndroom bij kopergebrek bestaat de autosomaal recessieve aandoening acrodermatitis enteropathica, die berust op een sterk verminderde absorptie van zink in de darm waardoor een zinkdeficiëntie ontstaat. Behandeling met zink per os leidt tot genezing van deze voorheen niet zelden letaal verlopende ziekte (Moynahan, 1974). De aandoening bestaat uit een nattende dermatitis met soms korstvorming, bullae en pustels, die doorgaans gelocaliseerd is in de directe omgeving van lichaamsplooien en aan de acra. Later ontstaat alopecia, terwijl diarree en mentale afwijkingen het ziektebeeld kunnen completeren. Het zijn de bovenbeschreven huidafwijkingen die ook gezien worden bij zinkdeficiëntie tijdens parenterale voeding (Tabel III). Niet zelden vindt men hierbij tevens een lage alkalische fosfatase-activiteit in het serum (een enzym, dat zink bevat). Bij uitgesproken zinkgebrek op basis van een langdurig deficiënt dieet ziet men tevens groeistoornissen, hypogonadisme, hepatomegalie, anemie en soms ook smaak- en/of reukstoornissen (Prasad e.a., 1963).
In t977 beschreven Jeejeebhoy e.a. een patiënte die na 3 jaar totale parenterale voeding wegens een short bowel syndroom een glucose intolerantie ontwikkelde met een polyneuropathie. Na een aanzienlijke verhoging van de dagelijkse dosis chroom in de voedingsvloeistof verdween zowel de glucose intolerantie als de polyneuropathie. Met deze waarneming verwierf chroom een voorheen niet door iedereen vermoede plaats in de rij van essentieel voor de mens geachte spoorelementen. Dierexperimenteel was reeds in 1966 (Glinsmann e.a.) een verminderde glucosetolerantie bij chroomdeficiëntie waargenomen. Een verband tussen chroom en de werking van insuline werd toen reeds vermoed.
90
Tabel 111. Zinkdeficiëntie tijdens parenterale voeding. Alle patiënten vertoonden tekenen van acrodermatitis enteropathica, vaak samen met alopecia; geen van de patiënten ontving spoorelementen tijdens paren ter ale voeding.
Auteur
M/V, leeftijd diagnose
Duur P.V. tot. deficiëntie
Plasma Zn
MacMahon e.a. , 1968
1) M, 4 dagen M. Hirschsprung
6 mnd.
55 ]1g% (7) *
Tucker
2) M, 20 jaar darmfistels
5 mnd.
e.a. , 1976
45 ]1g % (75-125)*
Arakawa e .. a. , 1976
3) M, 7 mnd. chrono diarree
3 weken
31 llg%
4E K.A.
4) M, 3 mnd. chrono diarree
3 weken
15 ]1g % (7) *
10E K.A. (10-20) *
5) M, 56 jaar M. Crohn
2 mnd.
4,9 ]Jmol/l (11,4-18,9) *
80 Uil (80-275)*
6) V, 49 jaar M. Crohn
2 mnd.
3,8 ]Jmol/l (10,6-17,7) *
263 Uil (50-275)*
7) M, 23 jaar M. Crohn
3-6 weken
12 ]1g%
8) V, 36 jaar darmfistels
6 weken
12 ]1g %
9) M, 58 jaar subfrenisch abces
5 weken
8 ]1g %
10) V, 29 jaar ileus
2~
11 ) V, 24 jaar M. Crohn
3 weken
1,8 ]Jmol/l
<8 U/1Bessay
12) V, 21 jaar M. Crohn
5 weken
2,0 ]Jmol/l
<8 U/1Bessay
13) M, 23 jaar chrono enteritis
28 weken
1,8 ]Jmol/l
18 U/1Bessay
14)V, 40 jaar M. Crohn
45 weken
1,8 ]Jmol/l (8,4-18,4)*
12 U/1Bessay (15-60) *
15) V, 58 jaar darm spruw
2 mnd.
7
16) V, 51 jaar darmfistels
4 mnd.
"laag 11
Sivasubramanian e.a. , 1978
17) 7, 2 mnd. short bowel
5 weken
18 ]1g % (7)*
Sauerwein e. a. I 1978
18) M, 21 jaar M. Crohn
1 mnd.
3,3 ]Jmol/l (13--:20) *
Weismann e.a. , 1976
Kay e.a. , 1976
Bos e. a., 1977
Wexler e .. a. , 1977
week
Alk. fosf.
<10 llg% (80-130)*
22 U/1Bessay (35-120)*
* = normaal waarde 91
Waarnemingen bij enkele patiënten tijdens langdurige parenterale voeding en bij patiënten met een kort restant dunne darm Gedurende de afgelopen jaren behandelden wij 4 patiënten, die een grote dunne darmresectie hadden ondergaan maar niettemin met voeding per os in een goede tot acceptabele algemene toestand verkeren. Gegevens betreffende enkele klinische en biochemische parameters, waaronder de serumconcentraties van koper en zink,staan vermeld in Tabel IV. Geen van deze patienten kreeg een extra toediening van spoorelementen. Twee andere patiënten, die een totale dunne darmresectie ondergingen, worden reeds gedurende respectievelijk 27 en 14 maanden uitsluitend parenteraal gevoed. Toediening van de voedingsoplossing vindt thuis plaats gedurende de nacht. Beide patiënten verkeren in goede toestand en leiden
Tabel IV. Serumspiegels van Cu en Zn en enkele andere parameters bij 4 patiënten die een zeer uitgebreide dunne darmresectie ondergingen en voeding per os gebruikten en bij 2 patiënten met een duodeno-transversostomie, die uitsluitend parenteraal worden gevoed. M/V, leeftijd diagnose
rest. dunne darm excl. duod. (cm)
A)
tijd tussen res. en meetdatum (mnd. )
Hb
mmol/l (7,8-10*)
album. gil (>37*)
alk. fosf. uil «120*)
Cu Ilmol/l (10-25*)
Zn Ilffiol/l (10-16*)
Voeding per os (zonder extra spoorelementen)
1 ) V, 38 jaar na ileus
50
38
8,0
37
50
11,7
11,5
2) M, 66 jaar thrombose a.mesent. sup.
50
21
7,4
37
124
13,7
10,5
3) M, 58 jaar thrombose a.mesent. sup.
60
20
8,5
35
101
12,7
29,2
4) M, 46 jaar thrombose a. mesent. sup.
60
10
9,8
39
103
11,6
16,8
B) Paren ter ale voeding (met spoorelementen) 5) V, 28 jaar ileus
0
27
7,4
35
133
10,4
23,9
6) V, 67 jaar thrombose a. mesent. sup.
0
8
6,5
27
109
11,6
13,5
* 92
= normaal waarde
een normaal actief leven. De dagelijkse voedingsoplossing bevat een hoeveelheid spoorelementen, die vrijwel overeenkomt met de door Jeejeebhoy e.a. (1976) aanbevolen dosis (zie Tabel I). Gegevens over deze 2 patiënten staan vermeld in Tabel IV. Zoals hieruit blijkt is het althans wat de elementen zink en koper betreft goed mogelijk om de serum concentraties op peil te houden door toediening van genoemde spoorelementen in de parenterale voedingsoplossing.
Samenvatting Bij parenterale voeding is de patiënt aangewezen op de absolute
hoeveelheid
nutriënten in deze voeding. Ook de regulerende functie van de absorptie, waarbij al naar de behoefte meer of minder uit het darmlumen wordt opgenomen, ontbreekt. Epidemiologische gegevens omtrent het voorkomen van deficiënties van spoorelementen zijn niet voorhanden. Tekorten aan koper en zink zijn beschreven bij ernstige ondervoeding en bij langdurig gebruik van eenzijdige voeding. Tijdens parenterale voeding zijn deficiënties waargenomen van zink, koper en chroom.
In geval van zinkdeficiëntie ontstaat een kenmerkend klinisch beeld, de acrodermatitis enteropathica, dat snel verdwijnt na voldoende suppletie met zink. Klinische verschijnselen treden met name op indien, na een meer of minder langdurige periode van eiwitafbraak, door toedoen van parenterale voeding een toestand van eiwitopbouw is ontstaan, een proces waarvoor onder meer zink noodzakelijk geacht wordt. Ziekteprocessen in het maagdarmkanaal, die gepaard gaan met een verhoogd eiwitverlies via de darmwand, waardoor ook zink verloren gaat (bijvoorbeeld bij de ziekte van Crohn) en dunne darmfistels met een grote fistelproductie en daardoor een toegenomen zinkverlies, predisponeren tot het ontstaan van zinkdeficiënties.
Koperdeficiëntie tijdens parenterale voeding is tot heden niet vaak beschreven. Er is geen typisch klinisch beeld van koperdeficiëntie tijdens deze voeding beschreven. In het geval van een onbegrepen neutropenie en anemie tijdens parenterale voeding moet men echter denken aan een kopertekort. Bij chroomtekort kan een verminderde glucosetolerantie ontstaan.
93
Literatuur Arakawa, T., T. Tamura, Y. Igarashi e.a.: Zinc deficiency in two infants during total parenteral alimentation for diarrhea. Am.J.Clin.Nutr. 29 (1976) 197 - 204.
Beisel, W.R., R.S. Pekarek, R.W. Wannemacher Jr.: Homeostatic mechanisms affecting plasma zinc levels in acute stress. In: Trace elements in human health and disease, vol. I. Ed.: A.S. Prasad. Academie Press, New York, San Francisco, London (1976) 87 - 106.
Bistrian, B.R., G.L. Blackburn, J. Vitale e.a.: Prevalenee of malnutrition in general medical patients.
J.A.M.A_~,
235 (1976) 1567 - 1570.
Bos, L.P., W.A. van Vloten, A.F.D. Smit e.a.: Zinc deficiency with skin lesions as seen in acrodermatitis enteropathica and intoxication with zinc during parenteral nutrition. Neth. J. Med., 20 (1977) 263 - 266.
Cordano, A., R.P. Placko, G.G. Graham: Hypocupremia and neutropenia in copper deficiency. Blood, 28 (1966) 280 - 2.8 3.
Corstens, F.H.M., W.H.M. Driessen, J.A. Flendrig e.a.: Subtotale dunne darmresectie. De mogelijkheden van langdurige parenterale voeding via een arterioveneuze shunt. Ned. T. Geneesk., 118 (1974) 1784 - 1793.
Danks, D.M., E. Cartwright, B.J. Stevens e.a.: Menkes' kinky hair disease: further definition of the defect in copper transport. Science, 179 (1973) 1140 1142.
Dudrick, S.J., D.W. Willmore, H.M . Vars e.a.: Long-term total parenteral nutrition with growth, development, and positive nitrogen balance. Surgery, 64 (1968) 134 - 141.
Dudrick, S.J., J.E. Rhoads: New horizons for intravenous feeding. J.A.M.A., 215 (1971) 939 - 949.
Dudrick, S.J., B.V. MacFayden, C.T. van Buren e.a. : Parenteral hyperalimentation. Metabolic problems and solutions. Ann. Surg., 176 (1972) 259 - 264.
Dunlap, W.M., G. Watson James 111, D.M. Hume: Anemia and neutropenia caused by 94 . 1
copper deficiency. Ann. Int. Med., 80 (1974) 470 - 476.
Fleming, C.R., R.E. Hodges, L.S. Hurley: A prospective study of serum copper and zinc levels in patients receiving total parenteral nutrition. Am. J. Clin. Nutr., 29 (1976) 70 - 77. Glinsmann, W.H., F.J. Feldman, W. Mertz: Plasma chromium af ter glucose administration. Science, 152 (1966) 1243 - 1245.
Jeejeebhoy, K.N., B. Langer, G. Tsallas e.a.: Total parenteral nutrition at home: studies in patients surviving 4 months to 5 years. Gastroenterology, 71 (1976) 943 - 953. Jeejeebhoy, K.N., R.C. Chu, E.B. Marliss e.a.: Chromium deficiency glucose intolerance and neuropathy reversed by chromium suppletion, in a patient
re~
ceiving long-term total parenteral nutrition. Am. J. Clin. Nutr., 30 (1977) 531 - 538. Karpel, J.T., V.H. Peden: Copper deficiency in long-term parenteral nutrition. J. Pediatr., 80 (1972) 32 - 36.
Kay, R.G., C. Tasman-Jones, J. Pybus e.a.: A syndrome of acute zinc deficiency during total parenteral alimentation in man .. Ann. Surg., 183 (1976) 331 - 340. Long, C.L.,
B.A. Zikria, J.M. Kinney: Comparison of fibrin hydrolysates and
crystalline aminoacid solutions in parenteral nutrition. Am. J. Clin. Nutr., 27 (1974) 163 - 174.
MacFayden, B.V., S.J. Dudrick, R.L. Ruberg: Management of gastrointestinal fistulas with parenteral hyperalimentation. Surgery, 74 (1973) 100 - 105. MacMahon, R.A., M. Lemoine Parker, M. Clare McKinnon: Zinc treatment in mal absorption. Med .. J. Austr., 2 (1968) 210 - 212.
Menkes, J .H., M. Alter, G.K. Steigleder e.a •. : A sex-linked recessive disorder with retardation of growth, peculiar hair and focal cerebral and cerebellar degeneration. Pediatrics, 29 (1962) 764 - 779. Moynahan, E.J.: Acrodermatitis enteropathica: a lethal inherited human zinc 95
deficiency disorder. Lancet, ii (1974) 399 - 400. Newman, J.M., T.A. Neff, P. Ziporin: Acute respiratory failure associated with hypophosphatemia. N.E.J.M., 296 (1977) 1101 - 1103. O'Dell, B.L.: Biochemistry and physiology of copper in vertebrates. In: Trace elements in human health and disease, vol. I. Ed.: A. S. Prasad. Academie Press, New York, San Francisco, London (1976) 391 - 413.
Prasad, A.S., A. Miale, H.M. Sandstead e.a.: Biochemical studies in dwarfism, hypo-gonadism and anemia. Arch. Int. Med., 111 (1963) 407 - 426. Riella, M.C., J.W. Broviac, M. Wells e.a.: Essential fatty acid deficiency in human adults during total parenteral nutrition. Ann. Int. Med., 83 (1975) 786 789.
Ryan, J.A., R.M. Abel, W.M. Abbott e.a.: Catheter complications in total parenteral nutrition. A prospective study of 200 consecutive patients. N.E.J.M., 290 (1974) 757 - 761. Sauerwein, H. P., R. P. J. M.i chels, D. P. van Berge Henegouwen e. a.: Op zinkolie reagerende huidafwijkingen tijdens totale parenterale voeding. Ned. T. Geneesk., 122 (1978) 1241 - 1244.
Shils, M.E., W.L. Wright, A. Turnbull e.a.: Long-term parenteral nutrition through an external arteriovenous shunt. N.E.J.M., 283 (1970) 341 - 346.
Shils, M.E.: Minerals in total parenteral nutrition. Drug Intel. Clin. Pharm., 6 (1972) 385 - 393. Sivasubramanian, K.N., G. Hoy, M.K. Davitt e.a. : Zinc and copper changes af ter neonatal parenteral alimentation. Lancet, i (1978) 508.
Solomons, N.W., T.J. Layden, I.R. Rosenberg e.a.: Plasma trace metals during total parenteral alimentation. Gastroenterology, 70 (1976) 1022 - 1025. Tongeren, J.H.M. van, W.P.M. Breed, F.H.M. Corstens e.a.: Fatty liver and malabsorption.. Folia Med. Neerl., 15 (1972) 246 - 258 ..
96
TUcker, S.B., A.L. Schroeter, P.W. Brown e.a.: Acquired zinc deficiency. Cutaneous manifestations typical of acrodermatitis enteropathica. J.A.M.A., 235 (1976) 2399 - 2402.
Vilter, R.W., R.C. Bozian, E.V. Hess e.a.: Manifestations of copper deficiency in a patient with systemic sclerosis on intravenous hyperalimentation. N.E.J.M., 291
(1974) 188 - 191.
Weismann, K., N. Hjorth, A. Fischer: Zinc depletion syndrome with acrodermatitis during long-term intravenous feeding. Clin. Exp. Dermatol., 1 (1976) 237 - 242.
Wexler, D., W. Pace: Acquired zinc deficiency disease of skin. Brit. J. Dermat., 96 (1977) 669 - 672.
Willmore, D.W., D.B. Groff, H.C. Bishop: Total parenteral nutrition in infants with catastrophic gastrointestinal anomalies. J. Pediat. Surg.,4 (1969) 181 -189.
Wretlind, A.: Future trends in parenteral nutrition. Bibl. Nutr. Diet., 21 (1975) 177 - 195.
'--~~~~--~~~~~~~~-~-~~~~~~~- ~
97
-------
DIETETISCHE ASPEKTEN VAN IJZER, KOPER EN ZINK
L. Steenhoff-Bosma en A. Wipkink-Bakker
Inleiding Ver voor de jaartelling waren de metalen ijzer, koper en zink al als grondstof voor wapens, munten, kookrnateriaal en gereedschap bekend. Pas in de 17e eeuw werd debiologische rol van ijzer ontdekt en werd ijzer aangetoond in plantaardig en dierlijk voedsel. In de 1ge eeuw werd het belang van koper in de voeding beschreven en pas in de 20e eeuw werd een relatie gelegd tussen zink en de humane pathologie (Lageveen-van Kuyk, 1972). Het is de taak van de diëtiste om op medische indicatie nutriënten uit de voeding te elimineren, substitueren of te suppleren. Dit geldt met name ook voor de deficiënties of pathologische stapeling van metalen.
El iminatie
van nutriënten uit de voeding komt in de diëtetiek regelmatig voor,
bijvoorbeeld een gluten-geëlimineerd dieet bij coeliakie. Alle natuurlijke produkten bevatten in meer of mindere mate spoorelementen. Theoretisch kan een voeding worden samengesteld waarin nauwelijks spoorelementen voorkomen. Het resultaat is een onsmakelijke en onvolwaardige voeding. Beperking van spoorelementen in de voeding is echter wel mogelijk, bijvoorbeeld het ijzerbeperkte en het koperbeperkte dieet.
Subs t i t utie
van nutriënten wordt veel toegepast in de diëtetiek. Zo wordt bij
hart- en vaatziekten een dieet voorgeschreven waarin de verzadigde vetzuren worden vervangen door meervoudig onverzadigde vetzuren. Spoorelementen zijn essentieel en kunnen niet worden vervangen.
Suppletie
van nutriënten en spoorelementen is altijd mogelijk, bijvoorbeeld
fluoridering van drinkwater en vitaminering van margarine.
Bij het samenstellen van een dieet wordt uitgegaan van aanbevolen hoeveelheden van nutriënten die onder andere worden gegeven door de FAO (Food and ~rganization)
~griculture
.
Door de FAO wordt aanbevolen: 10 - 15 mg ijzer per dag 2 mg koper per dag 12 - 15 mg zink per dag In ons land komen bij een gevarieerde voeding geen tekorten van spoorelementen
99
voor. Bij een energetische intake van 9200 Kjoules (=2200 Kcalorieën) per dag en een eiwitpercentage van 10 - 12%, waarvan de helft uit dierlijk eiwit bestaat, zijn ijzer, koper en zink ruim voldoende aanwezig. Ook bij een slecht gekozen voeding komen waarschijnlijk geen tekorten van spoorelementen voor en in Nederland wordt vaak slecht gegeten, namelijk te vaak, te veel, te vet en te zoet.
Hoeveelheid ijzer, koper en zink in de voeding De hoeveelheid ijzer in de meeste voedingsmiddelen is goed bekend (zie : Nederlandse Voedingsmiddelen Tabel, 1975). Gegevens over het koper- en zinkgehalte van voedingsmiddelen zijn schaars en voornamelijk te vinden in Amerikaanse en Duitse literatuur. In het Academisch Ziekenhuis te Leiden (AZL) werd tot voor kort een tabel* gehanteerd, samengesteld uit de gemiddelde gegevens van ongeveer tien buitenlandse tabellen. Deze tabel kan worden uitgebreid met gegevens over Nederlandse melkprodukten, vruchtesappen, frisdranken, leidingwater, koffie en thee, waarvan in het klinisch laboratorium van het AZL met behulp van de atomaire
absorptie~ethode,
het gehalte aan diverse metalen werd geanalyseerd. Ook
werden gegevens verwerkt, verzameld in het kader van het onderzoek naar zware metalen in levensmiddelen door de Keuringsdienst van W"aren voor het gebied Friesland. Het hanteren van een buitenlandse tabel heeft als bezwaar dat deze geen analyse bevat van Nederlandse voedingsmiddelen, terwijl deze bovendien voor ons minder bekende voedingsmiddelen bevat, bijvoorbeeld het Duitse brood, de Amerikaanse steak en uitheemse groenten, zoals broccoli, squash en bataten. Gegevens over kant en klare produkten en typisch Nederlandse gerechten komen in de buitenlandse tabellen niet voor, omdat niet alleen de ingrediënten, maar ook de bereidingswijze van invloed zijn op de samenstelling.
Gegevens over metalen zullen ondanks uitstekende bepalingsmethoden altijd wisse*Eind 1977 werd in het Informatorium voor Voeding en Diëtetiek een spoorelemententabel gepubliceerd, waarin niet alleen de gehalten van koper en zink in diverse voedingsmiddelen te vinden zijn, maar ook die van de andere spoorelementen. Aanvullende analyses van spoorelementen en nieuwe gegevens over de praktische uitvoerbaarheid van het koperbeperkte dieet worden steeds, in overleg met ons, in dit Informatorium verwerkt. Het is aan te raden deze tabel te hanteren in verband met de normalisatie van diëten. 100
len, omdat voedingsmiddelen samengesteld zijn uit levende produkten die beïnvloed worden door geografische herkomst, versheid, opslag en verwerking van het produkt. Zo blijkt dat melk en melkprodukten uit de provincie Friesland en Groningen aanzienlijk meer koper bevatten dan dezelfde produkten uit de provincies Zuid-Holland en Limburg
(Ellen e.a., 1978). Ook kan het kopergehalte van tomaten,
sinaasappelen en granen sterk variëren, afhankelijk van de plaats van herkomst en groeiomstandigheden (Pennington en Calloway, 1973).
Vlees, vooralorgaanvlees, vis, peulvruchten, groenten, graanprodukten en noten zijn rijk aan ijzer, koper en zink. Melk en melkprodukten bevatten weinig ijzer en koper, maar leveren een niet te verwaarlozen bijdrage aan de dagelijkse zinkbehoefte. Het kopergehalte van vlees en organen wisselt sterk. Vlees van jonge dieren bevat meer koper dan dat van oude dieren. Kalfsvlees bevat ongeveer 0,25 mg en rundvlees 0,15 mg koper per 100 gram. Orgaanvlees, zoals lever en nier, bevat ongeveer drie keer zoveel ijzer, koper en zink als andere vleessoorten. Een belangrijk deel van dagelijkse behoefte aan metalen is afkomstig uit de gemiddeld 200 gram groente die per dag genuttigd wordt. Het gehalte aan koper in jonge, groene plantedelen blijkt het hoogst te zijn. Peulvruchten zijn zeer rijk aan ijzer, koper en zink, doch komen in ons land nog maar zo weinig op het dagelijks menu voor.
Het produkt van de dagelijks gebruikte hoeveelheid en van de absorptie bepalen de hoeveelheid der metalen die ter beschikking komt van het lichaam. Metalen uit dierlijke voedingsmiddelen, zoals vlees en melk, worden meestal het beste geabsorbeerd. De absorptie uit groenten, peulvruchten en graanprodukten wordt ongunstig beïnvloed door het eventueel aanwezige fytinezuur, oxaalzuur en/of voedingsvezel.
Fytinezuur, met name aanwezig in ongeraffineerde graanprodukten, belemmert de absorptie van spoorelementen door vorming van onoplosbare fytaten. Bevat een gerecht naast ijzer ook calcium, dan wordt de ijzerabsorptie gunstig beïnvloed, omdat calcium een grotere affiniteit heeft voor fytinezuur dan ijzer (bijvoorbeeld havermoutpap, brintapap). Bieten, postelein, rabarber, snijbiet en spinazie zijn van nature rijk aan
ijze~
Ze bevatten echter ook veel oxaalzuur. Het hoge oxaalzuurgehalte heeft tot gevolg dat ijzer minder goed wordt geabsorbeerd.
De aanwezigheid van voedingsvezel speelt eveneens een grote rol bij de absorptie
van ijzer, koper en zink uit graanprodukten en peulvruchten, omdat deze elementen
101
een binding aangaan met voedingsvezels. Voedingsvezels worden in het maag-darmkanaal nauwelijks afgebroken, zodat de metalen gebonden blijven en het lichaam verlaten met de faeces.
Groenten en fruit worden zowel vers als in geconserveerde vorm (bijvoorbeeld diepvries, gevriesdroogd, in blik of in glas) gebruikt. In blikgroenten treffen we een duidelijk hoger koper- en zinkgehalte aan (Bancher e.a., 1975). Bij verse produkten, zoals aardappelen en fruit komt koper geheel verspreid over het produkt voor (Seiler e.a., 1977B). IJzer bevindt zich voornamelijk in de schil van deze produkten. Dit in tegenstelling tot zink, dat meer in het produkt zelf voorkomt dan in de schil. Tabel I geeft een overzicht van de belangrijkste bronnen en de aanbevolen hoeveelheid ijzer, koper en zink bij volwassenen (Mitchell e.a., 1976).
Tabel I. Belangrijkste bronnen en aanbevolen hoeveelheid van ijzer, koper en zink bij volwassenen. Metalen
Bron
Aanbevolen hoeveelheden voor volwassenen
IJzer
lever, vlees, ongeraffineerde graanprodukten, groene groenten, peulvruchten, zuidvruchten, aardappelen, eidooier
10 - 15 mg
Koper
lever, noten, peulvruchten, cacao
2 mg
Zink
vis, schaal- en schelpdieren, vlees, lever, eieren, melk
12 - 15 mg
Bereiding van het voedsel Het water, de bereidingswijze van het voedsel en het kookmateriaal zijn van invloed op het gehalte aan metalen in de voeding. Leidingwater heeft een wisselend gehalte aan ijzer, koper en zink. Bij de dieetberekening kan dit van groot belang zijn, daar men dagelijks ongeveer één liter water gebruikt voor
dranken en het koken van aardappelen en groenten. De samen-
stelling van het leidingwater is afhankelijk van de plaats en het tijdstip waarop het wordt afgetapt, zoals gedemonstreerd wordt in Tabel 11 (Academisch Ziekenhuis Leiden, gegevens uit het Centraal Klinisch Chemisch Laboratorium). 102
Tabel 11. Hoe veelheid koper per liter in drink- en rege nwate r.
Conditie
Cu
(mg/l)
's Morgens afgetapt (hele nacht in leidingen gestaan)
0,76
's Morgens afgetapt na 5 minuten doorstromen
0,05
's Avonds afgetapt na regelmatig watergebruik Regenwater, opgevangen via plastic goot en regenpijp
0,14 niet aantoonbaar
Metalen gaan voor een deel verloren door de produkten, zoals aardappelen, groenten en fruit, fijn te snijden en deze gedurende lange tijd in water te laten staan. Wanneer bij de bereiding veel water wordt gebruikt en het kookwater niet wordt geconsumeerd, treedt bovendien verlies van metalen op. Uit proeven blijkt, dat dit verlies evenredig toeneemt met de hoeveelheid water die wordt gebruikt. Deze proeven zijn gedaan met bladgroenten, vaste groenten en aardappelen (figuur 1). Bij bakken en braden treedt ook verlies op door uittreding van vocht, doch dit vocht wordt meestal geconsumeerd in de vorm van jus of saus (Seiler e.a., 1977A).
50CY.
andijvie
wortelen aardappelen
200 400 mlo kookwater
600
Fig. 1. Verliespercentage van koper na koken van 200 gram van het produkt. Ook het kookmateriaal kan van invloed zijn op het gehalte aan metalen in de voeding. In Nederland wordt meestal gekookt in aluminium, roestvrij stalen en/of emaille pannen en in mindere mate in pannen met een teflon-laag en in vuurvast glas. Een enkele keer gebruikt men koperen pannen, zoals voor flamberen en/of fondue. Uit kookproeven is gebleken, dat het verlies aan ijzer opvallend groot
103
is wanneer gebruik gemaakt wordt van glas, teflon of emaille pannen. Deze pannen hebben een niet-metaalhoudend glad oppervlak. Het ijzergehalte stijgt bij gebruik van aluminium pannen. Het kopergehalte van voedingsmiddelen vermindert, wanneer gekookt wordt in roestvrij staal, glas of teflon, en stijgt bij gebruik van emaille en aluminium pannen en natuurlijk ook bij gebruik van koperen pannen. Het zinkgehalte wordt beinvloed door het kookmateriaal (Seiler, 1977B). Al deze punten zijn van weinig of geen belang als er geen dieetbeperkingen zijn opgelgd. De situatie verandert als dit wel het geval is, zoals bij een koperbeperkt dieet.
Afwijkende voedingen Vegetarische voedingsgewoonten staan de laatste jaren erg in de belangstelling. Een goed samengestelde voeding zonder vlees hoeft niet te leiden tot tekorten aan ijzer, koper en zink. Wel moet deze vegetarische voeding melk en melkprodukten bevatten. Een vegetarische voeding bestaat vaak uit ongeraffineerde graanprodukten, soja, peulvruchten en groenten. Er moet rekening worden gehouden met de beperkte absorptie van me·talen uit plantaardige produkten. Sojabonen bevatten 35 gram eiwit per 100 gram. SOja-eiwit is zo goed van samenstelling, dat het zonder enige aanvulling van ander eiwit vlees kan vervangen. IJzer en ook de B-vitamines komen in ruime mate voor in soja-bonen en soja-produkten. Bij een eenzijdig gebruik van soja-produkten, zoals voorkomt in ontwikkelingslanden (waar bovendien geen melkprodukten worden gebruikt) zijn in de literatuur zink-deficiënties beschreven (Reinhold e.a., 1976). De dagelijkse voeding van de bejaarde vertoont nogal eens tekorten aan metalen.
De alleenstaande bejaarde is gauw geneigd zijn/haar voeding te verwaarlozen. Vaak ontbreekt de stimulans om te koken, omdat alleen eten ongezellig is. Bovendien wordt door een slecht passende gebitsprothese vaak geen gebruik gemaakt van vlees, groenten en bruine broodsoorten, waardoor een ijzertekort kan ontstaan. In Westerse landen met een hoog welvaartspeil wordt niet alleen veel gegeten maar ook "vermagerd". Dit vermageren gebeurt meestal zonder begeleiding van een diëtist. Een onverantwoorde voedselkeuze kan ook dan leiden tot een tekort aan metalen. Op medische indicatie kunnen diëten worden voorgeschreven, welke tekorten ver104
tonen aan metalen, zoals het maagdieet of de zogenaamde "zachte kost". Hoofdbestanddelen van deze voeding zijn pap, melk en eieren. Ongeraffineerde graanprodukten, groenten en fruit komen er weinig in voor, waardoor deze voeding tekorten vertoont aan ijzer, mogelijk ook aan koper. Zink zal in voldoende mate aanwezig zijn, door royaal gebruik van melk. Deze voeding wordt vaak jarenlang gebruikt zonder dat er variatie in wordt aangebracht.
Tekorten aan metalen komen zeker voor bij patiënten die een eiwitbeperkt dieet moeten volgen, zoals bij nier- en leverafwijkingen (Broun e.a., 1976). Als voorbeeld nemen we het bekende Giovanetti dieet, dat 20 gram eiwit per dag bevat. Een deel van het eiwit wordt geleverd door het kippe-ei. Bij een energetische intake van 7530 Kjoules (=1800 Kcalorieën) bevat het dieet slechts 6,5 mg ijzer, 0,7 mg koper en 6,7 mg zink. Ook een dieet met een minder sterke eiwitbeperking, bijvoorbeeld 40 gram eiwit per dag, blijkt onvoldoende metalen te bevatten Waakzaamheid is hier op zijn plaats. Veel patiënten volgen jarenlang dit dieetadvies zonder suppletie van metalen.
De laatste jaren wordt, op bepaalde medische indicaties, elementaire voeding of "astronautenvoeding" gebruikt. De meest gebruikte elementaire voedingen in ons land zijn: Nutri 2000® (Nutricia) Vivonex® (Norwich Benelux) precitene® (Wander) Deze drie produkten leveren voldoende Kjoules en vitamines, de samenstelling verschilt echter onderling. Nutri 2000 en Vivonex hebben als eiwitbron L-aminozuren, Precitene heeft als eiwitbron gepasteuriseerd kippe-eiwit. In het produkt Vivonex zijn ijzer, koper en zink in de aanbevolen hoeveelheden aanwezig. Nutri 2000 bevatte aanvankelijk onvoldoende metalen, maar in het onlangs verschenen produkt Nutri Variant is dit aangepast aan de aanbevolen hoeveelheden. Tot voor kort bevatte Precitene geen koper en zink. Ook deze firma heeft nu zijn produkt gewijzigd en de metalen aangevuld. Elementaire voeding wordt in de meeste gevallen gegeven aan patiënten met een chronische aandoening van het maag-darmkanaal, zoals de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en fistels. Bij deze ziektebeelden is een groot verlies aan metalen aangetoond en de vraag is, of elementaire voeding voldoende metalen bevat voor deze patiënten.
105
Instructie aan patiënten In de kliniek worden meer metaal-verrijkte dan metaal-beperkte diëten aangevraagd. Veel voorkomend is het ijzerverrijkte dieet. Deze voeding moet een royale hoeveelheid vlees, ook orgaanvlees, ongeraffineerde graanprodukten en groenten bevatten en eventueel de in de handel verkrijgbare ijzerrijke vruchtensiropen. Deze siropen bevatten naast ijzer ook vitamine C, hetgeen de ijzerabsorptie gunstig beinvloedt. Een metaal-beperkte voeding, zoals het koperbeperkte dieet, vraagt veel instructie. Dit dieet kan worden voorgeschreven bij de ziekte van Wilson en bij primaire biliaire cirrhose. De dagelijkse voeding mag niet meer dan 1,5 mg -koper bevatten. Hier volgt een voorbeeld van een koperbeperkt dieet
(1,5. mg koper): Ontbijt:
2 1 1 1
Koffietijd:
2 kopjes koffie, gezet van afgetapt water, met een scheutje volle koffiemelk of volle melk 1 maria-biscuit 1 sinaasappel (15rr gram)
Lunch:
3 2 1 1
Theetijd:
kopje thee, gezet van afgetapt water maria-biscuit 1 beker karnemelk of yoghurt met een scheutje Roosvicee
Warme maaltijd: bereiden met afgetapt water 's Avonds: Later:
sneetjes witbrood, besmeren met roomboter portie jam (15 gram) appel (150 gram) kopje thee, gezet van afgetapt water
sneetjes witbrood, besmeren met roomboter porties volvette Goudse kaas (40 gram) portie jam (15 gram) beker karnemelk kopje thee, gezet van afgetapt water
75 gram gemiddeld vlees (geen orgaanvlees) met jus 200 gram groenten, met uitzondering van koperrijke groentesoorten 100 gram aardappelen 1 schaaltje volle yoghurt 1 1 2 1 1
kopje thee, gezet van afgetapt water maria-biscuit crackers, besmeren met roomboter portie volvette Goudse kaas (20 gram) flesje seven-up
N.B.: Suiker is vrij toegestaan. Bij dorst kan gebruik worden gemaakt van limonadesiroop met afgetapt water Samenstelling van dit koperbeperkte dieet:
106
76 geiwit 92 g vet
285 g koolhydraten 9506 Kjoules (=2272 Kcalorieën) 1,5 mg koper Naast eliminatie van koperrijke voedingsmiddelen moet ook het gebruik van drinken kookwater kritisch worden bekeken, evenals het materiaal waarin het eten wordt bereid. De gemiddelde patiënt is weinig bekend met de totale samenstelling van voeding.
Eiwitten, vetten en koolhydraten zijn vrij bekende begrippen. Dat er koper in de voeding en in het water voorkant kan men zich moeilijk voorstellen. Bovendien zijn er geen dieetbrochures of tabellen beschikbaar die informatie geven over koper in de voeding. Door ons werd een tabel samengesteld met kopergehaltes van diverse voedingsmiddelen waarin het gehalte aan koper is uitgedrukt in rog per 100 gram eetbaar gedeelte, naar het voorbeeld van de Nederlandse voedingsmiddelentabel. Een lijst van portie-groottes zoals door ons gebruikt, is opgenomen in deze tabel. Bij gebruik van deze en andere tabellen moet men er rekening mee houden, dat van koffie 10% van het gehalte aan koper in de drank overgaat en van zink 20%. Bij thee gaat 35% van het aanwezige koper over in de drank en van zink is dit 55% (Ellen e.a., 1978). Het koperarme dieet is arm aan voedingsvezel en arm aan vitamine B . Vaak 1 treedt hardnekkige obstipatie op en hier is nog geen goede oplossing voor gevonden. Voor het koperbeperkte dieet moet afgetapt water worden gebruikt, terwijl ook eisen gesteld moeten worden aan het kookmateriaal. Thuis geeft dit dieet nog de minste bezwaren. Om meer speelruimte te geven voor eten buitenshuis, werden diverse dagmenu's samengesteld die elk niet meer dan 1,5 mg koper bevatten. Voor de warme maaltijd wordt een ruime hoeveelheid koper gereserveerd en de rest van de dag moeten dan sterk koperbeperkte zelfbereide maaltijden worden gebruikt. Voor kinderen, voor verjaardagen en feestjes werden suggesties voor versnaperingen en drankjes gemaakt, evenals een lijst met alcoholvrijedranken en shakes, voor kinderen en volwassenen. De energetische intake moet altijd voldoende zijn, zodat gewichtsverlies niet zal optreden. De richtlijnen zijn nu nog vrij stringent. Hopelijk kan in de toekomst volstaan worden met een lijst, waarin alleen de koperrijke voedingsmiddelen zijn verboden.
Samenvatting Terwijl de hoeveelheid ijzer in de meeste voedingsmiddelen bekend is, bestaat er weinig informatie omtrent het gehalte aan koper en zink. De beschikbare ge107
gevens worden besproken, waarbij ook aandacht geschonken wordt aan de factoren die de hoeveelheid metalen in diverse voedingsmiddelen en de biologische beschikbaarheid daarvan beinvloeden. Ook de voedselbereiding kan grote invloed hebben op het metaalgehalte van het eetklare produkt. Bij het gebruik van eenzijdige voeding (bijvoorbeeld door vegetariërs, bejaarden, mensen met een gebitsprothese) bestaat het gevaar voor metaaldeficiënties. Dit is ook het geval bij sommige op medische indicatie voorgeschreven diëten (bijvoorbeeld maagdieet, eiwitbeperkt dieet, elementaire voeding) .
Literatuur Academisch Ziekenhuis Leiden: ongepubliceerde gegevens uit het Centraal Klinisch Chemisch Laboratorium.
Bancher, E., J. Washüttl, A. Schnabel: Untersuchungen über den Kupfer- und Zinkgehalt in einigen in- und ausländischen Obst- und GemÜsekonserven. Lebensmittel und Ernährung, 28 (1975) 243 - 247. Broun, E.D., M.A. McGurckin, M. Wilson, J.C. Smith Jr.: Zinc in selected hospital diets. J. Am. Diet. Assoc., 69 (1976) 632 - 634.
Ellen, G., G. v . d. Bosch-Tibbesma, F.F. Douma: Gehalte aan zware metalen, arse en en seleen van vis, kip, koffie en thee. Rapport Keuringsdienst van Waren voor het gebied Friesland (1978). Ellen, G., Y. Renema, G. v.d. Bosch-Tibbesma: Onderzoek naar de gehaltes aan I
cadmium, lood, kwik, mangaan en zink van melk en melkprodukten. Rapport Keuringsdienst van Waren voor het gebied Friesland (1976).
Lageveen-vanKuyk, H.L.: Toepassingen en gebruik van koper in Nederland. TNONieuws, 27 (1972) 428 - 436.
Mitchell, H.S., H.J. Rijnbergen, L. Anderson, M.V. Dibble: Essential trace elements. J.B. Lippincott, Philadelphia (1976), 70. Pennington, J.T., D.H. Calloway: Copper content of foods. J. Am. Diet. Assoc., 63 (1973) 143 - 152.
108
Reinhold, J.C., B. Faradji, P. Abadi, F. Isrnail-Beigi: Binding of zinc to fiber and other solids of wholerneal bread. In: Trace elernents in hurnan health and disease. I. Zinc and copper. Ed.: A.S. Prasad. Academic Press, New York (1976), 163 - 180. Seiler, H., D. Schlettwein-Gsell, G. Brubacher, G. Ritzel: Der Mineralstoffgehalt von Muskelfleisch in Abhängigkeit von der Zubereitungsart. Mitt. Lebensm. Hyg., 68 (1977A) 532 - 539.
Seiler, H., D. Schlettwein-Gsell, G. Brubacher, G. Ritzel: Der Mineralstoffgehalt von Kartoffeln in Abhängigkeit von der Zubereitungsart. Mitt. Lebensm. Hyg., 68 (1977B) 213 - 224.
Voorlichtingsbureau voor de Voeding: Nederlandse Voedingsmiddelen Tabel, 2ge druk (1975).
WHO: Trace elernents in hurnan nutrition. Wld. Hlth. Org. techno Rep. Ser., 532 (1973) .
109
ABSORPTION AND UTILIZATION OF TRACE ELEMENTS: ANIMAL STUDIES AND PROBLEMS
H. Morse
Introduction As a manufacturer engaged in the production of feeds for laboratory animais, it is expected and desirabie to know quite a bit about feeds and nutrition and something about the biology of the animals themselves, and to be able to translate the needs of a specific investigation into a practical pellet which can be placed, with a reasonable chance of success, in the feed hopper. One works with the knowledge one has and can acquire. The sometimes rather disconnected impressions and doubts which followare not intended to form a Gestalt or totality on the subject of animal models for human trace element nutrition. The selection is not nutrition science in depth but,rather, morsels of food for thought and discussion.
The animal diet Hidden deficiencies
That animals have functioned as a model for human nutrition research undoubtedly predates Eykmans polished rice beri-beri chickens and Grijns' conclusion 15 years later that the lack of a preventive factor, removed in the polishing process, was the cause of all the trouble.
It is but one giant step, a little
more than a human lifetime and approximately 20 times the life-span of the rat, to the discovery by Mertz and Schwartz that a semipurified diet with torula yeast as the sole source of protein produced the expected dietary necrotic liver degeneration and a decline of glucose tolerance.
(Mertz and Schwartz, 1955;
Schwartz and Mertz, 1959). None of the nutrients protecting against liver disease (vitamin E, sulfur amino acids, factor 3 preparations, or selenium) were effective in preventing the decline of glucose tolerance. The existence of a new dietary agent, GTF, was postulated, trivalent chromium was identified as its active ingredient, and its mode of act ion was described as facilitating the 111
reaction of insulin with receptor sites of sensitive tissues. However, the inorganic trivalent Cr itself is far less active than the GTF
(Hambidg~,
1974).
This GTF turned out to be Cr, coordinated to two nicotinic acid molecules with the remaining coordination sites protected by amino acids (Mertz, 1974). The best known and richest source of GTF in nature is Brewers yeast (Mertz, 1976).
An
accidental discovery, of course, and certainly a positive contribution of
the rat and Schwartz and Mertz. This can also be construed as a critici sm of highly purified chemically defined diets most of ten used in nutrition research which are based, we hope, upon the knowledge of the nutritional requirements of that moment and of ten unknowingly presuppose that no new discoveries of major importance will be made - a warning, since many semipurified and purified diets now in use are based upon formulations established 10 to 40 years ago. As an example the following: We have recently been involved with a semipurified diet now in use which contained a prescribed mineral mixture originally formulated in 1934 before a zinc requirement was known.
Maybe we are dealing in most cases with multiple deficiencies where a single deficiency is presumed. The validity of the results is suspect. It is a rare experimental diet today which contains added or determined (there can, of course, be a fortunate contamination of the "purified" ingredients) more recently discovered essential trace elements ·such as chromium, tin, nickel, selenium, silicon and vanadium.
Requirements
Table I will be of interest to the practicing human nutritionist-dietist who looks askance at the experimental nutritionist. Here we find no determined requirement or recommended allowance for the human for half of the trace elements for which allowances are made for the rat and the chicken. When examining tables of minimum (optimum) requirements for specific nutrients, one should take into consideration that they are of ten determined on different strains of the same species, linebred, inbred or random bred, with a varying genetic make-up; that the purified or semipurified diets used can be of quite different chemical composition, meaning that there can be variable interactions of trace elements in the gut leading to variable absorptions and utilizations; that the purified ingredients usually do not contain phytic acid or phytates, oxalic acid or oxalates, phytohormones, goitrogens and other substances usually 112
Table I. Recommended dietary allowances of trace elements for normal huroan adults and minimum dietary concentrations for growing rats and chicks .
Element
Human dietary allowance (rog/d)
Cobalt (as vitamin B ) 12 Chromium
0 .00013 nd
Dietary concen tration (rog/kg) Rats
Chicks
0 .0002
0.0004
2-5
nd
Copper
2
5
4
Fluorine
3
2.5
1-2
35
80
0.15
0.35
Iron Iodine Manganese
10 0.1-0.15 2-3
50
55
Molybdenum
nd
<0.02
nd
Nickel
nd
0.08
0.08 0.1
Selenium
nd
0.04
Silicon
nd
250
250
Tin
nd
2
nd
Vanadium
nd
0.1
0.1
Zinc
15
12
50
encountered in the food of humans and other species which will effect absorption and utilization, and
that, where the trace element function is not specific in
the enzyme system, there may be excesses of one or the other mineral which will cloud the picture. Cases in point are the Zn requirement of the growing rat, 12 mg/kg diet, which only holds true for animals not kept in zinc galvanised cages when the requirement drops to 3 mg/kg or by feeding soybean and/or grain products which will raise the zinc requirement minimally 50 %, and possibly 300 to 400 % above the amount presented in Table 11.
Caming back to the human nutrition, what will be, one may wonder, the effect of vegetarianism with its accent upon soybeans, bran, goitrogenic vegetables in the winter months and our table salt which is no longer iodine supplemented? All of which have either a negative influence upon the absorption of minerals and trace elements from the alimentary tract or upon the reabsorption of iodine containing hormone fram the small intestine.
113
Table 11. Nutrient Requirements of the Rat in Percentage or Amount per Kilogram of Diet N.ltrient
Unit
Energy kcal/kg Fat % Essential fatty acids Male % Female % % Net protein Net amino acids L-arginine % % L-asparagine L~lutamic acid % % L-histidine % L-isoleucine L-leucine % % L-lysine % L-methionine L-phenylalanine% L-tyrosine L-proline % % L-threonine % L-tryptophan % L-valine l; Nonessential amino acid nitrogen % Calcium % Chlorine % Copper mg/kg Iodine mg/kg Iron mg/kg % Magnesium Manganese mg/kg % Phosphorus Potassium % Selenium mg/kg % Sodium Zinc mg/kg mg/reVitamin A tinol/kg Vitamin D lU/kg mg/kg Vitamin E Vitamin K mg/kg mg/kg Choline chloride mg/kg Niacin Ca -pantothenate mg/kg Riboflavin mg/kg mg/kg Thiamin HCl Vitamin B6 HCl mg/kg Vitamin B mg/kg 12
114
Growth
Maintenance
Gestation
Lactation
4,444 5.5
4,444 5.6
4,444 5.6
4,444 5.6
0.67 0.24 13.3
0.244 13.3
0.33 13.3
0.83
0.83
0.08 o. "48 0.28 0.16 0.26
0.60 0.61 0.83 1. 38 0.67
0.60 0.61 0.83 1. 38 1.1
0.89 0.44 0.56 0.17 0.67
0.21
0.89
0.89
0.19 0.08 0.34
0.56 0.22 0.67
0.56 0.22 0.67
0.61 0.56 0.06 5.6 0.17 38.9 0.04 55.6 0.44 0.20 0.04 0.06 13.3
0.47
0.97 0.67 0.028
0.93 0.67 0.020
0.67 0.44 4.4 0.33 0.61 0.83 1 0.67
0.67 1 ,111 39 0.06 833 16.7 8.9 2.8 1. 39 7.8 0.0056
4.4
7
7
0.17
0.17
7
0.056 56 0.56 0.16
7
0.056 37 0.56 0.56
7
7
0.06
0.06
-7
7
4
4
33
22
<1,111
<1,111
7
7 11
8.9 4.4 2.8 0.67 0.0056
4.4 4.4 0.44 0.0056
Table 11 showes the nutrient requirements of the rat, from Nutrient Requirements of Laboratory Animals - 1972, National Academy of Sciences, Washington D.e. Although not quite up to date, it is a valuable tooi in the hands of the experimental nutritionist, and can be of interest to those who desire to campare the requirements of this species with the human. It must be remarked here, that besides the more obvious limitations of the rat as a model for human nutrition such as the absence of a need for an external source of ascorbic and folic acid, it does have the annoying habit of growing forever.
As a last impression, it would be helpful to stress the fact that same essential trace elements such as manganese, selenium, vanadium, nickel, fluorine and tin are potential intoxicants and extreme care must be taken in diet calculation, supplementation and the enhancement of absorption.
An
example of an un-
witting enhancement of absorption of an, until this moment, non-essential toxic metal is the case of lead, calcium and vitamin D. According to reports and suggestions based on indirect evidence, lead absorption from the intestine proceeds in a manner quite analagous to calcium. In studies of rats ingesting similar quantities of lead, those rats fed diets low in calcium had greatly increased femur and kidney lead concentrations. It has also been observed in human infants that decreasing dietary calcium resulted in increased lead absorption, even though all diets fed to these infants were above the dietary requirement for calcium. Early research showed that exposure to solar radiation or supplementation of the diet with cod liver oil had a de leterious effect on rats ingesting lead (Smith e.a., 1978).
Bioavailability and the influence of the gastro-intestinal flora
The problem of biological availability plays an important role with all trace elements, a number of vitamins such as niacin and pyridoxine and amino acids. The presence of a gastro-intestinal flora upon the effectiveness of the absorption of the trace elements will be considered.
The difference in coprophagy, the reingestion of feces, can have a substantial influence not only on the animal's requ irements of vitamins and other metabolites but also of minerais. First of all 1 shall describe the differences in anatomyof the G.I.-tract betwee n the various common laboratory animais.
The guinea pig is considered with the mouse, rat and rabbit as a monogastric animal with a functional cecum. However, in contrast to the rat, mouse and 115
hamster, the entire stomach of the guinea pig is lined with glandular epithelium. lts intestine is, like that of the rabbit, somewhat specialized to allow development of a predoruinantly gram-positive bacterial flora which may contribute to the nutritional requirements of the host by some mechanisms such as direct absorption of bacterial metabolites and digestion and absorption of intestinal bacteria through coprophagy. The theoretical assumption that coprophagy prevention would increase the nutrient requirements of rats has been proven by direct experimental studies (Kwong and Barnes, 1970). In guinea pigs the prevention of coprophagy also decreased the apparent digestibility of several nutrients. It increased the amount of minerals appearing in the feces- of these
anima~s
when fed a semipurified diet
(Table 111). Prevention of coprophagy appears to be a method of inducing mineral deficiency, particularly of zinc and copper because the amount of these minerals recovered in the feces was almost twice the amount in the feed (Hirtz, 1969) (Table IIl).
Table 111. Effect of coprophagy on fecel mineral excretion in the guinea pig. Values expressed in % excretion (amount in fecesjamount in feed, x 100). /
Mineral
Coprophagy allowed
Coprophagy prevented
%
%
13.8
35.6
Ca
4.9
13.3
K
9.0
22.7
Mg
6.4
18.4
P
Zn
80.7
174.3
Mn
44.7
106.0
Cu
82.3
176.2
Fe
24.0
71. 1
Estimates of the amount of recycling through coprophagy of feces containing undigested feed nutrients, sloughed-off mucosal epithelium, microbial detritus and products excreted into the digestive tract by various rode nt species run in the neighbourhood of 20 to 50
%.
The soft, mucous covered, highly digestible
"night pellets" produced by the rabbit is a particular case in point. In comparison with the hard "day" feces, the night pellets have a low fiber and high 116
protein a nd "S" vitamin content. The night pellets which are always directly ingested
comprise
30 to 80 % of the total fecal production. Besides possible
differences between species and strains, the extent of coprophagy is probably related to nutritional status, palatability of the feces microbial status and external environmental circumstances. Rodents maintained in cages with open wire-mesh floors are no exception to the rule, although recycling may be somewhat reduced, since the feces are usually ingested directly from the anus. The products of microbial metabolism and death are, of course, not a source of nutrients or toxins for the germ-free rodent.
Influence of the choi6e of laboratory animal When considering animal models for homo sapiens in trace element research we can not forget that it is the genetic endowment of the species which primarily determines absorption and utilization. Genes determine biochemical pathways. How many strains and substrains of human beings are there? what is the genetic variability in a given population? In the case of the most commonly used laboratory animal species, the mouse (Mus musculus), there are at least 400 inbred strains (brother x sister matings for 20 or more generations) and approximately 600 non-inbred strains and mutants. with laboratory rats (Rattus norvegicus) , the second most popular laboratory animal and the one most used in nutrition research, there are approximately 130 inbred strains with two to three times that amount in the non-inbred and mutant category. This proliferation of strains with a common genetic endowment is present to alesser degree in guinea pigs (Cavia porcellus) and rabbits (Oryctolagus cuniculus). In the laboratory rat the various strains sometimes behave differently. The stimulation by zinc of glucose uptake by rat epidyrnal fat pads in vitro has shown th at the ex tent of the stimulation was quite different in Sprague-Dawleys, wistars and black-hooded Listers. There are, among others, many strains for research in specific areas of nutrition such asdiabetic animals and cancer strains will play an important role in the effects of nutrition upon tumor formation.
The variability among "normal" strains can play havoc if one assumes that a rat is a rat. However, the mutant rats and mice form a special case. Two examples will be mentioned involving CU and Mn, respectively. Defective copper metabolism was demonstrated in male 'mice bearing the blotchy blo y (Mo / ) allele at the mottled locus on the X-chromosome. Copper absorption from the gut was only 64 % of that found in normal mice and hepatic copper 117
levels were only 56 % of the controls. A human disorder with similar abnormalities in copper metabolism is the Menkes' kinky hair syndrcrne. In this syndrome , absorption is impaired, and copper accumulates in the intestine. Certainly an excellent mutant strain for research in copper metabolism.
Manganese has been shown to activate a large number of enzymes, involving transferase, hydrolase, lyase, isomerase and ligase reactions. This effect is not specific since other metals, in
pa~ticular
magnesium, may substitute for manga-
nese in most instances. Since we have lightly touched manganese, this would be an opportunity to discuss a specific model for manganese deficiency and defective utllization - an inborn error of metabolism - the "pallid" rat and mouse. The offspring of pregnant animáls deficient
i~ . manganese
exhibit among other
symptoms an irreversible ataxia caused by a defective development of the otoliths of the inner ear. In mutant pallid mice and rats besides the pallid color the same abnormal development of the otoliths will be found which can be prevented by feeding approximately 50 times the normal level of manganese. However, these mutant strains should be used with caution as models for manganese deficiency since, although the basic defect leading to the abnormal development of the otoliths seems to be the samé in the pallid and the manganese deficient normal strains, sulfate metabolism in cartilage, however, is not as greatly affected in pallid mice as in manganese deficient animals. Neither are the mitochondrial changes observed in manganese deficient animals seen in the mutants.
Sununary Using a number of examples taken from the daily practice problems are discussed which can arise when information obtained from animal experiments is used in the field of human nutrition.
Literature Chesters, J.K.: Trace elements: adventitious yet essential dietary ingredients. Proc. Nutr. Soc"
35 (1976) 15 - 25.
Hambidge, K.M.: Chromium nutrition in man. Am. J. Clin. Nutr., 27 (1974) 505-514. Hintz, H.F.: Effect of coprophagy on digestion and mineral excretion in the 118
guinea pig. J. Nutr., 99 (1969)
375 - 378.
Kwong, E., R. Barnes: Effect of coprophagy prevention and antibiotics on choline degradation in rats. J. Nutr., 100 (1970) 711 - 714.
Mertz, W.: Present knowledge in nutrition. 4th ed. Nutritional Founnation, New York, Washington, 1976.
Mertz, W.: Biological function of chromium nicotinic acid-complexes. Fed. Proc. , 33 (1974) 659.
Mertz, W., K. Schwartz: Impaired intravenous glucose toleranee as an early sign of dietary necrotic liver degeneration. Arch. Biochem. Biophys., 58 (1955) 504 - 505.
Schwartz, K., W. Mertz: Chromium 111 and the glucose toleranee factor. Arch. Biochem. Biophys., 85 (1959) 292 - 295.
Smith, C.M., H.F. DeLuca, Y. Tanaka, K.R. Mahaffey: Stimulation of lead absorption by vitamin 0 administration. J. Nutr., 108 (1978) 843 - 847.
119
Dit boek is een bundeling van een negental symposiumvoordrachten, die als centraal thema de absorptie van metalen uit het maagdarmkanaal bij de mens hebben . Hoewel deze een selectie representeren uit dit brede onderwerp, heeft elk meer of minder het karakter van een literatuuroverzicht. De nadruk ligt op de metalen calcium , ijzer, koper en zink en hun interacties tijdens de absorptie . Behalve de mechanismen die hierbij een rol spelen komt ook de voeding zelf aan de orde , ook de langdurige, parenterale voeding. . Deze uitgave richt zich tot hen die belangstelling hebben voor de stofwisseling van metalen en in het bijzonder voor de voedingsaspecten hiervan , uit zowel practisch als fundamenteel oogpunt.
•
Delftse Universitaire Pers
./
