VII./23. 2005.
Tartalom:
A humán albumin alkalmazásának aktualitásai Dr. Retteghy Tibor Országos Baleseti és Sürgősségi Intézet........................1. oldal
A humán albumin alkalmazásának aktualitásai A humán albumin használata a sürgősségi, intenzív, illetve perioperatív betegellátásban világszerte visszaszorult. Az elmúlt 10 -15 évben megjelent szakértői vélemények egyre hangsúlyosabb elutasító álláspontja a korábbi retrospektív és prospektív vizsgálatok ismeretében érthető volt. Egy, az Egyesült Államokban nemrég megjelent retrospektív vizsgálat szerint a klinikusok az adott időben elfogadottnak, meglehetősen liberálisnak tekinthető indikációs körben is több mint 50%-ban helytelen indikáció alapján, feleslegesen (1) használtak albuminpótlást . A költséges természetes kolloidok, a korszerű, és lényegesen kevésbé költséges szintetikus kolloid oldatokkal az esetek jelentős részében biztonságosan helyettesíthetőnek tűnnek. A kérdés aktualitását az utóbbi években történő szemléletbeli változások és számos, a folyadékkezeléssel foglalkozó újabb publikáció és nem utolsó sorban egy nagy ausztrál-új-zélandi prospektív vizsgálat jelenti, mellyel kapcsolatban minden, a kérdéssel behatóbban foglalkozó szakértő valamilyen módon állásfoglalásra kényszerült.
Fresenius Kabi INFO VII./23. 2005.
1
High speed rescue
HyperHAES
®
S mall- V olume- R esuscitation
VOLUMENTERÁPIA Fresenius Kabi Hungary Kft. 1036 Budapest, Lajos u. 48-66. Tel: 06-1250 8371, Fax: 06-1250 8372; E-mail:
[email protected] Rendelésfelvétel: 06-1250 8350
7
Újabb adatok a humán albumin alkalmazásáról A szelet egy korábbi, az 1998-ban a British Medical Journal-ban megjelent, a kritikus állapotú betegeknél az albumin 6%-os mortalitást növelő hatására konkludált, s a média által is nagy nyilvánosságot kapott, Cochrane csoport által végzett metaanalízis (2) vetette el . A publikáció szinte soha nem tapasztalt vihart aratott. A sürgősségi és intenzív betegellátással foglalkozó szakemberek mellett az albumin oldatok más potenciális felhasználói perinatológusok, gyermekgyógyászok, gasztroenterológusok, nefrológusok is fokozott érdeklődéssel fordultak a terebélyesedő vitához, mivel egy olyan, a mindennapos gyakorlatban széles körben alkalmazott készítmény használata vált megkérdőjelzetté, mely alapvetően módosította a folyadékterápiával kapcsolatos nézeteket. A közleményben foglaltakkal egyetértő állásfoglalások mellett esetenként szélsőséges álláspontokat is tükröző, vehemens reagálások a feldolgozást több jogos kritikával illették. A nem kevés érzelmi felhangot is tartalmazó bírálatok részben a klinikusok szakmai érzékenységéből is táplálkoztak, mivel a több évtizedes, általánosan elfogadottnak tűnő gyakorlat egy csapásra hibásnak lett beállítva. A bírálatok jelentős része azonban szakmailag sok szempontból megalapozott volt. A kritikai észrevételek szerint a Cochrane csoport által feldolgozott, nem ritkán régebben közölt vizsgálatok gyakran más és más, részben elavult reszuszcitációs végpontokat használtak, metodológiájuk, randomizációjuk esetenként nem megfelelő volt. Az analízisbe bevont tanulmányokban számos esetben nem korszerű, tisztított készítményt használtak. Kétségtelen, ahogy többen rámutattak, hogy a kisebb, kevés esetszámú betegen történő vizsgálatok metaanalízisbe történő bevonása az eredményeket gyakran torzíthatja, melyek tudományos értéke így lényegesen kisebb. Egy később publikált metaanalízis további 18 vizsgálatot vont be, mely már nem tudta igazolni a Cochrane munkacsoport végkövet(3) keztetését . A szerzők, a Cochrane analízis hibáiból okulva a metaanalízis készítése során más szelekciós módszert alkalmaztak, mint a
Fresenius Kabi INFO VII./23. 2005.
Cochrane csoport: a tanulmányok metodikai minőségét hangsúlyosabban vizsgálták és az eredmények közötti összefüggéseket is elemezték, s nem utolsó sorban a klinikai indikációk széles körét tekintették át. Több mértékadó szerző szerint a mortalitás vizsgálata általában egy relatíve nem szenzitív végpont a nagy halálozású betegcsoportokban. A morbiditás a szövődmények gyakorisága, az intenzív osztályon végzett lélegeztetés ideje, a kórházi ápolás hossza érzékenyebb indikátor a humán albumin hatásának megítélésében, bár a halálozással szemben nem homogén, könnyen diag(4 ) nosztizálható kimeneteli mutató . Egy közel két éve megjelent újabb metaanalízis szerint a vizsgálatokból elérhető adatok alapján az albuminpótlás végzése ugyan nem bír szignifikáns előnnyel a morbiditás szempontjából, de az egyes betegségcsoportokra vonatkozóan nem lehet egyértelműen relevánsnak tekinteni, általánosítani a megismert adatokat(5). A hypoalbuminaemia azonban mint ahogy a szerzők említették – egy egyértelmű, független, dózisfüggő prediktív faktora a rossz klinikai kimenetelnek. A szérum albumin koncentráció 10 g/dl értékű csökkenése a halálozás esélyét közel 150 százalékkal, a morbiditást közel kétszeresen növeli. Az összefoglaló vélemény szerint további jól tervezett prospektív tanulmányok szükségesek az albuminpótlás klinikai hasznosságának bizonyítására. A szerzők végső konklúziója szerint nincs egyértelmű alapja az albuminpótás teljes elutasításának, amennyiben az klinikailag hasznosnak tűnik. Az utóbbi metaanalízis készítésében résztvevő egyik szerző által vezetett munkacsoport egy nemrég, az európai aneszteziológiai kongresszuson elhangzott előadásában egy multicentrikus (6) obszervációs tanulmányról számolt be . A vizsgálat során egy rövidebb periódusban – két hét alatt – 198 európai intenzív osztályra felvételre került 3147 beteg adatait dolgozták fel. A heterogén betegpopulációban 354 (11,2%) beteg részesült albuminpótlásban, melyeknél a halálozás magasabb volt, mint az albuminkezelésben nem részesülő betegeké (41,5 vs 21,3%). Az albuminpótlásban részesült betegek lényegesen magasabb számban szenvedtek májcirrhosisban, rákbetegségben, és a felvételi állapot súlyosságát jelző, a kimenetel szempontjából prediktív értékkel bíró felvételi állapotjelző pontrendszer szerint is nagyobb kockázatúak voltak.
3
Ismert, hogy a Cochrane tanulmány megjelenését követően, a felmérések szerint a természetes kolloidok használata a kilencvenes évek végétől (7,8) drasztikusan csökkent . Vélhetőleg, a korábbi vitákban elbizonytalanodott, az albumin restrikciós időszakát megélő, kellő szkepticizmussal felvértezett klinikusok csak a súlyosabb állapotban lévő betegeknél alkalmaztak albumint, mely a kohorsz vizsgálat eredményeit így nagymértékben befolyásolhatta. Tudományos szempontból a prospektív, randomizált vizsgálatok eredményeinek értékét meg sem közelítő obszervációs tanulmány csupán az albumin általános használatának gyakorlatáról adott/adhatott felvilágosítást. Ugyanakkor egy későbbi nagy metaanalízis és a később részletes ismertetésre kerülő ausztrál-új-zélandi prospektív vizsgálat eredményei ezen vizsgálat eredményeivel ellentétesek voltak. Az Archibald L. Cochrane professzor kezdeményezett, a randomizált vizsgálatok egységes módszerekkel történő összehasonlításán alapuló metaanalízis az úgynevezett bizonyítékokon alapuló orvoslást (Evidence Based Medicine) segíti, tudományos értéke elvitathatatlan. A Cochrane Együttműködésen belül működő egyes Cochrane Csoportok által közölt feldolgozások minőségileg alkalmanként vitathatók, de a tudományos szemléletre gyakorolt hatásuk jelentős. Egy adott terápiás eljárás vizsgálatára is alkalmazható a társadalom-kutatásban már régebben használt metaanalízis, amellyel az eltérő időben, illetve különböző intézetekben végzett klinikai vizsgálatok kvantitatív adatainak összevont statisztikai értékelése lehetséges. A metaanalízis statisztikai módszerének – modelljének – megválasztását az határozza meg, hogy az analízisbe bevont klinikai vizsgálatokat milyen elrendezésben végezték. A metaanalízisek eredményeinek interpretálásánál számos tényező nem hagyható figyelmen kívül. A régebbi, gyakran kisszámú beteget feldolgozó tanulmányok bevonása – a különböző klinikai állapotok diagnosztikus kritériumainak változása, az úgynevezett publikációs elfogultság, a különböző betegcsoportok nem kellő körültekintéssel történő, például sebészi és sérülésből származó hypovolaemia – egybevonása, a heterogén reszuszcitációs protokollok és intervenciók és kezelési végpontok torzíthatják az eredményeket. Kétségtelen – ahogy LeLorier és munkatársai megállapították – „a metaanalízisek konklúziói
4
akár 35%-ban eltérhetnek a randomizált, kontrollált tanulmányokhoz képest”(9). Egy jól tervezett multicentrikus, nagyobb számú beteget bevonó tanulmány értéke vetekszik a metaanalízisek értékével. E megállapítással sok klinikus is egyetért, és az egyes betegségcsoportokban végzett diagnosztikus és terápiás gyakorlatban gyakran inkább e vizs(10) gálatok eredményeit érvényesítik . Nem ez volt az első eset, hogy egy széles körben elfogadott és alkalmazott terápiás módszerről derült ki, hogy a pazarló szemlélet, illetve gyakorlat, a laboreredményeken alapuló municiózus, sematikus szubsztitúciós kezelés felesleges, adott esetekben káros is lehet. Jó példa erre a transzfúziós medicina, melyben meglehetősen egyértelműen bebizonyosodott, hogy a korábbi liberális transzfúziós politika a megszorító elvek következetes alkalmazásával helyettesíthető, sőt, az intenzív osztályon kezelt, kritikus állapotú betegeknél is biztonsággal alkalmazható (11). Van egy másik figyelemre méltó hozadéka az elmúlt évek vitáinak, illetve publikált közleményeinek. A Cochrane analízis hatására komoly szakértők jutottak arra a – ma már nyugodtan kijelenthető – nem kellően megalapozott és elsietett álláspontra, hogy az albumin használata minden sürgősségi betegcsoportban és kritikus állapotú betegnél felesleges, és a természetes kolloid oldatokat egyszerűen száműzték a klinikai felhasználásból – dezavuálva minden józan kétkedést.
Az albumin patofiziológiája Az albumin patofiziológiájának megismerése részben magyarázatot adhat az albumin (12,13) használata ellen fellépők érveinek . Az albumin a májban termelődik, normális fiziológiai viszonyok között 12 g/nap mennyiségben. A keringő vér plazmájában lévő albumin 5%-a kerül óránként az ún. transzkapilláris áramlás következtében az interstitialis térbe, ahonnan a lymphaticus keringéssel kerül vissza a plazmába. Különféle patológiás állapotokban pl. nagyobb műtéti beavatkozások, trauma, szepszis, égésbetegség a kapilláris permeabilitás fokozódhat, s kezdetben az endothelium a folyadékok számára könnyebben átjárhatóvá válik. Később, a permeabilitás fokozódása esetén a transzkapilláris folyadékvesztés jelentősen növekszik, és a
Fresenius Kabi INFO VII./23. 2005.
relatíve kisebb fehérjék, így a 69 kDa molekulasúlyú albumin számára is átjárhatóvá válik és az albuminvesztés óránként akár a 20%-ot is elérheti. A plazma onkotikus nyomásáért túlnyomó részben felelős albumin jelentős része kikerülve a keringésből az interstitium mátrixában akkumulálódik, növelve annak víz-megkötését és a sejtközi tér térfogatát. Az oedema kialakulásáért egyrészt e transzkapilláris vesztés, másrészt a lymphaticus clearance elégtelen volta, s nem utolsó sorban a megváltozott kapilláris-interstitialis onkotikus nyomásgrádiens felelősek, melyben a plazma onkotikus nyomásának dominanciája csökken egy új ekvilibrium kialakulásáig. A gyors vesztést az albumin szintézis növelésével a máj nem képes kompenzálni, és az ehhez vezető kórállapotokra gyakran jellemző fokozott katabolizmus a helyzetet tovább rontja. Ez, az úgynevezett harmadik folyadéktérbe történő albumin- és folyadékvesztés jellemző egy sor betegségre. Súlyos kiterjedt sérülések esetén, nagy hasi műtétek során, súlyos szepszis, illetve allergiás-anaphylaxiás reakció, a keringési sokk különböző fajtái, égésbetegség esetén szinte törvényszerűen, pangásos szívelégtelenség, katekolamin kezelés, hypothyreosis, vasculitis, diabetes mellitus, C1-észterázinhibitor-hiány, kemoterápia, cardiopulmonaris bypass során csak mérsékelt formában, gyakran szubklinikus formában jelentkezhet. Természetesen a nagyobb műtétek során kialakuló antidiuretikus hormon túlsúly is szerepet játszik a kóros vízretencióban. Az albumineloszlás zavarának speciális kezelése egyelőre nem ismert. A korábban feltételezett, a keményítő oldatok kapilláris permeabilitás fokozódására nézve kedvező hatása egyelőre nem tekinthető igazoltnak. Az alapbetegség javulásával az albumin részben újra visszakerülhet a keringésbe, de a szérum albumin gyorsabb emelkedését gyakran a katabolizmus okozta gyors degradálódás hátráltatja. A kóros permeabilitás megszünését követő, perzisztáló oedema mobilizálása a magas kolloidozmotikus nyomással rendelkező kolloidokkal, esetleg kacsdiuretikummal kiegészítve lehetséges. A hypoalbuminaemia gyakori tünete a különböző etiológiájú súlyos állapotoknak, súlyos-
Fresenius Kabi INFO VII./23. 2005.
sága a betegség kimenetelének független prediktora(5). A szubsztitúciós kezelés az albumin számtalan egyéb, fontos funkciója mellett, jellemzően a plazma onkotikus nyomásának emelése céljából történik(14). Sajnálatosan úgy tűnik, hogy az albuminpótlással olyan bonyolult patofiziológiai állapotok kezelése vall gyakran kudarcot, melyben az onkotikus nyomás aktuális értéke csak egyik tényezője a folyamatoknak. Szepszisben a hypoproteinaemiás betegeknél gyakrabban kialakuló tüdőszövődmények (respirációs distress) az oedemaképződés, tehát a kollo(15) id ozmotikus nyomás fontosságára is utalnak . A hypalbuminaemia, mint hypooncoticus állapot szívelégtelenségre hajlamosító hatása ugyancsak további megfontolást érdemel(16). Ezek a megállapítások azért is fontosak, mivel korábban a hydrostaticus nyomás elsődlegessége volt deklarálva, tehát azonos fiziológiás hydrostaticus nyomás mellett a kolloid onkotikus nyomást nem tekintették a pulmonalis oedema kialakulásában meghatározó tényezőnek.
Egy újabb metaanalízis A közelmúltban számos metaanalízis jelent meg, melyek az albumin mortalitást növelő hatását nem tudták igazolni. Ezek közül is kiemelkedő az a 2004-ben megjelent publikáció, melyben a szerzők az albumin morbiditásra gyakorolt hatását (17) vizsgáltak . Már korábban is több szerző és szakértő annak a véleményének adott hangot, hogy a mortalitás vizsgálata nem eléggé érzékeny mutató egy adott gyógyszer vagy terápiás eljárás hatásosságának megítéléséhez. Ezen állásponttal sokan egyetértettek, így a már később végzett feldolgozásokban ezt a szempontot is figyelembe vették. Így került sor egy újabb feldolgozásra, mely elsőként vizsgálta az albumin morbiditásra vonatkozó hatását ezen újabb szempontok alapján. A 484 releváns vizsgálat áttekintését követő szelekció a nem randomizált, vagy nem a morbiditással foglalkozó közlemények elhagyásával végül 71 kontrollált vizsgálatot vont be a feldolgozásba. A traumatológiai-sebészeti betegek, égésbetegségben szenvedők, hypoproteinaemiás, illetve nagy kockázatú újszülöttek körében, ascites kezelésében, illetve egyéb indikációval történő csoportokban történt albumin felhasználás során a poolozott (a különböző csoportok összesített adatai szerinti) morbiditás kisebb volt, mint az albuminkezelésben nem részesülteké, a kockázati
5
arány 0,92, a konfidenciaintervallum, tehát az eredmények közelítő megbízhatóságának alsó és felső határa 0,86-0,98 volt. A szövődmények típusa szerint a vese-máj, illetve a gastrointestinalis szövődmények tekintetében szignifikáns volt, a fellépő infekciók, respirációs és egyéb szövődmények tekintetében azonban nem volt érdemleges különbség az albuminnal kezeltek javára. A sebészeti és traumatológiai betegek kezelésében nem mutatkozott szignifikáns különbség a folyadékterápiában felhasznált oldatok és a morbiditási mutatók között. Másrészről tény, hogy a morbiditásra nézve kedvező poolozott eredményt leginkább csak az ascites kezelése során végzett paracentesis során, amúgy elismerten hatásos albuminszubsztitúció meggyőző adatai „javították fel”, bár a trend a trauma-sebészeti, illetve egyéb indikációjú felhasználástól eltekintve a többi csoportban is az albumin használatának kedvezőbb hatása mellett szólt. Az eredmények a jobb kvalitású prospektív vizsgálatoknál kétségtelenül szembetűnőbbek voltak.
A SAFE tanulmány A valódi fordulópontot (a szerkesztőségi hozzászólás szerint mérföldkövet) egy nagy ausztráliaiúj-zélandi prospektív vizsgálat, a Saline versus Albumin Fluid Evaluation (SAFE) vizsgálat jelentette, mely 2004-ben jelent meg a New Eng(18) land Journal of Medicine hasábjain . Az imponálóan nagyszámú, statisztikailag megbízható eredményt adó, 7000 beteg bevonásával, 16 ausztráliai és új-zélandi kórházban végzett, dupla-vak, randomizált vizsgálat arra a kérdésre keresett választ, hogy az albumin használata valóban növeli-e a 28 napos mortalitás kockázatát. A vizsgálatba bevont 18 évesnél idősebb betegeket a legkülönféle intenzív osztályos ellátást igénylő állapotokban kezelték (kivéve: szívműtétek, égésbetegség, májtranszplantáció), az alkalmazott folyadékot illetően computer által randomizálva. Az albuminnal illetve fiziológiás sóoldattal történő folyadékreszuszcitációt azonos kezelési végpontok szerint folytatták. Természetesen, mint ahogy az várható volt, a fiziológiás sóoldattal végzett kezelés során lényegesen nagyobb mennyiségű folyadékot használtak fel a kitűzött reszuszcitációs végpontok eléréséhez. Az eredmények a már korábbi, a 2000-es években publikált metaanalízisek eredményeihez
6
meglehetősen hasonlóak voltak, visszaadva a metaanalízisek a Cochrane feldolgozás által némileg megtépázott tekintélyét. A mortalitás, egy- vagy többszerv elégtelenség, veseelégtelenség kialakulásának tekintetében, illetve a lélegeztetési idő és a kórházi kezelésre vonatkozóan az albumin alkalmazása a krisztalloid oldatokéval megegyező eredményű volt. A vizsgálat értékéhez nem fér kétség. Ennek ellenére azonban feltétlenül meg kell jegyezni, hogy a munkacsoport egy olyan – bár reszuszcitációs folyadékként elfogadott – krisztalloid oldatot használt, mely közismerten nagyobb mennyiségben alkalmazva hyperchloraemiás acidózist okozhat(19). Hogy ennek az eredményeket illetően van-e klinikai relevanciája az eldöntendő kérdés. A fejlett világban ugyancsak általánosan használt Ringer laktát oldat talán szerencsésebb választás lett volna e fontos vizsgálatban. Korábban, még a Cochrane tanulmányhoz hozzászólók egyike vetette fel, hogy az albumin ismerten antikoaguláns hatásával részben magyarázható lenne a sebészeti-traumatológiai betegeknél az esetleges mortalitást növelő hatása. A SAFE tanulmány egyik figyelemre méltó eredménye szerint az albuminnal kezelt csoportban az első két nap szignifikánsan nagyobb volt a felhasznált vörösvérsejt koncentrátum mennyisége, mint a krisztalloid csoportba került betegeknél, feltehetőleg az albumin-okozta mérsékelt vérzés-alvadási zavar miatt. Az első négy nap átlagosan 71 ml-rel több vörösvérsejt transzfúziójára került sor az albuminnal végzett folyadékreszuszcitáltak csoportjában. Ha a transzfúzió okozta immunmodulációt és más ismert mellékhatásokat is figyelembe vesszük, kérdés, hogy ez milyen módon befolyásolta a kimenetelt, illetve mi módosította mégis az elvárható kedvezőtlenebb eredményt?
Kolloidok alkalmazása a neurointenzív ellátásban Érdekes eredmények születtek az alcsoportok post-hoc analízisében. Az egyik legnagyobb csoportot a baleseti sérültek jelentették. A közel 1200 baleseti sérült – beleértve a koponyasérülést szenvedetteket is – fele része-
Fresenius Kabi INFO VII./23. 2005.
sült krisztalloid infúzióban, mely csoport mortalitása 15%-os, az albumin csoport halálozása ugyanakkor 24,5%-os volt (relatív kockázat 1,62, p=0,009). Ugyanakkor a koponyasérülést nem szenvedett baleseti sérült betegek körében a halálozás mindkét csoportban azonos volt. Az eredmények megerősíteni látszanak azon feltételezést, hogy a koponyaagysérülés esetén az albuminnak – a sérült vér-agy gáton átjutva – szerepe lehet az agyoedema kialakulásában, illetve fenntartásában. Egy nemrég publikált közlemény a 200 kDa molakulasúlyú, 0,5 szubsztitúciós fokú újabb generációs keményítő oldatokat e betegcsoportban biztonságosnak tartja, a vizsgálatok szerint e keményítő oldatok nem kerülnek át a cerebrospinalis térbe, bár a hidroxietil keményítő oldatok az interstitiumba történő de(20) poziciója még nem tisztázott . Egy másik, ugyancsak a közelmúltban publikált vizsgálatban a harmadik generációs 130 kDa molekulasúlyú, 0,4 szubsztitúciós fokú keményítő oldat nagy mennyiségben történő alkal(21) mazását is biztonságosnak találták . Ezen adatok alapján úgy tűnik, hogy a véragy gát esetleges károsodása esetén így koponya-agysérülés és stroke esetén a keményítő oldatok alkalmazása előnyösebb a természetes kolloidoknál. Megemlítendő, hogy már korábban is számos alkalommal merült fel az albumin neuroprotektív hatása a cerebrovascularis betegségekben, mely experimentalis adatokon nyugvó feltételezés azonban távolról sem tekinthető bizonyítottnak. E kórképek kezelésében követett gyakorlat meglehetősen különböző, és a mai napig vitatott, túlnyomórészt izotoniás sóoldatok, albumin, illetve keményítőoldatok kerülnek alkal(21-28) mazásra . Az éppen az aktuális trendet jellemző példával szolgál egy nemrég, az albuminok subarachnoidealis vérzésben észlelt kedvező ha(30) tásáról beszámoló közlemény , melynél – ahogy a szerkesztőségi kommentár is megjegyzi – a vizsgálat második részében azért nem használhattak albumint, mivel a Cochrane analízist követően az albumin alkalmazása az adott indikációval már nem volt lehetséges a vizsgálatot végző kórházban. A neurointenzív ellátásban alkalmazandó fo-
Fresenius Kabi INFO VII./23. 2005.
lyadékok, illetve kolloid oldatok fajtájával kapcsolatosan messze nem lehet egyértelműen állást foglalni. Jellemző módon sem a subarachnoidealis vérzésben, sem a koponya-agysérülés esetén követendő folyadékkezelés megítélése sem egységes(23). A nagyobb mennyiségű krisztalloid oldatok – általános vélekedés szerint – a koponyaűri nyomást fokozhatják, mások azonban ezt nem (31) tudták bizonyítani . A klinikai gyakorlatban csupán csak a hypoosmolaris és glukóztartalmú oldatok kerülése állítható egyértelműen követendőnek.
Az albumin alkalmazása szepszisben (18)
Az említett SAFE tanulmányban , a szepszis alcsoportban érzékelhető, bár nem szignifikáns különbség mutatkozott az albumin javára. 603 súlyos szepszissel kezelt beteg közül az albuminnal kezelt betegek közel 31%-a halt meg, szemben az izotóniás sóoldattal kezeltek 35,3 %os halálozásával (relatív kockázat 0,87, konfidenciaintervallum 0,74-1,02 között volt, p=0,09). Ezen adatok némileg ellentmondani látszanak annak a korábbi feltételezésnek, hogy a szepszisben történő albumin használat a mortalitásra nincs hatással. A szepszisben alkalmazandó folyadékterápia kérdéséhez egy ugyancsak 2004-ben megjelent, a később még e cikkben említésre kerülő Delphi módszer (az adott témában elismert szakértőknek kiküldött kérdőívek megválaszolását követő, többfordulós, visszacsatolással történő, a független és anonim szakértői vélemények összhangjára, megegyezésre törekvő módszer) modernebb, elektronikus változatával történt evidenciaalapú konszenzus szolgálhat további információval(32). A súlyos szepszis és szeptikus shock folyadékkezelése a szakértők által "C" szintű (vitatott) besorolással a krisztalloidok alkalmazása mellett a szintetikus és természetes kolloidok használatát – együtt említve – megengedhetőnek tartja. Tette ezt a már ismertetett ausztrál-újzélandi SAFE vizsgálat eredményének ismeretében. Az "A" szintű ajánlás, tehát az egyértelműen ajánlott intervenció kategóriájától messzebb eső "C" szintű javaslat mutatja azt a jelenleg is érezhető bizonytalanságot, melyet a megfelelő adatok hiánya okoz e betegpopulációnál alkalmazandó folyadékterápia meghatározásában.
7
Az említett vizsgálatok egyelőre csak azt a hipotézist erősítik meg, hogy az albumin oldatok a halálozás kockázatát nem növelik, és a morbiditást egyes kórállapotokban esetleg javítják. Más esetekben azonban nincs kimutatható előnye az albumin használatának. A klinikusok egyes fontos kérdésekre valóban megfelelő választ kaptak. Sajnálatosan csak további vizsgálatok alapján lehet eldönteni, illetve pontosítani a human albumin megfelelő adagját, alkalmazásának idejét és esetleges helyettesítésének lehetőségeit.
Krisztalloidok és kolloidok A Cochrane analízissel azonos évben egy másik nagyobb metaanalízis jelent meg, mely a szintetikus kolloid oldatok (dextrán és keményítő oldatok) és az albumin, illetve a krisztalloid oldatok alkalmazásával foglalkozott. Az eredmények ebben a kérdéskörben is kiábrándítóak voltak. A meglehetősen szerény betegszámú tanulmányokat bevonó analízis során a kolloidokkal végzett folyadékreszuszcitáció több mint 4%-os mortalitás növekedéshez vezetett(33). Az egy évvel később megjelent, és ugyancsak több kritikával illetett újabb metaanalízis a halálozásban már csak a traumatológiai esetekben észlelt szignifikáns különbséget a krisztalloid oldatok javára(34). Ugyanakkor érdekes fordulatot vett a kolloidok használatának megítélése. Jól ismert, hogy a szintetikus kolloidok használata igazán csak Európában vált széles körben elismertté, az Egyesült Államokban a mai napig a krisztalloid oldatokat preferálják a sürgősségi ellátásban. Az elmúlt években azonban több közlemény foglalkozott a csupán krisztalloid oldatokkal végzett folyadékpótlás káros hatásával. A nagy mennyiségű krisztalloid oldatok használatához társuló, egyértelműen gyakoribb elsődleges és másodlagos hasi compartment szindróma lehetőségének (35,36) felismerése hazai kutató nevéhez is fűződik . Ezen adatok aligha vonatkoztathatóak kizárólagosan a traumatológiai betegellátásra, illetve a gastrointestinalis traktusra. A nagyvolumenű krisztalloid oldatokkal történő folyadékreszuszcitáció következtében kialakuló, korábban negligálható problámának tekintett interstitialis oedema – folyadékakkumuláció más esetekben is kitüntető figyelmet igényel.
8
A koponya-agysérüléssel társuló többszörös sérülés excesszív mennyiségű sóoldatokkal történő kezelése az agyoedema veszélye miatt szintén nem kívánatos. E felismerések kellő hangsúlyt kaptak abban az alig pár hónapja, a Lancet-ben megjelent, a shock kezelésével foglalkozó rövid összefoglalóban, mely a krisztalloid-kolloid dilemma ezen újabb (37) aspektusait is érintette . A krisztalloid oldatok más, talán nem annyira közismert hátrányait Nolte és munkatársai kitűnő közleményükben foglalták össze(38). A hypercoagulabilitást okozó hatás klinikai relevanciája ugyan bizonytalan, de a hasi sebészetben, a gyomor-bélrendszeren végzett műtétek után – már korábbi feltételezés szerint is – fellépő anasztomózis-elégtelenség lehetősége a nagy mennyiségű krisztalloid oldatokkal történő folyadékbevitellel bizonyítottan növekszik. E megállapításra jutott egy nemrég publikált, a colorectalis sebészetben végzett, a restriktív intraoperatív folyadékte(39) rápia előnyét bizonyító vizsgálat is . Ezen újabb felismerések újabb argumentumok lehetnek a krisztalloid oldatok alkalmanként kritikátlan, excesszív használatának gyakorlata ellen. A szintetikus kolloidok térnyerése nem új keletű a sürgősségi betegellátásban. Dacolva minden, a készítmények hasznosságát megkérdőjelező metaanalízissel(33,34), a szintetikus kolloidok továbbra is népszerűek a klinikusok széles táborában. A keményítő oldatok újabb, harmadik generációjának biztonságosságával foglalkozó közlemények újabb lökést adtak a kolloidok hasznosságában kétkedőknek A széles körű klinikai vizsgálatok szerint a vesefunkciót (42) (40) nem befolyásoló , a hasi sebészetben , cra(20, 21) niocerebralis traumában , s újabb adatok szerint – a korábbi készítményekkel ellentét(41) ben – a szívsebészetben is biztonsággal alkalmazhatóak. Coagulatios zavarokat nem o(43) koz , esetlegesen kedvező immunológiai hatásai biztonságossá teszik alkalmazását(44, 45. A dextrán oldatok hemosztázist kedvezőtlenül befolyásoló hatása, a zselatin tartalmú készítmények rövid hatása miatt felhasználásuk jelentősen csökkent. Sajnálatosan a SAFE vizsgálathoz hasonló színvonalú, szintetikus kolloidokat és krisztalloidokat összehasonlító prospektív vizsgálat nem készült.
Fresenius Kabi INFO VII./23. 2005.
A folyadékterápia alapelveivel, az egyes lehetséges indikációs köröket meghatározó publikációk közül kiemelkedik egy közel 10 éve megjelent közlemény, mely az adott időben rendelkezésre álló tudományos ismereteket összegezve alakította ki állásfoglalását. Az ún. Delphi módszer némileg módosított változatával készült konszenzus nyilatkozatban a szerzők olyan megállapításokra jutottak, melyek meglehetősen időtállónak bizonyultak (46). Az ajánlást nem az evidencián alapuló orvoslás szabályai szerint alakították ki, és mégis az újabb metaanalízisek és prospektív vizsgálatok eredményeivel feltűnő összhang bizonyítja e módszer tudományos értékét. Legfontosabb megállapításait az 1. táblázat foglalja össze (lásd 15. oldal). A táblázatban az ajánlásoknál zárójelben feltüntetett megjegyzések az azóta eltelt időben történt megítélésbeli változásokat tartalmazzák. Megjegyzendő, hogy a haemorrhagiás shock esetében az állásfoglalás szerint a kolloidok használatát a krisztalloidokkal végzett kezdeti folyadékreszuszcitáció során csak azokra az esetekre javasolták, mely esetekben a vérkészítmények nem azonnal elérhetőek. A megfogalmazás azért is figyelemre méltó, mivel kezdeti folyadékreszuszcitációt említenek. A szintetikus kolloidok használatát – ha nem is expressis verbis – az albuminokkal egyenértékűnek tartják, de a költséghatékonyságot figyelembe véve a szintetikus kolloid oldatokat preferálják, kivéve azon ritka eseteket, melyekben a szintetikus kolloidok használata ellenjavallt. A maldisztributív shock és égésbetegség kezelésében a nem fehérje tartalmú kolloidok alkalmazását, a krisztalloidokkal végzett folyadékkezelés nem megfelelő hatásossága esetén, az első 24 órában is megfelelőnek tartják. A hidroxietil keményítő oldatok a szívsebészetben a vérvesztést növelhetik, ezért volumenexpanzió céljára általában természetes kolloidok kerülnek felhasználásra, másrészt a szívtüdő motor albuminnal történő feltöltése a posztoperatív folyadéktúltöltés veszélye esetén elfogadottá vált, sőt, egy újabb közlemény szerint a mortalitást csökkenti(47, 48). Újabb adatok szerint a harmadik generációs keményítő oldatok a perioperatív vérzést e betegcsoportban sem fokozzák( 41).
Fresenius Kabi INFO VII./23. 2005.
Nem elfogadott indikációk Az autotranszfúziós célú preoperatív hemodilúció krisztalloid és szintetikus kolloid oldatokkal biztonsággal végezhető, albumin alkalmazása felesleges. A súlyos pancreatitis során észlelt hypoalbuminaemia a kórállapot súlyosságának egyik mutatója, az albumin harmadik folyadéktérbe történő gyors vesztésének, illetve degradálódásának következménye. A korán bevezetett jejunalis táplálás standard kezelésnek számít, a katabolizmus, következményes proteinvesztés kompenzálásának egyetlen elfogadott módja. Nincs adat a szepszissel nem járó pancreatitis kezelésében a természetes kolloidok használatának létjogosultságára. Az albumin intravénás táplálás céljára alkalmatlan, egyértelműen hibás gyakorlat. A hemodialízis kapcsán fellépő keringési instabilitás kezelésére krisztalloid és keményítő oldatok használandók, az albumin készítmények alkalmazásának nincs kimutatható előnye(49). Az ovarium hyperstimulációs szindróma súlyos, esetenként életveszélyes állapot, mely az asszisztált megtermékenyítés céljából végzett gyógyszeres ovarium hyperstimuláció kapcsán léphet fel. A neutrophil és endothelialis aktíváció, következményes hypovolaemia, generalizált oedema, sav-bázis és elektrolit háztartás zavara, azotémia, hemokoncentráció, esetenként thromboemboliás tünetek jellemezhetik. A prevenciós célzatú albumin hatásos lehet(50), kezelésében az újabb adatok szerint természetes és szintetikus (51) kolloid oldatok is alkalmazhatók .
A korszerű folyadékterápia gyermekkorban A felnőttkorú betegeknél végzett tanulmányok eredményei a gyermekkori fiziológiás különbözőség miatt nem extrapolálhatók a gyermekek kezelésére. A gyermekeknél a hypoosmolaris oldatokkal, nemritkán albumin készítményekkel történő folyadékpótlás gyakorlatát számos kritika érte. Jelen megítélés szerint a rutin perioperatív folyadékpótlás mellett a súlyos állapotú gyermekek folyadékpótló kezelése is (közel) fiziológiás sóoldatokkal történhet(52). A mesteséges kolloidok alkalmazása – egy nagyobb felmérés szerint – inkább a (53) nagyobb gyermekeknél jön szóba. A vonatkozó
9
kérdésben végzett kisebb vizsgálatok szerint az albumin használata gyakran feleslegesnek minősíthető(1). A megfelelő esetszámú nagy klinikai vizsgálatok hiányában mint, ahogy a SAFE közleményhez hozzászólók egyike nem kis szkepticizmussal megjegyezte az albumin felhasználás egyelőre továbbra is inkább a dogmák és empíria, mintsem az evidencián alapuló orvoslás alapján történik. A hypotensio kezelése koraszülötteknél általánosan természetes kolloid oldattal történik(54, 55, 56). Egy újabb vizsgálat szerint a fiziológiás sóoldattal végzett folyadékkezelés azonban a termé(57) szetes kolloidokkal egyenértékű lehet . A cirrhosis, súlyos hypalbuminaemia, illetve égésbetegség az albumin használatának még meglehetősen általános, és elfogadottnak tekinthető indikációs területei gyermekkorban, bár ez utóbbi egy randomizált, prospektív vizsgálat szerint kevésbé megalapozottnak tűnik(58). Természetesen a perioperatív szakban alkalmazott rutin folyadékterápiának nem lehet része az albumin használata. Jelen ismereteink szerint az izotóniás krisztalloid oldatok mellett a szintetikus kolloidok alkalmazása egyre inkább elfogadottnak tekinthető(53, 59). A szepszisben választandó folyadékkezelés stratégiájával kapcsolatosan jelenleg érdemi, egyértelmű állásfoglalás nincs, a gyakorlat egy nagyobb felmérés szerint változó(60). A Critical Care Medicine-ben nemrég megjelent, s már idézett szepszissel foglalkozó szupplementumában a gyermekek kezelésével foglalkozó, meglehetősen rövidre szabott fejezet e kérdésre vonatkozólag semmiféle érdemi információval nem szolgál(61). A folyadékreszuszcitációval foglalkozó algoritmus az izotóniás sóoldattal és kolloiddal történő kezelést egyenértékűnek tünteti fel, anélkül, hogy a kolloidok pontosabb definícióját említették volna. Az albumin tradicionális és lehetséges alkalmazási területei Az utóbbi években figyelemre méltó közlemények láttak napvilágot az albumin nem szokásos, a tradicionális indikációs körén kívül eső alkalmazásáról. Ezen lehetőségek közül az ascites miatt végzett nagy volumenű paracentesisben a fehérjepótlás ma már bizonyítottan előnyösnek
10
tekintett, egyértelműen elfogadottá vált. A pulmonalis szövődményekben, agysérülésben és heveny májkárosodásban végzett vizsgálatok ígéretesek, de egyelőre a kísérletes klinikai felhasználás körébe tartoznak.
A cirrhosis és ascites kezelése Az albumin használata a gastroenterológiában kevésbé vitatott terület. A nagy volumenű ascites (4-5 l), különösen ismételt esetekben történő lebocsátása az albumin racionális felhasználásának egy elismert indikációs területe, és a mai napig – alkalmazott – alkalmazandó módja. A súlyos májbetegséghez társuló spontán bakteriális peritonitis kezelésében használt albumin hasznosságának igazolására egy nemrég megjelent közlemény több mint 100 májcirrhosishoz társuló spontán bakteriális peri(62) tonitisben szenvedő beteget randomizált . Az antimikróbás kezelés cefotaxim volt, s a betegek fele 1,5 g/testtömeg kg albumin kezelésben részesült. Az infekció kezelése az alkalmazott folyadék fajtájától függetlenül, közel 100 százalékban sikeres volt, de a veseelégtelenség kialakulása és a három hónapos túlélés szempontjából jelentős különbség volt. Veseelégtelenség az albuminnal nem kezeltek csoportjában 33%-ban, az albumin szupplementációban részesült betegeknél csupán 10% volt. A mortalitásban hasonló nagy különbség – 41 vs 22% – volt. A nagyvolumenű paracentesis okozta súlyos keringési instabilitás folyadékkezelése albumin alkalmazásával lehetséges, bár újabb adatok szerint valószínű, hogy a paracentesis okozta artériás vasodilatatio, következményes keringő vérvolumen csökkenés káros hatása más módon például szintetikus kolloid oldatokkal, illetve az artériás vasoconstrictor hatású terlipressinnel is lehetséges(63). A súlyos hypovolaemiával, renalis vasoconstrictioval járó, gyakran rossz kórjóslatú hepatorenalis szindróma kezelésében a vasoconstrictorok mellett az albumin adásának meghatározó szerepe lehet. Egyes adatok szerint az albumin helyett keményítő oldat is alkalmazható e súlyos, nagy mortalitású kórkép (64) kezelésében .
Fresenius Kabi INFO VII./23. 2005.
Az albumin alkalmazása végstádiumú májbetegségekben Az elégtelen májműködést helyettesítő, nemrég kifejlesztett, a MARS mozaikszóval (Molecular Adsorbents Recirculating System) ismertté vált eljárás, az albumin toxinmegkötő képességét alkalmazza dialízis segítségével, mely során a hemodiafiltráció albumin dialízis segítségével köti meg és távolítja el a keringésből a vízoldékony és albuminhoz kötött szérumban keringő toxinokat, zsírsavakat, epesavakat, triptophant, bilirubint, aro(65) más aminosavakat és nitrogénoxidot . Az eljárás elvben sikerrel alkalmazható lehet azon végstádiumú, gyorsan romló állapotú, megfelelő donorszerv transzplantációjára váró májbetegeknél, melyeknél a kezelés ideiglenes, áthidaló megoldásnak tekinthető. Az eljárás elvben más betegeknél – így a tartós hypoxia-hypoperfusio, vagy szepszis, esetleg a többszervelégtelenség talaján kialakult reverzibilis májkárosodás esetén – is alkalmazható, lehetőséget teremtve a spontán gyógyuláshoz(66). Más esetben, egy meglehetősen ritka kórképben, a prolongált shock, következményes ischaemiás hepatitis miatt kialakult heveny májelégtetlenségben szenvedő fiatal (67) betegnél is sikeresen alkalmazták . A kezdeti eredmények még szerények, az időzítés, a megfelelő beteg- és kórok szelekció, az intervenció hosszának determinálása még várat magára.
Az albumin alkalmazása súlyos agysérülés esetén - a Lundi koncepció A súlyos koponya-agysérülés a fejlett országokban elfogadott kezelési elve szerint a sérülés által kiváltott agyoedema kezelésében alapvetően fontos az intrakraniális nyomás csökkentése, az agyi perfúziós nyomás autoregulációs küszöb feletti kontrollja. Ezen célok, a klasszikus, úgynevezett Rosneri elvek szerint a normovolaemia fenntartása mellett az intrakraniális hypertensio kontrollja szedálással, ozmoterápiával, esetenként barbituráttal, hiperventilláció alkalmazásával, és végső soron dekompresszív craniectomiával érhető el. Az ún. Lundi koncepciót a svédországi Lund
Fresenius Kabi INFO VII./23. 2005.
város egyetemi klinikáján dolgozták ki, melyet a 90-es években történt publikációját követően klinikai bevezetése követte(68, 69). A koncepció főbb ismérvei szerint a követendő cél az agysérülés következtében fellépő kóros hidrosztatikus kapilláris nyomás normalizálása és az intrakraniális nyomás α2 agonista és β1 antagonista típusú antihipertenzív szerekkel történő csökkentése, a contusiós terület microcirculatiójának prostacyclinnel történő optimalizálása. A normovolémia elérését és a kolloid ozmotikus nyomás fenntartását a potenciálisan agyoedemát fokozó krisztalloid oldatok helyett albumin adásával végezték, úgy, hogy a fiziológiás szérum albumin szintet (40 g/l) célozták meg. Az albumin ilyen célú alkalmazása ugyan ellentétben áll az esetlegesen agyoedemát növelő hatásával, s jól mutatja a neurointenzív ellátásban alkalmazható kolloidok oldatok megítélésének külön(23) bözőségeit . A kétségtelenül figyelemre méltó koncepció azonban alig talált követőkre, mivel a rendkívül kis esetszám (az első nem randomizált vizsgálat csupán 9 esetet, a második, 5 év alatt, 53 beteget tudott bevonni a vizsgálatba!) statisztikailag vitatható értékű, a súlyos központi idegrendszer sérülésével foglalkozó klinikusok számára kevéssé elfogadható. A kolloid ozmotikus nyomás kiemelt fontossága a koncepció egészét tekintve méltányolható lehetne, de a tradicionális ellátásba izoláltan beemelve, vagy a két merőben eltérő kezelési elv valamilyen hibrid változatának alkalmazása veszélyes, nem ajánlható kezelési taktikának minősíthető.
Az albumin alkalmazása súlyos tüdőkárosodásban A kolloid onkotikus nyomás jelentőségét egy másik klinikai terület a heveny tüdőkárosodásban (acut lung injury-ALI) és heveny respirációs distressben (ARDS) szenvedő betegek körében vizsgálták. A vizsgálók egy már némileg elfelejtett teóriát élesztettek fel, mely szerint a koncentrált albumin és kacsdiuretikum együttes adása az interstitialis, majd az intravasalis térből folyadékot von el, mely a perifériás és tüdőoedemát eredményesen csökkentheti(70). A bevezető tanulmány azon a korábbi vizsgálatra alapult, melyben igazolódott, hogy a szepszishez társuló hypoproteinaemia, a plazma oncoticus nyomásának csökkenése az akut tüdőkárosodás, illetve az
11
ARDS kialakulásának esélyét növeli(15). A 8 óránként 25 g albumin és negatív folyadék ballance-ot eredményező, folyamatos intravénás furosemid együttes alkalmazása a plazma onkotikus nyomásának növelésével, és a hydrostaticus nyomás csökkenésével járt, melyet a súlycsökkenés és az oxigenizáció javulása jelzett. A kezelés eredményeként a lélegeztetési és intenzív kezelési idő csökkent, a halálozás a kontroll csoporttal megegyező volt. Az albumin antioxidáns és a plazma redox egyensúlyának fenntartásában játszott szerepe jól ismert. A tüdőkárosodás csökkentésével foglalkozó szerzőcsoport más, újabban publikált vizsgálata az albumin kolloid onkotikus nyomásának jelentőségén kívül eső potenciális előnyével foglalkozik. Az albumin használatakor az antioxidáns kapacitás fokozását, a heveny oxidatív stress és szöveti károsodás kivédését a plazma thiol-dependens antioxidáns státusának javulását észlelték(71). Természetesen e bevezető tanulmányok részben kedvező eredményei nem jelentik az albumin rutin klinikai alkalmazásának bevezetését e súlyos tüdőszövődmények kialakulása esetén. A 2004-ben megjelent metaanalízis, és nem utolsó sorban a SAFE tanulmány bár javarészt korábbi és csekély számú vizsgálatok alapján nem tudta igazolni az albumin pulmonalis szövődmények előfordulásának gyakoriságára nézve kedvező hatását(17, 18). A kezelés valódi hasznát csak további, nagyobb számú betegen végzett prospektív vizsgálat döntheti el. A leírtakat összefoglalva jelenleg sem lehet egyértelműen eldönteni, hogy a súlyos állapotú betegeknél van-e egyértelmű létjogosultsága a human albumin használatának. A kategorikusan elutasító álláspont már nem tűnik a jelenleg ismert adatok szerint megalapozottnak, melyet egy korszerűsített újabb Cochrane feldolgozás is elismer(72). A felhasználás további racionalizálása, hasznosságának deklarálása csak további vizsgálatok végzését követően lehetséges. Nem mondható ki, hogy az albumin alkalmazása a betegek gyógyulását hátrányosan befolyásolja. Másrészről jelenleg az sem állítható, hogy bármiféle bizonyított, egyértelmű előnnyel szolgálna. A rendelkezésre álló adatok és a bizonyítékokon alapuló orvoslás alapján csupán az a tétel tartható, hogy a leginkább vitatott területen, a sürgősségi állapotokban az albuminnal és izotóniás sóolda-
12
tokkal együtt végzett folyadékreszuszcitáció a csak krisztalloid oldatokkal végzett kezelés alternatívája lehet. Minden klinikusnak egyénileg kell dönteni az adott beteg aktuális folyadékpótlás fajtájáról. A mesterséges kolloidok alkalmazása, ha nem is a SAFE tanulmányhoz hasonló színvonalú prospektív vizsgálatok alapján, nagyobb bizonyossággal (73) ajánlható . A súlyos fehérjehiány elsődleges kezelése, s nem utolsó sorban megelőzése, megfelelő – lehetőség szerint enterális – táplálással kell, hogy történjen. A súlyos hypoproteinaemiáshypoalbuminaemiás betegeknél – elsősorban egyes súlyos belgyógyászati kórképekben – alkalmazott szubsztitúciós kezelés a klinikus adott helyzetben meghozott döntése alapján esetenként indokolhatóvá válhat. A betegellátásra fordítható költség még a leggazdagabb fejlett országokban is limitált. A kolloidokról folyó vita tehát azt a nem megkerülhető problémát is magában hordozza, amit az egészségügyben rendelkezésre álló eszközök észszerű és költséghatékony elosztása jelent. Ezen összefoglalóban a 6 éve megjelent első metaanalízis és a 2004-ben publikált nagy prospektív vizsgálatot magába foglaló, nem kevés tanulsággal bíró időszak áttekintésére vállalkoztam. Hogy az összefoglaló végén, vélhetőleg több megválaszolatlan kérdés maradt, azt ne tekintsük feltétlenül hibának. A napi klinikai munkát a vonatkozó információk sokaságában a jelenleg rendelkezésre álló adatok szintézise, és nem utolsó sorban a józan megítélés és a változásokra való fogékonyság – mutatis mutandis – kell, hogy vezérelje.
Irodalom
1. Tanzi M, Gardner M, Megellas M, et al.Evaluation of the appropriate use of albumin in adult and pediatric patients. Am J Health Syst Pharm. 2003;60:1330-1335. 2. Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers. Human albumin administration in critically ill patients: systematic review of randomized controlled trials. BMJ 1998;317:235-240.
Fresenius Kabi INFO VII./23. 2005.
3. Wilkes MM, Navickis RJ: Patient survival after human albumin administration: A meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 2001; 135:149164. 4. Fried TR, Bradley EH, Towle VR, et al. Understanding the treatment preferences of seriously ill patients. N Engl J Med. 2002;346: 10611066. 5. Vincent J-L, Dubois M-J; Navickis RJ. Wilkes MM.: Hypoalbuminemia in Acute Illness: Is There a Rationale for Intervention?: A Meta-Analysis of Cohort Studies and Controlled Trials. Annals of Surgery. 2003: 237: 319-334. 6. Vincent J-L, Sakr Y, Payen D et al. Is albumin administration associated with worse outcome? Results of the SOAP study. Chest 2003, 124 Suppl.91S. 7. Roberts I, Edwards P, McLelland B. More on albumin: use of human albumin in UK fell substantially when systematic review was published. BMJ 1999; 318: 1214-1216. 8. Debrix I, Combeau D, Stephan F, et al. Clinical practice guidelines for the use of albumin: results of a drug use evaluation in a Paris hospital. Tenon Hospital Paris. Pharm World Sci. 1999; 21: 11-16. 9. LeLorier J , Grégoire G, Benhaddad A, et al. Discrepancies between meta-analyses and subsequent large randomized, controlled trials 1997; 337: 536-542. 10. Langham J, Thompson E, Rowan K. Randomized controlled trials from the critical care literature: identification and assessment of quality. Clin Intensive Care 2002;13:73-83. 11. Hébert PC, Wells G, Blajchman MA, et al. A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. N Engl J Med 1999; 340: 409-17. 12. Fishel RS, Are C, Barbul A. Vessel injury and capillary leak. Crit Care Med 2003; 31[Suppl.]: S502S511. 13. Retteghy T. Az albuminpótlás aktuális kérdései a kritikusan súlyos állapotú betegeknél. Focus Medicinae 1999. I. évf. 1: 23 -29. 14. Evans TW. Albumin as a drug biological effects of albumin unrelated to oncotic pressure. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 6-11. 15. Mangialardi RJ, Martin GS, Bernard GR, et al: Hypoproteinemia predicts acute respiratory distress syndrome development, weight gain, and death in patients with sepsis. Ibuprofen in Sepsis Study Group. Crit Care Med 2000; 28:31373145. 16. Arques S, Ambrosi P, Gelisse R, et al. Hypoalbuminemia in elderly patients with acute diastolic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2003 Aug 20;42 (4):712-716. 17. Vincent J-L, Navickis RJ, Wilkes MM: Morbidity in hospitalized patients receiving human albumin: A meta-analysis of randomized, controlled trials Crit Care Med 2004; 32: 20292038. 18. The SAFE Study Investigators. A comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the intensive care unit. N Engl J Med 2004; 350: 22472256. 19. Ho Anthony M.-H., Karmakar MK, Contardi LH, et al. Excessive use of normal saline in managing traumatized patients in shock: A preventable contributor to acidosis. J Trauma. 2001; 51: 173177.
Fresenius Kabi INFO VII./23. 2005.
20. Dieterich HJ, Reutershan J, Felbinger TW, Eltzschig HK. Penetration of intravenous hydroxyethyl starch into the cerebrospinal fluid in patients with impaired bloodbrain barrier function. Anesth Analg 2003; 96:11501154. 21. Neff TA, Doelberg M, Jungheinrich C, et al. Repetitive large-dose infusion of the novel hydroxyethyl starch 130/0.4 in patients with severe head injury. Anesth Analg 2003; 96:1453-1459. 22. Ovbiagele B, Kidwell CS, Starkman S, Saver JL. Potential role of neuroprotective agents in the treatment of patients with acute ischemic stroke. Curr Treat Options in Neurol 2003, 5: 367-375. 23. Varney KL, Young B, Hatton J. Albumin use in neurosurgical critical care. Pharmacotherapy. 2003;23: 88-92. 24. Adams HP, Adams RJ, Brott T, et al. Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke. A scientific statement from the Stroke Council of the American Stroke Association Stroke. 2003; 34: 1056 1083. 25. Egge A, Waterloo K, Sjoholm H, et al. Prophylactic hyperdynamic postoperative fluid therapy after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a clinical, prospective, randomized, controlled study. Neurosurgery. 2001, 49: 593-605. 26. Rinkel GJE, Feigin VL, Algra A, van Gijn J. Circulatory volume expansion therapy for aneurysmal subarachnoid haemorrhage. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, 1.: CD000483. 27. Treggiari-Venzi M, Suter PM, Romand JA: Review of medical prevention of vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a problem of neurointensive care. Neurosurgery 2001, 48: 249262. 28. Sen J, Belli A, Albon H, et al. Triple-H therapy in the management of aneurysmal subarachnoid haemorrhage. Lancet Neurol. 2003, 2: 614-621. 29. Rudolf J. Hydroxyethyl starch for hypervolemic hemodilution in patients with acute ischemic stroke: a randomized, placebo-controlled phase II safety study. Cerebrovasc Dis 2002;14: 3341. 30. Suarez JI, Shannon L, Zaidat OO et al. Effect of human albumin administration on clinical outcome and hospital cost in patients with subarachnoid hemorrhage J Neurosurg 2004; 100: 585590. 31. Scalea TM, Maltz S, Yelou J et al. Resuscitation of Multiple trauma and head injury: role of cristalloid fluids and inotropes. Crit Care Med 1994, 22: 1610 1615. 32. Vincent J-L, Gerlach H. Fluid resuscitation in severe sepsis and septic shock: An evidencebased review. Crit Care Med 2004; 32[Suppl.]:S451S454. 33. Schierhout G, Roberts I: Fluid resuscitation with colloid or crystalloid solutions in critically ill patients: A systematic review of randomized trials. BMJ 1998; 316: 961-964. 34. Choi PT, Yip G, Quinonez LG, Cook DJ. Crystalloids vs. colloids in fluid resuscitation: a systematic review. Crit Care Med 1999; 27: 200-210. 35. Balogh ZS,. McKinley BA, Holcomb JB, et al. Both primary and secondary abdominal compartment syndrome can be predicted early and are harbingers of multiple organ failure. J Trauma. 2003; 54: 848 861. 36. Rizoli SB. Crystalloids and colloids in trauma resuscitation: a brief overview of the current debate. J Trauma. 2003; 54: S82S88.
13
37. Moore FA, McKinley BA, Moore EE. The next generation in shock resuscitation. Lancet 2004, 363: 1988-1996. 38. Holte K, Sharrock NE, Kehlet H. Pathophysiology and clinical implications of perioperative fluid excess. Br J Anaesth 2002; 89: 622-632. 39. Brandstrup B, Tonnesen B, Beier-Holgersen R et al. Effects of intravenous fluid restriction on postoperative complications: comparison of two perioperative fluid regimens: a randomized assessor-blinded multicenter trial. Annals of Surgery. 2003; 238: 641-648. 40. Lang K, Boldt J, Suttner S, Haisch G. Colloids versus crystalloids and tissue oxygen tension in patients undergoing major abdominal surgery. Anesth Analg. 2001; 93: 405-409. 41. Kasper SM, Meinert P, Kampe S et al. Large-dose hydroxyethyl starch 130/0.4 does not increase blood loss and transfusion requirements in coronary artery bypass surgery compared with hydroxyethyl starch 200/0.5 at recommended doses. Anesthesiology. 2003, 99: 42-47. 42. Jungheinrich C, Scharpf R, Wargenau M, Bepperling F, Baron JF. The pharmacokinetics and tolerability of an intravenous infusion of the new hydroxyethyl starch 130/0.4 (6%, 500 mL) in mild-to-severe renal impairment. Anesth Analg. 2002; 95: 544-51. 43. Haisch G, Boldt J, Krebs C, Kumle B, Suttner S, Schulz A. The influence of intravascular volume therapy with a new hydroxyethyl starch preparation (6% HES 130/0.4) on coagulation in patients undergoing major abdominal surgery. Anesth Analg. 2001; 92(3): 565-71. 44. Lang K, Suttner S, Boldt J, Kumle B, Nagel D. Volume replacement with HES 130/0.4 may reduce the inflammatory response in patients undergoing major abdominal surgery. Can J Anaesth. 2003; 50:1009-1016. 45. Veneman TF, Oude Nijhuis J, Woittiez AJ. Human albumin and starch administration in critically ill patients: a prospective randomized clinical trial. Wien Klin Wochenschr. 2004, 116: 305-309. 46. Vermeulen LC, Ratko TA, Erstad BL, et al. A paradigm for consensus. The University Hospital Consortium guidelines for the use of albumin, nonprotein colloid, and crystalloid solutions. Arch Intern Med. 1995;155: 373379. 47. Wilkes MM, Navickis RJ, Sibbald WJ. Albumin versus hydroxyethyl starch in cardiopulmonary bypass surgery: a meta-analysis of postoperative bleeding. Ann Thorac Surg. 2001; 2: 527-33. 48. Sedrakyan A, Gondek K, Paltiel D, Elefteriades JA. Volume expansion with albumin decreases mortality after coronary artery bypass graft surgery. Chest 2003; 123:18531857. 49. Van der Sande FM, Luik AJ, Kooman JP, et al.Effect of intravenous fluids on blood pressure course during hemodialysis in hypotensive-prone patients. J Am Soc Nephrol. 2000, 11:550-555. 50. Aboulghar M, Evers JH, Al-Inany H. Intravenous albumin for preventing severe ovarian hyperstimulation syndrome: a Cochrane review. Hum Reprod. 2002,12:3027-3032. 51. Gokmen O, Ugur M, Ekin M, et al. Intravenous albumin versus hydroxyethyl starch for the prevention of ovarian hyperstimulation in an in-vitro fertilization programme: a prospective randomized placebo controlled study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001;96: 187-192. 52. Duke T, Molyneux EM. Intravenous fluids for seriously ill children: time to reconsider Lancet 2003; 362: 1320-23. 53. Söderlind M, Salvignol G, Izard P, Lönnqvist PA. Use of albumin, blood transfusion and intraoperative glucose by
14
APA and ADARPEF members: a postal survey. Paediatr Anaesth. 2001; 11: 685-689. 54. Oca MJ, Nelson M, Donn SM. Randomized trial of normal saline versus 5% albumin for the treatment of neonatal hypotension. J Perinatol. 2003; 23: 473476. 55. Greenough A, Emery EF, Hird MF, Gamsu HR. Randomised controlled trial of albumin infusion in ill preterm infants. Eur J Pediatr 1993;152:157-159. 56. So KW, Fok TF, Wong WW, Cheung KL. Randomised controlled trial of colloid or crystalloid in hypotensive preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1997;76: F43-F46. 57. Liet JM, Bellouin AS, Boscher C, et al. Plasma volume expansion by medium molecular weight hydroxyethyl starch in neonates: a pilot study. Pediatr Crit Care Med. 2003;4: 305-307. 58. Greenhalgh DG, Housinger TA, Kagan RJ, et al. Maintenance of serum albumin levels in pediatric burn patients: a prospective, randomized trial. J Trauma 1995; 39: 67-73. 59. Paul M, Dueck M, Herrmann J, Holzki J. A randomized, controlled study of fluid management in infants and toddlers during surgery: hydroxyethyl starch 6% (HES 70/0.5) vs lactated Ringer's solution. Paediatr Anaesth. 2003, 13: 603-608. 60. Khandelwal P, Bohn D, Carcillo JA et al. Pro/con clinical debate: Do colloids have advantages over crystalloids in paediatric sepsis? Critical Care 2002, 6: 286-288. 61. Parker MM, Hazelzet JA, Carcillo JA. Fluid resuscitation in severe sepsis and septic shock: An evidencebased review. Pediatric considerations. Crit Care Med 2004; 32[Suppl.]:S591S594 62. Sort P, Navasa M, Arroyo V et al. Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. New Engl J Med 1999, 341: 403-409. 63. Moreau R, Asselah T, Condat B, et al: Comparison of the effect of terlipressin and albumin on arterial blood volume in patients with cirrhosis and tense ascites treated by paracentesis: a randomised pilot study. Gut 2002; 50: 9094. 64. Saner FH, Fruhauf NR, Schafers RF, et al. Terlipressin plus hydroxyethyl starch infusion: an effective treatment for hepatorenal syndrome. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2003;15: 925-927. 65. Boyle M, Kurtovic J, Bihari D, Riordan S, Steiner C. Equipment review: the molecular adsorbents recirculating system (MARS). Crit Care. 2004: 4: 280-286. 66. Banayosy A, Kizner L, Schueler V, et al. First use of the Molecular Adsorbent Recirculating System technique on patients with hypoxic liver failure after cardiogenic shock. ASAIO J. 2004, 50: 332-337. 67. Faybik P, Hetz H, Krenn CG et al. Liver support in fulminant liver failure after hemorrhagic shock. Wien Klin Wochenschr 2003, 115: 595- 598. 68. Asgeirsson B , Grande PO, Nordström CH: A new therapy of post-traumatic brain oedema based on haemodynamic principles for brain volume regulation. Intensive Care Med 1994, 20:260-267. 69. Eker C, Asgeirsson B, Grande P-O, et al. Improved outcome after severe head injury with a new therapy based on principles for brain volume regulation and
Fresenius Kabi INFO VII./23. 2005.
preserved microcirculation. Critical Care Medicine. 1998, 26:1881-1886. 70. Martin GS, Mangialardi RJ, Wheeler AP, et al: Albumin and furosamide therapy in patients with acute lung injury. Crit Care Med 2002; 30:21752182. 71. Gregory JQ, Mumby, BS, Martin GS, Bernard GR: Albumin influences total plasma antioxidant capacity favorably in patients with acute lung injury. Crit Care Med 2004; 32: 755759.
72. The Albumin Reviewers (Alderson P, Bunn F, Lefebvre C, et al.) Human albumin solution for resuscitation and volume expansion in critically ill patients. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, 18: CD001208. 73. Boldt J. New Light on Intravascular Volume Replacement Regimens: What Did We Learn from the Past Three Years? Anesth Analg 2003; 97:1595604.
Az albumin alkalmazása (Vermeulen LC et al.(46) alapján, módosítva) indikáció
ajánlás
keringési shock (vérzés, trauma)
a folyadékreszuszcitációt elsődlegesen krisztalloid oldatokkal kell végezni. A vérkészítmények késedelmes elérhetősége esetén elsősorban szintetikus kolloidok alkalmazása javasolt (jelen megítélés nem egységes, kolloidok alkalmazása a maldisztributív shockállapotokhoz hasonlóan történhet)
égésbetegség
a kezelés második napjától a testfelület 50%-ot meghaladó égés, és a krisztalloiddal végzett reszuszcitáció sikertelensége esetén elsősorban szintetikus kolloid oldatok használata javasolt
maldisztributív shock
a kolloidok használatának előnye szepszisben nem bizonyított, de a kapilláris permeabilitás fokozódása, vagy a krisztalloid kezelés hatástalansága esetén szintetikus és természetes kolloidok használata is megengedett (jelenleg is elfogadott álláspont)
szívsebészet
CPB pumpa feltöltéséhez elsősorban krisztalloidok, másodsorban kolloidok használhatók. (A szívsebészetben a keményítőoldat használata nagyobb vérvesztéssel jár, mely megállapítás a III. generációs keményítő oldatokra a jelenleg rendelkezésre álló irodalmi adatok alapján nem érvényes).
vese-és májtranszplantáció
vesetranszplantáció esetén hasznossága nem bizonyított, májtranszplantáció során jelentős oedema és hypoalbuminaemia esetén javasolt
cirrhosis és paracentesis
nagy volumenű paracentesis (≥ 4 l) javasolt, (spontán bakteriális peritonitis esetén is)
nephrosis szindróma
diuretikus terápiára nem reagáló, súlyos oedemával járó esetekben
plazmaferezis
nagyvolumenű plazmacsere esetén, egyéb esetekben szintetikus kolloidok is használhatók
hyperbilirubinemia + cseretranszfúzió
jelenleg is elfogadott
protein-vesztő enteropathia
súlyos esetekben elfogadott
enteralis táplálás intoleranciája
súlyos hypalbuminaemia (se albumin 2 g/dl) + rövid láncú peptiddel és elementalis tápszerrel történő táplálás ellenére perzisztáló, más okkal nem magyarázható diarrhoea (2 l/nap) (vitatott)
ischaemiás stroke, subarachnoidealis vérzés
a kolloidok használatának nincs klinikailag bizonyított előnye
Fresenius Kabi INFO VII./23. 2005.
15
VOLUMENTERÁPIA
III.
generációs hidroxietil-keményítő
6% H idroxi E til- K eményítő 130/0,4
A kolloideál
Fresenius Kabi Hungary Kft. 1036 Budapest, Lajos u. 48-66. Tel: 250 8371, Fax: 250 8372; E-mail:
[email protected] 8 Rendelésfelvétel: 250 8350
7
