Liposzómás nanogyógyszerek: nanotechnológia az irányított farmakoterápia szolgálatában Nemzeti Technológia Program 2008. évi első pályázati kiírásán nyertes pályázat Bay Zoltán Alkalmazott Kutatási Közalapítvány, Semmelweis Egyetem és Richter Gedeon Nyrt.
NTP Konferencia 2009. március 11. Dr. Pázmány Tamás igazgató Richter Gedeon NyRt. Kutatási igazgatóság Innovációs és Pályázati Iroda
Mi a nanomedicina?
Az orvostudományban, a gyógyszeriparban egy jelentős, új irány, az anyagmódosítás, „építkezés” mikron alatti mérettartományában.
Nanotechnológia alkalmazása a betegségek diagnózisában és gyógyításában, a biológiai rendszerek monitorozásában illetve befolyásolásában.
A
meglévő gyógyszerek hatásának javítása a hatóanyagok felszívódási és szöveteloszlási sajátságainak javításával, a gyógyszerek célzott eljuttatásával a beteg szervekhez nanokapszulák, nano mérettartományban lévő irányító ligandok, polimerek, komplex makromolekulák és egyéb szupramolekuláris modulok alkalmazásával.
Hatékonyabb gyógyszerek, kevesebb mellékhatás. A nanogyógyszerek rendkívül sikeresek – több ezer cég
A nano-mérettartomány lehetséges előnyei
a részecskék fizikai-kémiai tulajdonságai nagyban eltérhetnek a „bulk” anyagétól oldékonysági problémák kiküszöbölése stabilitási problémák kiküszöbölése parenterális alkalmazhatóság korábban nehézkes beviteli utak kiaknázása (pulmonáris, intranazális terápia) gyógyszeres terápia individualizálása képalkotó eljárások fejlesztése multifunkcionális hordozók lehetősége (kontrasztanyagok + hatóanyagok) célzott hatóanyag-leadás: dózis , terápiás index , biztonság
Nanogyógyszerek – liposzómába zárt gyógyszerek A liposzómába zárt gyógyszer hatékonyabban jut el a beteg szövethez.
PEG (hidrofil) Gyógyszer Foszfolipid kettősmembránréteg
Kritikus paraméterek: • Hatóanyag - Farmakológia - Enkapszuláció stabilitása - Kibocsátás kinetikája • Liposzóma mérete • Szerkezeti lipidek • Felszín tulajdonságai
A liposzómális farmakoterápia lehetséges előnyei Előny
Magyarázat
Célzott, kontrollált adagolás
A hatóanyag jelentős része a beteg szövetben kerül leadásra, így kevésbe érinti a szervezet egészséges szöveteit.
Kedvezőbb terápiás hatás
A célzott szövetben egyszerűbben elérhető a szükséges hatóanyag koncentráció.
Mellékhatások mérséklése
A növelt hatékonyságnak köszönhetően kevesebb hatóanyagra van szükség, így a mellékhatások előfordulása is csökken.
Kezelés gyakoriságának csökkentése
A kevésbé gyakori kezelés jobb együttműkődést tesz lehetővé, a kezelés költsége csökken.
Sok gyógyszer kedvező hatása ellenére a súlyos mellékhatások miatt soha nem kerül emberi Az egyébként terápiás célra nem alkalmas felhasználásra. A liposzomába zárás potenciálisan termékek felhasználásának lehetősége lehetővé teheti az eddig emiatt kizárt gyógyszerek emberi felhasználását.
Piacon lévő liposzóma gyógyszerformák Termék neve
Bezárt hatóanyag
Doxil, Caelyx
Doxorubicin
Abelcet
Amphotericin B
DaunoXome
Daunorubicin
Ambisome
Amphotericin B
Epaxal-Berna
Alkalmazási terület
Jóváhagyás dátuma
Petefészek rák, emlőrák, Kaposi szarkóma
1995
Szisztémás gombás fertőzés
1995
Solid tumor
1996
Gombás fertőzések
1997
Hepatitis A
Hepatitis vakcina
1997
DepoCyt
Cytarabin
Tumorok
1999
Amphotec
Amphotericin B
Szisztémás gombás fertőzés
2000
Myocet
Doxorubicin
Gombás fertőzések
2000
Visudyne
Verteporfin
Macula degeneráció
2000
Doxil (liposzómába zárt doxorubicin)
Az első nanotechnológiával előállított, széles körben alkalmazott rákellenes szer melyet közel 10 éve sikeresen alkalmaznak a nőgyógyászati rákok (petefészek, méhrák) ellen. Indikációs területe növekvőben van.
Kedvezőbb cardiotoxikus mh. profil, mint a hagyományos doxorubicin esetén.
Johnson & Johnson Doxil/Caelyx néven.
A Doxil gyártást fedő 2 ismert szabadalom 2010-12 között lejár. (Közép-Kelet Európában és Oroszországban nincs bejelentve.)
A generikus Doxil a világon legalább két helyen már forgalomban van (Kína, Dél Amerika).
Piaci siker jelentős és növekvő. Évi forgalom: 300+ millió USD, évente 15% növekedés – generikus Doxil piaci sikere valószínű.
1995-ben
vezette
be
a
Doxorubicin
terméket Johnson & Johnson
Doxorubicin - Doxil Hatóanyag: Doxorubicin (DOX) egy citisztatikus hatású antraciklin-glikozid Hatásmechanizmus: a Doxorubicin kötődik a DNS-hez és gátolja a topoizomeráz-II enzimet. Sejthalál.
DOXIL farmakokinetikája
Doxorubicin felhalmozódása tumorszövetben
10000
T1/2=2,5 nap
10
1000
Liposzómába zárt Doxorubicin Felszabadult Doxorubicin
100
T1/2=3,8 nap
10
1
0,1 0
5
10
15
20
Infúziót követõ idõ [nap] Hilger et al, Proc Am Soc Clin Oncol 20, 116a (2001) (abstract 462)
25
30
Doxorubicin koncentráció tumorszövetben µ g Doxorubicin / g tumor
Doxorubin koncentráció a plazm ában [ng Doxorubicin / ml plazm a]
100000
9 8 7 6
DOXIL
5 4
T=919
3 25X
2
Doxorubicin
1 T=36,5
0 0
2
4
0,9 mg/tkg Doxil / Doxorubicin
6
8
Idõ [nap]
Danilo Lasic and Franc Martin: Stealth Liposomes, CRC press (1995)
10
A felismert lehetőségek
A nanogyógyszerek sikere.
Piaci / szabadalmi termékek fejlesztésére.
Összefogás a nanomedicina kutatás és gyógyszerfejlesztés magyarországi bevezetésére.
Az összefogásból származó előnyök: Technológiai tudás – legalább részben már megvan. Infrastrukturális háttér – legalább részben már megvan.
2007-től közös gondolkodás / tervezés
2008 március pályázat benyújtása – NKTH -NTP
2008 október 9. Támogatási Szerződés aláírása
lehetőségek
generikus
A pályázat célkitűzései Általános
Magyarország felzárkóztatása a nanogyógyszerek fejlett országokban tapasztalható egyre növekvő kutatásához, fejlesztéséhez, forgalmazásához és orvosi alkalmazásaihoz.
Specifikus
Egy világszerte bevált nano-kapszulált rákellenes szernek a liposzómába zárt doxorubicin - Doxil - generikus formájának kifejlesztése.
További gyógyszerek nanokapszulázása / liposzómába zárása – fejlesztés.
Nanomedicina Kutató és Oktatási Központot létrehozása, melynek tevékenysége, a szakemberképzés és további nagyogyógyszerek kutatása.
fő
Eddigi eredmények
A Bay Zoltán AKA és SE kutatói laboratóriumban, kis mennyiségben (10-20 ml) reprodukálták a Doxil-t- laboratóriumi sarzsok folyamatosan készülnek.
A liposzómák ill. a Doxil gyártásának főbb technológiai lépései laboratóriumi körülmények között rendelkezésünkre állnak.
A laboratóriumi preparátumok analitikai jellemzése folyamatban, módszerek fejlesztése validálása folyamatban (méret, doxorubicin bezárási hatásfoka,…stb .)
A méretnövelésre felkészülés. Hazai Bay-NanoDoxil forgalmazás Prep # 3
Előttünk álló feladatok 1.Doxil fejlesztés A gyártás technológiájának kidolgozása, a méretnövelés és a minőség ellenőrzésének kialakítása, a gyártó üzem létrehozása Laboratóriumi sarzsok (10 ml) előállítása -
SE-BZAKA + RG
A gyártás technológiai lépéseinek tisztázása. Minőségellenőrzés kialakítása. Liposzómák fizikokémiai karakterizálása.
„Félüzemi” sarzsok (5 l) előállítása
BZAKA-SE + RG
A méretnövelés és a gyártás technológiai részleteinek kidolgozása.
Üzemi gyártás
Törzskönyv összeállítása
Gyártóüzem kialakítása.
RG Technológiai transzfer. + SE- BZAKA
Bioequivalencia bizonyítása állatkísérletekben.
A forgalomba hozatal hatósági RG + SE- BZAKA engedélyeztetésének elindítása.
Előttünk álló feladatok 2.Kutatás és oktatás További gyógyszerek nanokapszulázása / liposzómába zárása – fejlesztés. Nanomedicina Kutató és Oktatási Központ létrehozása, melynek fő tevékenysége, a szakemberképzés és további nanogyógyszerek kutatása. EGYÜTTMŰKÖDÉSEK KIALAKÍTÁSA
A projekt erőforrásai A projekt teljes költségvetése: 1 291 626 Ft
- Futamidő: 4 év
A szükséges források előteremtéséhez az NKTH támogatása döntően hozzájárul.
Konzorciumi tag
Támogatás E Ft
Saját forrás E Ft
Richter Gedeon Nyrt.
518.870
291.626
Semmelweis Egyetem
240.480
0
Bay Zoltán Alkalmazott Kutatási Közalapítvány
240.650
0
A projekten dolgozó több mint 50 munkatárs.
„NKTH-támogatott” liposzóma kutatás Magyarországon
Pályázatok Mágneses nanorészecskéket tartalmazó liposzómák fejlesztése, vizsgálata biomedicinális, elsősorban lokalizált hipertermiás alkalmazásokra.
Magnesom:
○ Tagok: TKI Ferrit Kft., MTA, BMGE, Pharmathesis Bt.,
Megapharma Kft., Vet Pharma Kft., ELTE NapNano
○ Bay Nano Nanomedi: Liposzómás nanogyógyszerek: nanotechnológia az irányított
farmakotherápia szolgálatában.
○ Tagok: BZAKA, SE, Richter
Liposzóma kutatás Magyarországon
Kutatóhelyek BZAKA
○ BayNano
SE
○ Biofizikai és Sugárbiológiai Intézet ○ Gyógyszerészeti Intézet
PTE
○ Gyógyszertechnológiai és Biofarmáciai Intézet
BMGE
○ Fizikai Kémia és Anyagtudományi Tanszék
SZTE
○ Gyógyszertechnológiai Intézet
ELTE
○ Fizikai Kémia Tanszék
Liposzóma gyártók Magyarországon
Seroscience Kft.
FÁMA Gyógykozmetikai és Vegyészeti Kft.
Pharmathesis Bt.
Megapharma Kft.
Vet-Pharma Kft.
TKI-Ferrit Fejlesztő és Gyártó Kft.
VIS VITALIS Biotechnológiai Termelő és Szolgáltató Kft.
Köszönetnyilvánítás
A Bay Zoltán Alkalmazott Kutatási Közalapítvány, a Semmelweis Egyetem és a Richter Gedeon Nyrt. Munkatársainak. Külön köszönjük a Nemzeti Kutatási és Technológiai Hivatal támogatását !
Köszönöm a figyelmet!
