Neuraminidáz gátlószerek az influenzavírus ellen
Influenzavírusok I. Vírusok: nem sejtes szerveződésű mikróbák, nem rendelkeznek energiaszolgáltató és fehérjeszintetizáló rendszerrel. Paraziták, melyek más élőlények sejtjeiben (gazdasejt), azok anyagait felhasználva képesek szaporodni. Influenzavírusok: fertőző légúti betegségek kórokozói az ortomixovírusok családjába tartoznak. • Méret (d): 80-120 nm • Alak: gömb(/tojás)
•RNS vírusok, melyek genomját nyolc szegmens egyszálú negatív RNS alkotja. Lipid kettősréteg Membrán proteinek: HA: hemagglutinin (80 %) NA: neuraminidáz (17 %) M2 ioncsatorna (FluA) M1 mátrix protein
http://www.cdc.gov/flu/images.htm
Ribonukleoprotein (RNP) komplex: ssRNS + nukleoprotein (NP) + polimeráz proteinek (PA, PB1, PB2) Forrás: Horimoto, T., Kawaoka, Y., Nat. Rev. Microbiol. 2005, 3, 591-600.
Influenzavírusok II. Az influenzavírusok csoportosítása: mátrix protein, nukleoprotein típusa szerint A (ember, madár, sertés…stb)
szezonális és világméretű járványok (pandémia)
B (ember)
szezonális, kisebb járványok
C (ember)
enyhe lefolyású, nem okoz járványokat
Az influenza A vírus altípusai: hemagglutinin (H) és neuraminidáz (N) antigenitás H1-H18 hemagglutinin különböző kombinációk pl. H1N1, H2N2, H3N2, H5N1 N1-N11 neuraminidáz H / N antigenitás megváltozásának módjai: a) Antigén drift: pontmutációk következtében a fehérjék egy-egy aminosav építőeleme megváltozik. (influenza A, B, C esetben is bekövetkezhet) b) Antigén shift: ha egy sejtet egyidejűleg két vagy több vírustörzs is megfertőz, akkor a vírusok RNS szegmenseinek keveredéséből/rekombinációjából új vírusgenom alakulhat ki. (csak az influenza A típusra jellemző).
Influenzavírusok III. Az influenzavírus-törzsek jelölése: Típus/Gazdaszervezet/Geográfiai eredet/Törzsszám/Izolálás éve (H-N antigenitás) pl. A/California/7/2009 (H1N1)
Az influenzavírusok elleni védelem: a) Természetes immunvédelem: Az immunrendszer a hemagglutinin (HA) és neuraminidáz (NA) membrán proteineket antigénként ismeri fel, melyek ellen antitesteket termel. A HA-antitestek a fertőzés kialakulásának valószínűségét csökkentik, míg az NA-antitestek enyhítik a betegség tüneteit és csökkentik a betegek fertőzőképességét. b) Védőoltással segített immunvédelem: Az inflienzavírus ellenes vakcinák (élő gyöngített vagy inaktivált , elölt kórokozókat vagy vírus antigéneket tartalmazó készítmények) felkészítik az immunrendszert vírusokkal szembeni védekezésre (vírusspecifikus antitestek termelésére).
H/N antigenitás megváltozásának következménye: Az immunrendszer nem ismeri fel a megváltozott HA/NA antigenitású vírusokat, a sejtek védtelenné válnak az új kórokozókkal szemben. Fertőzés, járványok kialakulása. Az influenza gyógyszeres kezelése: a) Adamantán származékok (hatás helye: M2 ioncsatorna, vírus típusa: A). b) Neuraminidáz inhibitorok (hatás helye: NA membrán protein, vírus típusa: A és B).
Az influenzavírus életciklusa, replikációja
1. Kapcsolódás: a virion kötődése a gazdasejthez (hemagglutinin-sejtfelszíni receptor kölcsönhatás). 2. Penetráció: a virion bejutása a gazdasejtbe endocitózis révén (a virion fehérjeburok és az endoszomális sejtmembrán egyesül). 3. Dekapszidáció: a ribonukleoprotein „mag” (RNP) kiszabadulása az M1 fehérjeburokból „savasodás” hatására (citoplazma pH = 5-6; M2 protein = H+szelektív ion-csatorna). 4. RNP transzport a sejtmagba. 5. Vírusreplikáció a) Transzkripció a sejtmagban: a vRNS információtartamának átírása mRNS-sé virális polimeráz (PA, PB1, PB2) enzimek segítségével. b) Transzláció a riboszómákban: az mRNS-ben kódolt genetikai információ lefordítása, fehérjeszintézis (NP, M1, NS, PA, PB1, PB2, HA, NA, M2) c) Az újonnan szintetizált NP, M1, NS, PA, PB1, PB2 fehérjék transzportja a sejtmagba. d) vRNS sokszorosítása a sejtmagban virális polimeráz enzimek (PA, PB1, PB2) segítségével. e) RNS és fehérjék egyesülése új nukleokapsziddá, a nukleokapszid transzportja a citoplazmába. https://en.wikipedia.org/wiki/Influenza f) Az újonnan szintetizált NA, HA, M2 fehérjék poszttranszlációs módosításai (glikozilezés) és transzportjuk a sejtmembránhoz. 6. Az „utód” virion összeépülése, bimbózás. 7. Virion kiszabadulása a gazdasejtből (hemagglutinin-sejtfelszíni receptor kölcsönhatás megszüntetése az NA enzim segítségével). Samji, T. Yale J. Biol. Med. 2009 , 82, 153–159.
A Flu-membránproteinek szerepe a vírusreplikációban I. 1. Virion felismerés, kötődés Hemagglutinin-sejtfelszíni receptor kölcsönhatás
N-Acetil-neuraminsav (NANA), mint jelzőmolekula
Lektin
Hemagglutinin (H1)-trimer https://www.scripps.edu/newsandviews/e_20040209/flu.html
A Flu-membránproteinek szerepe a vírusreplikációban II. 2. Az új virion kiszabadulása a gazdasejtből A hemagglutinin-sejtfelszíni receptor kölcsönhatás megszüntetése
A neuraminidáz enzim, mint terápiás célpont
NA-fehérje szerkezet meghatározás 1983
https://en.wikipedia.org/wiki/Neuraminidase
A szialidáz/neuraminidáz (NA) enzim: glikohidroláz enzim, mely a glikoproteinek, glikolipidek, poliszacharidok láncvégi α-ketozidos kötéssel kapcsolódó sziálsav/N-acetil-neuraminsav egységét hasítja.
N-acetil-neuraminsav (Neu5Ac/NANA) Km ~
8.5x10–2
A/Tokyo/3/67 (H2N2) influenza vírus NA-NANA komplex. Forrás: Yen, H-L. et al. Journal of Virology 2006, 80, 8787-8795.
M
A neuraminidáz katalízis feltételezett mechanizmusa
Thomson, R., von Itzstein, M., Discovery and Development of Influenza Virus Sialidase Inhibitor Relenza. In Antiviral Drugs: From Basic Discovery Through Clinical Trials, First Ed.; Ed. Kazmierski, W. M.; Pub. 2011, John Wiley & Sons, Inc., Vol. 27. pp. 385-400.
Átmeneti állapot analóg neuraminidáz inhibitorok I. Neuraminidáz gátlás: Ki ~ 10-4 – 10-6 M Nem szelektív inhibitor! Neu5Ac2en/DANA
X-Kölcsönhatások
Ki (M) FluA
4X10-6
4X10-8 EI
E+I
Ki = [E][I]]/ [EI] Glycoconj. J. 1993, 10, 40-44.; J. Med. Chem. 1994, 37, 616-624. Gentili, M., Francesconi, O., In Carbohydrate Chemistry: State of the Art and Challenges for Drug Development, Ed. Cipolla, L.; Pub. 2016, Imperial College Press, London, Chapter 19., pp. 481-499.
1X10-9
Szelektivitás vizsgálat Neuraminidáz (NA) gátlás Ki (IC50)* [μM] Flu A Flu B P-Flu
EL
JM
C. perf.
V. A. chol. urea
4
20
10
12*
8
8
3
1
0.04
1
300
9300*
100
700
300
300
0.001
0.01
800
1000*
300
>100
60
>104
Vírus neuraminidáz: Flu A: influenza A; Flu B: influenza B; P-Flu: parainfluenza 2. Emlős neuraminidáz: ELS: emberi lizoszóma; JMN: juh máj. Bakteriális neuraminidáz: C.perf.: Clostridium perfringens, V.Chol: vibrio cholerae; A. urea: Arthobacter ureafaciens.
Glycoconj. J. 1993, 10, 40-44.; Nature 1993, 363, 418-423.
Zanamivir szintézis (Glaxo, United Kingdom, 1995)
Chandler, M. et al., J. Chem Soc. P-1., 1995, 1173-1180.
Az első sziálsav analóg vegyület az influenza A és B vírusfertőzés terápiás kezelésében
Zanamivir Engedélyezés: FDA (USA), 1999 Relenza®, GlaxoSmithKline
Mark von Itzstein Institute of Glycomics Griffith University Queensland, Australia
Adagolás: inhalációs por (napi kétszer 10 mg, 5 nap) formájában.
Átmeneti állapot analóg neuraminidáz inhibitorok II. Cél: szájon át szedhető gyógyszerhatóanyag kifejlesztése. További szerkezet-hatás összefüggés vizsgálatok a biohasznosulás javítására. I. C-5 acetamido-csoport helyettesítése IC50 [μM] (Flu A)
IC50 [μM] (Flu B)
R X = NH(C=NH)NH2 CH3CONH-
0.005
0.004
CF3CONH-
0.021
0.024
CH3SO2NH-
0.086
1.1
X = NH2 31
—
CH3CONH-
0.32
0.41
CH3CON(CH3)-
540
—
CH3CH2CONH—CONH-
4.3
7.2
> 430
> 430
HCONH-
II. C-6 glicerin oldallánc helyettesítése C-6—OAlkil III. Cukorgyűrű módosítása Oendo
CH / CH2
Eur. J. Med. Chem. 1996 , 31, 1173-1180.
Átmeneti állapot analóg neuraminidáz inhibitorok II. II. és III. módosítások. IC50 [μM] (Flu A)
IC50 [μM] (Flu B)
3.7
Nincs adat
2
0.185
CH3CH2CH2-
0.18
Nincs adat
CH3(CH2)2CH2-
0.30
0.215
CH3(CH2)4CH2-
0.15
1.45
CH3(CH2)6CH2-
0.18
3.50
(CH3)2CHCH2-
0.20
Nincs adat
(CH3CH2)2CH-
0.001
0.003
0.001
2.15
0.0003
0.07
R CH3CH3CH2-
X = NH2, NH(C=NH)NH2
Teszt vegyületek (IC50 [μM] (Flu A))
6.3 μM
> 200 μM
J. Med. Chem. 1998, 41, 2451-2460.
FluA: A/Pr/8/34 (H1N1); FluB: B/Lee/40
Az Oseltamivir karboxilát (GS4071)-NA komplex
Forrás: Lew, W., Chen, X., Kim, C. U., Curr. Med. Chem. 2000, 7, 663-672.
Átmeneti állapot analóg neuraminidáz inhibitorok II. További szerkezet-hatás összefüggés vizsgálatok
IC50 [μM] Flu A
0.001
0.03
1.5
0.38
Flu B
0.003
0.5
6.6
1.8
IC50 [μM] (Flu A) X
IC50 [μM] (Flu A)
IC50 [μM] (Flu B)
Y
-OH
0.015
O
0.001
0.003
-NH2
0.001
NH
0.011
0.1
-NH(C=NH)NH2
0.0002
NMe
0.006
0.06
FluA: A/Pr/8/34 (H1N1); FluB: B/Lee/40
Curr. Med. Chem. 2000, 7, 663-672.
Szájon át szedhető sziálsav analóg vegyület az influenza A és B vírusfertőzés terápiás kezelésében
Oseltamivir karboxilát (R = H, aktív forma) Oseltamivir (R = CH2CH3, „prodrug”) Oseltamivir foszfát (NH2∙H3PO4) Engedélyezés: FDA (USA), 1999 Tamiflu®, Roche Hátrány a a zanamivirrel szemben: korlátozott alkalmazás az Oseltamivir-rezisztens, mutáns vírustörzsek megjelenése miatt.
Kezelés: napi kétszer 75 mg, 5 nap Megelőzés: napi kétszer 75 mg, 10 nap
Új, klinikumban alkalmazott neuraminidáz inhibitorok Hosszú hatású zanamivir analóg NA inhibitorok
Laninamivir (R = H) Laninamivir oktanoát (R = COC7H15) Inavir® (Daiichi Sankyo) Engedélyezés: 2010, Japán Inhalációs készítmény Dózis: egyszeri 40 mg
Ciklopentán alapvázat tartalmazó NA inhibitorok
Peramivir Rapivab® (BioCryst Pharmaceuticals) Engedélyezés: FDA (USA), 2014 Intravénás injekció
Antidiabetikus hatású α-glükozidáz (α-amiláz) gátló glikomimetikumok
Cukorbetegség (diabetes mellitus) Elsődleges tünet: tartósan magas glükóz koncentráció a vérben (vércukorszint) Normoglikémia ~ 5-6 mmol/l glükóz ˂ Hiperglikémia Kiváltó oka: inzulinhiány vagy inzulin rezisztencia A betegség típusai és kezelési lehetőségek:
I. vagy inzulin függő diabetes Inzulinpótlás-injekció
IDF DIABETES ATLAS, Fifth edition, 2011, Sixth edition, 2013.
II. vagy nem inzulin függő diabetes diéta, testmozgás, hipoglikémiás szerek inzulin érzékenyítők inzulin kiválasztást serkentők α-glükozidáz gátlók SGLT2 inhibitorok
α-Glükozidáz enzimek gátlása: biokémiai háttér Az étkezéssel a szervezetbe jutó szénhidrátok (pl. keményítő, szacharóz) az emésztés során monoszacharidokká alakulnak és felszívódásuk növeli a vércukorszintet. A vékonybélben a szénhidrátok hidrolízisét katalizáló enzimek gátlása lassíthatja a glükóz felszabadulását és felszívódását. Enzimek: 1. α-amiláz enzimek: keményítő lebontása kisebb oligoszacharidokká, maltózzá 2. α-glükozidáz enzimek: kisebb oligoszacharidok (dextrinek), diszacharidok lebontása monoszacharidokká (glükóz).
Maltóz
Amilóz
Amilopektin Keményítő
Szacharóz
Szénhidrátok emésztése, felszívódása TÁPLÁLÉK SZÉNHIDRÁTOK Szacharóz
Keményítő
SZÁJÜREG
Laktóz
α-amiláz
GYOMOR
H+
α-amiláz α-amiláz
VÉKONYBÉL
Dextrinek Maltóz G3-G9 (α-1,4) G4-G9 (α-1,4/α-1,6) glükoamiláz* izomaltáz*
maltáz*
glükóz
Szacharóz
szacharáz*
fruktóz
Laktóz
laktáz
glükóz galaktóz glükóz
Glükóz transzport: SGLT1 (Na+), GLUT transzporter fehérjék
VÉRÁRAM *Maltáz-glükoamiláz (MGAM) *Szacharáz-izomaltáz (SI)
glükóz
glükóz
glükóz
Az α-glükozidáz katalízis általános, retenciós mechanizmusa
Acc. Chem. Res. 2000, 33, 11 – 18. Chem. Rev. 2002, 102, 515-553.
Átmeneti állapot analóg glükozidáz inhibitorok ETS E + TS Kd = [E][TS]]/ [ETS] Kd ~ 10-20-10-22 M
Az enzimkatalizált reakció átmeneti állapotának utánzása, irányelvek: 1. Elektrosztatikus kölcsönhatások kialakításának lehetősége az enzim katalitikusan aktív (sav/bázis, nukleofil karboxilát aminosavak) környezetében.
a) I. analógok: aminociklitol alapváz; b) IIa/b analógok: imino-, tio/szelenocukor alapváz Hidrolitikus stabilitás: Oendo → Cendo Oexo → NHexo
Bázicitás
Oendo → Xendo (X/Y = +NHR’, +SR’, +SeR’) Canomer → Y
2. Az cukorgyűrű téralkatának közelítése az oxokarbénium-ion konformációhoz. 3. Kedvező orientációjú és megfelelően funkcionalizált (pl. hasonlóság a szubsztrát aglikonhoz) R’ szubsztituensek kialakítása a cukorvázon. Chem. Rev. 2002, 102, 515-553.
Pszeudo-oligoszacharid glükozidáz/amiláz inhibitor Hidrolitikus stabilitás: Oendo → Cendo Oexo → NHexo
AKARBÓZ
Engedélyezés: FDA (USA), 1995 Generikus gyógyszer (Bayer) Glucobay®, Precose®, Prandase®
α-amiláz aktivitás
α-glükozidáz aktivitás
H+
Bázicitás Enzim ”katalitikus sav”
Enzimgátlás
IC50/*Ki [μM]
szacharáz
0.56
maltáz
0.35
izomaltáz
380
α-amiláz
0.015*
Patkány vékonybél α-glükozidáz enzimek *Humán hasnyálmirigy α-amiláz Bioorg. Med. Chem. Res. 2008, 16, 7330-7336. Biochemistry 2005, 44, 3347-3357.
Akarbóz-ntMGA komplex Forrás: Sim, L.. et al., Biochemistry 2010, 49, 443-451.
Akarbóz-α-amiláz komplex Forrás: Gloster, T.M., Vocadlo, D. J., Nat. Chem. Biol. 2012, 8, 683-694.
Szelektív „diszacharidáz” gátló aminociklitolok Tesztelt aminociklitol váztípusok valienamin Enzim (Ki [μM])
valiolamin
validamin R = CH(CH2OH)
szacharáz
1.6
0.11
0.041
maltáz
16
1.4
0.045
izomaltáz
7.6
0.88
0.49
α-amiláz
IC50 > 1000 μM
Patkány vékonybél α-glükozidáz enzimek
Engedélyezés: 1994 (Takeda, Japán) Basen® Voglibóz Maltóz Szacharóz (aglikon) (távozó csoport) (távozó csoport)
VOGLIBÓZ
J. Med. Chem. 1986, 29, 1038-1046.; Curr. Med. Chem. 2006, 13, 109-116.
Iminocukor (azacukor) alapú glükozidáz gátlószerek Piperidin típusú inhibitorok
Indolizidin típusú inhibitorok
Castanospermine
Nortropán típusú inhibitorok Nojirimicin
Dezoxinojirimicin
Izofagomin Calistegine sz.
α-glükozidáz
Pirrolidin típusú inhibitorok
β-glükozidáz Acc. Chem. Res. 2000, 33, 11 – 18.
1,4-didezoxi-D-arabinitol (DAB)
Pirrolizidin típusú inhibitorok
α-Homonojirimicin
Miglitol Australine
Drug Discov. Today 2011, 16, 107-118.
Iminocukor alapú antidiabetikum Katalitikus nukleofil aminosav MIGLITOL
Orális antidiabetikum Engedélyezés: FDA (USA), 1996
Hidrofób oldallánc ~ glükopiranóz 4C konformáció 1
Glyset® (Pfizer)
*Enzim
IC50 [μM]
szacharáz
0.11
maltáz
1.3
izomaltáz
1.2
*Patkány vékonybél α-glükozidáz enzimek Bioorg. Med. Chem. Res. 2008, 16, 7330-7336. Biochemistry 2010, 49, 443-451.
Tio(szeleno)cukor alapú α-glükozidáz gátlószerek Indiában és Sri Lankán őshonos gyógynövény. A tradicionális gyógyászatban a cserje gyökeréből készített extraktumot használják a II. típusú cukorbetegség kezelésére.
Izolált vegyületek (1997-1998)
Salacia reticulata / Kothalahimbutu
*Enzim (Ki [μM])
Kotalanol (R = SO3-)
Salacinol
szacharáz
0.32
0.18
maltáz
0.31
0.23
izomaltáz
0.47
1.80
*Patkány vékonybél α-glükozidáz enzimek
Szerkezet-hatás vizsgálatok katalitikus sav/bázis nukleofil aminosav
Szintetikus analógok
Esszenciális
X= N ˂ S ~ Se az 1-dezoxi-tioarabinofuranóz gyűrű a preferált (C2-, C3-, C-5-OH ~ glükóz-C3-, -C-4-. -C-6-OH)
Ki = 0.008 μM (maltáz-glükoamiláz (ntMGA)) Ki = 0.01 μM (szacharáz-izomaltáz (ntSI))
Carbohydr. Res. 2007, 342, 1551-1558.; Acc. Chem. Res. 2014, 47, 211-225.
Az N-Butil-dezoxinojirimicin alkalmazása örökletes, lipidtárolási betegségek kezelésében I. Típusú Gaucher kór: a glükoszfingolipidek bioszintézisében kulcsszerepet játszó glükocerebrozidáz enzim hiánya miatt alakul ki. Glükozilceramid halmozódik fel a szövetekben (lép, máj, csontvelő), ami máj- és lépmegnagyob-
N-Butil-dezoxinojirimicin Miglustat
bodáshoz, csontfájdalmakhoz, mozgás-
Engedélyezés:
problémákhoz, vérzékenységhez vezet. .
2002 (EU), 2003 FDA (USA) 2009, 2012 (EU, Japán)
C-típusú Niemann-Pick betegség: A szfingomyelináz enzim hiánya/rendellenes müködése miatt alakul ki. Szfingomyelin, illetve koleszterin halmozódik fel a sejtek (lép, máj, tüdő, csontvelő, agy) lizoszómáiban, ami máj- és lépmegnagyobbodáshoz, agy- és idegrendszeri
károsodáshoz, mozgáskorlátozottsághoz vezet.
Zavesca® (Actelion)
A miglustat hatásmechanizmusa
Lipid mimetikum
Miglustat Glükózanalóg
Nat. Chem. Biol. 2012, 8, 683-694.
Glikogén foszforiláz (GP) inhibitorok, mint potenciális antidiabetikumok
A glikogén metabolizmus és a vércukorszint kapcsolata A glikogén foszforiláz, mint terápiás célpont Megfigyelés: a II. típusú cukorbetegeknél a máj glükóz termelése fokozódik, ami döntő mértékben hozzájárul a magas vércukorszint kialakulásához. Elképzelés: a vér-glükóz koncentráció csökkentéséhez a máj szénhidrát anyagcserét szabályzó enzimeinek / hormonjainak a működését kell befolyásolni. GLIKOGÉN
GLIKOGENOLÍZIS
GLÜKÓZ
VÉRCUKOR
UDP-GLÜKÓZ GLÜKÓZ-1-FOSZFÁT
GLÜKONEOGENEZIS LAKTÁT, PIRUVÁT GLÜKÓZ-6-FOSZFÁT
Forrás: Johnson L. et al., J. Mol. Biol. 1990, 211, 645-661.
A glikogén foszforiláz enzim szerkezete A D-glükóz, mint természetes inhibitor
Ki [μM] α 1700 β 7400 Forrás: Sprang, S. R. et.al., Biochemistry 1982, 21, 5364-5371. Somsák, L., C. R. Chimie 2011, 14, 211-223..
Glükózanalóg glikogén foszforiláz inhibitorok
Ki = 10 μM
Ki = 3.1 μM
Ki = 2.4 μM
Ki = 0.35 μM
Ki = 0.16 μM
Ki = 0.031 μM
Somsák, L., C. R . Chimie 2011, 14, 211-223.. Kantsadi, A. L., Bokor, É. et al., Eur. J. Med. Chem. 2016, 123, 737-745..
Antidiabetikus hatású nátrium-függő glükóz kotranszporter 2 inhibitorok
A vese szerepe a glükózegyensúly fenntartásában Az SGLT2 fehérje gátlásának fiziológiai és biokémiai háttere A vese kb. 180 g glükózt szűr meg naponta a vérplazmából, melyet a renális nátriumfüggő glükóz kotranszporterek (SGLT) közvetítésével vissza is juttat a véráramba. A glükóztranszport megakadályozásával, a vesébe jutott glükóz a vizelettel ki tud ürülni a szervezetből, így csökkenthető a II. típusú cukorbetegek vércukorszintje. Proximális tubulus FELHÁMSEJT
VÉR
K+ Na+
ATPáz SGLT
glükóz
Renális nátrium-függő glükóz kotranszporterek Előfordulás Hozzájárulás a renális glükóztranszporthoz
Bailey, C. J., Trends Pharm. Sci. 2011, 32, 63-71.
GLUT
SGLT1
SGLT2
vékonybél, vese, szív
vese
10 %
90 %
Az SGLT inhibitortervezés vezérszerkezete
Almafa gyökeréből izolált természetes vegyület.
Fiziológiai hatása: Phlorizin β-glükozidáz enzim
emlős szervezetekben vizelettel történő glükóz ürülést (glükozuria) vált ki, és ezáltal csökkenti a vércukorszintet. SGLT1 és SGLT2 gátlószer: Ki = 227 nM (hSGLT1) Ki = 33 nM (hSGLT2)
SGLT1/SGLT2 szelektivitás: ~ 7
Gyógyszerhatóanyagként nem alkalmazható: az SGLT gátlás szelektivitásának hiánya a metabolikus instabilitása a gyenge biohasznosulása miatt. Phloretin
Washburn, W. N., In New Therapeutic Strategies for Type 2 Diabetes: Small Molecule Approaches, Jones, R. M., Ed. Royal Society of Chemistry: 2012; pp 29-87.
Korai, phlorizin analóg SGLT2 inhibitorok IC50 [nM] (hSGLT2) (SGLT1/SGLT2 szelektivitás)
4.4 (59) T-1095 (R = COOMe) T-1095A (R = H)
7.5 (280)
I. Metabolitikus stabilitás növelése N-glikopiranozil és C-glikopiranozil vegyületek II. Szerkezet-hatás összefüggés vizsgálatok 1) Cukorvázon végzett módosítások hidroxil-csoportok helyettesítése, konfigurációjának változtatása gyűrűs oxigén helyettesítése → tiocukrok anomer centrumon történő (spiro)ciklizáció 2) Aglikon szerkezeti elemeinek vizsgálata
Sergliflozin (R = COOEt) Sergliflozin-A (R = H)
12 (542) Remogliflozin etabonate (R = COOEt) Remogliflozin (R = H)
Washburn, W. N., In New Therapeutic Strategies for Type 2 Diabetes: Small Molecule Approaches, Jones, R. M., Ed. Royal Society of Chemistry: 2012; pp 29-87.
Engedélyezett és klinikumban vizsgált SGLT inhibitorok IC50 [nM] (SGLT1/SGLT2 szelektivitás) Dapagliflozin (2013; Forxiga®)
Tofogliflozin (2014; Apleway®)
1.1 (1200) Canagliflozin (2013; Invokana®)
2.9 (2900) Luseogliflozin (2014; Lusefi®)
2.2 (410) Ipragliflozin (2014; Suglat®)
2.3 (1770) Sotagliflozin/LX4211
7.4 (254) Empagliflozin (2014; Jardiance®)
1.8 (20) Ertugliflozin
3.1 (2700)
0.9 (2200)
Washburn, W. N., In New Therapeutic Strategies for Type 2 Diabetes: Small Molecule Approaches, Jones, R. M., 6. Ed. RSC: 2012; pp 29-87; Fujita,Y., Inagaki, N., J. Diabetes Invest. 2014, 5, 265-75.; Poole, R. M., Prossler, J. E., Drugs, 2014, 74, 939-944.
Gliflozinok szintézise-Canagliflozin
J. Med. Chem. 2010, 53, 6355-6360.
Org. Lett. 2012 , 14, 1480-1483.
