Chapter 10 Nederlandse Samenvatting en Toekomstvisie
134 | Chapter 10
Samenvatting Vulvacarcinoom (schaamlipkanker) is een zeldzame ziekte die voornamelijk bij oudere vrouwen voorkomt. In Nederland wordt de diagnose jaarlijks bij circa 320 vrouwen gesteld. De behandeling bestaat uit een operatie waarbij de tumor met een ruime marge wordt verwijderd. Omdat vulvacarcinoom in eerste instantie uitzaait naar de lymfeklieren in de liezen werden tot voor kort ook alle lymfeklieren uit de liezen verwijderd (een complete liesklierdissectie). Microscopisch onderzoek van deze lymfeklieren moest dan na de operatie uitwijzen of er zich uitzaaiingen bevonden in deze verwijderde lymfeklieren. Bij ongeveer één derde van deze patiënten bleek er dan sprake van uitzaaiingen in de lymfeklieren. Bij het andere twee derde deel van de patiënten zou je dus kunnen stellen dat de lymfeklieren, waar geen kankercellen in bleken te zitten, onnodig verwijderd zijn. Een complete liesklierdissectie heeft veel vervelende complicaties: na de operatie genezen de lieswonden vaak slecht doordat lymfevocht zich ophoopt, de lieswonden gaan gemakkelijk weer open en infecteren snel. Ook op de langere termijn zijn er complicaties van de behandeling: vaak zijn er blijvende klachten van vochtophoping in de benen (lymfoedeem), pijnklachten en herhaaldelijke infecties.
Daarom is gezocht naar een techniek om voor de operatie te kunnen vaststellen of het nodig
is een complete liesklierdissectie te verrichten bij een patiënte met vulvacarcinoom. Met andere woorden: wanneer je voor de operatie al met grote zekerheid kunt zeggen dat er geen uitzaaiingen zijn in de liezen, hoef je de lymfeklieren in de liezen ook niet te verwijderen. Het is belangrijk dat de test erg betrouwbaar is. Wanneer er toch uitzaaiingen in de lymfeklieren blijken te zitten, en je hebt deze niet verwijderd, dan leidt dit tot verdere groei van deze kankercellen en daarmee een situatie die erg moeilijk te behandelen is. Het terugkomen van de kanker in de lies (liesrecidief) heeft een zeer slechte prognose. Beeldvormende technieken, zoals echo, een CT scan of een MRI scan, bleken niet met genoeg zekerheid te kunnen vaststellen of de lymfeklieren wel of geen uitzaaiingen bevatten. Grote uitzaaiingen worden wel waargenomen met beeldvorming, maar vooral de kleinere uitzaaiingen worden gemist. De schildwachtklierprocedure had inmiddels zijn intrede gedaan in de behandeling van patiënten met borstkanker. De schildwachtklier is die lymfeklier die als eerste lymfe-afvloed uit het gebied van de tumor ontvangt. Als de tumor zich via de lymfevaten uitzaait, komen de kankercellen meestal als eerste in deze lymfeklier. De veronderstelling is, dat wanneer er geen kankercellen worden gevonden in deze schildwachtklier, er ook geen uitzaaiingen zitten in de achtergelegen lymfeklieren in dat gebied. In dat geval zou dus volstaan kunnen worden met het alleen verwijderen van de schildwachtklier, een aanzienlijk kleinere ingreep dan het verwijderen van alle lymfeklieren in dat gebied. De schildwachtklier kan worden opgespoord door een radioactieve speurstof en / of een blauwe kleurstof in te spuiten rond de vulvaire tumor. De tracer / kleurstof stroomt dan met de lymfestroom mee en hoopt op in de eerstvolgende lymfeklier, de schildwachtklier.
Nederlandse Samenvatting en Toekomstvisie | 135
De schildwachtklier-procedure was al in vele kleine studies getest bij patiënten met vulvacarcinoom
en bleek erg nauwkeurig. Wanneer er zich geen uitzaaiingen bevonden in deze lymfeklier was de kans op uitzaaiingen in de achtergebleven lymfeklieren nihil. Het leek dan ook veilig om een complete liesklierdissectie achterwege te laten wanneer er zich in die ene schildwachtklier geen kankercellen bevonden. Echter, voor zo een nieuwe methode wordt geïntroduceerd in de behandeling van patiënten met vulvacarcinoom, moet de veiligheid eerst aangetoond zijn in grote, goed opgezette studies.
In dit proefschrift worden verschillende studies beschreven die allen te maken hebben met
het opsporen van uitzaaiingen in de liezen en de schildwachtklierprocedure bij patiënten met vulvacarcinoom.
Hoofdstuk 1 geeft een introductie over de behandeling van vulvacarcinoom. Door de jaren heen
hebben zich veel veranderingen voorgedaan in de behandeling van patiënten met vulvacarcinoom. Al deze veranderingen hadden tot doel de bijwerkingen van de behandeling zoveel mogelijk te beperken. Tevens wordt in dit hoofdstuk een toelichting op de opbouw van dit proefschrift gegeven.
Hoofdstuk 2 geeft een overzicht van verschillende studies die zijn verricht naar de beschikbare
methoden om uitzaaiingen in de lymfeklieren op te sporen. Beeldvormende technieken bleken niet accuraat genoeg. Met andere woorden, het bleek niet veilig om naar aanleiding van een echo, CTscan of MRI-scan te bepalen of een patiënte met vulvacarcinoom wel of geen verwijdering van alle lymfeklieren in de liezen moest ondergaan. We hebben ook naar verschillende kenmerken van de tumoren zelf gekeken, zoals grootte van de tumor, de dikte van de tumor, en kenmerken op celniveau. Geen van deze kenmerken was geschikt om uitzaaiingen in de lymfeklieren te voorspellen. De schildwachtklierprocedure leek wel een veelbelovende techniek voor het selecteren van patiënten bij wie een complete liesklierdissectie niet nodig is.
In hoofdstuk 3 hebben we de expressie van EGFR bij patiënten met vulvacarcinoom onderzocht.
EGFR is een eiwit in het omhulsel van een cel (een receptor in de celwand). Dit eiwit is belangrijk in processen die een rol spelen bij het uitzaaien van kankercellen. Wanneer EGFR geactiveerd wordt, resulteert dit in veranderingen op celniveau die kunnen leiden tot tumorprogressie. In verschillende typen tumoren is aangetoond dat EGFR er vaak in meer dan normale hoeveelheid in voorkomt en dat dit geassocieerd is met ongecontroleerde celdeling. Hoofdstuk 3 beschrijft de expressie van EGFR in vulvacarcinoom en de invloed van EGFR-expressie op de prognose. Positieve EGFR expressie was aanwezig bij 78% van de vulvatumoren en er was een relatie met leeftijd, dikte van de tumor en differentiatiegraad. Positieve EGFR-expressie was ook gerelateerd aan de aanwezigheid van lieskliermetastasen. Deze associatie was echter niet sterk genoeg om aan de hand hiervan patiënten te selecteren bij wie het verwijderen van de lymfeklieren in de liezen veilig achterwege gelaten kan worden.
136 | Chapter 10
Hoofdstuk 4 gaat over DNA methylatie en onderzoekt de mogelijke toepassing van deze methode
in het diagnosticeren van uitzaaiingen in de lymfeklieren bij patiënten met vulvacarcinoom. DNA methylatie is een natuurlijk controlemechanisme dat de expressie van verschillende genen regelt. Abnormale methylatie komt voor bij kanker. Genen die van belang zijn voor normale celdeling worden hierdoor uitgeschakeld wat leidt tot ongecontroleerde celgroei. Tot op heden zijn er zeer beperkte data beschikbaar over de methylatiepatronen bij vulvacarcinoom. De studie beschreven in hoofdstuk 4 onderzoekt de mogelijkheid van het opsporen van lymfekliermetastasen met het gebruik van een methylatie-specifieke PCR (MSP). Onze studie laat zien dat de genen P16INK4a, MGMT, TWIST1, CADM1, TERT en TFPI2 vaak gemethyleerd zijn in vulvacarcinoom. Methylatie van één of meerdere markers kon worden aangetoond in alle onderzochte vulvatumoren, en een panel van drie methylatiemarkers (P16INK4a, TERT and TFPI2) had een matige sensitiviteit (67%), maar een hele hoge specificiteit (100%) voor het opsporen van lymfkliermetastasen.
De “GROningen INternational Study on Sentinel Nodes in Vulvar cancer” (GROINSS-V) is een
grote internationale studie, die werd gecoördineerd vanuit het UMCG. De resultaten van deze studie worden beschreven in hoofdstuk 5. Patiënten met een vroeg stadium vulvacarcinoom ondergingen de schildwachtklierprocedure met tenminste het gebruik van een radioactieve tracer. In geval van een negatieve schildwachtklier werd het verwijderen van de lymfeklieren uit de liezen achterwege gelaten. De patiënte werd na de ingreep gedurende ten minste 2 jaar nauwkeurig poliklinisch vervolgd. In geval van een positieve schildwachtklier werd een complete liesklierdissectie verricht. In deze studie werden 457 patiënten met een vroeg stadium vulvacarcinoom geïncludeerd, uit 15 verschillende ziekenhuizen. De gegevens van 276 patiënten met een negatieve schildwachtklier waren beschikbaar voor analyse. Het verwijderen van alleen de schildwachtklier resulteerde in een aanzienlijke afname van de morbiditeit op korte termijn (problemen met de wondgenezing, zoals wonddehiscentie en wondinfectie) en lange termijn (lymfoedeem en recidiverende infecties), vergeleken met patiënten bij wie een complete liesklierdissectie was verricht. Na een mediane followup van 35 maanden (spreiding: 2 – 87 maanden) waren 8 liesrecidieven opgetreden bij patiënten met een negatieve schildwachtklier. Omdat in korte tijd 2 liesrecidieven werden gediagnosticeerd bij patiënten met een multifocale tumor, werd het protocol aangepast en vanaf toen was multifocaliteit een exclusiecriterium. Het liesrecidiefpercentage was 2,3% voor patiënten met een unifocaal vroeg stadium vulvacarcinoom. We concludeerden dat de schildwachtklierprocedure, met ten minste het gebruik van een radioactieve tracer, bij patiënten met een unifocaal vroeg stadium vulvacarcinoom, een veilige behandeloptie is. De schildwachtklierprocedure zou daarom deel uit moeten maken van de standaard behandeling van geselecteerde patiënten met vroeg stadium vulvacarcinoom.
In hoofdstuk 6 beschrijven we de resultaten van de pathologische revisie van alle schild-
wachtklieren van de deelnemende patiënten in GROINSS-V afkomstig van de Nederlandse ziekenhuizen. Deze studie werd uitgevoerd om de invloed van de grootte van de uitzaaiing in de schildwachtklier op de aanwezigheid van aanvullende uitzaaiingen en op de prognose van de patiënte
Nederlandse Samenvatting en Toekomstvisie | 137
te bepalen. Deze analyse liet zien dat vooral patiënten met een uitzaaiing in de schildwachtklier groter dan 2mm risico liepen om te sterven als gevolg van hun ziekte. Daarom is het belangrijk dat voor deze groep patiënten nieuwe behandelopties worden onderzocht. Het bleek niet mogelijk een afkappunt voor grootte van de uitzaaiing in de schildwachtklier vast te stellen waaronder de kans op aanvullende uitzaaiingen nihil was. Daarom concluderen we dat alle patiënten met een uitzaaiing in de schildwachtklier aanvullende behandeling moeten ondergaan in de liezen, onafhankelijk van de grootte van deze uitzaaiing. Op dit moment bestaat deze aanvullende behandeling uit een complete liesklierdissectie.
Zoals reeds geschreven in hoofdstuk 5, heeft de introductie van de schildwachtklierprocedure
in de behandeling van het vroeg stadium vulvacarcinoom geleid tot een aanzienlijke afname van de bijwerkingen van behandeling op korte en lange termijn. Wij verwachtten dat deze afname in morbiditeit zich zou vertalen in een verbetering van de kwaliteit van leven. De resultaten van ons onderzoek aangaande de kwaliteit van leven bij deze patiënten staan beschreven in hoofdstuk 7. Tweeënzestig patiënten uit GROINSS-V deden mee aan dit onderzoek: 35 patiënten bij wie alleen een negatieve schildwachtklier was verwijderd en 27 patiënten bij wie ook een complete liesklierdissectie was verricht in verband met een uitzaaiing in de schildwachtklier. Zij kregen drie vragenlijsten toegestuurd: de EORTC-QLQ-C30 (een vragenlijst die de kwaliteit van leven inventariseert bij patiënten die zijn behandeld in verband met kanker), een vulva-specifieke vragenlijst en een vragenlijst waarin we vroegen naar de mening van patiënten betreffende introductie van nieuwe behandelopties. De resultaten van deze studie laten zien dat de algemene kwaliteit van leven niet verschilt tussen de twee onderzochte groepen patiënten. De bijwerkingen van de behandeling, zoals gerapporteerd door de patiënte zelf, waren significant minder na verwijderen van alleen de schildwachtklier. Patiënten bij wie alleen de schildwachtklier was verwijderd hadden veel minder last van lymfoedeem en droegen veel minder vaak elastische kousen (ter voorkoming van (verergering) van lymfoedeem). Verder werd gezien dat patiënten bij wie een complete liesklierdissectie was verricht meer terughoudend waren met het aanbevelen van de schildwachtklierprocedure aan familie en vrienden. Deze patiënten zijn waarschijnlijk meer bereid de gevolgen van de operatie te accepteren nadat zij deze meer uitgebreide behandeling zelf hadden ondergaan. Het kan zijn dat zij minder geneigd zijn een nieuwe methode te vertrouwen die mogelijk de uitgebreidheid van hun ziekte zou kunnen onderschatten. Dat terwijl deze nieuwe methode in feite bij hen de indicatie voor de uitgebreidere operatie juist gesteld heeft.
Hoofdstuk 8 beschrijft een onderzoek naar het nut van regelmatige controles bij de gynaecoloog
na behandeling voor vulvacarcinoom. Het is gebruikelijk dat een patiënte na de behandeling voor kanker regelmatig voor controle bij haar arts komt. Het idee bestaat, dat vaak controleren leidt tot het vroegtijdig opsporen van het terugkeren van de ziekte (recidieven), en daardoor tot betere kansen op genezing. Dit staat echter ter discussie. Daarom hebben we de gegevens van 238 patiënten met vulvacarcinoom geanalyseerd. Bij 27% van de patiënten keerde, na de eerste
138 | Chapter 10
behandeling voor vulvacarcinoom, de ziekte terug. Meestal ging het om een recidief ter plaatse van de vulva (lokaal recidief). Bij een deel van de patiënten werd het lokale recidief ontdekt tijdens een geplande controle afspraak, een deel van deze patiënten had op dat moment nog geen klachten. Andere lokale recidieven werden ontdekt omdat patiënten eerder een afspraak bij hun gynaecoloog hadden gemaakt, bijvoorbeeld omdat ze zelf een afwijkend plekje aan de vulva hadden ontdekt of pijnklachten hadden. Het bleek dat de lokale recidieven ontdekt tijdens een geplande controle afspraak kleiner waren dan de lokale recidieven die ontdekt werden naar aanleiding van klachten. We concluderen hieruit dat routine controle afspraken leiden tot het opsporen van lokale recidieven in een vroeger stadium van de ziekte. We konden echter niet aantonen dat dit effect had op de bijwerkingen van behandeling en de overleving van patiënten met vulvacarcinoom.
Toekomstvisie Het invoeren van de schildwachtklierprocedure in de standaard behandeling van patiënten met vroeg stadium vulvacarcinoom In dit proefschrift laten we zien dat het toepassen van de de minimaal invasieve schildwachtklierprocedure veilig is en gepaard gaat met minder bijwerkingen van behandeling vergeleken met het verwijderen van alle lymfeklieren uit de liezen. We vinden daarom dat de schildwachtklierprocedure deel uit moet maken van de standaard behandeling van vrouwen met een vroeg stadium vulvacarcinoom. Belangrijk hierbij is dat deze procedure wordt uitgevoerd door een ervaren multidisciplinair team bij goed geselecteerde patiënten (unifocale plaveiselceltumoren van de vulva, kleiner dan 4cm, zonder dat er bij palpatie voor uitzaaiingen verdachte lymfeklieren zijn). Het gebruik van de gecombineerde methode (blauwe kleurstof en een radioactieve tracer) geniet de voorkeur, omdat deze methode de kortste leercurve kent. We vinden dat een gynaecologisch oncoloog ten minste 5 – 10 keer per jaar een patiënte met vulvacarcinoom met de schildwachtklierprocedure moet behandelen om de ervaring op een voldoende hoog niveau te houden. Dit vereist centralisatie van de zorg voor deze patiënten in oncologische centra. Nauwgezette follow-up wordt geadviseerd (elke 2 – 3 maanden) voor tenminste de eerste twee jaar na behandeling, wanneer de schildwachtklier geen uitzaaiingen laat zien. De waarde van echoscopisch onderzoek (met eventueel cytologische punctie) van de liezen bij de nacontroles van deze patiënten in het vroeg opsporen van liesrecidieven is nog onduidelijk.
Nieuwe behandelingsstrategieën voor patiënten met schildwachtkliermetastasen Onze analyse van patiënten met schildwachtkliermetastasen suggereert dat patiënten met metastasen groter dan 2mm een hoger risico lopen op recidief en overlijden aan de ziekte. Dit benadrukt de
Nederlandse Samenvatting en Toekomstvisie | 139
noodzaak voor meer agressieve behandeling van deze patiënten. Nieuwe behandelopties moeten worden onderzocht om de prognose voor deze patiënten te verbeteren, bijvoorbeeld combinaties van radiotherapie en chemotherapie. Tot op heden is er geen onderzoek verricht naar de voordelen en de bijwerkingen van het toevoegen van chemotherapie aan de radiotherapie bij patiënten met lymfkliermetastasen. De combinatie van chemotherapie en radiotherapie wordt wel toegepast bij patiënten met een inoperabel vulvacarcinoom of bij patiënten die niet geschikt zijn voor een operatie. Bij andere typen tumoren bestaat echter steeds meer bewijs dat de combinatie beter is dan radiotherapie alleen. Er moet echter wel rekening worden gehouden met een toename in morbiditeit wanneer radiotherapie en chemotherapie worden gecombineerd, met name in een oude patiëntengroep, wat vaak het geval is bij vulvacarcinoom.
Ons onderzoek naar EGFR expressie bij vulvacarcinoom liet zien dat EGFR expressie gerelateerd
is aan de aanwezigheid van lieskliermetastasen. De recente ontwikkeling van EGFR-antagonisten en EGFR-tyrosine kinaseremmers (medicijnen die aangrijpen op EGFR) maken deze resultaten vertaalbaar naar de kliniek. Een aantal van deze medicijnen is reeds geregistreerd voor toepassing bij darmkanker en longkanker. EGFR remming kan ook worden gebruikt om tumorcellen gevoeliger te maken voor bestraling. Dit zou een interessante toepassing zijn bij patiënten met vulvacarcinoom en een positieve schildwachtklier. Er moet dan wel rekening gehouden worden met een toename van ernstige bestralingsdermatitis en huiduitslag.1 Tot op heden zijn slechts enkele gevallen beschreven van patiënten met een vergevorderd stadium vulvacarcinoom die zijn behandeld met EGFRremmers.2,3
Afname van behandelingsgerelateerde morbiditeit Ondanks een grote afname van de behandelingsgerelateerde morbiditeit die samen ging met introductie van de schildwachtklierprocedure, zijn er nog steeds patiënten die te maken krijgen met complicaties als wonddehiscentie, infecties en lymfoedeem. Deze morbiditeit kan maximaal gereduceerd worden door introductie van een niet-invasieve techniek voor het uitsluiten van lymfkliermetastasen. Op dit moment is er geen techniek beschikbaar voor deze toepassing. Het zou mogelijk kunnen zijn om een schildwachtklierprocedure te ontwikkelen die onderscheid maakt tussen een schildwachtklier met uitzaaiing of een schildwachtklier zonder uitzaaiing. Dit zou kunnen door een stofje te injecteren met antilichamen die specifiek binden aan tumorcellen. Wanneer je dit stofje dan zo maakt, dat binding aan tumorcellen zorgt voor emissie van licht, kun je dit met een camera detecteren. Op deze manier zou het mogelijk kunnen zijn om preoperatief te bepalen of de schildwachtklier verwijderd moet worden of niet. Dit principe is bestudeerd in borstkanker- en melanoommuizen, en het concept blijkt uitvoerbaar.4,5 Er werd hierbij gebruik gemaakt van oncolytische herpes virussen met GFP-expressie (green fluorescent protein, een eiwit dat een intens groen fluorescent licht uitstraalt). Deze virussen infecteren selectief
140 | Chapter 10
kankercellen, delen zich in deze cellen en lyseren ze vervolgens. In mensen in deze methode nog niet onderzocht. De resultaten tot op heden zijn echter veelbelovend.
GROINSS-V liet een significante afname in korte en lange termijn morbiditeit zien na een
schildwachtklierprocedure in vergelijking met een complete liesklierdissectie. Lange termijn morbiditeit was vooral groot bij patiënten bij wie na een complete liesklierdissectie, behandeling met radiotherapie volgde. Deze combinatie moet daarom voorkomen zien te worden. In GROINSS-V-II, een studie die momenteel loopt, worden patiënten met een uitzaaiing in de schildwachtklier behandeld met radiotherapie op de liezen in plaats van een complete liesklierdissectie. Het doel hiervan is een afname van de bijwerkingen van behandeling door het voorkomen van “dubbele” behandeling (liesklierdissectie én radiotherapie). In de zomer van 2010 is deze studie tijdelijk stopgezet vanwege het overschrijden van de veiligheidsgrenzen: te veel liesrecidieven traden op nadat patiënten met een uitzaaiing in de schildwachtklier werden behandeld met alleen radiotherapie. Een interim analyse van alle patiënten met een positieve schildwachtklier liet zien dat het risico op een liesrecidief met name groot was voor patiënten met een uitzaaiing in de schildwachtklier groter dan 2mm, groei van de tumor buiten het kapsel van de schildwachtklier, of beide. Van de patiënten met een metastase in de schildwachtklier kleiner of gelijk aan 2mm kreeg 2,1% een liesrecidief, tegenover 20% van de patiënten met een metastase groter dan 2mm. Het studieprotocol is aangepast naar aanleiding van deze resultaten en in september 2010 is de studie weer van start gegaan. Alleen patiënten met een metastase kleiner of gelijk aan 2mm worden nog behandeld met radiotherapie. Patiënten met een metastase groter dan 2mm ondergaan weer een complete liesklierdissectie, net als in de eerste GROINSS-V studie. Postoperatieve radiotherapie wordt gegeven wanneer er meer dan één uizaaiing in de lymfeklieren is of wanneer er sprake is van tumorgroei buiten het kapsel van de lymfeklier. De resultaten van deze studie worden eind 2015 verwacht.
Nieuwe technieken Een groot nadeel van de schildwachtklierprocedure zoals die momenteel wordt verricht is de preoperatieve injectie van de radioactieve tracer. Dit wordt gedaan op de dag vóór de operatie. Ondanks het gebruik van lokale pijnstilling (met een verdovende crème) blijft dit een last voor vele patiënten. Recent is een nieuwe techniek onderzocht in het UMCG met “near-infrared fluorescence imaging” (NIRF).6 Het grote voordeel van deze methode is dat het optisch contrastmiddel wordt toegediend tijdens de operatie wanneer de patiënte onder algehele narcose is. Injectie van een tracer en het maken van een lymfoscintigram op de dag voor de operatie zijn dan niet meer nodig. De eerste klinische resultaten tonen dat deze techniek uitvoerbaar is, maar vooral bij slanke patiënten. Dit komt omdat het licht dat wordt uitgestraald door het geïnjecteerde stofje onvoldoende sterk is om door een dikke huidlaag te penetreren. Een vervolgstudie in een geselecteerde groep slanke patiënten (BMI < 25) is gepland om de definitieve waarde van deze methode in de schildwachtklierprocedure bij patiënten met vulvacarcinoom vast te stellen.
Nederlandse Samenvatting en Toekomstvisie | 141
Samenvatting De laatste jaren is de behandeling van patiënten met vulvacarcinoom sterk veranderd, met name gericht op het verminderen van de bijwerkingen van de behandeling zonder dat hierbij de overleving van patiënten slechter wordt. De meest recente ontwikkeling, de toepassing van de schildwachtklierprocedure bij patiënten met vulvacarcinoom, is sinds publicatie van de resultaten van GROINSS-V onderdeel van de standaard behandeling van patiënten met vroeg stadium vulvacarcinoom. Samengevat zijn er de komende jaren de volgende uitdagingen in de behandeling van patiënten met vulvacarcinoom: 1) het verbeteren van de overleving voor patiënten met schildwachtklier-metastasen, vooral wanneer deze groter dan 2mm zijn, 2) het verder reduceren van de behandelingsgerelateerde morbiditeit en 3) het verbeteren van de techniek van de schildwachtklierprocedure. .
142 | Chapter 10
References 1. Tejwani A, Wu S, Jia Y, et al. Increased risk of high-grade dermatologic toxicities with radiation plus epidermal growth factor receptor inhibitor therapy. Cancer 2009;115:1286-99. 2. Olawaiye A, Lee LM, Krasner C, Horowitz N. Treatment of squamous cell vulvar cancer with the anti-EGFR tyrosine kinase inhibitor Tarceva. Gynecol Oncol 2007;106:628-30. 3. Richard SD, Krivak TC, Beriwal S, Zorn KK. Recurrent metastatic vulvar carcinoma treated with cisplatin plus cetuximab. Int J Gynecol Cancer 2008;18:1132-35. 4. Eisenberg DP, Adusumilli PS, Hendershott KJ, et al. Real-time intraoperative detection of breast cancer axillary lymph node metastases using a green fluorescent protein-expressing herpes virus. Ann Surg 2006;243:824-830. 5. Brader P, Kelly K, Gang S, et al. Imaging of lymph node micrometastases using an oncolytic herpes virus and [F] FEAU PET. PLoS One 2009;4:e4789. 6. Crane LM, Themelis G, Arts HJ, et al. Intraoperative near-infrared fluorescence imaging for sentinel lymph node detection in vulvar cancer: First clinical results. Gynecol Oncol 2010; Epub ahead of print.
