NANOMEDICINA ALAPOK, VIVMÁNYOK & KIHIVÁSOK Szebeni János, M.D., D.Sc. Bay Zoltán Alkalmazott Kutatási Közalapitvány Nanotechnológiai Intézet
Témák – Nanomedicina alapjai • • • •
Definiciók Helyzetkép Tudományos és üzleti térnyerés Nem-orvosi (sci-fi, art) vonatkozások
– Jelen alkalmazások • Therápia – Liposzómás gyógyszerek – Fe-oxid nanokristályok
• Diagnosztika – Fullerének – SPIO nanoparticles – Quantum dots
• Kihivások – problémák • (immun) toxicitás • Immunogenitás
Nanomedicina • A nanotechnológia alkalmazása az elméleti és gyakorlati orvostudományban • diagnozisban • therápiában • prevencióban • betegség kontrolban • kutatásban
3
Nano (bio)-technológia Technológia a nano tartományban (10-9-10-6
immunoliposome
10-6 Visible Spectrum
m) • •
Különleges szerkezeti sajátságok kihasználása Manipuláció & konstrukció
(universal assembler)
10-7
100 nm Nanotube fullerene
10-8 dendrimer targeted carbon nanotube
10-9
1 (nm) fullerene Single Wall Carbon Nanotube
10-10
Multiwall Carbon nanotube Quantum Dot
0.1 nm
4
Biológiai és anyagtudományok fúziója molekuláris-szupramolekulás szinten
A sejten belűli életfolyamatok dimenziója
5
Nano-biotechnológia helyzetkép Jelen: •
Konszolidációs fázis, az alapok lerakása.
Jövő: • • •
2015 & 2035 a gazdasági fejlődés fő hajtóereje. Számos betegség megoldásában jelentős előrelépés. Az élet meghosszabitása.
Távoljövő: •
„Singularitás” –
Tehnológiai fejlődés exponenciális felgyorsulása > computer sci, bio- nanotechnol és medicine >> greater than human intelligence
–
ember-robot kimérák kora
Nanomedicina: Tudományos & üzleti térnyerés
Google hit: 315 000 Medline: 913 Review: 319 Liposomes: 33681
Nanomedicinális termékek Világpiac 2003: 535,000 M EUR Évi növekedés: 7-9 % Irányitott nanogyógyszerek 11% Doxil: cc. 300 M USD/year Ambisome: cc. 100M USD 7
Európai 7-es keretprogram támogatott témái Téma
Célok
€ billion
%
1. Health
DNA sequencing, tissue, cell and gene therapies, as well as biotech medicines
6.1
18
2. Food, agriculture, fisheries and biotechnology
EuropeanKnowledge Based Bio- Economy (KBBE) (food, feed, forest, fisheries, agriculture, aquaculture, chemistry
1.9
6
3. Information and Communication
Bioinformatics, personal healthcare, computer power to speed up DNA sequencing plus research into ‘Future and emerging technologies
9,1
27
4. Nanoscience
get to the bottom of a disease, and develop and integrate new technologies and materials.
3.4
10
5. Energy
A major opportunity for biotech. From the development of bio refineries to marine biomas
2.3
7
6. Environment
emphasize the sustainable management of resources, climate change, pollution, and conservation.
1.8
5
7. Transport
safer, 'greener' and 'smarter' pan European transport systems that will benefit all citizens, respect the environment, and increase the competitiveness of European industries in the global market.
4.1
12
8: Socio-economic Sciences and Humanities
Every technological development has a societal consequence. Opportunities especially for National Association led projects like BioImpact, EuroBioJobs portal, BioLife TV, BioPicture Festival.
1.8
5
9: Space
Biotech can support the EU’s long term needs, including space transportation (biofuels), bio-medicine, life and physical sciences in space
1.4
4
10: Security
The biotech industry contributes to the safety of citizens not only by developing detection technologies and the knowledge needed to ensure security, but also by producing biomedical vaccines.
1.4
4
Extra-medicinális Vonzáskör Sci-Fi / Nano Art
9
Art of gyógyitó Nanorobots „nanobots”
10
11
12
Nanocell drug delivery
•Targeting molecules on nanocell attach to or enter cancer cells •Nanocell releases chemotherapy drugs and imaging particles into the cells from its core. •The drugs attack the tumour while the imaging particles help monitor tumour death
Nanobiotechnológia Torzszülöttjei Grey goo scenárió: önreprodukáló intelligens nanobotok kontrollt veszett elszaporodása „felfalja” a bioszférát (ekofágia) 7 billió (milliárd) kópia/óra < 2 nap, túlnövi a földet Nanobotok biológiai fegyvernek használhatók Universal assembler -> nanobots, reproduction and artificial intelligence
Erik K. Drexler
Kontrollált / irányitott gyógyszertherápia •Oldékonyság növelés •Lassitott felszabadulás (Depo) hatás •Keringési idő növelés •Irányitás célsejtekhez •Liposzómák •Vas-oxid nanokristályok
Drug Delivery Systems (DDS) Carrier
nm
Carrier
nm
NK97 fág
30
Nanoemulsions
20-25
Canine parvovirus
26
Nanolipispheres
25-50
Carbon magnetic nanoparticles
40-50
Nanoparticle composits
40
Dendrimers
1-20
Nanoparticles
25-200
Ceramic nanoparticles
~35
Nanospheres
50-500
HTCC nanoparticles
180
Nanostructured organogels
50
Liposomes
50-10000
Nanotubes
20-60
Micelles
8-30
Nanovalve
500
LDL
20-25
Polymer nanocapsules
50-200
Nanocohleates
10-1000
PLA nanoparticles
8-30
Nanocrystals
5-500
Superparamagnetic iron oxide nanoparticles
10-100
Htcc, hydroxyl-trimethylchitosan cloride, PLA, polyalginate
Lipid tartalmú DDS
Micellum Foszfolipid gömb
Zsirkedvelő belső réteg
Foszfolipidek
Vizkedvelő határfelület
Viztér
Liposzóma Foszfolipid kettősmembrán által burkolt (zsir)gömb-zsák
Forgalomban lévő liposzómális gyógyszerek (szisztémás alkalmazásra)
Betegségcsoport
Hatóanyag
Liposzóma
Engedély
Doxil
1995
Caelyx
1995
Myocet
2000
Daunorubicin
DaunoXome
1996
Cytarabin
DepoCyt
1999
Ambisome
1997
Abelcet
1995
Amphotec
2000
Doxorubicin
Rák Szisztémás gombafertőzések
Amphotericin B
Májgyulladás
Hepatitis Antigén
Epaxal-Berna
1997
Látásromlás/vakság
Verteporfin
Visudyne
2000
Forgalomban lévő liposzómális gyógyszerek indikációi (szisztémás alkalmazásra) Név
Hatóanyag
Indikáció
Engedély
Doxil, Caelyx
Doxorubicin
Ovarian cancer, breast cancer, Kaposi’s sarcoma
1995
Abelcet
Amphotericin B
Systemic fungal infections
1995
DaunoXome
Daunorubicin
Kaposi’s sarcoma
1996
Ambisome
Amphotericin B
Fungal infections
1997
Epaxal-Berna
Hepatitis A antigen
Hepatitis vaccina
1997
DepoCyt
Cytarabin
Lymphocytás meningitis
1999
Amphotec
Amphotericin B
Systemic fungal infections
2000
Myocet
Doxorubicin
Breast cancer
2000
Visudyne
Verteporfin
Macular degeneration, ocular histoplasmosis
2000
A liposzómális gyógyszerek felhasználásának potenciális előnyei •Lokalizált, kontrolált bevitel •Irányithatóság célzó ligandok beültetésével •Jobb gyógyitási hatásfok –Vér és szöveti gyógyszerszintek kedvezőbbek
•Mellékhatatások csökkennek –Kevesebb gyógyszert lehet adni –Irányitani lehet a hatást
•Az adás gyakorisága csökkenthető –Betegek jobban collaborálnak –Adagolás egyszerűsödik –Költségek csökkennek
•Kiszerelésre alkalmatlan gyógyszerek is felhasználhatókká vállnak
• Gyártó/forgalmazó • Összetétel – Hatóanyag – Foszfolipid
• • • • •
Indikáció Adagolás Liposzóma tipus Hatóanyag helye Morfológia
100 nm
Caelyx •
Összetétel: – doxorubicin – N-(carbonyl-methoxypolyethylene glycol 2000) • -1,2-distearoyl- sn-glycero-3-phosphoethanolamine
– fully hydrogenated soy phosphatidylcholine – cholesterol
•
Indikáció: – Ovarian Cancer – AIDS-Related Kaposi’s Sarcoma – Multiple Myeloma
• • •
Adagolás: I.v. Liposzóma tipus: lopakodó (pegylált,
2K-PEG-DSPE
stealth), kis unilamelláris
HSP/Chol
DOX
Hatóanyag: viztérben kicsapódva 100 nm
® Abelcet •
•
Összetétel: – –
Amphotericin B (MR:10) dimyristoylphosphatidylcholine (MR:7)
–
dimyristoylphosphatidylglycerol (MR:3)
Indikáció: –
• •
szisztémás gombafertőzések Aspergillus, Zygomycetes, Fusarium, Cryptococcus, Candida
Adagolás: I.v. lassú infúzió Hatóanyag: membránban
Amphotericin B
100 nm
® DaunoXome • Összetétel: – Daunorubicin – distearoyl phosphatidylcholine – Cholesterol
• Indikáció: – AIDS-Related Kaposi’s Sarcoma – Acute myeloid leukémia (phase III)
• Adagolás: I.v. Lassú infúzió • Liposoma tipus: kis unilamelláris (SUV) • Hatóanyag: viztérben
100 nm
•
Összetétel:
– amphotericin B – – – –
hydrogenated soy phosphatidylcholine cholesterol distearoylphosphatidylglycerol alpha tocopherol
•
Indikáció:
• •
– febrilis neutropenia – cryptococcal meningitis – szisztémás gombafertőzések Aspergillus , Candida, Cryptococcus – visceral leishmaniasis Adagolás: I.v. Liposoma tipus: kis unilamelláris (SUV)
Amphotericin B macrocyclic, polyene, antifungal antibiotic Streptomyces nodosus. C47H73NO17 , MW 924.09.
• Hatóanyag: membránban 100 nm
® Epaxal-Berna Hepatitis A vakcina
• Összetétel: – Hepatitis A antigen –
IRIV (Immunopotentiating Reconstituted Influenza Virosomes) • influenza A haemagglutinin • phosphatidylcholine • cephalin
• Indikáció: –
Active immunization against hepatitis A for adults and children • People travelling to endemic region • members of diplomatic missions • military personnel • health professionals
• Liposzóma tipus: nagy unilamelláris (virosome)
• Adagolás: i.m. 1x
booster > 1 év
DepoCyt
®
• Összetétel: – – – – –
Cyosin arabinoside cholesterol triolein dioleoylphosphatidylcholine (DOPC) dipalmitoylphosphatidylglycerol (DPPG)
• Indikáció: – lymphomatous (tumoros) meningitis
• Adagolás: Intrathecal (lumbal)
• Hatóanyag: viztérben Cytosin arabinoside
• •
Összetétel: –
Amphotericin B (MR:1)
–
Cholesterol sulphate (MR:1)
Indikáció: –
• •
szisztémás gombafertőzések invasive aspergillosis
Adagolás: I.v. lassú infúzió Hatóanyag: Amph-B cholesterol complex
Amphotericin B
® Myocet •
Összetétel: – doxorubicin – egg phosphatidylcholine – Cholesterol
•
Indikáció: – Mellrák • kombinációs kemotherápiájában (Ciklofoszfamiddal kombinálva)
• •
Adagolás: 3 fiola (liof Dox, lipos, puffer) keverése hevitéssel, I.v. Liposoma tipus: multilamelláris
•
Hatóanyag: liposzómához kötötten
® Visudyne (verteporfin for injection) •
Összetétel: – verteporfin – – – –
•
verteporfin
Indikáció: – – – –
• •
dimyristoyl phosphatidylcholine cholesterol egg phosphatidylglycerol alpha tocopherol subfoveal choroidal neovascularization age-related macular degeneration pathologic myopia ocular histoplasmosis
Adagolás: I.v. Liposoma tipus: nagy multilamelláris nem-uniformizált vezikulák (MLV)
•
Gyógyszer: membránban
1 µm
Fejlesztés alatt álló liposzómális gyógyszerek Encapsulated drug 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29
All-trans retionoic acid amikacin ampicillin Annamycin Antisense oligo Camptosar chloroquine ciprofloxacin cis-platin clodronate cyclosporin doxorubicin gangciclovir interleukin-2 Lipid A methotrexate mitoxantrone Mitoxantrone muramyl di- and tripeptide organo platinum compounds paclitaxel pentosam Prostaglandin PGE-1 ribavirin streptozotocin suramine topotecan vincristine vinorelbine
indication T cell lymphoma bacterial infections listeria infection breast cancer, leukemia pancreatic cancer colon cancer malaria pseudomonas aeroginosa cancer macrophage suppression immunosuppression breast cancer cytomegalovirus infection immunostimulation immunostimulation various cancers prostate cancer breast and other cancers immunostimulation ovary/colorectal tumors various solid tumors leishmaniosis anti-restenosis, anti-inflammatory herpes simplex lymphocyte activation trypanosomy Various tumors hematiological cancer lung cancer
Konklúzió • Eddig engedélyezett liposzómák sajátságai alapvetően különböznek egymástól: – – – – – –
méretben szerkezetben lipid összetételben adagolásmódban összeállitási módban alkalmazásban
• Ha a kapszulázás HASZNA és BIZTONSÁGA BIZONYITHATÓ, 1. Engedélyezi eljárás flexibilis a termék sajátságait illetően; 2. Originális liposzómális gyógyszerek engedélyezésének nincs
deklarált szerkezeti előfeltétele.
Vas-oxid nanokristály a rák gyógyitásban • •
•
20 nm
MagForce Nanotechnologies AG. Fe++/Fe+++ Dextran/PEG komplexeket a ráksejtek preferáltan veszik fel Mágneses mező alatt a partikulumok 70oC-ra hevülnek, sejteket elpusztitják
6 x 1 h, 100000 Hz
•Előnyök: • kontraszanyag nagyobb felbontása • kontraszanyag célozható •Diagnosztikus eljárások Optical imaging Ultrasound MRI, Magnetic Resonance Imaging CT, Computerized Tomography with X Rays PET, Positron Emission Tomography PAT, Photo-Acoustic Tomography SERS, Surface Enhanced Raman Spectroscopy SPRI, Surface Plasmon Resonance Imaging
•
Endohedral fullerenes containing Gd atoms are a promising new class of compounds with the potential to be superior MRI contrast agents.
•
Unlike conventional compounds, the trapped lanthanide is complete protected from the outside environment, and therefore will not be released into the body.
•
In addition, the compounds show very high relaxivities, on the order of five times higher than current imaging agents.
•
As a result, they are ideal in applications where the imaging agent is to be retaining in the body for a long period of time.
Gadolinium Scandium
Gd
N
Sc
Gd
Fullerenes • Gd filled buckyballs • 1 - 5 nm
Quantum dots •2 to 10 nm semiconductor core-shell nanocrystals, with CdSe in the core and ZnS in the shell or from special forms of Silica called Ormosil • A total of 100 to 100,000 atoms within the quantum dot volume, 10 and 50 nm in size. Lateral dimensions can exceed 100 nm •the motion of electrons is confined in two spatial dimensions and allow free propagation in the third- high energy, nonquenching fluorescence •Emission wavelength determined by size
A quantum dots használata az orvosi diagnozisban
Quantum dot fluorescence image of mouse small intestine (20x)
Quantum dot fluorescence image of mouse kidney section (240x)
Kihivások, szűk keresztmetszetek a nanomedicina területén • Tudás és innováció intenziv K&F – Javaslat: speciális képzés támogatása
• Nehezitett regulációs követelmények – Nem-standard toxicitás, immunogenitás és reaktogenitás vizsgálatok – Fokozott figyelem a fázis IV (posztmarket) komplikációkra
– Javaslat: módszertani felkészülés
• Költséges K&F •
Javaslat: „out of the box” szakmai és üzleti próbálkozások
Immun aktivitás klinikai következményei Terület
Következmény
Biztonság csökkenés
• Keresztreakció endogén biomolekulákkal, deficienciák • Hypersensitivitásos reakciók
Hatékonyság változás
• Gyógyszer hatékonyságának növekedése vagy csökkenése
Farmakokinetika változás
• Dózis és adásmódváltozást igényel
Semmi
• Antitest képződés ellenére nincs látható hatás
George Mikes
Corvina Kiadó 2005
