MTA bemutatkozó előadás

MTA bemutatkozó előadás

Derényi Imre ELTE TTK, Biológiai Fizika Tanszék ELTE-MTA „Lendület” Biofizikai Kutatócsoport

Kutatási terület: Biológiai fizika  Célja: a biológia jelenségek fizikai hátterének megértése.  Kialakulásának fő oka: a molekuláris biológia kvantitatív módszereinek robbanásszerű fejlődése (a ’90-es évektől kezdődően).

Főbb kutatási témák Fehérjedinamika  Motorfehérjék, Brown racsnik és alkalmazásaik  Molekuláris adhézió, dinamikus erőspektroszkópia  Konformációs fluktuációk, belső súrlódás II. Membrándinamika  Membrán nanocsövek keletkezése és dinamikája  Liposzómák kitapadása  Cochleátok szerkezete III. Evolúcióelmélet  Horizontális géntranszfer  Genetikai es környezeti robusztusság  Daganatképződés IV. Komplex hálózatok  Hálózatok sajátértékspektruma  Hálózatok dinamikája  Hálózati csoportosulások azonosítása I.

Molekuláris motorok A kinezin nevű motorfehérje lépkedése mikrotubulus mentén:

[Harvard Univ.: The Inner Life of the Cell]

Molekuláris motorok A kinezin nevű motorfehérje lépkedése mikrotubulus mentén:

[S. Block, ’90]

Molekuláris motorok ATP-szintáz:

[Harvard Univ.: BioVisions]

[K. Kinoshita (1997)]

Feynman-Smoluchowski racsni (kilincskerék)

”There’s plenty of room at the bottom”

[Richard Feynman (1959), $1000]

[Bill McLellan (1960)]

Kinezin modell ? kd

kd

ka cL, F 

kac * L, F 

K T, T* F   R ' e  cR, F   N

FR ' k BT

 N R  R ' dR '

  R' e N

FR ' k BT

 R 'L  e  c * R, F   Nu

d

 N R  R ' dR '

  R'L  e

dR '

K T, T* F   e

FR ' k BT

Nu



GT,T* k BT

  R'L  e Nu

d

  R' e N

FR ' k BT

FR ' k BT

dR '

dR '

d

FR ' k BT

dR '

Kinezin modell

A reakciókinetika és polimerdinamika együttes tárgyalásával megmutattuk, hogy a két fej koordinációjáért nem a necklinker által közvetített erő a felelős, hanem az hogy az adott geometriai kényszerek mellett a neckliner milyen gyakorisággal veszi fel a mikroszkopikus konformációit.

In silico eredmények (terhelés – lépésidő) szimuláció

kísérlet

[Carter and Cross, Nature 435, 308 (2005)] [Czövek, Szöllősi, Derényi, Biophys. J. 100, 1729 (2011)]

Molekuláris dinamika: a tripszin belső súrlódása és konformációs fluktuációi

𝜏~ 𝜂+𝜎 𝜎 = 𝜎0

∆𝐸a e𝑘B𝑇

∆𝐸σ ≈ 40 ± 10 kJ/mol

∆𝐸σ e𝑘B 𝑇

𝜎 300K ≈ 4 ± 1 cP

[Rauscher, Derényi, Gráf, Málnási-Csizmadia, IUBMB Life 65, 35 (2013)]

Anomális diffúzió (fraktális Brown mozgás) a tripszin konfigurációs terében

𝑡 RMSD ~ 𝜂 + 𝜎

∆𝐸a e𝑘B 𝑇

∆𝐸σ ≈ 22 ± 2 kJ/mol

𝜎 = 𝜎0

∆𝐸σ e𝑘B 𝑇

𝜎 300K ≈ 6 ± 1 cP

Köszönetnyilvánítás fehérjedinamika és Brown racsni témában ELTE (Fizikai Intézet)  Vicsek Tamás    

Czövek András Szöllősi Gergely Deák Róbert Orgován Norbert

ELTE (Biológiai Intézet)  Málnási-Csizmadia András  Kovács Mihály  Gráf László  Nyitray László SZBK  Ormos Pál  Dér András

USA (U. Chicago; U. Notre Dame)  Dean R. Astumian  Martin Bier  Barabási Albert László France (ESPCI; Institute Curie)  Jacques Prost  Armand Ajdari

Janan (U. Tokyo; Kyoto U.)  Masahide Kikkawa  Michio Tomishige Switzerland (ETH Zürich)  Vörös János

Membrán nanocsövek Poszt-Golgi transzport kompartmentumok: Mikrotubulusok és az Endoplazmatikus retikulum:

[D. Toomre, http://www.livingroomcell.com]

[V. Allan, http://www.biomed.man.ac.uk/allan/ER.html]

Membrán nanocsövek Nanocső alagutak (tunneling nanotubes, TNTs) vesesejtek között:

[Rustom et al., Science 303, 1007 (2004)]

Membrán nanocsövek Nanocső alagutak (tunneling nanotubes, TNTs) immunsejtek között:

[Watkins and Salter, Immunity 23, 309 (2005)]

Nanocsövek kialakulása pontszerű húzás esetén

(a) Szabadenergia minimalizálása numerikusan. (b) Variációs elvekből származtatott differenciálegyenletek megoldása. 𝑅0 ≈ 20nm 𝑓0 ≈ 10pN [Derényi, Jülicher, Prost, PRL 88, 238101 (2002)]

Nanocsövek összeolvadása

2𝑅0 laterális vonzás 𝑓0 𝑑

Nanocsövek összeolvadása

[Cuvelier, Derényi, Bassereau, Nassoy, Biophys. J. 88, 2714 (2005)]

𝑅0 = 𝜎=

𝜃crit 2 𝑅v 2

𝑓0 4𝜋𝑅0

és 𝜅 =

és 𝑓0 mérésével 𝑓0 𝑅0 2𝜋

meghatározható.

Liposzómák kitapadása és kiszakadása 𝐹pore = 𝜏2𝑟𝜋 − 𝜎𝑟 2 𝜋

𝑊 𝜎= 1 + cos 𝜑 ∗ 𝐹pore

𝜏2 = 𝜋 𝜎

𝐹pore

𝑟

Liposzómák kitapadása és kiszakadása 𝐴 𝜋𝜏 2 /𝜎 𝑘 = 𝑘0 2 exp − 𝑎 𝑘B 𝑇

d𝑉 2 𝑟3 𝜎 =− d𝑡 3 𝜂 𝑅c

d𝑅 𝑊 − (1 + cos 𝜑)𝜎 = d𝑡 2𝜋𝜂𝑐R

𝐴 − 𝐴∥ 𝑘B 𝑇 𝜎 𝜋2 𝜎 𝜋 = ln + 2 − ln + 2 𝐴∥ 8𝜋𝜅 𝜅 𝑎 𝜅 𝑅0

d𝑟 𝑟𝜎 − 𝜏 = d𝑡 2𝜂mem 𝑑

Liposzómák kitapadása és kiszakadása h [nm]

x [nm]

[nm]

t [s]

[Takáts-Nyeste and Derényi, PRE 90, 052710 (2014)]

Kalapképződés: membrán-membrán adhézió 3.5µm × 3.5µm

[Jass, Tjarnhage, Puu, Biophys. J. 79, 3153 (2000)]

Kalapképződés: membrán-membrán adhézió

[Takáts-Nyeste and Derényi, Langmuir 30, 15261 (2014)]

Köszönetnyilvánítás membrándinamika témában ELTE (Fizikai Intézet)  Takáts-Nyeste Annamária  Czövek András

ELTE (Biológiai Intézet)  Matkó János

SOTE  Kellermayer Miklós

USA (U. Chicago; U. Notre Dame)  Forgács Gábor France (Institute Curie)  Jacques Prost  Frank Jülicher  Patricia Bassereau  Pierre Nassoy  Francoise Brochard-Wyart Switzerland (ETH Zürich)  Vörös János

Robusztusság (evolúcióelméletben) A fenotípus érzéketlensége a perturbációkra

A perturbációk fő forrásai: • genetikai mutációk; • környezeti (pl. termikus) fluktuációk.

Kérdés, hogy a megfigyelt genetikai robusztusság • önmagában képes-e kifejlődni, vagy • korrelált mellékterméke a környezeti robusztusságra való szelekciónak.

𝑃eff 𝑖, 𝑇, 𝑇eff = 𝐺WT (𝑖,𝑇) 1 − 𝑘 𝑒 B𝑇eff 𝑍WT (𝑇, 𝑇eff )

A pontmutációk hatása analóg a hőmérsékleti fluktuációkéval. [Szöllősi and Derényi, PRL 114, 058101 (2015)]

Daganatképződés (szomatikus evolúció)

Rák előfordulsi gyakorisága ~𝑡 𝑚 Mutációs ráta (sejtosztódásonként):

𝑚≈6 ~10−9

− 10−10

1 bp

Szöveti dinamika N véglegesen differenciálódott sejt

𝜹𝒏−𝟏

𝜹𝟏 𝜹𝟎

Sejtosztódások minimális száma (D) a leszármazási ágak mentén: 𝐷 = log 2 (𝑁)

log 2 𝑁 < 𝐷 < 𝑁 [Derényi és Szöllősi, Magyar Tudomány (2016)]

Elemi események az optimális szöveti dinamika során Differenciálódás

Sejt utánpótlás (lyuk betöltése) Nincs sejthalál

𝑝𝑘 :

Szimmetrikus sejtosztódás differenciálódással

1 − 𝑝𝑘 :

Aszimmetrikus sejtosztódás

𝑞𝑘 : Differenciálódás 1 − 𝑞𝑘 :

Szimmetrikus sejtosztódás

Nincs egysejt-differenciálódás

A sejtosztódás átlagos számának (az osztódási tehernek) az időfejlődése a differenciálódás egyes szintjein (k): 𝛿𝑘 𝐷𝑘 𝑁𝑘 = − 𝑝𝑘 𝐷𝑘 + 𝛿𝑘 1 − 𝑝𝑘 2 𝛿𝑘 + 𝑝𝑘 𝑞𝑘 𝐷𝑘−1 + 1 + 1 − 𝑞𝑘 𝐷𝑘−1 + 1 2

Elemi események az optimális szöveti dinamika során 𝑝𝑘 :

Szimmetrikus sejtosztódás differenciálódással

1 − 𝑝𝑘 :

Aszimmetrikus sejtosztódás

Differenciálódás

𝑞𝑘 : Differenciálódás

Sejt utánpótlás (lyuk betöltése)

1 − 𝑞𝑘 :

Nincs sejthalál

Szimmetrikus sejtosztódás

Nincs egysejt-differenciálódás

Az élettartam végére a legfelső szint osztódási terhe: 𝑛

𝑛

𝛾𝑙−1

𝐷 = 𝐷𝑛 = 𝑁 𝑙=1

+

𝛾𝑙 − 1 𝑙=1

ahol

𝛿𝑙 𝛾𝑙 = 𝛿𝑙−1

Optimális hierarchia

𝐷𝑛∗ minimuma: 𝐷𝑛∗ = log 2 𝑁 + 2

és

𝑛 = log 2 𝑁 .

A hierarchikus szöveti felépítés a rák elleni védelem egyik fő mechanizmusa.

Köszönetnyilvánítás evolúcióelméleti témában ELTE (Fizikai Intézet)  Szöllősi Gergely    

Kéri Zsófia Grajzel Dániel Kiss Máté Demeter Márton

ELTE (Biológiai Intézet)  Vellai Tibor

Átfedő hálózati csoportok azonosítása (k-klikk perkoláció) társszerzőségi, szóasszociációs és fehérje-kölcsönhatási hálózatokban

[Palla, Derényi, Farkas, Vicsek, Nature 435, 814 (2005)]

Köszönetnyilvánítás komplex hálózatok témában ELTE (Fizikai Intézet)  Vicsek Tamás  Farkas Illés  Palla Gergely  Pollner Péter

USA (U. Notre Dame)  Barabási Albert László