MoÏnosti farmakologické terapie lymfedému

13 • 4 • 2003

MoÏnosti farmakologické terapie lymfedému MUDr. Zuzana Navrátilová, Ph. D. I. dermatovenerologická klinika FN U sv. Anny, Brno

Souhrn Navrátilová Z. MoÏnosti farmakologické terapie lymfedému. Remedia 2003;13:251–257. V terapii lymfatick˘ch otokÛ se v posledních letech uplatÀuje pfieváÏnû komplexní fyzikální terapie (manuální lymfodrenáÏ, komprese, cviãení). MoÏnosti ovlivnûní lymfatick˘ch otokÛ perorální terapií jsou omezené spí‰e na poãáteãní stadia lymfedému (1–2), kdy zvlá‰tû v kombinaci s komplexní fyzikální léãbou mÛÏe otok v˘raznûji ovlivnit. V pokroãil˘ch stadiích (3–4) je perorální léãba jiÏ ménû úãinná. Nejãastûji se k perorální léãbû lymfedému pouÏívají léãiva ze skupiny venofarmak a pfiípravky pro systémovou enzymoterapii. Aplikace diuretik nemá v léãbû lymfedému své opodstatnûní. Nedílnou souãástí perorální léãby lymfedému je pouÏití antibiotik v terapii podkoÏních bakteriálních komplikací, které jsou u nemocn˘ch s lymfedémem pomûrnû ãasté. Klíãová slova: lymfedém – fyzikální terapie – perorální léãba – venofarmaka – systémová enzymoterapie.

Summary Navrátilová Z. Lymphoedema – pharmacologic therapeutical options. Remedia 2003; 13:251–257. The therapy of lymphoedema is recently primarily focused on complex physical therapy (manual lymphodrainage, compression, exercises). Oral therapy of lymphoedema is limited to the initial stages of lymphoedema (stage 1–2) when it may – in combination with the complex physical therapy – affect the edema more significantly. However, in later stages of the disease (stage 3–4), the oral therapy is less efficient. The most frequently used drugs for oral treatment of lymphoedema are drugs belonging to the group of venopharmaceuticals and drugs for systemic enzymatic therapy. Diuretics are not justified in the therapy of lymphoedema. However, antibiotics are an integral part of the oral therapy of lymphoedema in the treatment of subcutaneous bacterial complications which occur relatively often in patients suffering from lymphoedema. Key words: lymphoedema – physiotherapy – oral therapy – venopharmaceuticals – systemic enzymatic therapy.

Úvod Lymfedém je vysokoproteinov˘ otok vznikl˘ nahromadûním volné tekutiny a proteinÛ v intersticiu pfii dysfunkci lymfatického systému a neadekvátní proteol˘ze. Ve své podstatû vzniká jako následek patologické lymfatické drenáÏe pfii normální kapilární filtraci. Lymfedém postihuje nejãastûji konãetiny, vzácnûji genitál ãi celou dolní polovinu tûla, obliãej a hrudník. Charakteristick˘m rysem lymfedému je klinick˘ obraz bledého, tuÏ‰ího asymetrického otoku, provázeného celou fiadou koÏních symptomÛ – verrucosis lymphostatica, kvadrátními prsty, zánûtliv˘mi reakcemi podkoÏí, vzácnûji lymphorreou ãi rozvojem ulcus cruris lymphaticum. Lymfedém se rozdûluje podle rozsahu postiÏení do 4 stadií (tab. 1). Toto pomûrnû roz‰ífiené onemocnûní mÛÏe b˘t zpÛsobeno vrozenou poruchou funkce mízního systému – primárním lymfedémem. Velmi ãasto se v‰ak setkáváme se sekundárním lymfedémem jasné pfiíãiny – pooperaãním, postradiaãním, pfii invazi tumorem, po infekcích podkoÏí, traumatech apod. V rámci diferenciální diagnostiky je vhodné odli‰it nízkobílkovinné otoky (kardiální, ledvinné, hypalbuminemické, pfii jaterním selhávání apod.) a dal‰í moÏné hyperosmolární otoky (flebedém – otok na terénu chronické Ïilní insuficience a lipedém – otok na terénu lipohypertrofie) (tab. 2). Diagnostika lymfedému se provádí na základû anamnestick˘ch údajÛ, klinic-

Tab. 1 ROZDùLENÍ LYMFEDÉMU PODLE KLINICKÉHO STADIA (BRUNNER)) 1. stadium

latentní lymfedém (klinicky bez známek otoku, lymfoscintigraficky porucha lymfatické drenáÏe)

2. stadium

reverzibilní lymfedém (klinicky nestabilní manifestace otoku, závislost na statické zátûÏi, klimatu apod.)

3. stadium

ireverzibilní lymfedém (klinicky trvalá manifestace otoku, jehoÏ rozsah se mÛÏe mûnit)

4. stadium

elefantiáza (rozsáhl˘ otok s deformacemi a v˘raznou fibrotizací podkoÏí)

Tab. 2 DIFERENCIÁLNÍ DIAGNOSTIKA HYPEROSMOLÁRNÍCH OTOKÒ parametr

lymfedém

lipedém

flebedém

pohlaví

více Ïeny

jen Ïeny

obû pohlaví

symetrie

ano

ne

ne

StemmerÛv znak

ano

ne

ne

otok

tuh˘

sulcovit˘

tuh˘

barva

bledá

bledá

pigmentace

bolestivost

ne

intermitentnû

ano

postiÏení hfibetu nohy

ano

ne

ne

kého obrazu, pozitivního Stemmerova znamení (neschopnost utvofiit fiasu na prstech konãetin u nemocn˘ch s primárním lymfedémem), vy‰etfiení pohledem a pohmatem. Diagnózu lymfedému lze potvrdit lymfoscintigrafick˘m vy‰etfiením, které se v nûkter˘ch pfiípadech doplÀuje vy‰etfiením magnetickou rezonancí.

Lymfedém, bez ohledu na etiologii, je kauzálnû neléãiteln˘. Existují v‰ak terapeutické postupy, které mají vliv na redukci otoku, úpravu tvaru postiÏen˘ch tûlesn˘ch partií a na prevenci atak zánûtliv˘ch komplikací podkoÏí [11]. Souãasná terapie lymfatick˘ch otokÛ vychází ze tfií hlavních terapeutick˘ch

Možnosti farmakologické terapie lymfedému

251

13 • 4 • 2003

Tab. 3 TERAPIE LYMFEDÉMU fyzikální

– lymfodrenáÏ (manuální, pfiístrojová) – komprese (bandáÏe, kompresivní punãochy) – cviãení (s kompresí)

celková

– flebotropní léãiva – systémová enzymoterapie – antibiotika

chirurgická

– redukce postiÏené tkánû (napfi. lymfedém genitálu) – mikrochirurgické zákroky (bypass lymfatick˘ch cév, lymfovenózní anastomózy apod.)

prevence infekce, péãe o kÛÏi aktivní spolupráce pacienta

postupnû, redukují lymfatick˘ otok. Bûhem léãby benzopyrony do‰lo v oblasti experimentálního lymfedému konãetiny u psa k redukci bílkoviny v podkoÏí a ke zv˘‰ení aktivity kysel˘ch a neutrálních proteáz, zatímco hladiny inhibitoru proteáz α2-makroglobulinu zÛstaly nezmûnûné. Sekundárnû také byla pozorována redukce fibrotizace podkoÏí, pfiedev‰ím díky zv˘‰ené aktivitû kolagenáz, uvolnûn˘ch z mononukleárních fagocytÛ. Tyto zmûny nebyly pozorovány v podkoÏí zdravé konãetiny. V˘sledky podporují hypotézu, Ïe benzopyrony aktivují produkci proteáz mononukleárními fagocyty [9]. Diosmin (mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce, Detralex)

Tab. 4 KONTRAINDIKACE LYMFODRENÁÎE

V˘sledky klinick˘ch studií prokázaly, Ïe tato úãinná látka má urãitou schopnost ovlivnit v‰echny typy lymfedému. Benzopyrony jsou jednou z mála látek, o kter˘ch je známé, Ïe mohou reduko-

– dosud neléãené maligní onemocnûní nebo jeho relaps – akutní bakteriální a virové infekce – akutní tromboflebitida nebo flebotrombóza – dekompenzovaná ischemická choroba srdeãní – asthma bronchiale – hypertyreóza – nestabilní hypertenze – nízkobílkovinné otoky – pfii ledvinném, jaterním ãi kardiálním selhávání apod.

smûrÛ: komplexní fyzikální terapie, která tvofií základ léãby [2], a dal‰í reÏimová opatfiení (tab. 3). Dále je moÏné lymfedém ve zcela v˘jimeãn˘ch pfiípadech ovlivnit chirurgick˘mi metodami (napfi. lymfedém v oblasti genitálu s poruchami genitourinární funkce, otok obliãeje s poruchami vidûní. Mikrochirurgické zákroky v oblasti lymfatického systému jsou stále ve stadiu v˘zkumu). V nûkter˘ch pfiípadech v‰ak není moÏné vzhledem k rozliãn˘m kontraindikacím (tab. 4), klimatick˘m podmínkám ãi nedostupnosti pouÏít komplexní fyzikální terapii lymfedému. Za tûchto okolností se nabízí moÏnosti celkové léãby za pouÏití léãiv, která mají urãit˘ terapeutick˘ vliv na redukci lymfatick˘ch otokÛ. Celková léãba lymfatick˘ch otokÛ je tématem velmi diskutabilním, nejsou na ni jednotné názory a ãasto jsou moÏnosti celkové léãby zpochybÀovány. Ve snaze vyjádfiit se k moÏnostem této léãby je snad nejvhodnûj‰í pfiidrÏet se pomûrnû nejvûrohodnûj‰ích dostupn˘ch dat, jak˘mi jsou v˘sledky klinick˘ch studií. Jejich v˘sledky a následné metaanal˘zy jsou dnes, ve svûtû medicíny zaloÏené na dÛkazech, z hlediska objektivity dat nejakceptovatelnûj‰í. V rámci klinick˘ch studií se setkáváme se tfiemi hlavními lékov˘mi skupinami: – skupinou flebotropních léãiv, z nichÏ nejdÛleÏitûj‰í jsou látky ze skupiny γ-benzopyronÛ (flavonoidy) – do této

252


skupiny patfií jednak rostlinné extrakty, jednak semisyntetické nebo syntetické látky; – pfiípravky pro systémovou enzymoterapii; – antibiotiky k ovlivnûní atak erysipelu a dal‰ích podkoÏních zánûtliv˘ch komplikací.

Obr. 1 Primární lymfedém dolní končetiny

Flebotropní léãiva Jako flebotropní léãiva se oznaãuje skupina farmak uÏívan˘ch pfieváÏnû v terapii Ïilních onemocnûní, zejména chronické Ïilní nedostateãnosti. Tato léãiva mohou mít trojí úãinek – kapilaroprotektivní, venotonick˘ a zvy‰ující lymfatickou drenáÏ. Z toho vypl˘vá i moÏn˘ úãinek v terapii lymfatick˘ch otokÛ. Látky z této skupiny mohou b˘t pÛvodu rostlinného (napfi. escin, rutosidy, diosmin, vitis viniferae seminis extractum, rusci extractum + hesperidini methylchalconum), mohou to b˘t látky semisyntetické (tribenosid, troxerutin) nebo syntetické (calcii dobesilas) [17]. V pfiípravcích uÏívan˘ch v lymfologii se v âR nejãastûji setkáváme s diosminem a s kombinací rusci extractum + hesperidin methylchalconum. Klinické studie jsou dostupné i se semisyntetick˘m troxerutinem. V roce 1989 byly publikovány v˘sledky experimentálního pozorování úãinku benzopyronÛ na zvífieti, a bylo prokázáno, Ïe benzopyrony v˘znamnû, ale

Obr. 2 Sekundární lymfedém po hysterektomii a radioterapii pro carcinoma cervicis uteri

13 • 4 • 2003

Obr. 3 Lipohypertrofie a lipedém dolních končetin

vat mnoÏství bílkoviny v intersticiu u vysokomolekulárních otokÛ, vãetnû lymfedému. JiÏ v roce 1988 manÏelé Casley-Smith publikovali v˘sledky randomizované, dvojitû slepé, placebem kontrolované klinické studie srovnávající diosmin a troxerutin v terapii lymfedému. Byl prokázán úãinek obou látek na ústup otoku oproti placebu. Autofii se pfiiklánûli k závûru, Ïe benzopyrony neúãinkují rychle, ale jsou schopné pfiemûnit fázi postupného zhor‰ování otoku do stadia pomalého zlep‰ování. Souãasnû také bylo pozorováno sníÏení frekvence v˘skytu sekundárních zánûtliv˘ch zmûn podkoÏí [5]. Dal‰í v˘znamná studie byla publikována v roce 1994 Peckingem. U 10 pacientek s prÛmûrn˘m vûkem 54 let s unilaterálním lymfedémem horní konãetiny po mastektomii byl aplikován diosmin v dávce 500 mg 2x dennû po dobu 6 mûsícÛ. Bûhem léãby se v intervalu 2 mûsícÛ provádûlo mûfiení objemu obou konãetin, z jejich rozdílu se následnû hodnotil relativní objem lymfedému. Pfied léãbou a po jejím skonãení byla provedena lymfoscintigrafie. Na konci léãby do‰lo ke statisticky v˘znamnému poklesu indurace podkoÏí a subjektivního pocitu tíhy. Bûhem léãby se postupnû a trvale sniÏoval relativní objem edému. U kaÏdého z lymfoscintigrafick˘ch parametrÛ mûfien˘ch na zaãátku a na konci studie do‰lo k v˘znamnému zlep‰ení u postiÏené i u kontrolní konãetiny [14]. Stejn˘ autor s kolektivem publikoval v roce 1997 dal‰í v˘sledky sledování úãinku diosminu na ovlivnûní sekundár-

ního lymfedému po mastektomii. Dvojitû slepá, placebem kontrolovaná studie zahrnovala 103 ambulantnû léãen˘ch Ïen ve vûku od 30 do 80 let s postmastektomick˘m lymfedémem. Pacientky dostávaly 500 mg diosminu, nebo placebo 2x dennû. Bûhem lymfoscintigrafického vy‰etfiení se hodnotily poloãas a rychlost prÛniku koloidu lymfou pfied zahájením terapie a po 6 mûsících aplikace diosminu. Zjistilo se statisticky v˘znamné zv˘‰ení rychlosti prÛniku koloidu lymfou pfii lymfedému u pacientek léãen˘ch diosminem ve srovnání s pacientkami, kter˘m bylo podáváno placebo (p <0,034)[13]. Souãasnû bylo pozorováno také podstatné sníÏení celkového klinického skóre, coÏ znamená, Ïe klinick˘ stav byl zlep‰en pfii celkové aplikaci diosminu oproti placebu. Dále byly v témÏe roce zvefiejnûny v˘sledky v˘zkumné práce Allegry. Cílem jeho práce bylo posouzení zmûn parametrÛ mikrolymfatického systému u nemocn˘ch s pokroãil˘mi stadii chronické Ïilní insuficience pfii 28denní aplikaci 1 000 mg diosminu dennû. Pomocí metody dynamické kapilaroskopie byl monitorován mikrolymfatick˘ obûh v podkoÏí, mikrolymfograficky se zji‰Èoval poãet otevfien˘ch lymfatick˘ch kapilár a jejich prÛmûr. Souãasnû byl monitorován intralymfatick˘ tlak v kapilárách. Pfii srovnání uveden˘ch parametrÛ pfied zahájením léãby, na jejím konci a 14 dnÛ po jejím skonãení byl prokázán v˘znamn˘ vliv diosminu na funkci lymfatick˘ch kapilár – do‰lo ke statisticky v˘znamnému zmen‰ení lymfatick˘ch kapilár a intralymfatického tlaku, tyto parametry se po ukonãení terapie pomûrnû rychle zhor‰ily. Poãet otevfien˘ch lymfatick˘ch kapilár se také statisticky v˘znamnû zv˘‰il, jejich poãet zÛstal i 14 dnÛ po ukonãení terapie nezmûnûn. Pfii aplikaci diosminu tedy lze pfiedpokládat zvût‰ení hustoty lym-

Obr. 4 Erysipel na terénu sekundárního lymfedému po mastektomii pro karcinom


13 • 4 • 2003

fatické kapilární sítû a zlep‰ení funkce mízního systému [1]. Pfii srovnání úãinku jednotliv˘ch terapeutick˘ch postupÛ na redukci postmastektomického lymfedému je patrn˘ nejv˘raznûj‰í úãinek pfii kombinaci komplexní fyzikální terapie a benzopyronÛ. Pro nûkteré pacienty s nízkou compliance ke komplexní fyzikální terapii ãi pfii její nedostupnosti je v‰ak perorální aplikace benzopyronÛ jedinou moÏností léãby [4]. Kombinace rusci extractum siccum + hesperidini methylchalconum + kyselina askorbová (Cyclo-3-fort) Kombinace flebotropních léãiv pÛsobí venózní konstrikci ovlivnûním α1- a α2-re-

Tab. 5 SLOÎENÍ P¤ÍPRAVKÒ PRO SYSTÉMOVOU ENZYMOTERAPII Phlogenzym (1 por tbl flm) rutosid

100 mg

bromelain

90 mg

trypsin

48 mg

Wobenzym (1 drg) rutosid

50 mg

pancreatin

100 mg

papain

60 mg

bromelain

45 mg

trypsin

24 mg

lipáza

10 mg

amyláza

10 mg

chymotrypsin

1 mg

Wobe-Mugos (1 tbl ent) papain

100 mg

trypsin

40 mg

chymotrypsin

40 mg

glandulae thymi extractum

40 mg

Obr. 5a Sekundární lymfedém po mastektomii před zahájením terapie

Obr. 5b Sekundární lymfedém po mastektomii po 2 letech komplexní fyzikální léčby a celkové terapie (flavonoidy)

ceptorÛ hladké svaloviny Ïilní stûny. Uvolnûním noradrenalinu na nervové synapsi dochází také k venokonstrikãnímu úãinku. Rusci extractum siccum (obsahující steroidní saponiny) ovlivÀuje také lymfatick˘ systém a v závislosti na dávce zrychluje tok lymfy – z tûchto úãinkÛ vypl˘vá zfieteln˘ vliv na Ïilní a lymfatickou atonii. Souãasnû je‰tû hesperidin (bioflavonoid) a kyselina askorbová sniÏují kapilární filtraci [16]. V randomizované, placebem kontrolované, dvojitû slepé klinické studii z roku 1997 byl pfiípravek podáván 57 pacientkám s postmastektomick˘m lymfedémem po dobu 3 mûsícÛ v dávce 1 kapsle (150 mg rusci extractum + 150 mg hesperidinu + 100 mg kyseliny askorbové) 3x dennû. U v‰ech pacientek byla souãasnû provádûna manuální mízní drenáÏ 2x t˘dnû po dobu 1 mûsíce. U pacientek léãen˘ch kombinací rusci extractum + hesperidini methylchalconum do‰lo k redukci otoku o 12,9 % po 3 mûsících ve srovnání s placebem (p = 0,009). Tato první kontrolovaná klinická studie s extraktem z listnatce (Ruscus aculeatus) u sekundárního lymfedému po mastektomii jasnû prokázala jeho úãinek, aãkoliv redukce objemu byla men‰í, neÏ jsou bûÏné hodnoty redukce objemu pfii komplexní fyzikální terapii. Úãinnost této léãby vedla autory k závûru, Ïe medikamentózní léãba pfiípravkem s obsahem rusci extractum je vhodnou

souãástí léãby lymfedému u pacientek po chirurgickém zákroku a radioterapii pro karcinom prsu. Jedná se v‰ak o adjuvantní léãbu k fyzikální terapii [6]. O-β-hydroxyethylrutosidy (oxerutin – Venoruton) Hydroxyethylrutosidy pfiedstavují dal‰í látky ze skupiny semisyntetick˘ch benzopyronÛ, jejich úãinek byl prokázán u pacientek se sekundárním lymfedémem po mastektomii. Kromû úãinku na redukci lymfedému mají v˘znamn˘ vliv na sníÏení rychlosti kapilární filtrace a permeability kapilár. V dostupn˘ch klinick˘ch studiích autofii prokázali úãinky rutosidÛ na redukci otoku ve srovnání s placebem u skupiny 40 pacientek pfii délce léãby 12 mûsícÛ [15], resp. 22 pacientek pfii délce léãby 12 mûsícÛ [19], resp. 19 pacientek po dobu 6 mûsícÛ [10]. MnoÏství objektivních klinick˘ch dat získan˘ch z klinick˘ch studií je pomûrnû malé. Od roku 1985 bylo podle dostupn˘ch materiálÛ publikováno celkem 8 randomizovan˘ch, dvojitû slep˘ch, placebem kontrolovan˘ch klinick˘ch studií t˘kajících se flebotropních léãiv dostupn˘ch v âR. Sedm z nich se t˘ká ovlivnûní sekundárního postmastektomického lymfedému a jedna zahrnuje ovlivnûní sekundárního lymfedému horních i dolních konãetin. Není k dispozici studie s nemocn˘mi trpícími primárním lymfedémem.

Tab. 6 P¤EHLED KLINICK¯CH STUDIÍ S P¤ÍPRAVKY PRO SYSTÉMOVOU ENZYMOTERAPII V LÉâBù SEKUNDÁRNÍHO LYMFEDÉMU

(âESKÁ A SLOVENSKÁ REPUBLIKA)

autofii

poãet pacientÛ

poznámka

232 (prevence 144, terapie 88)

srovnání CPT a CPT + Wobenzym v prevenci a terapii lymfedému

Wald, Adámek, Prausová (1997)

46

monoterapie Wobenzymem

MacháÀová, Rysová (1997)

40


Wald, Adámek, Prausová

60

monoterapie Wobe-Mugos v terapii latentního lymfedému

·vestková (1999)

10


DÏupina, Morvay, DÏupinová (2000)

20

srovnání CPT a CPT + Wobenzym v terapii lymfedému

Bechynû, Tomanová, BechyÀová (1994)

Vysvûtlivky CPT komplexní fyzikální terapie

254


13 • 4 • 2003

Aãkoliv aplikace benzopyronÛ je v nûkter˘ch zemích jedinou moÏností terapie lymfedému, ve vyspûl˘ch evropsk˘ch zemích pfiedstavuje pouze adjuvantní terapii ke komplexní fyzikální léãbû. Vhodn˘m se jeví podávání benzopyronÛ pfied zahájením komplexní fyzikální terapie. Vede totiÏ ke zmûknutí otoku, a tím vytváfií pfiedpoklad k lep‰ímu úãinku fyzikální léãby. Bylo také prokázáno, Ïe aplikace benzopyronÛ sniÏuje incidenci akutních zánûtliv˘ch onemocnûní podkoÏí (erysipelu) [3].

Systémová enzymoterapie (Wobenzym, Phlogenzym, Wobe-Mugos) Systémová enzymoterapie (SET) je léãebná metoda, kdy se podávají kombinované enzymové pfiípravky, které se rozpou‰tûjí a vstfiebávají v tenkém stfievû, kde dochází k uvolnûní a resorpci aktivních enzymÛ. Hlavní souãástí jsou purifikované hydrolázy ‰tûpící proteiny – proteinázy. Mohou ovlivÀovat celou fiadu léãebn˘ch dûjÛ, jejich základním úãinkem je úãinek antiedematózní, fibrinolytick˘, protizánûtliv˘ a imunonormalizaãní. Tím je jasnû vyjádfieno jejich opodstatnûné pouÏití v terapii lymfatick˘ch otokÛ. V pfiípravcích Wobenzym a Phlogenzym je navíc obsaÏen rutin (flavonoid s kapilaroprotektivním a protizánûtliv˘m úãinkem). Podrobné sloÏení pfiípravkÛ je pfiehlednû uvedeno v tab. 5. Velmi podstatn˘m se jeví i úãinek proteináz k zaji‰tûní zv˘‰ené koncentrace antibiotik v krvi i ve tkáních, a tím usnadnûní rychlej‰ího vyléãení akutních i chronick˘ch infekcí v lymfedémem postiÏen˘ch tkáních [8]. PouÏití enzymoterapie v terapii primárního lymfedému není prozatím podloÏeno v˘sledky objektivních klinick˘ch studií. Zatím jediné dostupné sledování provedli DÏupina, Morvay a DÏupinová v roce 2000, kdy u 12 Ïen s primárním lymfedémem aplikovali komplexní fyzikální terapii po dobu 4 t˘dnÛ, poté u poloviny z nich byla léãba je‰tû doplnûna o podávání Wobenzymu v dávce 3 draÏé 3x dennû po dobu 6 t˘dnÛ. Mimo subjektivní potíÏe byl úãinek terapie objektivizován mûfiením objemu konãetin. Po 4 t˘dnech byl v obou skupinách zaznamenán statisticky v˘znamn˘ pokles objemu konãetin pfii komplexní fyzikální terapii. Pfii její dal‰í aplikaci po dobu dal‰ích 6 t˘dnÛ jiÏ nedo‰lo k dal‰ímu zlep‰ení, zatímco po pfiidání Wobenzymu pokraãovala redukce objemu otoku [7]. BohuÏel pro to, aby data byla relevantní, se jedná o mal˘ soubor pacientÛ. Klinické studie s pfiípravkem Wobenzym u sekundárního lymfedému po mastektomii provádûné v âeské a Slovenské republice jsou zaznamenány v tab. 6 [2,7,8,18,20].

256


Na základû dostupn˘ch klinick˘ch sledování lze doporuãit aplikaci systémové enzymoterapie pfiednostnû u pacientÛ ve fázi latentního lymfedému nebo po radikálních zákrocích. Preventivní podávání má nespornû v˘znamn˘ úãinek. Podávání enzymÛ u rozvinutého lymfedému spí‰e zabrání v nûkter˘ch pfiípadech dal‰ímu zhor‰ování otoku a po vysazení dochází ve velkém procentu k návratu do pÛvodních rozmûrÛ. Léãbu je tedy vhodné v tûchto indikacích kombinovat s komplexní fyzikální terapií. Ke zváÏení je souãasná aplikace systémové enzymoterapie a antibiotik u pacientÛ se sekundárními bakteriálními infekcemi podkoÏí a lymfedémem, která by vzhledem k deklarované lep‰í vyuÏitelnosti antibiotik v krvi a tkáních [8] mohla vést i ke sníÏení recidiv tûchto infekcí. V˘sledky klinick˘ch pozorování v této indikaci zatím nejsou k dispozici.

Léãba a prevence bakteriálních infekcí Erysipel a dal‰í akutní zánûty podkoÏí jsou ãastou a pomûrnû závaÏnou komplikací lymfedému. Onemocnûní zpoãátku probíhá ve známé formû poãáteãní prodromální fáze (zimnice, tfiesavka, nevolnost aÏ zvracení, febrilie) s následn˘m rozvojem koÏní symptomatologie (otok, erytém). Erysipel na terénu lymfedému má v‰ak ãasto (aÏ ve tfietinû pfiípadÛ) tendenci k recidivám. Dal‰í ataky mohou probíhat subakutnû ãi latentnû, pouze se symptomatologií postiÏení kÛÏe s absencí typick˘ch prodromálních symptomÛ. KaÏdá epizoda zánûtu podkoÏí v‰ak vede k v˘znamné progresi otoku konãetin. Jejich prevence a pfiípadná terapie jsou velmi dÛleÏité pro stabilitu jiÏ rozvinutého lymfedému. U nemocn˘ch s lymfedémem je vhodné parenterální pfieléãení infekce, nejlépe i.v. ãi i.m. aplikací penicilinu po dobu 2–4, nejlépe v‰ak 10 dnÛ. Pfii perorální terapii se doporuãuje pouÏít amoxicilin 3–4,5 g/den po dobu 14 dnÛ. Léãbu je vhodné vÏdy zakonãit aplikací depotního penicilinu s jeho následnou aplikací alespoÀ po dobu pÛl roku po první atace erysipelu. Pfii pfiecitlivûlosti na penicilin je dal‰ím lékem volby clindamycin, popfi. erythromycin ãi cefalosporiny. Nûkteré klinické studie se vûnují sledování frekvence atak zánûtÛ podkoÏí u pacientÛ dlouhodobû léãen˘ch antibiotiky, a to benzathin benzylpenicilinem. Olszewski u 45 pacientÛ s lymfedémem 2.–4. stadia, s pfiedcházejícími alespoÀ 3 atakami erysipelu, aplikoval benzathin benzylpenicilin 1,2 mil. j. kaÏdé 3 t˘dny po dobu nejménû jednoho roku, s kontrolou 1x za 3 mûsíce. Délka trvání lymfedému pfied zahájením terapie byla od 7 mûsícÛ do 40 let. Léãba trvala u 26 pacientÛ déle neÏ 5

let a u 2 déle neÏ 10 let pro tendenci k rekurenci erysipelu. Akutní zánût podkoÏí se objevil bûhem 1. roku terapie pouze u 4 ze 45 pacientÛ, frekvence atak u 3 nemocn˘ch byla 1–2/rok, u jednoho nemocného nebyl pozorován pfiízniv˘ úãinek antibiotické léãby. Bûhem dlouhodobé léãby nebyly pozorovány neÏádoucí úãinky [12]. V˘sledky v‰ak nejsou porovnány s placebovou skupinou. V souãasné dobû tedy prozatím chybûjí objektivní data potvrzená dvojitû slepou, randomizovanou, placebem kontrolovanou klinickou studií, která by potvrdila úãinek profylaktické antibiotické léãby u recidivujících epizod erysipelu. Podle klinick˘ch pozorování v‰ak je zfiejmû nûkdy aÏ celoÏivotní aplikace depotního penicilinu nutná [11].

Diuretika Diuretika zÛstávají stále ãasto uÏívan˘mi léãivy v terapii lymfatick˘ch otokÛ. Ve skuteãnosti v‰ak jejich schopnost ovlivnit tento typ otoku je minimální z toho prostého dÛvodu, Ïe jejich hlavním úãinkem je omezení kapilární filtrace redukcí objemu cirkulující krve. Neovlivní tedy bílkovinnou sloÏku lymfedému – hyperosmolárního typu otoku. Jejich aplikace nemá úãinek, jejich pouÏití má v˘znam pouze u otokÛ smí‰en˘ch ãi nízkobílkovinn˘ch [11].

Závûr Celková terapie lymfedému se pouÏívá jako adjuvantní léãba v rámci komplexní terapie lymfedému. Tato monoterapie nemÛÏe nahradit komplexní fyzikální léãbu (lymfodrenáÏ, komprese a cviãení), lze ji v‰ak úspû‰nû s komplexní fyzikální terapií kombinovat. V nûkter˘ch pfiípadech (nízká compliance s komplexní fyzikální terapií, kontraindikace lymfodrenáÏe, nesná‰enlivost kompresivní terapie, klimatické podmínky, lokalizace otoku) v‰ak mÛÏe b˘t jedinou moÏnou léãbou lymfatického otoku. Souãástí celkové terapie je i terapie a prevence atak zánûtliv˘ch onemocnûní kÛÏe a podkoÏí, které by mohly vést k dal‰ímu zhor‰ování lymfatick˘ch otokÛ.

Literatura [1] Allegra C, Bartolo M, Cassiani D, Carioti B. Microlymphography assessment of Daflon 500 mg activity in patients with chronic venous insufficiency. International Congress of Lymphology, Madrid, Spain, September 1999. [2] Bechynû M, BechyÀová R. Mízní otok – lymfedém. Phlebomedica 1996;111–13. [3] Casley-Smith JR, Casley-Smith JR. Modern treatment of lymphoedema II. The benzopyrones. Australas J Dermatol 1992;33:69–74. [4] Casley-Smith JR, Casley-Smith JR. Benefits and limitations of different therapies for lymphedema. 16th International Congress of Lymphology, Symposium Daflon 500 mg and the lymphatic pump: therapeutic value in the

13 • 4 • 2003 chronic venous insufficiency and lymphedema. Madrid, 1997. [5] Casley-Smith JR, Casley-Smith JR. The pathophysiology of lymphoedema and the action of benzopyrones in reducing it. Lymphology 1988;21:190–94. [6] Cluzan R, Alliot F, Ghabboun S, Pascot M. Treatment of Secondary Lymphoedema of the Upper Limb with Cyclo-3 fort. Lymphology 1996;29:29–35. [7] DÏupina A, Morvay P, DÏupinová M. Kombinace systémové enzymoterapie a komplexní dekongesãní léãby u pacientek s primárním a pozánûtliv˘m lymfedémem dolních konãetin. Prakt. Flebol. 2000;9(suppl): 23–7. [8] Honzíková M, Lysíková M, Nouza K, ·ebková V, Wald M. Systémová enzymoterapie pro praxi. Praha: MUCOS Pharma CZ, 2001. [9] Knight KR, Khazanchi RK, Pederson WC, McCann JJ, Coe SA, O’Brien BM. Coumarin a 7-hydroxycoumarin treatment of canine obstructive lymphoedema. Clin Sci 1989;77: 69–76.

[10] Mortimer PS, et al. A double-blind, randomized, parallel group, placebo-controlled trial of O-(beta-hydroxyethyl)-rutosides in chronic arm oedema resulting from breast cancer treatment. Phlebology 1995;10:51–5.

[15] Piller NB, Morgan RG, Casley-Smith JR. A double-blind, cross-over trial of O-(betahydroxyethy)-rutosides (benzopyrones) in the treatment of lymphoedema of the arms and legs. Br J Plast Surg 1998;41:20–7.

[11] Mortimer PS. Therapy Approaches Lymfedema. Angiology 1997;48:87–91.

[16] Pouget G, Ducros L, Marcelon G. Effect of Ruscus extract on peripheral lymphatic vessel pressure and flow. In: Return circulation and Norepinephrine: an update. Vanhoutte PM (ed). Paris: John Libbey Eurotext,1991:89–95.

for

[12] Olszewski WL. Episodic dermatolymphagioadenitis (DLA) in patients with lymphoedema of the lower extremities before and after administration of benzathine penicillin: a preliminary study. Lymphology 1996;29:126–31. [13] Pecking AP, Février B, Wargon C, Pillion G. Efficacy of Daflon 500 mg in the Treatment of Lymphoedema (Secondary to Convential Therapy of Breast Cancer). Angiology 1997; 48:93–8. [14] Pecking AP, Rambert P. Current Evaluation of Lymphoedema and Assessment by Lymphoscintigraphy of the Effect of a Micronized Flavonoid Fraction in the Treatment of Upper Limb Lymphoedema. Phlebology 1994; 45(suppl 1):26–9.

[17] Ramelett AA. Pharmacologic aspects of a phlebotrophic drug in CVI associated edema. Angiology 2000;51:19–23. [18] ·vestková S. Wobenzym v léãbû lymfedému po mastektomii. Prakt Flebol 1999;8:62–3. [19] Taylor HM, Rose KE, Twycross RG. A doubleblind clinical trial of hydroxyethylrutosides in obstructive arm lymphoedema. Phlebology 1993;8:22–8. [20] Wald M, KfiíÏová H, Prausová J, Adámek J. Proteázy v medikamentózní léãbû lymfedému. Prakt Flebol 2000;9(suppl):11–4.


257

MoÏnosti farmakologické terapie lymfedému

Recommend Documents