Molekulárisan célzott kezelések

Lymphomák és myeloproliferatív betegségek

Dr. Demeter Judit [email protected] demjud @bel1.sote.hu Semmelweis Egyetem ÁOK., I.sz. Belgyógyászati Klinika

Molekulárisan célzott kezelések CML

tirozinkináz-gátlók

imatinib (Glivec)

CD-20+

anti-CD20 antitest

rituximab

B-sejtes NHL

.

(MabThera)

Lymphadenomegaliával jelentkező beteg anamnézise Infekció? Háziállatok ? Macskakarmolás? Gyógyszerszedés? Utazás egzotikus külföldi országba? Autoimmun betegség? Szexuális irányultság? Lymphomás beteg a családban?

Fizikális vizsgálat:

nyirokcsomó status? hepatosplenomegalia? vena cava superior syndroma?

Lymphadenomegaliával jelentkező beteg vizsgálata B-tünetek keresése:

fogyás, lázas állapotok, nagyfokú éjszakai verejtékezés

Extranodális lokalizáció keresése: gastrointestinalis cutan ocularis adnexalis

központi idegrendszeri lymphomák

A lymphomák prognosztikai csoportosításának alapja Szövettani vizsgálat A betegség stádiumának meghatározása

Nyak— Nyak —mellkas és hashas-kismedence CT Csontvelőbiopszia Nemzetközi prognosztikai index (IPI score score)) kiszámítása

Csontvelőbiopsziás előkészítés: biopszia Yamshidi tűvel a spina iliaca post. sup terüle

A csontvelő aspiratio és biopszia menete

Komplex diagnosztika malignus hematológiai megbetegedésekben Klinikai dg. morfológiai dg. Immunológiai dg. citogenetikai dg. Molekuláris dg.

Hodgkin Limfóma Klasszikus HL (NS, MC, LR, LD, NLPHL)

Non Hodgkin Limfóma (NHL) Indolens B sejt Follic Lymphoma SLL/krónikus lymphoid leuk MZL LP (WM) T/NK sejt Mycosis fungoides Sézary sy Primer cutan ALCL

Myeloma multiplex

Agresszív

Nagyon Agresszív

B sejt DLBCL FLg3 and tFL MCL (intermedier malignitás) Primer effusiós

B sejt Pre-B limfoblasztos Burkitt

T/NK sejt ALCL AITL Subc. panniculitis-like Blastic NK Extnanodal NK/T nasal Enteropatia-assz. Hepatosplenikus PTCL NOS

T/NK sejt Pre-T limfoblasztos

B-sejtes non-Hodgkin lymphomák klinikai felosztása Kifejezett malignitású lymphomák • Kuratív célú kezelés mihamarabb • Pl. R-CHOP • Gyors progressziójú betegség, jelentős korai mortalitás • Az esetek egy részében tartós gyógyulás érhető el

Mérsékelt malignitású lymphomák • Kezelés csak megfelelő indikáció fennállása mellett • Pl. R-FC, R-CVP • Indolens lefutás, egyes esetekben >10 év • Kezelés a túlélés megnyújtására, de gyógyíthatatlan • Kuratív kezelés – a jövő?

B-sejtes non-Hodgkin lymphomák klinikai felosztása Mérsékelt malignitású Kifejezett malignitású lymphomák Intermedier malignitású lymphomák lymphomák • Kuratív célú kezelés mihamarabb • Kedvezőtlen jellemzők • Kezelés mindkét csak megfelelő indikáció fennállása mellett • Pl. R-CHOP, R-Benda csoportból • Pl. R-FC, R-CVP • Progresszió gyorsabb, mint a • Gyors progressziójú betegség, csoportban jelentős korai mortalitásmérsékelt malignitású • Indolens lefutás, egyes esetekben >10 év • tartós Jelenlegi ismeretek alapján mégis • Az esetek egy részében gyógyíthatatlan• kórképek gyógyulás érhető el Kezelés a túlélés megnyújtására, de • Típuspélda: köpenysejtes gyógyíthatatlan NHL • Kuratív kezelés – a jövő?

Immunterápiás célpontok a B-limfocita felszínén

MabThera (rituximab): (rituximab): Egér/humán kiméra monok mono kloná lonális anti antitest test Kiméra IgG

1

Variábilis régió (egér) egér) specifikusan kötődik a CD20 CD20--hoz

Humá Hum án κ konstans régió gió

Humá Hum án

pre-B- és B-sejtek preCD20 molekulájához kötődik

Hatásmech.: spec. CD20 kötődés ADCC, CDC B sejt depletálás

A CD20 antigén, mint az immunterápia célpontja Őssejt Pre-PreB sejt

Pre-B sejt

éretlen B sejt

érett Aktivált B sejt B sejt

Antigén független

Plazma sejt

Antigén függő

CD20 kifejeződés a sejten

korai B-sejtes fehérvérűség

B-sejtes Lymphomák /CLL

Myeloma multiplex

a „rituximab-éra „

Jelentős felfedezések a lymphoid betegségek kezelésében

Idelalisib relabált CLL FDA/EMA 2014

BRAF mutáció HSL-ban Bendamustine 2008 FDA 90Y-Ibritumomabtiuxetan FDA 2002

Pentostatin HSL 1995

1990

1994

CHOP-séma - NHL 1993

1998

2002

Rituximab FDA, EMA befogadás 1998

Lenalidomide FDA MCL 2013

2006

2010

Ofatumomab CLL 2010 EMA, 2014 FDA

2014

Brentuximab-vedotin - HL, sALCL - FDA 2011, EMA 2012 Ibrutinib CLL, MCL 2013-2014 FDA, EMA

Cladribine - HSL 1996

Obinotuzumab CLL FDA 2013, EMA 2014

Célzott terápia Kemoterápia

Immunoterápia

Rituximab – mérföldkő a B-sejtes lymphoid betegségek kezelésében Rituximab szerepe diffúz nagy B-sejtes lymphoma (DLBCL) kezelésében

Hosszútávú – 10 éves - túlélés IDŐS, diffúz nagy B-sejtes lymphomában (DLBCL) betegeken R(rituximab) rituximab)-CHOP vs CHOP kezelteken (GELA vizsgálat)

R-CHOP: átlagos 5 éves túlélés 60-70%

Ötéves túlélés után a vezető halálokok már a második tumor és az érbetegségek voltak Coiffier és mtsai, Clin Lymphoma Myeloma, 2012 Jun

Mérsékelt malignitású lymphomák

A BB-sejtes nem nem--Hodgkin lymphomák klinikai felosztása Prognosztikus csoportok

B-Sejtes

Mérsékelt malignitású (indolens)

Krónikus lymphoid leukémia (CLL) Waldenström macroglobulinaemia Hajas sejtes leukémia (HSL) Splenikus marginális zóna lymphoma Follicularis lymphoma Grade II-II Plasmocytoma/myeloma

Mérsékelten agresszív lymphomák

Köpenysejtes lymphoma Follicularis lymphoma Grade III

Agresszív lymphoma

Diffúz nagy nagy--B-sejtes NHL

Nagyon agresszív lymphomák

Prekurzor B- Lymphoblastos lymphoma lymphoma/ALL /ALL Burkitt lymphoma

Follicularis lymphoma MIB1

Grade 3a

Grade 3b Grade 1 MIB

Grade 2

Kezelési lehetőségek follicularis lymphomában Figyelő várakozás R-Chlorambucil (Leukeran) Leukeran) R-CVP/R CVP/R--CHOP R-bendamustin

Relapszus esetén Zevalin radioimmunter. radioimmunter. Őssejtátültetés



BRAF mutáció HSL-ban

Bendamustine 2008 FDA befogadás (felfedezve 1963) 90Y-Ibritumomabtiuxetan FDA 2002


1990

1994


1998

2002

Rituximab FDA, EMA 1998


2006

2010


2014





Immunoterápia

Alapvető új eredmények indolens NHL kezelésében • B-sejtes malignitások kezelésében alapvető stratégiát jelent a R-CHOP protokoll • Új eredmények bendamustin alkalmazásával – 1963-ban fejlesztették ki az akkori NDK-ban – Évtizedekig kevés adat, utána kiváló eredmények hematológiai betegségek kezelésében

• R-Bendamustin protokoll fázis III non-inferioritási vizsgálat RCHOP-al szemben: – Összesen 549 indolens NHL beteg – Előnyösebb progressziómentes túlélés R-CHOP-al szemben (R-B: 69,5 hónap vs. R-CHOP: 31,2 hónap) – Előnyösebb mellékhatásprofil Rummel MJ et al.: Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2013. 381: 1203–10.

R-bendamustin vs R-CHOP: progressziómentes túlélés

Rummel MJ et al.: Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2013. 381: 1203–10.



BRAF mutáció HSL-ban Bendamustine 2008 FDA

90Y-Ibritumomab-tiuxetan FDA befogadása 2002


1990

1994


1998

2002


2006


2010

2014




Célzott terápia Immunoterápia Kemoterápia

Zevalin radioimmunoterápia ( RIT) Az izotóp + antitest komplex előnyei az NHL kezelésében:

• Az antitest- kötődés helyétől távolabb eső tumorsejtek is elpusztithatók ( kereszttűz)

• Antigén- negativ tumorsejtre is hat

B-CLL: mérsékelt malignitású NHL

CD19+

Malignus B sejt

CD20+ CD52+

CLL: Rai féle stádiumok (fizikális vizsgálat + vérkép) Stádiumok Kis rizikójú

Közepes rizikójú

Nagy rizikójú

0

csak limfocita szaporulat ( >5 G/l)

I

limfocitaszaporulat + nyirokcsomónagyobbodás

Átlagos túlélés > 15 év 9 év 5 év

II

Fentiek + máj- és lépnagyobbodás III Fentiek + anaemia

2 év

IV fentiek + thrombopenia

2 év

Monomorph lymphoid csontvelőinfiltrátum CLL-ben

Prognosztikai (a kórjóslatot elősegítő) tényezők a lassú és a gyors kórlefolyású esetekben

Kétféle B sejttípus elkülönítése sejtfelszíni tulajdonságok

citogenetikai eltérések

pl. CD 38

pl. 1717-es kromoszóma egyik karjának hiánya

Kezelési lehetőségek spektruma

Palliációtól (az esetek 90 90%-a)

Az allogén őssejtátültetésig terjed

A CLL-es beteget nem minden esetben kell kezelni, sőt….. Előrehaladott klinikai stádium (Rai (Rai III és IV) anaemia,, thrombopenia anaemia a csontvelőérintettség miatt anaemia,, thrombopenia anaemia immunológiai okból Extrém nagy fehérvérsejtszám 400000/ 400000/mikroliter mikroliter felett Hypogammaglobulinaemia,, ismételt fertőzések Hypogammaglobulinaemia

Túlélés CLLCLL-ben B és C stádiumú CLLCLL-ben a kezelés nem befolyásolta a túlélést

A túlélés valószínűsége a diagnózistól 5 genetikai kategóriában

Blood 1998 1998--2001

N Engl J Med 2000

Krónikus lymphoid leukémia: Progressziómentes túlélés: FCR versus FC (CLL8 vizsgálat) Median observációs idő 25.5 hónap

Cumulative survival

1.0 FCR

0.8

FC 0.6

0.4

0.2

Medián PFS: FC- vel 32.3 hónap vs FCR esetén 42.8 hónap 0.0

p = 0.000007 0

6

12

18

24

30

36

PFS (hónap) Hallek M, Fingerle Rowson G, Fink AM et al. Blood 2008; 112; abstract 325.

42

48

54



BRAF mutáció HSL-ban

Belinostat relabált/refrakter PTCL FDA 2014

Bendamustine 2008 FDA 90Y-Ibritumomabtiuxetan FDA 2002


1990

1994


1998

2002


2006



Temsirolimus MCL EMA 2007

2010


2014




CLL – refrakter / relabált betegség kezelési lehetőségei - Ofatumumab • Refrakter/relabált CLL kezelésére EMA törzskönyv 2010 óta • Fludara kezelésre alkalmatlan CLL kezelésére chlorambucillal kombinációban első vonalbeli kezeléshez FDA által jóváhagyva

• Ibrutinib • Idelalisib • Lenalidomid • R-Lenalidomid

• Ofatumumab

•

Teljesen humán anti-CD20 monoklonális antitest

•

Rituximabhoz képest alacsonyabb elméleti szövődményarány

•

Más epitópot céloz – eltérő in vitro és in vivo hatékonyság

•

Monoterápiában 50%-ban váltott ki választ refrakter/relabált CLL-ben.

• R-Bendamustin Coiffier B et al.: Safety and efficacy of ofatumumab, a fully human monoclonal anti-CD20 antibody, in patients with relapsed or refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia: a phase 1-2 study. Blood. 2008. 111:1094-1100.

CLL: chlorambucil+ GA101(Gazyva) vs Rituximab

Progressziómentes túlélés

Progressziómentes túlélés összehasonlítása 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0

3

6

9

12

15

18

21

24

27

30

33

36

39

60 31

34 14

12 5

4 2

1 0

0 0

Idő (hónapok) Progressziómentes #: G-Clb: 330 307 302 278 R-Clb: 330 317 309 259

213 163

156 114

122 72

93 49

Median observation time: G-Clb, 18.8 months; R-Clb, 18.6 months Type 1 error controlled through closed test procedure; P value of the global test was <0.0001 Independent Review Committee-assessed progression-free survival (PFS) was consistent with investigator-assessed PFS

Új szerek az indolens NHL, köpenysejtes lymphoma kezelésében

• Az indolens NHL-k és a köpenysejtes lymphoma kezelése egyelőre nem megoldott • Az 1. vonalbeli kezelésre adott válasz sokszor csak átmeneti • A relabált/refrakter esetek kezelésében jelenleg NEM a citosztatikus kezelés, hanem az új szerek, a célzott terápiák kezdenek előtérbe kerülni

Idelalisib relabált Jelentős felfedezések a lymphoid betegségek CLL FDA/EMA 2014 kezelésében BRAF mutáció HSL-ban Bendamustine 2008 FDA 90Y-Ibritumomabtiuxetan FDA 2002


1990

1994


1998

2002



2006

2010


2014

Brentuximab-vedotin - HL, sALCL - FDA 2011, EMA 2012

Ibrutinib CLL, MCL 20132014 FDA, EMA




Tirozin-kináz gátlók indolens NHL kezelésében Fókuszban a B-sejt receptor szignálútvonal

Tirozin-kináz gátlók indolens lymphomák kezelésében IBRUTINIB • Bruton-féle tirozin kináz szelektív gátlása – FDA jóváhagyás relabált/refrakter CLL kezelésére 2014 február – FDA jóváhagyás relabált/refrakter köpenysejtes lymphoma kezelésére 2013 november – EMA ‚positive opinion’ 2014 július

• Eddigi rizikófaktoroktól független, jó terápiás válasz relabált/refrakter CLL-ben: – 26 hó után OS: 83% – 26 hó után PFS: 75%!

IDELALISIB • Foszfatidilinozitol-3-kináz delta szelektív gátlása – FDA jóváhagyás rituximabbal kombinálva relabált CLL kezelésére 2014 júliustól – EMA ‚positive opinion’ 2014 július

• Átlagosan 5 korábbi kezelésen átesett refrakter/relabált CLL betegekben fázis 2 vizsgálat – 11 hónapnál medián PFS-t még nem értek el.

Byrd JC et al.: Targeting BTK with Ibrutinib in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Eng J Med. 2013. 369:32-42. Coutre SE et al.: Phase I study of CAL-101, an isoform-selective inhibitor of phosphatidylinositol 3-kinase P110d, in patients with previously treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2011. 29:suppl;6631.

Gyomor MALT lymphoma

(API2-MALT1 kiméra gén +) Endoscopia: utcakőszerű rajzolat (indigocarminnal még kifejezettebb) Hisztológia: monoton infiltráció Mérsékelt malignitású folyamat

A gyomor MALTMALT-lymphoma molekuláris patogenezise

Antibiotikus kezelés non-Hodgkin lymphomákban NHL típus

A megelőző gyulladás etiológiai tényezői

antibiotikum

Gyomor indolens MALT lymphoma

Helicobacter pylori

amoxicillin+chlarythromycin (+PPI) egy hétig

Mediterrán lymphoma Campylobacter jejuni (IPSID, immunoproliferative small intestinal disease)

Tetracyclin 1g /d 6 hónapig Amoxicillin+clarythromy cin+metronidazol 5 hónapig

Cutan MALT NHL

Borrelia burgdorferi

Conjunctivalis MALT lymphoma

Chlamydia psittaci

doxycyclin (cefotaxim) Doxycyclin 3 hétig

A

B

(A A)

Kezelés előtti endoscopia: multiplex polypoid léziók centralis erythematosus benyomattal a corpusban és a funduson

(D) B 4 hónappal az eradikációs kezelés után a corpus és fundus lymphomás masszái jelentősen regrediáltak

Conjunctivalis lymphoma regressziója Chlamydia psittaci eradikációs kezelés hatására

Conjunctivalis lymphoma Chlamydia psittaci eradikációs kezelés előtt

és 7 évvel később…



BRAF mutáció HSL-ban Bendamustine 2008 FDA 90Y-Ibritumomabtiuxetan FDA 2002


1990

1994


1998

2002



2006

2010


2014





Immunoterápia

Brentuximab-vedotin Adcetris

• CD30-ellenes monoklonális antitest, melyhez egy mikrotubulus gátló készítményt konjugáltak CD30 pozitív sejtek célzott destrukciója • Indikációk (FDA 2011-ben, az EMA 2012) – Autológ őssejtátültetés után relabált Hodgkin lymphoma kezelésére – Relabált Hodgkin lymphoma harmadik vonalbeli kezelésére – Terápiarefrakter szisztémás anaplasztikus nagysejtes lymphoma (T-sejtes) kezelésére

Lymphomás betegek esélyei a célzott kezelések korában

Hajas sejtes leukémia

Hajas sejtes leukémia (HSL) Klinikum:

splenomegalia nincs tapinthatólymphadenomegalia infekciók

vérkép:

pancytopenia, monocytopenia ritkán leukémiás

HSL: elsővonalbeli cladribinkezelés, össztúlélés

Cladribin Pentostatin

9 évnél: 97% 10,8 évnél: 96%



BRAF V617F pontmutáció kimutatása HSL-ban 2011 Bendamustine 2008 FDA

Pentostatin hajas sejtes leukemiában 1995

1990

1994



90Y-Ibritumomabtiuxetan FDA 2002

1998

2002


Cladribine hajas sejtes leukemiában 1996

2006

2010

2014

Brentuximab-vedotin - HL, sALCL - FDA 2011, EMA 2012 Ibrutinib CLL, MCL 2013-2014 FDA, EMA Obinotuzumab CLL FDA 2013, EMA 2014


BRAF V600E mutáció gyakorisága malignus betegségekben HSL – eddigi adatok szerint

Melanoma malignum

50%

V600E neg

V600E poz

V600E poz

50%

100% Langerhans sejtes histiocytosis

40%

60%

V600E poz

V600E poz

57% V600E neg

V600E neg

43%

Papilláris pajzsmirigy carcinoma

Tiacci, E et al.; N Engl J Med 2011;364:2305-15.

Vemurafenib (BRAF gátló) kezelés hatása egy többszörösen terápiarezisztens HSL betegben

Összefoglalás • Lymphoproliferatív betegségek kezelésében az elmúlt évtizedben számos forradalmi újítás történt. • Az elmúlt 12 hónap során mind az EMA, mind az FDA két új tirozin-kináz gátló készítményt fogadott be indolens lymphomák kezelésére • A gyorsan fejlődő terápiás lehetőségek mellett a lymphomák prognózisa folyamatosan javul

Akut myeloid leukémia, perifériás kenet

AML tünetei • Csontvelő elégtelenség • Coagulopathia • Leukocytosissal összefüggő tünetek • Extramedulláris manifesztációk (granulocytás (granulocytás sarcoma) sarcoma) • Metabolikus zavarok

Az AML klinikai felosztása • De novo – Főleg fiatalok – Derült égből – Kromoszóma transzlokációk – Kemokurabilis lehet

• Secunder – Idősek betegsége – Anamnézis ! MDS,MPD, gyógyszer – Numerikus és komplex aberrációk – Legtöbbször fatalis

Akut myeloid leukémia • A túlélés fő tényezői

• Életkor • Citogenetika • Molekuláris genetika



Döhner és mtsai, ELNET, 2010



©2012 by American Society of Hematology

Grossmann V et al. Blood 2012;120:2963-2972

AML kuratív célú kemoterápiás kezelése (60 alatti, 65, 70 ? éves kor alatt) 1. nap

2. nap

3. nap

1. nap

2. nap

3. nap

4. nap

5. nap

6. nap

7. nap

Cytarabin 100-200 mg/m2/d folyamatos iv. inf.

Anthracyclin: daunorubicin 60- (90) mg/m2/die vagy idarubicin 10-12mg/m2/d, vagy mitoxantron 10-12mg/m2/d

• Indukciós kezelés: „7+3” kezelési séma

kezelés

CR relapsus

1012 1010 108

Klinikai dg Morfológiai dg

MRD

106 104 102

A kimutahatóság határa alatt

konsolidáció gyógyulás

AML kuratív célú kemoterápiás kezelésével elért eredmény konszolidálása

1. nap

3. nap

5. nap

3 g/m2/d Cytarabin 12 óra alatt bejutattva

• Konszolidációs kezelés: 4 ciklus nagy dózisú cytarabin terápia (HiDAC)

Belgyógyászati szempontok érvényesítése az akut leukémia kezelésében

• APL: t(15;17)(q22;q12); PML-RARA Akut promyelocytás leukemia (APL,M3). külön entitásként kezeljük mind prognózisát (időben felfedezve kiváló), mind kezelését tekintve erősen eltér a többi AML-től.

M3 fagottsejtekkel

Hypergranuláris M3

Hypogranuláris M3

Idült myeloproliferatív betegségek Miért idült ?

Akut és krónikus myeloproliferatív betegség megkülönböztetése ___________________________________________________ akut myeloid leukémiát definiáló sajátság alapján: 20 %-os vagy afeletti blast-arány a csontvelőben és/vagy a perif. és ennek következményei

Ferezissel eltávolított leukémiás massza ( 10 l feletti) CML blasztos fázisban diagnosztizált 34 éves beteg esetében

Krónikus myeloid leukémia (CML):

Az összes leukémia esetek 15-20%-a

Incidencia: 1,7-2,2 /100 000 lakos/év, az életkorral nő

Kórlefolyás: a CML fázisai Előrehaladott fázisok Krónikus fázis

átlagosan 5-6 év

Akcelerált fázis

Blasztos krízis

Átlagos tartam

Átlagos túlélés

6–9 hónap

3–6 hónap

–A dg. az esetek 50%50%-ban rutin labor vizsgálatok során derül ki –Az esetek 85%85%-ra a krónikus fázisban derül fény

A CML krónikus fázisának jellemzői Az esetek 2525-35%35%-a tünetmentes,

de akcel. és blastos fázis !!!!!

Vérsejtszámok:

granulocytosis (gyakran 1010-50 G/l) kvalitatív vérképben balratolódás Eosinophila,basophilia Thrombocytosis

Fizikálisan:: Fizikálisan

splenomegalia

Citogenetika:

t(9;22) Philadelphia kromoszóma poz (BCR/ABL poz: breakpoint cluster régió és az ABL protoonkogén fúziójából)

Diagnosztika krónikus myeloid leukémiában Szövettani szubtípus meghatározás Kariotípus t (9;22) FISH BCR/ABL transzkript mennyiségi meghatározás

BCR-ABL fúziós gén képződése

Modellbetegség: Krónikus Myeloid Leukémia (CML) Philadelphia kromoszóma

t(9;22) transzlokáció

BCR-ABL1 fúziós gén

B. Druker STI 517

Imatinib (Glivec)

ABL1 KD mutációk

Dasatinib (Sprycel)

Nilotinib (Tasigna)

3. generációs szerek

2G-TKI elsővonalban • Követés • Citogenetika • Génexpresszió • Mutációk • TKI kezelés elhagyása • NGS diagnosztika

Krónikus myeloid leukémia Kezelés első vonalban • Támogatott, első vonalban adható készítmények: – Imatinib (Glivec) 1x400 mg – Nilotinib (Tasigna) 2x300 mg

Dasatinib: – OEP finanszírozás még előkészület alatt – Több molekuláris támadáspont miatt a második vonalba történő tartalékolás is ésszerű – Jelenlegi dózisban kevésbé jellemző, korábban előfordult tisztázatlan eredetű hidrothorax

Donorkeresés és HLA-tipizálás szükséges: – Rokon donor: • Figyelmeztető jelek diagnóziskor • TKI intolerancia • Első vonalban adott TKI kezelés kudarca

– MUD keresés, ha nincs rokon donor: • Terápiás kudarc 2. gen. TKI adásával 1. vonalban • T315I mutáció jelenléte • Akcelerált, vagy blasztos fázis.

A BCR/ABL fúziós transzkript szintje 35 éves CML-es betegünkön tartós imatinib szedés mellett

BCR-ABL1% -ABL1%

1000

100

10

1

0,1

0,01

0,001

Semmelweis Egyetem I. Pathológia

Modellbetegség: Krónikus Myeloid Leukémia (CML) 1200 beteg Magyarországon (évente 100 új beteg)

~2,5% Monitorozás

Célzott terápiák: Imatinib (650e Ft/hó) =7.8M Ft/év/beteg Nilotinib (738 eFt/hó)

TKI terápia

Dasatinib (1000e Ft/hó) Molekuláris diagnosztika: BCR-ABL1 RQ-PCR (45e Ft?/teszt) = 180e Ft/év

2. generációs TK gátlók választása CML előrehaladott fázisában Fő szempontok • Akcelerált fázis vagy blastos fázis • Mutáció típusa • Kísérő betegségek jelenléte és fajtája

Második generációs TK gátló megválasztása második és harmadik vonalbeli kezeléshez

Jabbour, Leukemia, 2009

Vérzsírok emelkedése nilotinib mellett - gondozás • Kezelés a mindenkori kardiovasculáris rizikó és a hatályos irányelvek alapján (score táblázatok). • Nilotinib in vivo vizsgálatok alapján gátolja a CYP 3A4 enzim aktivitását, így gyógyszerinterakciókra vezetve. • HMG-Coa reduktáz gátló (statin) készítmények közül a CYP 3A4 enzimen metabolizálódó készítmények helyett a CYP 2C9 által lebontott szerek használata javasolt. CYP3A4 enzim által CYP2C9-en, vagy nem CYP metabolizált szerek – nilotinib enzimek által metabolizált mellett interakció miatt adásuk statinok – nilotinib mellett nem javasolt javasolt szerek: • Mevastatin • Rosuvastatin • Lovastatin • Pitavastatin • Atorvastatin • Pravastatin • Simvastatin • Fluvastatin

Második generációs TK gátlók mellékhatása Nilotinib

Dasatinib

0%

Össz: 27 % Grade 3/4: 6 %

Vércukor emelkedés

+

–

Plazma lipid eltérések

+

?

Lipase emelkedés Pancreatitis

10 % <1%

–

Bilirubin emelkedés

6-16 %

0

+/-

+ (thr. funkció zavar)

QTc megnyúlás

+

+

Pulmonalis hypertensio

?

+ (reverzibilis)

Pleuralis folyadék

Vérzés

A kezelésre adott molekuláris válasz foka prognosztikus tényező

A molekulárisan célzott kezelés során a CML klasszikus 3 fázisú kórelfolyás megváltozhat

Előrehaladott fázisok Krónikus fázis

átlagosan 5-6 év stabilizáció

Akcelerált fázis

Blasztos krízis

Átlagos tartam

Átlagos túlélés

6–9 hónap

3–6 hónap

Betegségtartam és túlélés CMLCML-ben 2000 előtt Krónikus fázis 3-5 év

Akcelerált fázis 12--18 hónap 12 hónap

2000 után (a betegek többségében) Krónikus fázis Több mint 20 év? Gyógyulás (allogén őssejt áttültetés nélkül is)?

Blastos fázis 3-9 hónap

Polycythaemia vera

POLYCYTHAEMIA RUBRA VERA (PRV) Pancytosissal járó krónikus myeloproliferatív megbetegedés. megbetegedés.

Norm. cellularitású csv.

PV: Mindhárom csontvelői sejtrendszer autonom proliferációja Fürdés után kínzó bőrviszketés!

Polycythaemia vera – WHO diagnosztikus kritériumok (2008) Két major, vagy az első major és két minor kritérium megléte szükséges. Major kritériumok: 1. 2.

Hb>185 g/L (ffi), vagy Hb>165 g/L (nő) JAK v617f, vagy JAK exon 12 mutáció jelenléte

Minor kritériumok: 1. 2. 3.

Trilineáris proliferáció a csontvelőben Normális alatti szérum EPO szint Endogén erythroid kolóniaképző képesség

Incidencia: kb. 2/100 ezer lakos/év Várható túlélés megfelelő kezelés mellett: kb. 15 év diagnózistól Tefferi A et al.: Proposals and rationale for revision of the WHO diagnostic criteria for PV, ET, and PMF: Recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood 2007;110:1092–1097.

Szerzett JAK2 mutáció felfedezése:2005 Pontmutáció a JAK2 gén JH2 pseudokináz doménjében (V617F)

A tirozinkináze fehérje 617-es poziciójában a Valin helyett Phenylalanin van, ami a tirozin folyamatos foszforilációjához vezet és erythrocytosist idéz elő

JAK2 V 617 F mutáció gyakorisága

Polycythaemia vera 95-98%

Essentialis thrombocythaemia

Idiopathiás myelofibrózis

35%

Erősebb pozitív, mint negatív prediktív érték

50 %

Polycythaemia vera: KEZELÉS = GONDOZÁS

- a vérkép normalizálása - a szövődmények megelőzése Cél: a Ht 0.45 alatti szinten tartása - Standard kemoterápia :

hydroxyurea (Litalir) Litalir)

- Thrombocyta aggregatiót gátlás: gátlás: acetylsalicylsav

Essentialis thrombocythaemia

Essentialis thrombocythaemia: ET mind a 4 kritérium 1. Tartós thrombocytosis (> 450 G/l ) 2. Csontvelőbiopszia: főleg megakaryocytaproliferáció, érett, nagy megakar.

3. Többi myeloprolif. betegség kizárása 4. JAK2V617F vagy más klonális marker + reaktív thrombocytosisok kizárása Matolcsy, Udvardy, Kopper Hematológiai betegségek atlasza Medicina, 2006

Diagnózishoz vezető út ET-ban Vérlemezke szám >450 G/L • Perif. Kenet értékelése • Akut fázis reakció? • Vasraktárak?

Akut fázis reakció

Csökkent vasraktárak vaspótlás

Reaktív thrombocytosis

Normál Vérkép kontroll

Vérkép kontroll

Perzisztáló idiopathiás thrombocytosis • • •

Molekuláris vizsgálatok Csontvelő vizsgálat Cytogenetika

További vizsgálatok

Diagnosis Harrison CN, Bareford D, Butt N, et al. Guideline for investigation and management of adults and children presenting with a thrombocytosis. Br J Haematol. 2010;149(3):352–375.

Rizikócsoportba sorolás esszenciális thrombocythaemiában Nagy kockázat • Beteg életkora > 60, vagy • ET-hoz kapcsolódó thrombotikus, vagy vérzéses esemény, vagy • Vérlemezke szám > 1500 G/L szerzett von Willebrandt-kór miatti vérzésveszély

Közepes kockázat/egyes források kétségbe vonják létjogosultságát/ • Nincs magas rizikót jelentő tényező, és a beteg életkora 40-60 év

Kis kockázat: Nincs magas rizikót jelentő tényező, és a beteg életkora <40 év

Harrison CN, Bareford D, Butt N, et al. Guideline for investigation and management of adults and children presenting with a thrombocytosis. Br J Haematol. 2010;149(3):352–375.

Primer myelofibrosis

MYELOFIBROSIS : kezelés Nincs kialakult kezelési algoritmus Kezelési lehetőségek hydroxyurea (Litalir) Litalir) szteroid (imunhemolízis (imunhemolízis+ +hypersplenia esetén) vvt--szupportáció (mindig választott vvt) vvt vvt) a vastúlterhelés csökkentése Fiatal (pl. < 55 éves a beteg) betegen allogén őssejt őssejt--transzplantáció mérlegelendő!

Prognózis

2011 : ruxolitinib (JAKAFI) FDA eng.

Molekulárisan célzott kezelések

Recommend Documents