Lymphomák és myeloproliferatív betegségek
Dr. Demeter Judit
[email protected] demjud @bel1.sote.hu Semmelweis Egyetem ÁOK., I.sz. Belgyógyászati Klinika
Molekulárisan célzott kezelések CML
tirozinkináz-gátlók
imatinib (Glivec)
CD-20+
anti-CD20 antitest
rituximab
B-sejtes NHL
.
(MabThera)
Lymphadenomegaliával jelentkező beteg anamnézise Infekció? Háziállatok ? Macskakarmolás? Gyógyszerszedés? Utazás egzotikus külföldi országba? Autoimmun betegség? Szexuális irányultság? Lymphomás beteg a családban?
Fizikális vizsgálat:
nyirokcsomó status? hepatosplenomegalia? vena cava superior syndroma?
Lymphadenomegaliával jelentkező beteg vizsgálata B-tünetek keresése:
fogyás, lázas állapotok, nagyfokú éjszakai verejtékezés
Extranodális lokalizáció keresése: gastrointestinalis cutan ocularis adnexalis
központi idegrendszeri lymphomák
A lymphomák prognosztikai csoportosításának alapja Szövettani vizsgálat A betegség stádiumának meghatározása
Nyak— Nyak —mellkas és hashas-kismedence CT Csontvelőbiopszia Nemzetközi prognosztikai index (IPI score score)) kiszámítása
Csontvelőbiopsziás előkészítés: biopszia Yamshidi tűvel a spina iliaca post. sup terüle
A csontvelő aspiratio és biopszia menete
Komplex diagnosztika malignus hematológiai megbetegedésekben Klinikai dg. morfológiai dg. Immunológiai dg. citogenetikai dg. Molekuláris dg.
Hodgkin Limfóma Klasszikus HL (NS, MC, LR, LD, NLPHL)
Non Hodgkin Limfóma (NHL) Indolens B sejt Follic Lymphoma SLL/krónikus lymphoid leuk MZL LP (WM) T/NK sejt Mycosis fungoides Sézary sy Primer cutan ALCL
Myeloma multiplex
Agresszív
Nagyon Agresszív
B sejt DLBCL FLg3 and tFL MCL (intermedier malignitás) Primer effusiós
B sejt Pre-B limfoblasztos Burkitt
T/NK sejt ALCL AITL Subc. panniculitis-like Blastic NK Extnanodal NK/T nasal Enteropatia-assz. Hepatosplenikus PTCL NOS
T/NK sejt Pre-T limfoblasztos
B-sejtes non-Hodgkin lymphomák klinikai felosztása Kifejezett malignitású lymphomák • Kuratív célú kezelés mihamarabb • Pl. R-CHOP • Gyors progressziójú betegség, jelentős korai mortalitás • Az esetek egy részében tartós gyógyulás érhető el
Mérsékelt malignitású lymphomák • Kezelés csak megfelelő indikáció fennállása mellett • Pl. R-FC, R-CVP • Indolens lefutás, egyes esetekben >10 év • Kezelés a túlélés megnyújtására, de gyógyíthatatlan • Kuratív kezelés – a jövő?
B-sejtes non-Hodgkin lymphomák klinikai felosztása Mérsékelt malignitású Kifejezett malignitású lymphomák Intermedier malignitású lymphomák lymphomák • Kuratív célú kezelés mihamarabb • Kedvezőtlen jellemzők • Kezelés mindkét csak megfelelő indikáció fennállása mellett • Pl. R-CHOP, R-Benda csoportból • Pl. R-FC, R-CVP • Progresszió gyorsabb, mint a • Gyors progressziójú betegség, csoportban jelentős korai mortalitásmérsékelt malignitású • Indolens lefutás, egyes esetekben >10 év • tartós Jelenlegi ismeretek alapján mégis • Az esetek egy részében gyógyíthatatlan• kórképek gyógyulás érhető el Kezelés a túlélés megnyújtására, de • Típuspélda: köpenysejtes gyógyíthatatlan NHL • Kuratív kezelés – a jövő?
Immunterápiás célpontok a B-limfocita felszínén
MabThera (rituximab): (rituximab): Egér/humán kiméra monok mono kloná lonális anti antitest test Kiméra IgG
1
Variábilis régió (egér) egér) specifikusan kötődik a CD20 CD20--hoz
Humá Hum án κ konstans régió gió
Humá Hum án
pre-B- és B-sejtek preCD20 molekulájához kötődik
Hatásmech.: spec. CD20 kötődés ADCC, CDC B sejt depletálás
A CD20 antigén, mint az immunterápia célpontja Őssejt Pre-PreB sejt
Pre-B sejt
éretlen B sejt
érett Aktivált B sejt B sejt
Antigén független
Plazma sejt
Antigén függő
CD20 kifejeződés a sejten
korai B-sejtes fehérvérűség
B-sejtes Lymphomák /CLL
Myeloma multiplex
a „rituximab-éra „
Jelentős felfedezések a lymphoid betegségek kezelésében
Idelalisib relabált CLL FDA/EMA 2014
BRAF mutáció HSL-ban Bendamustine 2008 FDA 90Y-Ibritumomabtiuxetan FDA 2002
Pentostatin HSL 1995
1990
1994
CHOP-séma - NHL 1993
1998
2002
Rituximab FDA, EMA befogadás 1998
Lenalidomide FDA MCL 2013
2006
2010
Ofatumomab CLL 2010 EMA, 2014 FDA
2014
Brentuximab-vedotin - HL, sALCL - FDA 2011, EMA 2012 Ibrutinib CLL, MCL 2013-2014 FDA, EMA
Cladribine - HSL 1996
Obinotuzumab CLL FDA 2013, EMA 2014
Célzott terápia Kemoterápia
Immunoterápia
Rituximab – mérföldkő a B-sejtes lymphoid betegségek kezelésében Rituximab szerepe diffúz nagy B-sejtes lymphoma (DLBCL) kezelésében
Hosszútávú – 10 éves - túlélés IDŐS, diffúz nagy B-sejtes lymphomában (DLBCL) betegeken R(rituximab) rituximab)-CHOP vs CHOP kezelteken (GELA vizsgálat)
R-CHOP: átlagos 5 éves túlélés 60-70%
Ötéves túlélés után a vezető halálokok már a második tumor és az érbetegségek voltak Coiffier és mtsai, Clin Lymphoma Myeloma, 2012 Jun
Mérsékelt malignitású lymphomák
A BB-sejtes nem nem--Hodgkin lymphomák klinikai felosztása Prognosztikus csoportok
B-Sejtes
Mérsékelt malignitású (indolens)
Krónikus lymphoid leukémia (CLL) Waldenström macroglobulinaemia Hajas sejtes leukémia (HSL) Splenikus marginális zóna lymphoma Follicularis lymphoma Grade II-II Plasmocytoma/myeloma
Mérsékelten agresszív lymphomák
Köpenysejtes lymphoma Follicularis lymphoma Grade III
Agresszív lymphoma
Diffúz nagy nagy--B-sejtes NHL
Nagyon agresszív lymphomák
Prekurzor B- Lymphoblastos lymphoma lymphoma/ALL /ALL Burkitt lymphoma
Follicularis lymphoma MIB1
Grade 3a
Grade 3b Grade 1 MIB
Grade 2
Kezelési lehetőségek follicularis lymphomában Figyelő várakozás R-Chlorambucil (Leukeran) Leukeran) R-CVP/R CVP/R--CHOP R-bendamustin
Relapszus esetén Zevalin radioimmunter. radioimmunter. Őssejtátültetés
Jelentős felfedezések a lymphoid betegségek kezelésében
Idelalisib relabált CLL FDA/EMA 2014
BRAF mutáció HSL-ban
Bendamustine 2008 FDA befogadás (felfedezve 1963) 90Y-Ibritumomabtiuxetan FDA 2002
Pentostatin HSL 1995
1990
1994
CHOP-séma - NHL 1993
1998
2002
Rituximab FDA, EMA 1998
Lenalidomide FDA MCL 2013
2006
2010
Ofatumomab CLL 2010 EMA, 2014 FDA
2014
Brentuximab-vedotin - HL, sALCL - FDA 2011, EMA 2012 Ibrutinib CLL, MCL 2013-2014 FDA, EMA
Cladribine - HSL 1996
Obinotuzumab CLL FDA 2013, EMA 2014
Célzott terápia Kemoterápia
Immunoterápia
Alapvető új eredmények indolens NHL kezelésében • B-sejtes malignitások kezelésében alapvető stratégiát jelent a R-CHOP protokoll • Új eredmények bendamustin alkalmazásával – 1963-ban fejlesztették ki az akkori NDK-ban – Évtizedekig kevés adat, utána kiváló eredmények hematológiai betegségek kezelésében
• R-Bendamustin protokoll fázis III non-inferioritási vizsgálat RCHOP-al szemben: – Összesen 549 indolens NHL beteg – Előnyösebb progressziómentes túlélés R-CHOP-al szemben (R-B: 69,5 hónap vs. R-CHOP: 31,2 hónap) – Előnyösebb mellékhatásprofil Rummel MJ et al.: Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2013. 381: 1203–10.
R-bendamustin vs R-CHOP: progressziómentes túlélés
Rummel MJ et al.: Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2013. 381: 1203–10.
Jelentős felfedezések a lymphoid betegségek kezelésében
Idelalisib relabált CLL FDA/EMA 2014
BRAF mutáció HSL-ban Bendamustine 2008 FDA
90Y-Ibritumomab-tiuxetan FDA befogadása 2002
Pentostatin HSL 1995
1990
1994
CHOP-séma - NHL 1993
1998
2002
Rituximab FDA, EMA 1998
2006
Ofatumomab CLL 2010 EMA, 2014 FDA
2010
2014
Brentuximab-vedotin - HL, sALCL - FDA 2011, EMA 2012 Ibrutinib CLL, MCL 2013-2014 FDA, EMA
Cladribine - HSL 1996
Obinotuzumab CLL FDA 2013, EMA 2014
Célzott terápia Immunoterápia Kemoterápia
Zevalin radioimmunoterápia ( RIT) Az izotóp + antitest komplex előnyei az NHL kezelésében:
• Az antitest- kötődés helyétől távolabb eső tumorsejtek is elpusztithatók ( kereszttűz)
• Antigén- negativ tumorsejtre is hat
B-CLL: mérsékelt malignitású NHL
CD19+
Malignus B sejt
CD20+ CD52+
CLL: Rai féle stádiumok (fizikális vizsgálat + vérkép) Stádiumok Kis rizikójú
Közepes rizikójú
Nagy rizikójú
0
csak limfocita szaporulat ( >5 G/l)
I
limfocitaszaporulat + nyirokcsomónagyobbodás
Átlagos túlélés > 15 év 9 év 5 év
II
Fentiek + máj- és lépnagyobbodás III Fentiek + anaemia
2 év
IV fentiek + thrombopenia
2 év
Monomorph lymphoid csontvelőinfiltrátum CLL-ben
Prognosztikai (a kórjóslatot elősegítő) tényezők a lassú és a gyors kórlefolyású esetekben
Kétféle B sejttípus elkülönítése sejtfelszíni tulajdonságok
citogenetikai eltérések
pl. CD 38
pl. 1717-es kromoszóma egyik karjának hiánya
Kezelési lehetőségek spektruma
Palliációtól (az esetek 90 90%-a)
Az allogén őssejtátültetésig terjed
A CLL-es beteget nem minden esetben kell kezelni, sőt….. Előrehaladott klinikai stádium (Rai (Rai III és IV) anaemia,, thrombopenia anaemia a csontvelőérintettség miatt anaemia,, thrombopenia anaemia immunológiai okból Extrém nagy fehérvérsejtszám 400000/ 400000/mikroliter mikroliter felett Hypogammaglobulinaemia,, ismételt fertőzések Hypogammaglobulinaemia
Túlélés CLLCLL-ben B és C stádiumú CLLCLL-ben a kezelés nem befolyásolta a túlélést
A túlélés valószínűsége a diagnózistól 5 genetikai kategóriában
Blood 1998 1998--2001
N Engl J Med 2000
Krónikus lymphoid leukémia: Progressziómentes túlélés: FCR versus FC (CLL8 vizsgálat) Median observációs idő 25.5 hónap
Cumulative survival
1.0 FCR
0.8
FC 0.6
0.4
0.2
Medián PFS: FC- vel 32.3 hónap vs FCR esetén 42.8 hónap 0.0
p = 0.000007 0
6
12
18
24
30
36
PFS (hónap) Hallek M, Fingerle Rowson G, Fink AM et al. Blood 2008; 112; abstract 325.
42
48
54
Jelentős felfedezések a lymphoid betegségek kezelésében
Idelalisib relabált CLL FDA/EMA 2014
BRAF mutáció HSL-ban
Belinostat relabált/refrakter PTCL FDA 2014
Bendamustine 2008 FDA 90Y-Ibritumomabtiuxetan FDA 2002
Pentostatin HSL 1995
1990
1994
CHOP-séma - NHL 1993
1998
2002
Lenalidomide FDA MCL 2013
2006
Rituximab FDA, EMA 1998
Cladribine - HSL 1996
Temsirolimus MCL EMA 2007
2010
Ofatumomab CLL 2010 EMA, 2014 FDA
2014
Brentuximab-vedotin - HL, sALCL - FDA 2011, EMA 2012 Ibrutinib CLL, MCL 2013-2014 FDA, EMA
Obinotuzumab CLL FDA 2013, EMA 2014
Célzott terápia Immunoterápia Kemoterápia
CLL – refrakter / relabált betegség kezelési lehetőségei - Ofatumumab • Refrakter/relabált CLL kezelésére EMA törzskönyv 2010 óta • Fludara kezelésre alkalmatlan CLL kezelésére chlorambucillal kombinációban első vonalbeli kezeléshez FDA által jóváhagyva
• Ibrutinib • Idelalisib • Lenalidomid • R-Lenalidomid
• Ofatumumab
•
Teljesen humán anti-CD20 monoklonális antitest
•
Rituximabhoz képest alacsonyabb elméleti szövődményarány
•
Más epitópot céloz – eltérő in vitro és in vivo hatékonyság
•
Monoterápiában 50%-ban váltott ki választ refrakter/relabált CLL-ben.
• R-Bendamustin Coiffier B et al.: Safety and efficacy of ofatumumab, a fully human monoclonal anti-CD20 antibody, in patients with relapsed or refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia: a phase 1-2 study. Blood. 2008. 111:1094-1100.
CLL: chlorambucil+ GA101(Gazyva) vs Rituximab
Progressziómentes túlélés
Progressziómentes túlélés összehasonlítása 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
60 31
34 14
12 5
4 2
1 0
0 0
Idő (hónapok) Progressziómentes #: G-Clb: 330 307 302 278 R-Clb: 330 317 309 259
213 163
156 114
122 72
93 49
Median observation time: G-Clb, 18.8 months; R-Clb, 18.6 months Type 1 error controlled through closed test procedure; P value of the global test was <0.0001 Independent Review Committee-assessed progression-free survival (PFS) was consistent with investigator-assessed PFS
Új szerek az indolens NHL, köpenysejtes lymphoma kezelésében
• Az indolens NHL-k és a köpenysejtes lymphoma kezelése egyelőre nem megoldott • Az 1. vonalbeli kezelésre adott válasz sokszor csak átmeneti • A relabált/refrakter esetek kezelésében jelenleg NEM a citosztatikus kezelés, hanem az új szerek, a célzott terápiák kezdenek előtérbe kerülni
Idelalisib relabált Jelentős felfedezések a lymphoid betegségek CLL FDA/EMA 2014 kezelésében BRAF mutáció HSL-ban Bendamustine 2008 FDA 90Y-Ibritumomabtiuxetan FDA 2002
Pentostatin HSL 1995
1990
1994
CHOP-séma - NHL 1993
1998
2002
Rituximab FDA, EMA 1998
Lenalidomide FDA MCL 2013
2006
2010
Ofatumomab CLL 2010 EMA, 2014 FDA
2014
Brentuximab-vedotin - HL, sALCL - FDA 2011, EMA 2012
Ibrutinib CLL, MCL 20132014 FDA, EMA
Cladribine - HSL 1996
Obinotuzumab CLL FDA 2013, EMA 2014
Célzott terápia Immunoterápia Kemoterápia
Tirozin-kináz gátlók indolens NHL kezelésében Fókuszban a B-sejt receptor szignálútvonal
Tirozin-kináz gátlók indolens lymphomák kezelésében IBRUTINIB • Bruton-féle tirozin kináz szelektív gátlása – FDA jóváhagyás relabált/refrakter CLL kezelésére 2014 február – FDA jóváhagyás relabált/refrakter köpenysejtes lymphoma kezelésére 2013 november – EMA ‚positive opinion’ 2014 július
• Eddigi rizikófaktoroktól független, jó terápiás válasz relabált/refrakter CLL-ben: – 26 hó után OS: 83% – 26 hó után PFS: 75%!
IDELALISIB • Foszfatidilinozitol-3-kináz delta szelektív gátlása – FDA jóváhagyás rituximabbal kombinálva relabált CLL kezelésére 2014 júliustól – EMA ‚positive opinion’ 2014 július
• Átlagosan 5 korábbi kezelésen átesett refrakter/relabált CLL betegekben fázis 2 vizsgálat – 11 hónapnál medián PFS-t még nem értek el.
Byrd JC et al.: Targeting BTK with Ibrutinib in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Eng J Med. 2013. 369:32-42. Coutre SE et al.: Phase I study of CAL-101, an isoform-selective inhibitor of phosphatidylinositol 3-kinase P110d, in patients with previously treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2011. 29:suppl;6631.
Gyomor MALT lymphoma
(API2-MALT1 kiméra gén +) Endoscopia: utcakőszerű rajzolat (indigocarminnal még kifejezettebb) Hisztológia: monoton infiltráció Mérsékelt malignitású folyamat
A gyomor MALTMALT-lymphoma molekuláris patogenezise
Antibiotikus kezelés non-Hodgkin lymphomákban NHL típus
A megelőző gyulladás etiológiai tényezői
antibiotikum
Gyomor indolens MALT lymphoma
Helicobacter pylori
amoxicillin+chlarythromycin (+PPI) egy hétig
Mediterrán lymphoma Campylobacter jejuni (IPSID, immunoproliferative small intestinal disease)
Tetracyclin 1g /d 6 hónapig Amoxicillin+clarythromy cin+metronidazol 5 hónapig
Cutan MALT NHL
Borrelia burgdorferi
Conjunctivalis MALT lymphoma
Chlamydia psittaci
doxycyclin (cefotaxim) Doxycyclin 3 hétig
A
B
(A A)
Kezelés előtti endoscopia: multiplex polypoid léziók centralis erythematosus benyomattal a corpusban és a funduson
(D) B 4 hónappal az eradikációs kezelés után a corpus és fundus lymphomás masszái jelentősen regrediáltak
Conjunctivalis lymphoma regressziója Chlamydia psittaci eradikációs kezelés hatására
Conjunctivalis lymphoma Chlamydia psittaci eradikációs kezelés előtt
és 7 évvel később…
Jelentős felfedezések a lymphoid betegségek kezelésében
Idelalisib relabált CLL FDA/EMA 2014
BRAF mutáció HSL-ban Bendamustine 2008 FDA 90Y-Ibritumomabtiuxetan FDA 2002
Pentostatin HSL 1995
1990
1994
CHOP-séma - NHL 1993
1998
2002
Rituximab FDA, EMA 1998
Lenalidomide FDA MCL 2013
2006
2010
Ofatumomab CLL 2010 EMA, 2014 FDA
2014
Brentuximab-vedotin - HL, sALCL - FDA 2011, EMA 2012 Ibrutinib CLL, MCL 2013-2014 FDA, EMA
Cladribine - HSL 1996
Obinotuzumab CLL FDA 2013, EMA 2014
Célzott terápia Kemoterápia
Immunoterápia
Brentuximab-vedotin Adcetris
• CD30-ellenes monoklonális antitest, melyhez egy mikrotubulus gátló készítményt konjugáltak CD30 pozitív sejtek célzott destrukciója • Indikációk (FDA 2011-ben, az EMA 2012) – Autológ őssejtátültetés után relabált Hodgkin lymphoma kezelésére – Relabált Hodgkin lymphoma harmadik vonalbeli kezelésére – Terápiarefrakter szisztémás anaplasztikus nagysejtes lymphoma (T-sejtes) kezelésére
Lymphomás betegek esélyei a célzott kezelések korában
Hajas sejtes leukémia
Hajas sejtes leukémia (HSL) Klinikum:
splenomegalia nincs tapinthatólymphadenomegalia infekciók
vérkép:
pancytopenia, monocytopenia ritkán leukémiás
HSL: elsővonalbeli cladribinkezelés, össztúlélés
Cladribin Pentostatin
9 évnél: 97% 10,8 évnél: 96%
Jelentős felfedezések a lymphoid betegségek kezelésében
Idelalisib relabált CLL FDA/EMA 2014
BRAF V617F pontmutáció kimutatása HSL-ban 2011 Bendamustine 2008 FDA
Pentostatin hajas sejtes leukemiában 1995
1990
1994
CHOP-séma - NHL 1993
Ofatumomab CLL 2010 EMA, 2014 FDA
90Y-Ibritumomabtiuxetan FDA 2002
1998
2002
Rituximab FDA, EMA 1998
Cladribine hajas sejtes leukemiában 1996
2006
2010
2014
Brentuximab-vedotin - HL, sALCL - FDA 2011, EMA 2012 Ibrutinib CLL, MCL 2013-2014 FDA, EMA Obinotuzumab CLL FDA 2013, EMA 2014
Célzott terápia Immunoterápia Kemoterápia
BRAF V600E mutáció gyakorisága malignus betegségekben HSL – eddigi adatok szerint
Melanoma malignum
50%
V600E neg
V600E poz
V600E poz
50%
100% Langerhans sejtes histiocytosis
40%
60%
V600E poz
V600E poz
57% V600E neg
V600E neg
43%
Papilláris pajzsmirigy carcinoma
Tiacci, E et al.; N Engl J Med 2011;364:2305-15.
Vemurafenib (BRAF gátló) kezelés hatása egy többszörösen terápiarezisztens HSL betegben
Összefoglalás • Lymphoproliferatív betegségek kezelésében az elmúlt évtizedben számos forradalmi újítás történt. • Az elmúlt 12 hónap során mind az EMA, mind az FDA két új tirozin-kináz gátló készítményt fogadott be indolens lymphomák kezelésére • A gyorsan fejlődő terápiás lehetőségek mellett a lymphomák prognózisa folyamatosan javul
Akut myeloid leukémia, perifériás kenet
AML tünetei • Csontvelő elégtelenség • Coagulopathia • Leukocytosissal összefüggő tünetek • Extramedulláris manifesztációk (granulocytás (granulocytás sarcoma) sarcoma) • Metabolikus zavarok
Az AML klinikai felosztása • De novo – Főleg fiatalok – Derült égből – Kromoszóma transzlokációk – Kemokurabilis lehet
• Secunder – Idősek betegsége – Anamnézis ! MDS,MPD, gyógyszer – Numerikus és komplex aberrációk – Legtöbbször fatalis
Akut myeloid leukémia • A túlélés fő tényezői
• Életkor • Citogenetika • Molekuláris genetika
Akut myeloid leukémia • A túlélés fő tényezői
• Életkor • Citogenetika • Molekuláris genetika
Döhner és mtsai, ELNET, 2010
Akut myeloid leukémia • A túlélés fő tényezői
• Életkor • Citogenetika • Molekuláris genetika
©2012 by American Society of Hematology
Grossmann V et al. Blood 2012;120:2963-2972
AML kuratív célú kemoterápiás kezelése (60 alatti, 65, 70 ? éves kor alatt) 1. nap
2. nap
3. nap
1. nap
2. nap
3. nap
4. nap
5. nap
6. nap
7. nap
Cytarabin 100-200 mg/m2/d folyamatos iv. inf.
Anthracyclin: daunorubicin 60- (90) mg/m2/die vagy idarubicin 10-12mg/m2/d, vagy mitoxantron 10-12mg/m2/d
• Indukciós kezelés: „7+3” kezelési séma
kezelés
CR relapsus
1012 1010 108
Klinikai dg Morfológiai dg
MRD
106 104 102
A kimutahatóság határa alatt
konsolidáció gyógyulás
AML kuratív célú kemoterápiás kezelésével elért eredmény konszolidálása
1. nap
3. nap
5. nap
3 g/m2/d Cytarabin 12 óra alatt bejutattva
• Konszolidációs kezelés: 4 ciklus nagy dózisú cytarabin terápia (HiDAC)
Belgyógyászati szempontok érvényesítése az akut leukémia kezelésében
• APL: t(15;17)(q22;q12); PML-RARA Akut promyelocytás leukemia (APL,M3). külön entitásként kezeljük mind prognózisát (időben felfedezve kiváló), mind kezelését tekintve erősen eltér a többi AML-től.
M3 fagottsejtekkel
Hypergranuláris M3
Hypogranuláris M3
Idült myeloproliferatív betegségek Miért idült ?
Akut és krónikus myeloproliferatív betegség megkülönböztetése ___________________________________________________ akut myeloid leukémiát definiáló sajátság alapján: 20 %-os vagy afeletti blast-arány a csontvelőben és/vagy a perif. és ennek következményei
Ferezissel eltávolított leukémiás massza ( 10 l feletti) CML blasztos fázisban diagnosztizált 34 éves beteg esetében
Krónikus myeloid leukémia (CML):
Az összes leukémia esetek 15-20%-a
Incidencia: 1,7-2,2 /100 000 lakos/év, az életkorral nő
Kórlefolyás: a CML fázisai Előrehaladott fázisok Krónikus fázis
átlagosan 5-6 év
Akcelerált fázis
Blasztos krízis
Átlagos tartam
Átlagos túlélés
6–9 hónap
3–6 hónap
–A dg. az esetek 50%50%-ban rutin labor vizsgálatok során derül ki –Az esetek 85%85%-ra a krónikus fázisban derül fény
A CML krónikus fázisának jellemzői Az esetek 2525-35%35%-a tünetmentes,
de akcel. és blastos fázis !!!!!
Vérsejtszámok:
granulocytosis (gyakran 1010-50 G/l) kvalitatív vérképben balratolódás Eosinophila,basophilia Thrombocytosis
Fizikálisan:: Fizikálisan
splenomegalia
Citogenetika:
t(9;22) Philadelphia kromoszóma poz (BCR/ABL poz: breakpoint cluster régió és az ABL protoonkogén fúziójából)
Diagnosztika krónikus myeloid leukémiában Szövettani szubtípus meghatározás Kariotípus t (9;22) FISH BCR/ABL transzkript mennyiségi meghatározás
BCR-ABL fúziós gén képződése
Modellbetegség: Krónikus Myeloid Leukémia (CML) Philadelphia kromoszóma
t(9;22) transzlokáció
BCR-ABL1 fúziós gén
B. Druker STI 517
Imatinib (Glivec)
ABL1 KD mutációk
Dasatinib (Sprycel)
Nilotinib (Tasigna)
3. generációs szerek
2G-TKI elsővonalban • Követés • Citogenetika • Génexpresszió • Mutációk • TKI kezelés elhagyása • NGS diagnosztika
Krónikus myeloid leukémia Kezelés első vonalban • Támogatott, első vonalban adható készítmények: – Imatinib (Glivec) 1x400 mg – Nilotinib (Tasigna) 2x300 mg
Dasatinib: – OEP finanszírozás még előkészület alatt – Több molekuláris támadáspont miatt a második vonalba történő tartalékolás is ésszerű – Jelenlegi dózisban kevésbé jellemző, korábban előfordult tisztázatlan eredetű hidrothorax
Donorkeresés és HLA-tipizálás szükséges: – Rokon donor: • Figyelmeztető jelek diagnóziskor • TKI intolerancia • Első vonalban adott TKI kezelés kudarca
– MUD keresés, ha nincs rokon donor: • Terápiás kudarc 2. gen. TKI adásával 1. vonalban • T315I mutáció jelenléte • Akcelerált, vagy blasztos fázis.
A BCR/ABL fúziós transzkript szintje 35 éves CML-es betegünkön tartós imatinib szedés mellett
BCR-ABL1% -ABL1%
1000
100
10
1
0,1
0,01
0,001
Semmelweis Egyetem I. Pathológia
Modellbetegség: Krónikus Myeloid Leukémia (CML) 1200 beteg Magyarországon (évente 100 új beteg)
~2,5% Monitorozás
Célzott terápiák: Imatinib (650e Ft/hó) =7.8M Ft/év/beteg Nilotinib (738 eFt/hó)
TKI terápia
Dasatinib (1000e Ft/hó) Molekuláris diagnosztika: BCR-ABL1 RQ-PCR (45e Ft?/teszt) = 180e Ft/év
2. generációs TK gátlók választása CML előrehaladott fázisában Fő szempontok • Akcelerált fázis vagy blastos fázis • Mutáció típusa • Kísérő betegségek jelenléte és fajtája
Második generációs TK gátló megválasztása második és harmadik vonalbeli kezeléshez
Jabbour, Leukemia, 2009
Vérzsírok emelkedése nilotinib mellett - gondozás • Kezelés a mindenkori kardiovasculáris rizikó és a hatályos irányelvek alapján (score táblázatok). • Nilotinib in vivo vizsgálatok alapján gátolja a CYP 3A4 enzim aktivitását, így gyógyszerinterakciókra vezetve. • HMG-Coa reduktáz gátló (statin) készítmények közül a CYP 3A4 enzimen metabolizálódó készítmények helyett a CYP 2C9 által lebontott szerek használata javasolt. CYP3A4 enzim által CYP2C9-en, vagy nem CYP metabolizált szerek – nilotinib enzimek által metabolizált mellett interakció miatt adásuk statinok – nilotinib mellett nem javasolt javasolt szerek: • Mevastatin • Rosuvastatin • Lovastatin • Pitavastatin • Atorvastatin • Pravastatin • Simvastatin • Fluvastatin
Második generációs TK gátlók mellékhatása Nilotinib
Dasatinib
0%
Össz: 27 % Grade 3/4: 6 %
Vércukor emelkedés
+
–
Plazma lipid eltérések
+
?
Lipase emelkedés Pancreatitis
10 % <1%
–
Bilirubin emelkedés
6-16 %
0
+/-
+ (thr. funkció zavar)
QTc megnyúlás
+
+
Pulmonalis hypertensio
?
+ (reverzibilis)
Pleuralis folyadék
Vérzés
A kezelésre adott molekuláris válasz foka prognosztikus tényező
A molekulárisan célzott kezelés során a CML klasszikus 3 fázisú kórelfolyás megváltozhat
Előrehaladott fázisok Krónikus fázis
átlagosan 5-6 év stabilizáció
Akcelerált fázis
Blasztos krízis
Átlagos tartam
Átlagos túlélés
6–9 hónap
3–6 hónap
Betegségtartam és túlélés CMLCML-ben 2000 előtt Krónikus fázis 3-5 év
Akcelerált fázis 12--18 hónap 12 hónap
2000 után (a betegek többségében) Krónikus fázis Több mint 20 év? Gyógyulás (allogén őssejt áttültetés nélkül is)?
Blastos fázis 3-9 hónap
Polycythaemia vera
POLYCYTHAEMIA RUBRA VERA (PRV) Pancytosissal járó krónikus myeloproliferatív megbetegedés. megbetegedés.
Norm. cellularitású csv.
PV: Mindhárom csontvelői sejtrendszer autonom proliferációja Fürdés után kínzó bőrviszketés!
Polycythaemia vera – WHO diagnosztikus kritériumok (2008) Két major, vagy az első major és két minor kritérium megléte szükséges. Major kritériumok: 1. 2.
Hb>185 g/L (ffi), vagy Hb>165 g/L (nő) JAK v617f, vagy JAK exon 12 mutáció jelenléte
Minor kritériumok: 1. 2. 3.
Trilineáris proliferáció a csontvelőben Normális alatti szérum EPO szint Endogén erythroid kolóniaképző képesség
Incidencia: kb. 2/100 ezer lakos/év Várható túlélés megfelelő kezelés mellett: kb. 15 év diagnózistól Tefferi A et al.: Proposals and rationale for revision of the WHO diagnostic criteria for PV, ET, and PMF: Recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood 2007;110:1092–1097.
Szerzett JAK2 mutáció felfedezése:2005 Pontmutáció a JAK2 gén JH2 pseudokináz doménjében (V617F)
A tirozinkináze fehérje 617-es poziciójában a Valin helyett Phenylalanin van, ami a tirozin folyamatos foszforilációjához vezet és erythrocytosist idéz elő
JAK2 V 617 F mutáció gyakorisága
Polycythaemia vera 95-98%
Essentialis thrombocythaemia
Idiopathiás myelofibrózis
35%
Erősebb pozitív, mint negatív prediktív érték
50 %
Polycythaemia vera: KEZELÉS = GONDOZÁS
- a vérkép normalizálása - a szövődmények megelőzése Cél: a Ht 0.45 alatti szinten tartása - Standard kemoterápia :
hydroxyurea (Litalir) Litalir)
- Thrombocyta aggregatiót gátlás: gátlás: acetylsalicylsav
Essentialis thrombocythaemia
Essentialis thrombocythaemia: ET mind a 4 kritérium 1. Tartós thrombocytosis (> 450 G/l ) 2. Csontvelőbiopszia: főleg megakaryocytaproliferáció, érett, nagy megakar.
3. Többi myeloprolif. betegség kizárása 4. JAK2V617F vagy más klonális marker + reaktív thrombocytosisok kizárása Matolcsy, Udvardy, Kopper Hematológiai betegségek atlasza Medicina, 2006
Diagnózishoz vezető út ET-ban Vérlemezke szám >450 G/L • Perif. Kenet értékelése • Akut fázis reakció? • Vasraktárak?
Akut fázis reakció
Csökkent vasraktárak vaspótlás
Reaktív thrombocytosis
Normál Vérkép kontroll
Vérkép kontroll
Perzisztáló idiopathiás thrombocytosis • • •
Molekuláris vizsgálatok Csontvelő vizsgálat Cytogenetika
További vizsgálatok
Diagnosis Harrison CN, Bareford D, Butt N, et al. Guideline for investigation and management of adults and children presenting with a thrombocytosis. Br J Haematol. 2010;149(3):352–375.
Rizikócsoportba sorolás esszenciális thrombocythaemiában Nagy kockázat • Beteg életkora > 60, vagy • ET-hoz kapcsolódó thrombotikus, vagy vérzéses esemény, vagy • Vérlemezke szám > 1500 G/L szerzett von Willebrandt-kór miatti vérzésveszély
Közepes kockázat/egyes források kétségbe vonják létjogosultságát/ • Nincs magas rizikót jelentő tényező, és a beteg életkora 40-60 év
Kis kockázat: Nincs magas rizikót jelentő tényező, és a beteg életkora <40 év
Harrison CN, Bareford D, Butt N, et al. Guideline for investigation and management of adults and children presenting with a thrombocytosis. Br J Haematol. 2010;149(3):352–375.
Primer myelofibrosis
MYELOFIBROSIS : kezelés Nincs kialakult kezelési algoritmus Kezelési lehetőségek hydroxyurea (Litalir) Litalir) szteroid (imunhemolízis (imunhemolízis+ +hypersplenia esetén) vvt--szupportáció (mindig választott vvt) vvt vvt) a vastúlterhelés csökkentése Fiatal (pl. < 55 éves a beteg) betegen allogén őssejt őssejt--transzplantáció mérlegelendő!
Prognózis
2011 : ruxolitinib (JAKAFI) FDA eng.