ml

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU NETROMYCINE® 50 mg/2 ml NETROMYCINE® 200 mg/2 ml NETROMYCINE® 400 mg/2 ml injekční roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Léčivá látka: netilmicini sulfas odpovídá netilmicinum 25 mg/ml, 100 mg/ml, 200 mg/ml. NETROMYCINE 50 mg/2 ml obsahuje propylparaben, methylparaben. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok pro intramuskulární a intravenózní podání. Čirý, bezbarvý nebo až žlutý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Injekční roztok přípravku NETROMYCINE je indikován k léčbě infekcí vyvolaných citlivými kmeny těchto mikroorganismů: Escherichia coli, Klebsiella-Enterobacter-Serratia sp., Pseudomonas aeruginosa, Proteus sp. (indol-pozitivních i indol-negativních), Citrobacter sp. a Staphylococcus sp. (koaguláza-pozitivních i koaguláza-negativních, včetně penicilin- a methicilin- rezistentních kmenů) a Neisseria gonorrhoeae. Klinické studie ukázaly, že netilmicin je účinný u následujících stavů: - bakteriemie, septikemie (včetně sepse novorozenců); - těžkých infekcí dýchacího ústrojí; - infekcí ledvin a urogenitálního ústrojí; - infekcí kůže, měkkých tkání; - infekce kostí, kloubů; - popálenin, zranění, perioperačních (ranných) infekcí; - nitrobřišních infekcí (včetně peritonitidy); - infekcí gastrointestinálního ústrojí. Měly by být provedeny testy k identifikaci mikroorganizmů způsobujících infekci a ke zjištění jejich citlivosti na netilmicin. NETROMYCINE se doporučuje jako počáteční terapie u suspektních či prokázaných infekcí gramnegativními mikroorganismy. U suspektních gram-negativních infekcí může být léčba zahájena před obdržením výsledků citlivosti. O pokračování v léčbě přípravkem NETROMYCINE je třeba rozhodnout na základě výsledků mikrobiální citlivosti, průběhu infekce a důležitých informací uvedených níže v bodě 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití. Pokud jsou mikroorganizmy

1/13

způsobující infekci rezistentní k netilmicinu a pacient neodpovídá příznivě, má se začít s jinou vhodnou léčbou. Při těžkých infekcích, kde není kauzální mikrob znám, lze přípravek NETROMYCINE podat jako počáteční terapii v kombinaci s penicilinem nebo cefalosporinem ještě před tím, než obdržíme výsledky určení citlivosti. Je-li podezření na anaerobní mikroorganismy, je třeba zvážit podání jiné antimikrobiální terapie v kombinaci s injekčním roztokem přípravku NETROMYCINE. Po identifikaci mikroorganismu a určení jeho citlivosti se má v léčbě pokračovat použitím vhodného antibiotika. NETROMYCINE byl v kombinaci s carbenicilinem nebo ticarcilinem účinný při léčbě život ohrožujících infekcí vyvolaných Pseudomonas aeruginosa. Byl účinný rovněž v kombinaci s peniciliny v léčbě endokarditidy, vyvolané streptokoky. U novorozenců se suspektní sepsí nebo stafylokokovou pneumonií je netilmicin obvykle indikován v kombinaci s penicilinovým antibiotikem. Injekční roztok přípravku NETROMYCINE byl účinný také v léčbě těžkých stafylokokových infekcí, proto je možné zvážit použití injekčního roztoku přípravku NETROMYCINE při suspektních nebo prokázaných smíšených infekcích způsobených gram-negativními mikroorganismy a Staphylococcus aureus, nebo když jsou peniciliny nebo potenciálně méně toxická jiná protistafylokoková antibiotika kontraindikována a když testy bakteriální citlivosti a klinické zhodnocení indikují jeho použití. V perioperačním období lze injekční roztok přípravku NETROMYCINE začít podávat před operací a pokračovat v podávání po operaci, pro léčbu suspektní nebo prokázané infekce vyvolané citlivými mikroorganismy. Použití je možné zvážit zvláště v případě přítomných faktorů, které zvyšují riziko pooperační infekce, jako jsou chirurgický zákrok na infikovaném orgánu (např. cholecystitida, prostatitida, močopohlavní ústrojí), přítomnost infekce a nebo kontaminace tělesných tekutin a nebo přítomnost cizího tělesa (např. cholangitida, choletilitiáza, infekce močového ústrojí, urolitiáza, penetrující rány), ruptura a nebo perforace dutého orgánu a předpokládaná bakteriální kontaminace během chirurgického zákroku. Injekční roztok přípravku NETROMYCINE se má podávat souběžně s jinými antibiotiky účinnými proti suspektním nebo prokázaným mikroorganizmům. Injekční roztok přípravku NETROMYCINE je indikován v léčbě akutní nekomplikované gonokokové infekce u mužů (uretra, rektum) a žen (uretra, cervix, rektum) s normální funkcí ledvin. Klinické studie ukázaly, že injekční roztok přípravku NETROMYCINE byl účinný v léčbě infekcí vyvolaných mikroorganismy rezistentními na ostatní aminoglykosidová antibiotika, jako jsou kanamycin, gentamicin, tobramycin, sisomicin a amikacin. 4.2 Dávkování a způsob podání Doporučené dávkování je totožné pro intravenózní a intramuskulární podání. Pro výpočet správného dávkování je třeba znát před léčbou tělesnou hmotnost pacienta. Dávkování aminoglykosidů u obézních pacientů se řídí odhadem beztukové tělesné hmotnosti. Injekční roztok přípravku NETROMYCINE nelze mísit s jinými přípravky v jedné injekční stříkačce a je nutno ho aplikovat odděleně podle doporučeného způsobu dávkování a dávkovacího schématu. Doporučuje se monitorovat hladiny netilmicinu v séru a tak udržovat efektivní, ale nikoliv příliš vysoké hodnoty koncentrace. Při režimu podávání 2-3krát denně, měřeno 30-60 minut po aplikaci, by měly být hodnoty maximálních koncentrací v rozmezí 4-12 µg/ml. Dávkování by mělo být upraveno tak, aby se zabránilo překročení maximální koncentrace 16 µg/ml po delší dobu. Koncentrace krátce

2/13

před další dávkou by neměla překročit 4 µg/ml. Při podávání 1krát denně by maximální koncentrace netilmicinu měly být mezi 20-30 µg/ml. Při určování vhodné sérové koncentrace u konkrétního pacienta se musí vzít v úvahu citlivost vyvolávajícího mikroorganizmu, závažnost infekce a stav pacientova imunitního systému. Léčba injekčním roztokem přípravku NETROMYCINE u většiny nemocných trvá zpravidla 7-14 dnů. U komplikovaných infekcí může být nezbytné delší podávání. I když je i dlouhodobě podávaný přípravek dobře tolerován, je třeba u pacientů léčených déle než je obyklé pečlivě sledovat funkce ledvin a sluchové a vestibulární funkce. Dávkování je nutno upravit, jestliže je to klinicky indikováno.. INTRAMUSKULÁRNÍ PODÁNÍ: Pacienti s normální funkcí ledvin: Dospělí pacienti: Doporučená dávka injekčního roztoku přípravku NETROMYCINE pro pacienty s infekcemi močového ústrojí nebo orgánovými infekcemi, které neohrožují život, s normální funkcí ledvin, je 4,06,0 mg/kg/den. Podává se ve 3 stejných dílčích dávkách každých 8 hodin, nebo ve 2 stejných dílčích dávkách každých 12 hodin nebo jednou denně. Obecně platí, že nižší dávkování se používá při infekcích močového ústrojí a vyšší dávkování při orgánových infekcích. V obou indikacích se dávka upravuje podle závažnosti infekce a stavu pacienta. Dospělým pacientům s hmotností 50-90 kg se podává dávka 150 mg každých 12 hodin nebo 100 mg každých 8 hodin. Pro dospělé nemocné s menší a větší hmotností je dávkování počítáno v mg/kg bez tukové tělesné hmotnosti. U pacientů s infekcemi ohrožujícími život je dávka do 7,5 mg/kg/den podávána ve 3 dílčích dávkách každých 8 hodin. Dávka by měla být redukována na 6 mg/kg/den nebo méně, jakmile je to klinicky indikováno, většinou během 48 hodin. Pediatričtí pacienti: Nezralí nebo zralí novorozenci ve věku 1 týdne nebo mladší: denní dávka je 6 mg/kg/den podaná ve 2 stejných dílčích dávkách po 12 hodinách (3 mg/kg každých 12 hodin). Novorozenci starší než týden a kojenci: dávka 7,5-9 mg/kg/den podaná ve 3 stejných dílčích dávkách po 8 hodinách (2,5-3 mg/kg každých 8 hodin). Děti: dávka 6-7,5 mg/kg/den podaná ve 3 stejných dílčích dávkách po 8 hodinách (2,0-2,5 mg/kg každých 8 hodin) podle závažnosti infekce. Pacienti s poruchou funkce ledvin: Pro pacienty s poškozenou funkcí ledvin musí být dávkování upraveno. Sérové koncentrace netilmicinu mají být podle možnosti monitorovány. Dávkovací schémata nejsou míněna jako neměnná doporučení, nýbrž mají sloužit jako pomůcka pro dávkování, jestliže není možné stanovit hladinu netilmicinu v séru. Není-li stanovení koncentrace netilmicinu v séru dostupné a funkce ledvin je stabilizovaná, jsou nejspolehlivějším, snadno dosažitelným ukazatelem stupně poškození ledvin hodnoty sérového endogenního kreatininu a jeho clearance, které lze využít jako pomůcku pro úpravu dávkování netilmicinu. Úprava dávkování změnou dávkovacího intervalu: Tímto způsobem úpravy dávkování se prodlužuje dávkovací interval mezi obvyklými dávkami. Protože sérové koncentrace sérového endogenního kreatininu dobře korelují s biologickým poločasem eliminace netilmicinu, může být tento parametr

3/13

použit při úpravě délky intervalu mezi obvyklými dávkami. Dávkovací interval (v hodinách) lze přibližně určit vynásobením hladiny sérového endogenního kreatininu (mg/100 ml) číslem 8. Tak např. pacient vážící 60 kg, se sérovou hladinou kreatininu 3,0 mg/100 ml, může dostat 120 mg (2 mg/kg) každých 24 hodin (3,0 x 8). Úprava dávkování změnou velikosti dávky: U pacientů s těžkými orgánovými infekcemi a poruchou funkce ledvin je vhodnější podávat netilmicin v kratším dávkovacím intervalu, ale v nižších dávkách. U těchto pacientů se musí monitorovat sérová koncentrace netilmicinu. Doporučené postupy: 1. Po obvyklé počáteční dávce stejné jako u osob s normální funkcí ledvin se redukovaná dávka, podávaná v normálních dávkovacích intervalech po 8 hodinách, určí zhruba dělením normální udržovací dávky hodnotou koncentrace sérového endogenního kreatininu (viz tabulka 1). Např. po počáteční dávce 120 mg (2 mg/kg) lze nemocnému s tělesnou hmotností 60 kg se sérovou hladinou kreatininu 3,0 mg/100 ml podávat udržovací dávku 40 mg každých 8 hodin (120:3). 2. Známe-li clearance endogenního kreatininu, udržovací dávka, která se podává každých 8 hodin, se vypočte podle vzorce: zjištěná Clkr Udržovací dávka (každých 8 hod.) = ------------------- x obvyklá udržovací dávka normální Clkr Clkr = clearance endogenního kreatininu v ml/min/1,73 m2 Počáteční nebo zátěžová dávka je stejná jako doporučená dávka u pacientů s normální funkcí ledvin. Tabulka 1 Úprava dávkování u nemocných s poruchou funkce ledvin (dávkování v 8 hodinových dávkovacích intervalech po obvyklé počáteční dávce) Sérový kreatinin

Přibližná clearance endogenního kreatininu

mg/100 ml

ml/min/1,73 m2

≤ 1,0 1,1 - 1,3 1,4 - 1,6 1,7 - 1,9 2,0 - 2,2 2,3 - 2,5 2,6 - 3,0 3,1 - 3,5 3,6 - 4,0 4,1 - 5,1 5,2 - 6,6 6,7 - 8,0

Procento obvyklé dávky %

> 100 70 - 100 55 - 70 45 - 55 40 - 45 35 - 40 30 - 35 25 - 30 20 - 25 15 - 20 10 - 15 < 10

100 80 65 55 50 40 35 30 25 20 15 10

Toto dávkovací schéma je vhodné v případech, kdy měření sérových hladin netilmicinu není dostupné. V případech zhoršení funkce ledvin je potřebná větší redukce dávkování, než se uvádí v návodech pro dávkování u pacientů se stabilizovaným poškozením ledvin.

4/13

INTRAVENÓZNÍ PODÁVÁNÍ: Intravenózní podávání netilmicinu je zvlášť účinné v léčbě pacientů se septikémií nebo v septickém šoku. Tato cesta podání je také preferována u některých nemocných s městnavou srdeční vadou, krevními chorobami, u těžkých popálenin a u pacientů s úbytkem svalové hmoty. Pro intravenózní podání u dospělých se jednotlivá dávka injekčního roztoku přípravku NETROMYCINE může zředit v 50-200 ml sterilního fyziologického roztoku nebo sterilního vodného roztoku 5 % glukózy. U kojenců a dětí závisí objem roztoku na potřebě tekutin pacienta. Roztok se infunduje po dobu 1/2 hodiny až 2 hodin. Za určitých podmínek se dávka aplikuje přímo do žíly, nebo do spojovací hadičky infuzní soupravy, a to zvolna, během 3-5 minut. SPECIFICKÉ REŽIMY DÁVKOVÁNÍ Gonorea u mužů i žen: Doporučuje se jediná intramuskulární injekce 300 mg injekčního roztoku přípravku NETROMYCINE. Injekce (100 mg/ml) se aplikuje hluboko do horního zevního kvadrantu hýžďového svalu, jedna polovina dávky na každou stranu. U subtilních nebo robustních pacientů se doporučuje upravit dávkování podle skutečné tělesné hmotnosti. Infekce močového ústrojí: Pacientům s nekomplikovanou infekcí močového ústrojí, zejména chronickou recidivující nebo asymptotickou infekcí ledvin, lze podávat netilmicin intramuskulárně jednou denně v dávce 3 mg/kg (tj. např. 150-200 mg) po dobu 7-10 dnů. Hemodialýza: Množství netilmicinu odstraňované z krve hemodialýzou u dospělých s renální insuficiencí závisí významně na řadě faktorů, včetně metody použité k dialýze. Osmihodinová dialýza sníží sérovou koncentraci netilmicinu asi o 63 %. Kratší dialýza odstraní méně netilmicinu. Doporučená dávka na konci každé dialýzy je 2 mg/kg. Dialyzovaným dětem se může podle závažnosti infekce podávat dávka 2-2,5 mg/kg. KOMBINACE LÉČBY: Uvedené doporučené dávky pro pacienty s normální nebo poškozenou funkcí ledvin nemají být snižovány, ani když je netilmicin podáván s jinými antibiotiky. 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost nebo vážné toxické reakce po podání netilmicinu nebo jiných aminoglykosidů v anamnéze jsou kontraindikací pro jejich podání. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Pacienti léčení aminoglykosidovými antibiotiky musí být pod stálou klinickou kontrolou vzhledem k možným toxickým projevům. Zejména u starších a pediatrických pacientů může být toto riziko, proto se doporučuje jejich pečlivé klinické monitorování. U pacientů, kteří dostávají NETROMYCINE dlouhodobě (tj. více než 7 – 10 dní) nebo kteří jsou léčeni dávkami většími než je doporučené dávkování podle věku, hmotnosti nebo podle zhodnocení funkce ledvin, je vhodné základní a periodické hodnocení funkce ledvin a stanovení sérových elektrolytů. U dospělých a pediatrických pacientů, u kterých jsou závažné infekce léčeny přípravkem NETROMYCINE déle než 7 – 10 dní nebo kteří jsou léčeni většími dávkami než je doporučené dávkování podle věku, hmotnosti nebo zhodnocení funkce ledvin, by měla být během léčby periodicky prováděno hodnocení funkce ledvin a stanovení sérových elektrolytů.

5/13

Nefrotoxicita je u netilmicinu mírná. Během léčby je však třeba dobře monitorovat funkce ledvin jako při podávání jiných aminoglykosidových antibiotik. Riziko nefrotoxicity je větší u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin a u nemocných léčených vysokými dávkami nebo dlouhodobě a u starších osob. Ačkoliv ototoxicita po netilmicinu není častá a vyskytuje se v mírnější formě než u jiných aminoglykosidů, může dojít ke ztrátě sluchu a vestibulární poruše, především u pacientů s předchozím poškozením ledvin, ale i u pacientů s normální funkcí ledvin, léčených vysokými dávkami a/nebo po dobu delší, než je doporučováno. Před započetím léčby nebo během ní se doporučuje na začátku monitorovat funkci ledvin i osmého hlavového nervu, zvláště u pacientů se známým nebo suspektním snížením funkce ledvin. Vyšetřením moči je třeba sledovat možné snížení specifické hmotnosti, zvýšení vylučování bílkovin a přítomnost buněk nebo válců. Periodicky je třeba vyšetřovat hladinu močoviny a kreatininu, nebo clearance endogenního kreatininu. Doporučuje se - pokud je to možné - vyšetřovat audiogramy, zvláště u vysoce rizikových pacientů. Pokud se zjistí ototoxicita nebo nefrotoxicita, je nutné upravit dávkování, nebo přerušit podávání netilmicinu. Ve vzácných případech se projeví změny funkce ledvin i osmého hlavového nervu, podobně jako u jiných aminoglykosidů, až po skončení léčby. Je-li dostupné monitorování sérových koncentrací aminoglykosidů, lze úpravou dávkování podle sérových koncentrací netilmicinu předejít možným toxickým dávkám. Dávkování netilmicinu se upraví tak, aby maximální sérové koncentrace netilmicinu během dávkovacího intervalu nepřekračovaly 16 μg/ml. Minimální koncentrace netilmicinu změřená těsně před podáním další udržovací dávky se má pohybovat v rozmezí od 0,5 – 2,0 μg/ml, koncentrace nad 4 μg/ml jsou příliš vysoké. Příliš velký rozptyl hodnot sérových koncentrací netilmicinu může zvýšit riziko nefrotoxicity i ototoxicity. Změněná farmakokinetika u pacientů s rozsáhlými popáleninami tělesného povrchu může vést k nižším sérovým koncentracím aminoglykosidových antibiotik. Pro adekvátní úpravu dávkování u těchto nemocných je zvláště důležité monitorování sérových koncentrací netilmicinu. Souběžně s přípravkem NETROMYCINE a/nebo následně po jeho podávání se nemají systémově ani lokálně používat jiné potenciálně neurotoxické a/nebo neurotoxické přípravky, jako je cisplatina, bacitracin, polymyxin B, kolistin, amfotericin B, kanamycin, aciklovir, gentamicin, amikacin, sisomicin, tobramicin, neomycin, streptomycin a vankomycin. Pokročilý věk a dehydratace mohou zvýšit riziko toxicity. Neurotoxická nebo nefrotoxická antibiotika se mohou při lokální aplikaci vstřebávat z tělesného povrchu ve významném množství. Je třeba zvážit potenciální toxický účinek takto podaných antibiotik. Existují údaje o vyšší nefrotoxicitě při současné aplikaci aminoglykosidových antibiotik s některými cefalosporiny. Neuromuskulární blokáda a respirační paralýza se při klinickém hodnocení nevyskytly, avšak jsou popsány u zvířat, která dostávala netilmicin v dávkách podstatně vyšších, než jaké jsou doporučovány v klinické praxi. Je třeba zvážit možnost výskytu těchto projevů u člověka, zejména jsou-li aminoglykosidová antibiotika podávána současně s léky působícími neuromuskulární blokádu, jakými jsou succinylcholin, tubocurarin nebo decamethonium; anestetika nebo masivní transfúze krve antikoagulačně ošetřené citrátem. Antidotem při neuromuskulární blokádě je kalcium.

6/13

Aminoglykosidy je nutno podávat opatrně u pacientů s neuromuskulárními potížemi, jako např. myasthenia gravis, parkinsonismus nebo botulismus u kojenců, protože tyto léky mohou teoreticky prohlubovat svalovou slabost svými potenciálně kurareformními účinky na neuromuskulární ploténku. Staří pacienti mohou mít sníženou funkci ledvin, což nemusí být patrné z výsledků rutinních screeningových stanovení močoviny a kreatininu. Vhodnější je vyšetření clearance endogenního kreatininu. U těchto nemocných je zvlášť důležité monitorování funkce ledvin během podávání netilmicinu, stejně jako při podávání jiných aminoglykosidů. U několika dospělých i malých dětí se po léčbě síranem netilmicinu objevily příznaky podobné Fanconiho syndromu s aminoacidurií a metabolickou acidózou. Během léčby netilmicinem je nutné pacienty dostatečně zavodňovat. Léčba síranem netilmicinu může vést k přerůstání necitlivých mikroorganismů. Při superinfekci je třeba zahájit příslušnou léčbu. Injekční roztok přípravku NETROMYCINE obsahuje disiřičitan sodný a siřičitan sodný, které mohou způsobit reakce alergického typu, včetně anafylaktických příznaků a život ohrožujících příznaků nebo i lehčích astmatických záchvatů u některých citlivých lidí. Citlivost na siřičitany je pozorována častěji u astmatiků než u lidí, kteří astma nemají. Velmi vzácně byl hlášen výskyt Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy v souvislosti s užíváním aminoglykosidů včetně netilmicinu. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Byla prokázána zkřížená alergie mezi jednotlivými aminoglykosidy. Mísení aminoglykosidů s beta-laktamovými antibiotiky (peniciliny nebo cefalosporiny) in vitro může vést k významné vzájemné inaktivaci. I při oddělené aplikaci různými cestami došlo u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin i u několika pacientů s normální funkcí ledvin po současném podávání betalaktamových antibiotik ke zkrácení biologického poločasu nebo ke snížení sérové hladiny aminoglykosidového antibiotika. Obvykle je tato interakce klinicky významná jen u pacientů s vážně poškozenou funkcí ledvin. Podobně jako u ostatních aminoglykosidů by se mělo zabránit současnému a/nebo následnému systémovému nebo lokálnímu užívání dalších potenciálně nefrotoxických a/nebo neurotoxických léčiv. Současné podávání přípravku NETROMYCINE s ostatními léčivy, které jsou potenciálně nefrotoxické, zvyšuje riziko nefrotoxicity. Tato léčiva zahrnují aminoglykosidy, vankomycin, polymyxin B, kolistin, organoplatiny, vysokou dávku metotrexátu, ifosfamid, pentamidin, foskarnet, některá antivirová léčiva (aciklovir, ganciklovir, adefovir, cidofovir, tenovir), amfotericin B, imunosupresiva jako jsou ciklosporin, nebo takrolimus a jód-kontrastní látky. Jestliže je taková kombinace použití nutná, měla by být pečlivě monitorována funkce ledvin s odpovídajícími laboratorními testy. Ostatní faktory, které mohou zvýšit riziko nefrotoxicity, jsou pokročilý věk a dehydratace. Dále je třeba se vyhnout současnému podání netilmicinu se silnými diuretiky, jako jsou kyselina etakrynová nebo furosemid, protože tato diuretika mohou sama o sobě být příčinou ototoxicity. Při intravenózním podání diuretik se zvyšuje toxicita aminoglykosidů, protože dochází ke změně koncentrace antibiotik v séru a tkáních. 4.6 Těhotenství a kojení

7/13

Aminoglykosidová antibiotika procházejí placentou a mohou způsobit poškození plodu, když jsou podávány těhotným ženám. Byla popsána celková ireverzibilní, bilaterální, vrozená hluchota u dětí, jejichž matky užívaly v průběhu těhotenství aminoglykosidy, včetně netilmicinu. Jestliže je netilmicin užíván během těhotenství nebo jestliže pacientka otěhotní během léčby netilmicinem, měla by být informována o potenciálním nebezpečí pro plod. Studie u kojících matek ukázaly, že se malé množství netilmiciniumsulfátu vylučuje do mateřského mléka. Protože vzniká možnost vážných nežádoucí účinků, je nutné rozhodnout, zda přerušit kojení nebo užívání léčiva. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyla dosud popsána. 4.8 Nežádoucí účinky Nefrotoxicita: Méně často byly hlášeny po podávání netilmicinu renální nežádoucí účinky, obecně mírné povahy. Vyskytovaly se častěji u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin, u nemocných léčených většími dávkami, než jsou doporučené, nebo dlouhodobě a u starších osob. Projevy nefrotoxicity jsou většinou reverzibilní. Neurotoxicita: Na rozdíl od jiných aminoglykosidů je výskyt vestibulární a kochleární toxicity po podávání injekčního roztoku přípravku NETROMYCINE velmi nízký. Poškození vestibulární funkce bývá vzhledem ke kompenzačním mechanismům přechodné. Vzácně udávané kochleární poškození je obvykle ireverzibilní. Tyto nepříznivé účinky se vyskytují především u pacientů s poškozením ledvin a u nemocných léčených vysokými dávkami a/nebo dlouhodobě. Riziko ototoxicity vyvolané netilmicinem a ostatními aminoglykosidovými antibiotiky mohou zvyšovat i další faktory. Příznaky ototoxicity jsou často přechodné a zahrnují: závrať, vertigo, tinitus, šumění v uších a porucha sluchu, která se obyčejně projeví ve vyšších frekvencích. U pacientů s normální funkcí ledvin, kteří nedostávají netilmicin ve vyšších než doporučených dávkách a nejsou léčeni déle než je doporučeno, je riziko toxických reakcí nízké. Někteří pacienti s neurotoxickými projevy po jiných aminoglykosidech v anamnéze byli bezpečně léčeni netilmicinem. Jiné, vzácně uváděné nežádoucí reakce, které se mohou vztahovat k podávání netilmicinu zahrnují: bolest hlavy, malátnost, poruchy vidění, dezorientovanost, tachykardii, hypotenzi, palpitaci, trombocytózu, parestézii, vyrážku, zimnici, horečku, retenci tekutin, zvracení a průjem. Velmi vzácně byla hlášena anafylaxe. Změny laboratorních hodnot, které mohou nastat po podávání netilmicinu: zvýšení glykémie, zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení ALT, AST a bilirubinu, hyperkalémie, další změny jaterních testů, pokles hemoglobinu, pokles počtu bílých krvinek a destiček, eosinofilie, anémie a prodloužení protrombinového času. Přestože lokální snášenlivost přípravku NETROMYCINE je obecně velmi dobrá, byly ojediněle uváděny bolesti v místě aplikace nebo jiné lokální reakce. V randomizované srovnávací klinické studii netilmicinu a amikacinu byla bolestivost spojená s intramuskulární aplikací léku podstatně nižší u netilmicinu. 4.9 Předávkování

8/13

V případě předávkování nebo toxické reakce pomůže k odstranění netilmicin sulfátu z krve hemodialýza nebo peritoneální dialýza. U peritoneální dialýzy je odstranění množství netilmicinu podstatně menší. Tyto postupy jsou zvláště důležité u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Aminoglykosidová antibiotika. ATC kód: J01GB07 Mechanismus účinku Mikrobiologie Netilmicin je rychle působící baktericidní antibiotikum, které účinkuje pravděpodobně inhibicí normální syntézy bílkovin u citlivých mikroorganismů. V nízkých koncentracích je účinné proti širokému spektru patogenních bakterií: Escherichia coli, skupiny bakterií Klebsiella-EnterobacterSerratia, Citrobacter sp., Proteus sp. (indol-pozitivní i indol-negativní) včetně Proteus mirabilis, P. morganii a P. vulgaria, Providencia sp. včetně Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa a Neisseria gonorrhoeae. Netilmicin je také in vitro účinný proti kmenům Hemophilus influenzae, Salmonella sp., Shigella sp. a některým kmenům Staphylococcus sp. Některé kmeny Acinetobacter sp. a Aeromonas sp. jsou na netilmicin také citlivé. Řada kmenů těchto mikroorganismů, které jsou rezistentní na jiná aminoglykosidová antibiotika např. kanamycin, gentamicin, tobramycin a sisomicin, jsou in vitro citlivé na netilmicin. Netilmicin je rezistentní k aminoglykosidy-inaktivujícím enzymům, o kterých je známé, že působí na výše uvedené aminoglykosidy. Občas byly izolovány kmeny rezistentní na amikacin, ale citlivé na netilmicin. Všeobecně je netilmicin účinný proti kmenům, které inaktivují aminoglykosidy, buď fosforylací nebo adenylací. Netilmicin má proměnlivou účinnost vůči acetylovaným kmenům v závislosti na určitém typu a neúčinkuje na kmeny se sníženou permeabilitou aminoglykosidů. Následující bakteriální kmeny jsou obvykle rezistentní na aminoglykosidy: Streptococcus penumoniae, většina dalších druhů streptokoků (hlavně skupina D), a anaerobní organismy, jako jsou Bacteroides sp. nebo Clostridium sp. Testování citlivosti Je vhodná disková metoda určení citlivosti (Bauer a spol., Am. J. Clin. Path. 45:493, 1966). Disk s obsahem 30 μg vytváří u citlivých kmenů jiných než Pseudomonas aeruginosa inhibiční zónu ≥ 17 mm. U kmenů Pseudomonas aeruginosa prokazuje její citlivost inhibiční zóna ≥ 12 mm. Inhibiční zóna < 12 mm u kmenů Pseudomonas aeruginosa a < 17 mm u jiných mikroorganismů prokazuje jejich rezistenci na netilmicin. Protože Pseudomonas reaguje na difuzní gradient netilmicinu na agarové plotně pro určování citlivosti odlišně než Enterobacteriacae a stafylokoky, je k průkazu citlivosti potřebná odlišná velikost inhibiční zóny. Tento rozdíl ještě neznamená nižší aktivitu klinickou. Je-li inhibiční zóna mezi 12 až 17 mm, a oxidázový test i další identifikační postupy jsou pozitivní, pak jde pravděpodobně o kmen Pseudomonas na netilmicin citlivý. Za určitých okolností, zejména u Pseudomonas aeruginosa, je třeba provést další určování citlivosti ve zkumavce nebo pomocí agarové diluční metody. Pro tento účel je k dispozici standardní roztok netilmicinu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti

9/13

Ukazuje se, že u jednotlivých pacientů je možné s vysokou pravděpodobností předpovídat sérové koncentrace podle podané dávky netilmicinu. Po intramuskulárním podání injekčního roztoku přípravku NETROMYCINE se vytvoří maximální koncentrace netilmicinu v séru za 30-60 min., měřitelné hladiny přetrvávají po dobu 12 hod. Po podání injekčního roztoku přípravku NETROMYCINE infuzí v průběhu jedné hodiny je vrchol sérových koncentrací podobný jako po intramuskulárním podání. Po infuzi, trvající 30 min. je maximum sérových koncentrací o něco vyšší ve srovnání s podáním intramuskulární injekcí. Jestliže je přípravek podán v průběhu 3-5 minut, je pík koncentrací 2krát vyšší než po 30 minutové infuzi. U pacientů s normální funkcí ledvin je možno maximální koncentraci netilmicinu (μg/ml) předpovědět podle dávky a způsobu podání. Obvykle je tři a půlkrát vyšší než dávka (mg/kg) podaná jednorázově intramuskulárně. Např. u dospělého po dávce 2 mg/kg je očekávaný pík koncentrací do 7 μg/ml a po dávce 3 mg/kg bude pravděpodobně maximální koncentrace kolem 10 μg/ml. Při podávání netilmicinu dospělým pacientům s normální funkcí ledvin v dávce 2,0 mg/kg každých 8 hodin nebo 3,0 mg/kg každých 12 hodin se nekumuluje v séru. Farmakokinetické studie u normálních dobrovolníků ukázaly, že biologický poločas je 2,5 hod. a je nezávislý na způsobu podání. Biologický poločas se prodlužuje v závislosti na zvyšující se dávce. Distribuční objem představuje přibližně 20 % tělesné hmotnosti. Celková plasmatická clearance je přibližně 90 ml/min. a ledvinová clearance netilmicinu je kolem 65 ml/min. Poločas se zvyšuje se zvyšováním dávky. Netilmicin se stejně jako ostatní aminoglykosidová antibiotika akumuluje v séru pacientů, léčených vysokými dávkami, podávanými dlouhodobě. U pacientů s porušenou funkcí ledvin se netilmicin vylučuje značně pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin. Čím vážnější je porušení ledvin, tím je clearance menší a proto musí být upraveno dávkování. Ačkoliv netilmicin přechází do extracelulární tekutiny, je maximum koncentrací u pacientů s retencí tekutin nižší než obvykle. U pacientů s horečnatými stavy jsou koncentrace netilmicinu v séru po stejné dávce nižší než u pacientů afebrilních. Jestliže horečka ustoupí, zvýší se koncentrace v séru. Také biologický poločas je kratší u pacientů s febrilními a anemickými stavy. Úprava dávkování není obvykle nutná. Také u pacientů s vážnými popáleninami je biologický poločas významně kratší a sérové koncentrace jsou nižší než by odpovídalo podané dávce. Vazba na plasmatické bílkoviny je malá. Určení vazebné afinity je závislé na experimentálních podmínkách, zvláště na koncentraci kationtů v testovaném roztoku. Po počáteční dávce pacientům s normální funkcí ledvin se 80 % dávky nebo i více vyloučí močí do 24 hod. Koncentrace v moči je závislá na množství moči, po dávce 2 mg/kg dosáhne koncentrace v moči často 150 μg/ml. Netilmicin nepodléhá metabolické transformaci a vylučuje se pouze glomerulární filtrací. Po několika dnech podávání dosáhne množství vyloučeného netilmicinu přibližně velikosti podávané dávky. Po ukončení podávání je možno netilmicin v moči stanovit ještě po několika týdnech.

10/13

U pacientů s porušenou funkcí ledvin se snižuje koncentrace aminoglykosidů v moči a jejich penetrace do narušeného parenchymu ledvin. Pokles vylučování léčiva spolu s potenciální nefrotoxicitou aminoglykosidů je nutno vzít do úvahy při léčbě nemocných s infekcí močového ústrojí. Probenecid neovlivňuje renální tubulární transport netilmicinu. Hodnoty vylučování endogenního kreatininu a sérové hladiny kreatininu významně korelují s hodnotami biologického poločasu netilmicinu. Výsledky těchto testů mohou sloužit k úpravě dávky u pacientů s porušenou funkcí ledvin. Po intramuskulárním nebo intravenózním podání je možno netilmicin stanovit v séru, tkáních, sputu a v perikardiální, pleurální, synoviální a peritoneální tekutině. Koncentrace v kůře ledvin je obvykle značně vyšší než v séru. Nízká koncentrace ve žluči odpovídá minimálnímu vylučování žlučí. Jaterní exkrece je rovněž zanedbatelná. Absorpce netilmicinu z gastrointestinálního ústrojí po perorálním podání je velmi malá. Netilmicin prochází peritoneální a placentární membránou a proto je zjistitelný v krvi pupeční šňůry a v plodu. Koncentrace netilmicinu v cerebrospinální tekutině je obvykle nízká, závislá na dávce a stupni zánětu mozkových plen, protože difuze netilmicinu do subarachnoidálního prostoru je velmi malá. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti In vitro studie ukázaly, že aminoglykosidy kombinované s antibiotiky, které narušují syntézu buněčné stěny, mohou působit synergisticky proti některým kmenům streptokoků skupiny D. Kombinace netilmicinu a penicilinu G má synergistický baktericidní účinek proti většině kmenů Enterococcus faecalis. Kombinace netilmicinu a carbenicilinu nebo ticarcilinu účinkuje synergisticky proti řadě kmenů Pseudomonas aeruginosa. Mnoho kmenů Serratia, rezistentních na řadu antibiotik, je inhibováno synergistickou kombinací netilmicinu a carbenicilinu, azlocilinu, mezlocilinu, cefamandolu, cefotaximu nebo moxalactamu. Testy na synergismus antibiotik jsou nutné. In vitro se prokázal synergismus proti dalším gramnegativním organizmům při kombinaci netilmicinu a betalaktamových antibiotik. Subakutní a chronické studie toxicity u potkanů, morčat, psů, koček, králiků a opic ukázaly, že netilmicin je podstatně méně toxický pro ledviny a vykazuje menší ototoxicitu než ostatní aminoglykosidy. Např. amikacin, gentamicin, kanamycin, netilmicin, sisomicin, streptomycin a tobramycin byly podávány potkanům v dávkách 10, 15 nebo 25krát vyšších než jsou doporučené dávky u lidí, po dobu 14 dní. Pokud se týká histologického poškození ledvin ve srovnání s ostatními léčivy, netilmicin a streptomycin vykázal plochou křivku odpovědi. V mnoha dalších studiích na zvířatech bylo prokázáno, že tato relativně nízká nefrotoxicita vzrůstá se vzrůstající dávkou netilmicinu. Příklad relativně nízké ototoxicity netilmicinu v dávce 100 mg/kg/den byl zjištěn u morčat. Zatímco amikacin, gentamicin, sisomicin a tobramycin způsobily 50 – 100 procentní destrukcí kochleárních buněk, netilmicin (v paralelním srovnávacím pokusu s gentamicinem) neukázal žádnou destrukci. Jiný pokus srovnává netilmicin s gentamicinem u koček a opic, jejich vliv na vznik ataxie a poruchu správných reflexů. Po netilmicinu buď nebylo zjištěno žádné poškození, nebo bylo třeba mnohonásobné zvýšení dávky, aby poškození nastalo. Další studie prokázaly jednoznačnou redukci toxického efektu netilmicinu na osmý hlavový nerv. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

11/13

50 mg/2 ml – disiřičitan sodný, siřičitan sodný, síran sodný, dihydrát dinatrium-edetátu, propylparaben, methylparaben, voda na injekci 200 mg/2 ml – disiřičitan sodný, siřičitan sodný, dihydrát dinatrium-edetátu, benzylalkohol, voda na injekci 400 mg/2 ml – siřičitan sodný, benzylalkohol, voda na injekci 6.2 Inkompatibility Injekční roztok přípravku NETROMYCINE je fyzikálně kompatibilní s uvedenými roztoky pro parenterální podání. V koncentraci 3 mg/ml netilmicinu baze si zachovává účinnost po dobu až sedmi dnů při uchovávání v chladničce nebo při pokojové teplotě. Sterilní voda pro injekce Normální fyziologický roztok 3 % a 5 % NaCl injekční roztok 5 % glukóza ve vodě 5 % glukóza s elektrolytem č.48 5 % glukóza s elektrolytem č.75 5 % glukóza a 0,9 % NaCl injekční roztok 10 % glukóza ve vodě 50 % injekční roztok glukózy 5 % injekční roztok bikarbonátu sodného Ringerův injekční roztok Ringer-laktát pro injekce Ringer-laktát pro injekce s 5 % glukózou ISOLYTE P s 5 % glukózou ISOLYTE M s 5 % glukózou ISOLYTE E s 5 % glukózou 10 % TRAVERT s elektrolytem č.2 10 % TRAVERT s elektrolytem č.3 10 % GENTRAN 40 a 5 % glukóza 5 % glukóza v POLYSALu 6 % dextran 75 v 5 % roztoku glukózy 10 % dextran 40 10 % a 20 % OSMITROL injekční roztok Plasma-Lyte M pro injekce 5 % glukóza Plasma-Lyte 148 pro injekce Plasma-Lyte 56 s 5 % glukózou Plasma-Lyte 148 s 5 % glukózou Ionosol B v D5-W Ionosol T v 5 % glukóze 5 % Amigen injekce samostatně nebo s 5 % glukózou Normosol-R Polysal (Plain) 5 % Aminosol pro injekce 8,5 % Fre-Amine II pro injekce 10 % fruktóza pro injekce Rheomacrodex 10 % v 5 % glukóze 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

12/13

Uchovávejte při teplotě do 25 °C, vnitřní obal v krabičce. Obvyklá barva injekčního roztoku přípravku NETROMYCINE se pohybuje od vodově bílé do světle žluté. Pokud je roztok tmavě žlutý, není vhodný k použití. 6.5 Druh obalu a velikost balení NETROMYCINE 50 mg/2 ml a NETROMYCINE 200 mg/2 ml: Zapertlovaná lahvička, krabička. NETROMYCINE 400 mg/2 ml: Ampule z bezbarvého skla, krabička. Velikost balení:

1 x 2 ml/50 mg 1 x 2 ml/200 mg 1 x 2 ml/400 mg

6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci) Přípravek se aplikuje intravenózní nebo intramuskulární injekcí. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI SP Europe, Bruxelles, Belgie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA NETROMYCINE 50 mg/2 ml: 15/143/81-A/C NETROMYCINE 200 mg/2 ml: 15/143/81-B/C NETROMYCINE 400 mg/2 ml: 15/143/81-C/C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 13. 5. 1981 / 23.12. 2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 23.12. 2009

13/13