ml

Příloha č. 3 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls19199/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Octreotide CSC Pharmaceuticals 50 mikrogramů/ml 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ampule s 1 ml roztoku obsahuje octreotidum acetatum v množství ekvivalentním 50 mikrogramům octreotidum. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok. Čirý bezbarvý roztok. pH roztoku je 3,2. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Gastro-entero-pankreatické nádory (GEP tumory):

Zmírnění symptomů spojených s GEP nádory, karcinoidy a VIP-produkujícími nádory v endokrinním buněčném systému žaludku, střev a pankreatu. Oktreotid pro tyto pacienty nepředstavuje protinádorovou terapii a nemá kurativní účinky. Akromegalie: Ovlivnění symptomů a snížení hladin růstového hormonu (GH) a IGF -1 (Insulin-like growth factor 1 - IGF-1/Somatomedin-C) v plazmě u nemocných s akromegalií nedostatečně reagujících na léčbu nebo těch, kteří nemohou podstoupit chirurgický zákrok či radioterapii. Oktreotid je také indikován u pacientů s akromegalií, kteří nereagují dostatečně na konvenční léčbu (chirurgický zákrok na hypofýze, radioterapie, léčba dopaminovými agonisty) nebo v období, než se projeví účinky radioterapie. Oktreotid je určen pro pacienty s akromegalií, kteří nemohou podstoupit chirurgický zákrok (např. kvůli špatnému zdravotnímu stavu). Prevence komplikací po chirurgickém výkonu na pankreatu. Krvácení z gastro-ezofageálních varixů: K urgentnímu zastavení krvácení z gastro-ezofageálních varixů a k jeho prevenci u pacientů s jaterní cirhózou. Oktreotid by měl být aplikován společně se specifickou léčbou, jako je endoskopická skleroterapie. 4.2

Dávkování a způsob podání

Doporučené je subkutánní podání. Avšak v případě, že je nutná rychlá odezva, např. při karcinoidní krizi, může být počáteční dávka Octreotide CSC Pharmaceuticals 50 mikrogramů/ml (50 mikrogramů) podána intravenózně jako bolus, přičemž je nutno monitorovat srdeční rytmus. 1

Karcinoidní nádory, VIPomy, glukagonomy, gastrinomy/Zollinger-Ellisonův syndrom, inzulinomy, GRFomy Dospělí: Počáteční dávka je 50 mikrogramů 1× nebo 2× denně subkutánní injekcí. Pacienti, kteří si sami aplikují lék podkožní injekcí, musí být přesně instruováni lékařem nebo zdravotní sestrou. Ke snížení potíží spojených s aplikací se doporučuje, aby měl roztok před podáním pokojovou teplotu. Injekce nesmí být podávány v krátkých časových intervalech do stejného místa. Ampule by měly být otevřeny bezprostředně před použitím a nepoužitý zbylý roztok by měl být zlikvidován. V závislosti na odezvě může být dávkování postupně zvýšeno až na 200 mikrogramů 3× denně. Ve zvláštních případech mohou být zapotřebí i vyšší dávky. Udržovací dávky jsou různé. V případě karcinoidních nádorů se pokračování léčby nedoporučuje, pokud léčba nepřinese benefit během jednoho týdne.

Akromegalie Dospělí 100 až 200 mikrogramů 3× denně subkutánní injekcí (viz bod výše). Dávkování by mělo být upraveno na základě měsíčně stanovovaných hladin GH a IGF-1 (cílem je: GH < 2,5 ng/ml; IGF 1 v normálním rozmezí) a dle klinických příznaků a tolerance. U většiny nemocných je optimální dávka 0,3 mg. Maximální denní dávka 1,5 mg by neměla být překročena. U pacientů na stálé dávce přípravku Octreotide CSC Pharmaceuticals se hodnocení GH provádí každých 6 měsíců. Nedosáhne-li se za 3 měsíce od zahájení léčby přípravkem Octreotide CSC Pharmaceuticals relevantního snížení hladin růstového hormonu ani zlepšení klinických příznaků, měla by být léčba přerušena.

Komplikace po chirurgickém výkonu na pankreatu 0,1 mg 3× denně subkutánní injekcí (viz výše) po 7 následných dnů počínaje dnem operace, aspoň 1 hodinu před laparotomií.

Krvácení z gastro-ezofageálních varixů 25 mikrogramů za hodinu v kontinuální i.v. infuzi při krvácení a následně další 2 – 3 dny (nebo déle) v závislosti na riziku opětovného krvácení. Instrukce k naředění přípravku roztokem chloridu sodného (9 mg/ml) před intravenózním podáním jsou uvedeny v bodě 6.6. V případě, že přípravek Octreotide CSC Pharmaceuticals je podáván formou i.v. infuze, musí být naředěný roztok aplikován infuzní pumpou. Přípravek Octreotide CSC Pharmaceuticals byl podán i v nižších koncentracích. U pacientů s jaterní cirhózou a s krvácením z gastro-ezofageálních varixů byl přípravek Octreotide CSC Pharmaceuticals dobře tolerován až do dávky 50 mikrogramů/hodinu po dobu 5 dnů v kontinuální i.v. infuzi. Děti Zkušenosti s podáváním přípravku Octreotide CSC Pharmaceuticals dětem jsou velice omezené. Starší pacienti U starších pacientů léčených přípravkem Octreotide CSC Pharmaceuticals nebyly pozorovány změny snášenlivosti ani nutnost úpravy dávkování. Pacienti s porušenou funkcí jater U pacientů s jaterní cirhózou může být biologický poločas léčiva zvýšen, což vyžaduje úpravu udržovací dávky. 2

4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na oktreotid nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně Hypofyzární nádory se sekrecí růstového hormonu se mohou zvětšovat a působit vážné komplikace (např. omezení zorného pole), je tedy důležité, aby všichni nemocní byli pečlivě sledováni. Jestliže se objeví známky zvětšování nádoru, je třeba zvážit jiný postup. Přípravek Octreotide CSC Pharmaceuticals může být podán pouze pod dohledem specializovaného nemocničního zařízení, které je vybaveno pro diagnostiku a vyhodnocení odezvy. U pacientů dlouhodobě léčených přípravkem Octreotide CSC Pharmaceuticals by měly být monitorovány thyroidní funkce. Během léčby přípravkem Octreotide CSC Pharmaceuticals by měly být monitorovány i hepatické funkce. Příhody spojené s kardiovaskulárním systémem Byly hlášeny méně časté případy bradykardie. Může být nutná úprava dávkování léčivých přípravků, jako jsou beta-blokátory, blokátory kalciového kanálu nebo látky kontrolující rovnováhu tekutin a elektrolytů. GEP endokrinní nádory Při léčbě gastro-entero-pankreatických endokrinních nádorů může občas dojít k náhlému vymizení příznivého účinku přípravku Octreotide CSC Pharmaceuticals a k náhlé recidivě závažných příznaků. Metabolismus glukózy U pacientů s inzulinomy může dojít po podání oktreotidu k prohloubení a prodloužení trvání hypoglykemie, protože inhibiční účinek na sekreci růstového hormonu a glukagonu je relativně větší než na inzulin, a protože inhibiční účinek na inzulin je kratší. Tito pacienti by měli být pečlivě monitorováni, a to jak při zahájení léčby přípravkem Octreotide CSC Pharmaceuticals, tak i při změně dávky. Výrazné kolísání hladin glykemie je možné redukovat častějším podáním menších dávek přípravku Octreotide CSC Pharmaceuticals. U pacientů s diabetes mellitus 1. typu léčených přípravkem Octreotide CSC Pharmaceuticals může dojít k potřebě snížit dávky inzulinu. U diabetiků 2. typu a nediabetických pacientů s částečně zachovanou sekrecí inzulinu může mít aplikace přípravku Octreotide CSC Pharmaceuticals za následek zvýšení postprandiální glykemie. Z těchto důvodů se doporučuje monitorovat glukózovou toleranci a antidiabetickou léčbu. U pacientů s diabetes mellitus může podávání přípravku Octreotide CSC Pharmaceuticals snížit potřebu insulinu nebo perorálních hypoglykemik. Příhody spojené se žlučníkem Vzhledem k tomu, že byly hlášeny žlučové kameny u pacientů dlouhodobě léčených přípravkem Octreotide CSC Pharmaceuticals, doporučuje se vyšetření žlučníku ultrazvukem před zahájením léčby a dále pak v 6 až 12měsíčních intervalech. Přítomnost žlučových kamenů u pacientů léčených přípravkem je obvykle asymptomatická; symptomatická přítomnost žlučových kamenů by měla být léčena běžnými postupy. Ezofageální varixy Protože po příhodě krvácení z ezofageálních varixů existuje zvýšené riziko vzniku inzulin dependentního diabetu nebo požadavků na změnu dávky inzulinu u pacientů s latentním diabetem, je nutné u těchto pacientů sledovat hladiny glukózy v krvi. Výživa Oktreotid může u některých pacientů měnit absorpci tuků. 3

U některých pacientů léčených oktreotidem byly pozorovány snížené hladiny vitaminu B12 a abnormální Schillingův test. U pacientů s nedostatkem vitaminu B12 v anamnéze se doporučuje během léčby přípravkem Octreotide CSC Pharmaceuticals monitorování jeho hladiny. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Bylo hlášeno, že oktreotid snižuje intestinální absorpci cyklosporinu. Plasmatické koncentrace cyklosporinu by měly být monitorovány a dávky cyklosporinu zvýšeny, pokud je to potřebné. Bylo zjištěno, že oktreotid zpožďuje intestinální absorpci cimetidinu a je tedy možné, že dávky cimetidinu bude zapotřebí upravit. Současné podávání oktreotidu a bromokriptinu zvyšuje biologickou dostupnost bromokriptinu. Omezené množství publikovaných dat naznačuje, že analogy somatostatinu mohou snižovat metabolickou clearance látek metabolizovaných enzymy cytochromu P450, což může být následek suprese růstového hormonu. Tento účinek oktreotidu nemůže být vyloučen, proto musí být látky s nízkým terapeutickým indexem metabolizované CYP3A4 užívány opatrně (např. chinidin, terfenadin, karbamazepin, digoxin, warfarin). 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Dostatečné zkušenosti s podáváním přípravku Octreotide CSC Pharmaceuticals těhotným nebo kojícím ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech ukázaly přechodnou retardaci růstu potomků, možná v důsledku specifického endokrinního profilu testovaných druhů, avšak nebyl prokázán žádný toxický účinek na plod, teratogenní nebo reprodukční účinek. Nicméně, přípravek Octreotide CSC Pharmaceuticals by neměl být podáván během těhotenství, pokud k tomu nejsou závažné důvody. Pacientky užívající přípravek Octreotide CSC Pharmaceuticals by neměly kojit. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nejsou dostupné údaje o tom, že by přípravek Octreotide CSC Pharmaceuticals ovlivňoval schopnost řízení motorových vozidel nebo obsluhy strojů. 4.8 Nežádoucí účinky Hlavní nežádoucí účinky jsou reakce v místě vpichu a gastrointenstinální nežádoucí účinky. Místní reakce po subkutánním podání zahrnují bolest, pocit píchání, brnění nebo pálení v místě vpichu se zarudnutím a otokem. Vzácně přetrvávají déle než 15 minut. Lokální diskomfort může být zmírněn vytemperováním roztoku před aplikací na pokojovou teplotu. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích s oktreotidem byly průjem, bolest břicha, flatulence a bolest nebo podráždění v místě vpichu. Intermitentní gastrointestinální nežádoucí účinky, jako je akutní intestinální obstrukce s progresivní abdominální distenzí, závažná bolest epigastria, citlivost břicha a stahy svaloviny břišní stěny, se mohou objevit u přibližně 10 % pacientů, s pokračující léčbou tyto účinky však obvykle ustoupí. Gastrointestinální nežádoucí účinky zahrnují anorexii, nauzeu, zvracení, bolest břicha, nadýmání břicha, flatulenci, únik stolice, průjem a steatoreu. I když se hodnoty tuku vyloučeného stolicí mohou zvýšit, neexistuje v současné době žádný důkaz, že by léčba oktreotidem vedla k nedostatečné výživě v důsledku malabsorpce. Výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků může být snížen podáním oktreotidu mimo dobu jídla, to znamená mezi jídly nebo před ulehnutím ke spánku. Následující nežádoucí účinky, uvedené v Tabulce 1, byly shromážděny v klinických studiích s oktreotidem a ze spontánně hlášených nežádoucích účinků: Uvedené nežádoucí účinky léku jsou vyjádřeny podle frekvence výskytu (nejčastější na prvním místě) dle následujících kritérií: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); méně časté (≥ 1/1000, < 1/100); vzácné (≥ 1/10000, < 1/1000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. 4

Tabulka 1 Poruchy systému

imunitního

Vzácné:

Hypersensitivita, vyrážka.

Velmi vzácné:

Anafylaxe.

Endokrinní poruchy Velmi vzácné:

Hypoglykemie, hyperglykemie.

Srdeční poruchy Méně časté

Bradykardie, tachykardie.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné:

Dyspnoe.

Gastrointestinální poruchy Časté:

Průjem, křečovité bolesti břicha, zácpa, nadýmání.

Vzácné:

Steatorea, nauzea, zvracení, nadmutí břicha.

Velmi vzácné:

Akutní pankreatitida, anorexie, únik stolice.

Poruchy jater žlučových cest

a

Méně časté:

Cholecystitida.

Vzácné:

Žlučové kameny.

Velmi vzácné:

Akutní hepatitida bez cholestázy, hyperbilirubinemie, zvýšená alkalická fosfatáza, gamma glutamyl transferáza a transaminázy.

Poruchy kůže podkožní tkáně

a

Méně časté: Celkové reakce aplikace Časté:

Přechodná ztráta vlasů.

poruchy a v místě Lokální bolest v místě vpichu, otok a podráždění.

Ve velmi vzácných případech byla hlášena akutní pankreatitida, obecně lze říci, že tento účinek se projeví v prvních hodinách nebo dnech léčby oktreotidem a zmizí při přerušení léčby. Dále, u pacientů dlouhodobě léčených oktreotidem, byla hlášena pankreatitida vyvolaná cholelitiázou. Post-marketingové informace Následující nežádoucí účinky byly hlášeny v post-marketingovém období. Ve vzácných případech byla hlášena dysfunkce štítné žlázy a to v obou směrech – nedostatečná a příliš vysoká aktivita. V několika případech se objevily u pacientů léčených oktreotidem acetátem známky dyspepsie. Byly hlášeny příznaky a epizody arytmie u pacientů užívajících oktreotid acetát. Během léčby oktreotidem acetátem byly hlášeny i další změny EKG jako je prodloužení QT intervalu, posun os, časná repolarizace, nízké napětí, změny R/S, časná progrese R vlny a nespecifické změny ST-T vlny.

5

Nicméně, souvislost těchto nežádoucích účinků s oktreotid acetátem nebyla potvrzena, neboť mnoho pacientů s akromegalií a karcinoidními nádory trpí srdečním onemocněním (viz bod 4.4). 4.9 Předávkování Po akutním předávkování nebyly hlášeny žádné život ohrožující reakce. Maximální dosud podaná dávka dospělému jedinci byla 1 mg formou intravenózní bolusové injekce. Pozorované reakce a symptomy byly náhlý pokles srdeční frekvence, zrudnutí tváře, křeče v břiše, průjem, pocit prázdného žaludku a nauzea, tyto příznaky vymizely v průběhu 24 hodin po podání léčiva. Bylo popsáno náhodné předávkování pacienta oktreotidem podávaným v kontinuální infúzi (250 mikrogramů za hodinu po 48 hodin místo 25 mikrogramů za hodinu). U pacienta se neprojevily žádné nežádoucí účinky. Dobře byly tolerovány i dávky do 2 000 mikrogramů oktreotidu podávaných subkutánní injekcí 3× denně po dobu několika měsíců. Léčba předávkování je symptomatická. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hypofyzární a hypotalamové hormony a analogy, ATC kód: H01CB02. Oktreotid je syntetický oktapeptidový derivát přirozeného somatostatinu s podobnými farmakologickými účinky, ale se značně prodlouženou dobou účinku. Tlumí sekreci peptidů gastroentero-pankreatického endokrinního systému i růstového hormonu (growth hormone - GH). U zvířat je oktreotid silnějším inhibitorem uvolňování růstového hormonu, glukagonu a inzulinu než somatostatin a má větší selektivitu pro supresi růstového hormonu a glukagonu. U zdravých osob oktreotid tlumí: uvolňování růstového hormonu stimulované argininem, cvičením a inzulinem vyvolanou hypoglykemií; postprandiální uvolňování inzulinu, glukagonu, gastrinu i jiných peptidů systému gastroenteropankreatického systému a argininem stimulované uvolňování inzulinu a glukagonu; tyreotropin uvolňující hormon- stimulované uvolňování tyreoidního stimulačního hormonu. Na rozdíl od somatostatinu, oktreotid preferenčně inhibuje růstový hormon intenzivněji než inzulin a jeho aplikace není provázena rebound fenoménem, hypersekrecí hormonů (tj. růstového hormonu u pacientů s akromegalií). U pacientů s akromegalií snižuje okterotid plazmatické hladiny růstového hormonu a IGF 1. Snížení růstového hormonu o více než 50 % bylo pozorováno téměř u 90 % pacientů a asi u poloviny nemocných lze snížit hladinu plazmatického GH na méně než 5 ng/ml. U většiny nemocných oktreotid výrazně tlumí klinické příznaky onemocnění jako bolest hlavy, otoky kůže a měkkých tkání, hyperhidróza, artralgie, parestezie. U nemocných s velkým hypofyzárním adenomem může oktreotid způsobit částečné zmenšení nádoru. U nemocných s funkčními nádory GEP endokrinního systému modifikuje oktreotid, vzhledem ke svým odlišným endokrinním účinkům, počet klinických projevů. Klinické zlepšení a symptomatická úleva se mohou dostavit u nemocných, u nichž trvají příznaky vyvolané nádorem navzdory předchozí léčbě, která může spočívat v chirurgickém zákroku, léčebné embolizaci jaterní arterie a různé chemoterapii, např. streptozotocinem a 5-fluorouracilem. Vzhledem ke svým rozmanitým endokrinním účinkům oktreotid mění různé klinické známky u pacientů s nádory GEP endokrinního systému. Jeho účinky u různých druhů nádorů jsou popsány níže. Karcinoidní nádory 6

Podávání oktreotidu může vést k ústupu příznaků, zejména návalů horka a průjmů. V některých případech je to doprovázeno poklesem serotoninu v plazmě a snížením vylučování kyseliny hydroxyindoloctové močí. VIPomy Ve většině případů je výsledkem podávání oktreotidu zmírnění těžkého, pro tento stav typického hypersekrečního průjmu, s následným zlepšením kvality života. Je to provázeno úpravou s tím souvisejících poruch hladin elektrolytů, např. hypokalemie, což umožňuje přerušení substituce tekutin a elektrolytů parenterálně i enterálně. Klinické zlepšení je obvykle provázeno snížením plazmatických hladin VIP, které mohou klesnout až k normálním referenčním hodnotám. Glukagonomy Podávání oktreotidu ve většině případů vede k podstatnému zlepšení nekrolytického migrujícího exantému, charakteristického pro toto onemocnění. Ovlivnění lehké formy diabetes mellitus, která se u těchto pacientů často vyskytuje, je různorodé. Podávání oktreotidu upravuje průjmy a působí vzestup hmotnosti. Ačkoliv podávání oktreotidu často vede k okamžitému snížení plazmatických hladin glukagonu, toto snížení se obvykle i při dlouhodobém podávání neudrží, přesto dochází ke kontinuálnímu zlepšování symptomů. Gastrinomy/Zollingerův - Ellisonův syndrom Přestože léčba inhibitory protonové pumpy nebo blokátory H2 receptorů snižuje výskyt recidivujících peptických ulcerací, které jsou důsledkem chronicky stimulované hypersekrece žaludeční kyseliny gastrinem, může být toto ovlivnění nedostatečné. Významným příznakem může být průjem, který tato léčba nezmírňuje. Oktreotid samostatný nebo v kombinaci s antagonisty H2 receptorů může snížit nadměrnou sekreci žaludeční šťávy a zlepšovat příznaky včetně průjmů. Jiné příznaky, vyvolané pravděpodobně tvorbou peptidů v nádoru, např. návaly horka, se mohou také zmírnit. U některých pacientů klesá hladina gastrinu v plazmě. Insulinomy Oktreotid snižuje hladinu cirkulujícího imunoreaktivního inzulinu, které však může trvat jen krátce (asi 2 hodiny). U nemocných s operabilními nádory může oktreotid před operací pomoci obnovit a udržet normoglykemii. U pacientů s inoperabilními benigními nebo maligními nádory je možné upravit glykemii bez průvodního trvalého snížení sérových hladin inzulinu. GRFomy Oktreotid zlepšuje známky a příznaky akromegalie vzniklé v důsledku GRFomu, pravděpodobně inhibicí sekrece faktoru uvolňujícího růstový hormon a růstového hormonu s následným zmenšením hypofýzy. U pacientů s chirurgickým zákrokem na pankreatu podání oktreotidu peri- nebo post-operativně snižuje výskyt typických pooperačních komplikací (jako jsou pankreatická píštěl, absces a následná sepse, pooperativní akutní pankreatitida). U pacientů s krvácejícími gastroezofageálními varixy následkem jaterní cirhózy, aplikace oktreotidu společně se speciální terapií (např. skleroterapií) vede k lepšímu zvládnutí krvácení nebo časného opětovného krvácení, snížení požadavků na transfuzi a zlepšení 5denního přežití. Přesný mechanismus účinku oktreotidu není sice přesně znám, ale předpokládá se, že oktreotid snižuje průtok krve splanchnickou oblastí tím, že inhibuje vazoaktivní hormony (např. VIP, glukagon). Akromegalie Oktreotid snižuje plasmatické koncentrace GH a/nebo somatomedinu C. U většinu pacientů oktreotid významně zlepšuje klinické známky onemocnění, jako je bolest hlavy, otoky kůže a měkkých tkání, hyperhidróza, artralgie a parestézie. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce 7

Po subkutánní injekci se oktreotid rychle a úplně vstřebává. Nejvyšších plazmatických koncentrací je dosaženo během 30 minut. Distribuce Distribuční objem je 0,27 l/kg a celková tělesná clearance je 160 ml/min. Na plazmatické proteiny se váže až 65 %, množství oktreotidu navázaného na krevní buňky je zanedbatelné. Eliminace z organismu Poločas vylučování je po s.c. aplikaci 100 minut. Po i.v. podání je vylučování dvoufázové s poločasem 10 a 90 minut. Schopnost vylučování může být snížena u pacientů s jaterní cirhózou. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita Studiem akutní toxicity oktreotidu u myší byla zjištěna LD50 72 mg/kg po i.v. podání a 470 mg/kg po s.c. podání. Hodnota akutní LD50 po i.v. podání u potkanů byla 18 mg/kg. Oktreotid acetát byl dobře tolerován psy až do dávky 1 mg/kg tělesné hmotnosti podaný formou i.v. injekčního bolusu. Toxicita po opakovaném podání Při sledování 26týdenní toxicity provedené na psech v i.v. dávkách 0,5 mg/kg 2× denně byly zjištěny progresivní změny v acidofilních prolaktin obsahujících buňkách hypofýzy. Dalším sledováním bylo zjištěno, že tyto změny jsou ve fyziologickém rozmezí a zřejmě nesouvisejí s exogenně aplikovaným somatostatinem. Hladiny hormonu v plazmě nebyly ovlivněny. U samic opic Rhesus, které dostávaly stejnou dávku, 0,5 mg/kg 2× denně po dobu 3 týdnů, nebyly zjištěny hypofyzární změny a také nedošlo ke změnám hladin růstového hormonu, prolaktinu nebo glukózy v plazmě. I když kyselé vehikulum vyvolávalo po opakované s.c. aplikaci u potkanů záněty a fibroplazie, nebylo prokázáno, že by oktreotid acetát byl příčinou pozdního typu přecitlivělosti u morčat po intradermální aplikaci 0,1 % roztoku v 0,9 % roztoku NaCl. Mutagenicita V in vitro studiích na validovaných bakteriálních savčích buňkách byly oktreotid a/nebo jeho metabolity prosty mutagenního účinku. Zvýšená frekvence chromozomálních aberací byla pozorována in vitro u V79 buněk čínského křečka, i když pouze ve vysokých a cytotoxických koncentracích. V in vitro studiích s lidskými lymfocyty indukovanými oktreotid acetátem však nebyly chromozomální aberace zvýšeny. V kostní dřeni myší, kterým byl podáván i.v. oktreotid, nebyla in vivo mikronukleárním testem prokázána klastogenní aktivita, stejně jako nebyla u myších samců prokázána genotoxicita. Při in vitro bakteriální titraci nebyl u mikrosfér pozorován mutagenní potenciál. Karcinogenita/chronická toxicita U potkanů byly pozorovány fibrosarkomy, především u samců po s.c. injekcích oktreotid acetátu v dávce až do 1,25 mg/kg tělesné hmotnosti za 52, 104 a 113/116 týdnů. Lokální nádory se vyskytly i u kontrolní skupiny, avšak vznik těchto nádorů byl přisuzován fibroplazii vyvolané opakovaným drážděním v místě injekce a zvýšenou přítomností kyselého vehikula, kyseliny mléčné a mannitolu. Tato nespecifická tkáňová reakce se projevila především u potkanů. Neoplastické léze nebyly pozorovány ani u myší po s.c. aplikaci oktreotid acetátu v dávce 2 mg/kg po dobu 98 týdnů, ani u psů, kterým byla aplikována s.c. denní dávka po dobu 52 týdnů. Karcinogenita byla studována po dobu 116 týdnů u potkanů, kdy po s.c. aplikaci oktreotidu došlo k výskytu endometriálních adenokarcinomů. Výskyt byl statisticky signifikantní při aplikaci nejvyšší s.c. dávky 1,25 mg/kg/den. Tyto nálezy souvisely se zvýšeným výskytem endometritidy, snížením počtu ovariálních žlutých tělísek, redukcí mamárních adenomů a výskytem děložních žlázek a dilatací lumina, připomínající stav hormonální nerovnováhy. Podle dostupných informací je zřejmé, že endokrinně vyvolané nádory u potkanů jsou druhově specifické a nejsou relevantní pro použití přípravku u lidí. 8

Reprodukční toxicita Fertilitní, stejně jako pre-, peri- a postnatální studie u samic potkanů neprokázaly žádné nežádoucí účinky na reprodukci a vývoj potomstva po aplikaci s.c. dávek až 1 mg/kg tělesné hmotnosti a den. Některé retardace fyziologického vývoje zaznamenané u štěňat byly přechodné a byly přičítány inhibici růstového hormonu způsobené nadměrnou farmakodynamickou aktivitou. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek Voda na injekci Glycin Roztok kyseliny chlorovodíkové 0,1mol/l (k úpravě pH) Mannitol 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3 Doba použitelnosti V neotevřeném obalu: 5 let Uchovávejte v chladničce (2 – 8 °C). Chraňte před mrazem. Denní použití: neotevřené ampule lze uchovávat při teplotě do 25 °C po 2 týdny. Uchovávání po naředění: Chemická a fyzikální stabilita po naředění byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po naředění jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 - 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (při 2 – 8 ° C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte ampule v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5 Druh obalu a obsah balení 1 ml roztoku v ampuli z bezbarvého skla 1. hydrolytické třídy. Každá ampule je označena tištěným textem v barvě dle obsažené dávky. Na ampuli je dále uvedeno jméno přípravku, síla, číslo šarže a exspirace. Krabička obsahuje 5 ampulí. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Pro jednorázové použití. Nepoužitý zbylý roztok zlikvidujte. Parenterálně užívané léčivé přípravky musí být před aplikací vizuálně zkontrolovány, zda nedošlo ke změně barvy nebo výskytu drobných částeček. Podkožní aplikace: Přípravek Octreotide CSC Pharmaceuticals by měl být podán subkutánně neředěný. Intravenózní aplikace: Krvácení z gastro-ezofageálních varixů: pokud má být přípravek podán formou i.v. infuze, je nutno naředit obsah lahvičky 500 mikrogramy 60 ml roztoku chloridu sodného a vzniklý roztok podat infuzní pumpou. Tuto proceduru opakujte tolikrát, kolikrát je potřeba až do skončení předepsaného trvání léčby. Oktreotid může být podán v nižších koncentracích. 9

Podmínky uchovávání naředěného roztoku jsou uvedeny v bodě 6.3. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

CSC Pharmaceuticals Handels GmbH Gewerbestrasse 18-20, 2102 Bisamberg, Rakousko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

56/327/12-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

16.5.2012 10.

DATUM REVIZE TEXTU

16.5.2012

10