ml milrinon

Pagina 1 van 17

BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKERS Corotrope, oplossing voor injectie 1 mg/ml milrinon

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken. - Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig. - Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. - Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u. - Krijgt u veel last van één van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter 1. Waarvoor wordt dit middel gebruikt? 2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn? 3. Hoe gebruikt u dit middel? 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u dit middel? 6. Aanvullende informatie

1. WAARVOOR WORDT DIT MIDDEL GEBRUIKT Corotrope behoort tot de groep geneesmiddelen die fosfodiësteraseremmers wordt genoemd. Corotrope versterkt de slagkracht van het hart (positief-inotrope werking), het werkt bloedvatverwijdend en het verhoogt de hartslag (chronotrope werking). Corotrope wordt toegediend als u lijdt aan langdurige hartzwakte of aan hartzwakte die ontstaan is na een hartoperatie. Corotrope kan bij kinderen gebruikt worden als korte termijn behandeling (tot 35 uur) bij:  ernstig congestief hartfalen (onvoldoende kracht van het hart om bloed door het lichaam te pompen) als andere geneesmiddelen niet hebben gewerkt  acuut hartfalen na een hartoperatie, bijv. als het hart moeite heeft om het bloed door het lichaam rond te pompen.

2. WANNEER MAG U DIT MIDDEL NIET GEBRUIKEN OF MOET U EXTRA VOORZICHTIG ZIJN? Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?  U bent allergisch voor één van de stoffen die in dit geneesmiddel zitten. Deze stoffen kunt u vinden onder rubriek 6.  Als u lijdt aan een ernstige stoornis van de functie van de lever of de nieren.  Als uw bloeddruk sterk verlaagd is (hypotensie).  Als u een sterk verminderde hoeveelheid bloed heeft (hypovolemie)  Als u een acute hartaanval (hartinfarct) heeft. Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel? Tijdens de behandeling met Corotrope zal de arts u nauwkeurig in de gaten houden en regelmatig uw bloeddruk, hartslag, bloedwaarden, water- en zouthuishouding en nierfunctie controleren.

Corotrope PIL 260911

Pagina 2 van 17

Als u een ernstige vernauwing van de hartwandspieren heeft, kan Corotrope deze vernauwing verder versterken. Corotrope mag niet gebruikt worden als vervanging van een operatie. Tijdens de behandeling met Corotrope kunnen er stoornissen in het hartritme optreden. Omdat veel geneesmiddelen de kans op deze stoornissen vergroten en de stoornissen al vaak voorkomen bij patiënten met hartfalen (onvoldoende pompkracht van het hart), zal u gedurende de behandeling nauwgezet worden bewaakt. De vaatverwijdende werking van milrinon kan een verlaagde bloeddruk (hypotensie) veroorzaken. Als uw bloeddruk ernstig daalt gedurende de behandeling met Corotrope, dient de behandeling te worden gestaakt totdat uw bloeddruk opnieuw normaal is. Indien gewenst kan hierna de infusie op een lagere snelheid worden voortgezet. Het gebruik van Corotrope kan ervoor zorgen dat uw arts de dosering plasmiddelen (diuretica) mogelijk aanpast.Als u erg veel urine maakt, kunnen hartritmestoornissen (aritmieën) ontstaan door het verlies van kalium. De arts zal u dan tijdens de behandeling met Corotrope kalium voorschrijven. Bij oudere patiënten dient de dosering niet te worden aangepast, behalve als de nieren minder goed werken. De plaats waar het infuus wordt toegediend, moet zorgvuldig worden gecontroleerd om het optreden van vocht of bloeduitstorting (extravasatie) te voorkomen. Kinderen De volgende waarschuwingen en voorzorgen dienen in overweging genomen te worden naast de waarschuwingen en voorzorgen die hierboven voor volwassenen zijn beschreven: Voordat een infusie met Corotrope wordt gegeven zal de arts onder andere het hartritme en de bloeddruk controleren. Hij/zij zal ook bloedtesten laten uitvoeren. De infusie zal niet starten als het hartritme en de bloeddruk van uw kind niet stabiel zijn. Vertel het uw arts als uw kind:  nierproblemen heeft  te vroeg geboren is of een laag geboortegewicht heeft  patente of open ductus arteriosus heeft (een hartprobleem waarbij er een verbinding tussen de twee grote bloedvaten (aorta en longslagader) is, terwijl er geen verbinding moet zijn). In deze gevallen zal uw arts besluiten of uw kind behandeld zal worden met Corotrope. Gebruikt u nog andere geneesmiddelen Gebruikt u naast Corotrope nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan? Vertel dat dan uw arts of apotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft. Corotrope moet niet worden verdund met een natriumbicarbonaatoplossing. Furosemide en bumetanide (vochtafdrijvende middelen, “plastabletten”) moeten niet in dezelfde infuuslijn als Corotrope worden gegeven, omdat de stoffen kunnen neerslaan (precipiteren). De versterkende werking op de slagkracht van het hart door bèta-adrenerge agonisten (middelen gebruikt bij hartfalen) wordt versterkt door gelijktijdige toediening met Corotrope. De bloedvatverwijdende effecten van Corotrope worden versterkt bij gelijktijdig gebruik met ouabaïne (een middel dat de slagkracht van het hart versterkt).


Pagina 3 van 17

Zwangerschap en borstvoeding Wilt u zwanger worden, bent u zwanger of geeft u borstvoeding? Neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u geneesmiddelen gebruikt. In onderzoek bij dieren zijn geen directe of indirecte schadelijke effecten op de voortplanting gevonden. Corotrope mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de arts beoordeelt dat de toestand van de vrouw behandeling met Corotrope noodzakelijk maakt. Er is onvoldoende informatie over de uitscheiding van milrinon in de moedermelk. Corotrope mag niet worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding. De arts en patiënt dienen te beslissen of de voordelen van het geven van borstvoeding belangrijker zijn dan de noodzaak van de behandeling met Corotrope. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er is geen onderzoek verricht naar de effecten van Corotrope op de rijvaardigheid en het gebruik van machines.

3. HOE GEBRUIKT U DIT MIDDEL? Gebruik dit middel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. De gebruikelijke dosering wordt door uw arts bepaald op basis van de aard van uw klachten. Corotrope is bestemd voor gebruik in ziekenhuizen. Het wordt toegediend via een infuus in een ader. Het infuus wordt gedurende maximaal 48 uur toegediend. Bij patiënten met verminderde nierwerking en bij ouderen kan het noodzakelijk zijn om de dosering te verlagen. Gebruik bij kinderen  Uw arts zal uw kind als eerste een dosis geven die ligt tussen de 50 en 75 microgram voor elke kilogram lichaamsgewicht van uw kind; deze dosis zal in 30 tot 60 minuten toegediend worden.  Daarna zal uw arts een dosis geven die ligt tussen de 0,25 en 0,75 microgram per minuut voor elke kilogram lichaamsgewicht van uw kind, waarbij de reactie van uw kind op de behandeling en het optreden van bijwerkingen in de gaten worden gehouden; deze dosis zal gedurende maximaal 35 uur toegediend worden. Tijdens de infusie zal uw kind nauwkeurig in de gaten worden gehouden. Uw arts zal onder andere het hartritme en de bloeddruk controleren en bloed afnemen om de reactie van uw kind op de behandeling en het optreden van bijwerkingen in de gaten te houden. Heeft u te veel van dit middel gebruikt? Als u te veel Corotrope heeft toegediend gekregen, kunt u last krijgen van een verlaagde bloeddruk (te merken aan onder andere duizeligheid bij het opstaan). Als er teveel Corotrope bij u is toegediend, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker. Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals elk geneesmiddel kan Corotrope bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.


Pagina 4 van 17

Bijwerkingen kunnen in de volgende frequenties voorkomen: zeer vaak (> 1/10), vaak (> 1/100, < 1/10), soms (> 1/1.000, < 1/100), zelden (> 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Bloed-en lymfestelselaandoeningen Soms:  bloedafwijking met als verschijnsel blauwe plekken en bloedingsneiging (trombocytopenie). Immuunsysteemaandoeningen Zeer zelden:  ernstige allergische reactie voor bepaalde stoffen, waarbij sterke daling van de bloeddruk, bleekheid, onrust, zwakke snelle pols, klamme huid, verminderd bewustzijn optreden als gevolg van een plotselinge sterke vaatverwijding (anafylactische shock). Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms:  verlaagd kaliumgehalte in het bloed, in ernstige vorm te herkennen aan spierkrampen of spierzwakte en vermoeidheid (hypokaliëmie). Zenuwstelselaandoeningen Vaak:  hoofdpijn, meestal licht tot matig. Soms:  beving (tremor). Hartaandoeningen Vaak:  activiteit van het hart waarbij de prikkel uitgaat van een plaats buiten de normale prikkelingscentra (ectopische ventriculaire activiteit)  versnelde hartslag (persistente en niet-persistente ventriculaire tachycardie)  stoornissen in het hartritme ontstaan boven de hartkamers (supraventriculaire aritmieën). Soms:  een vorm van een hartritmestoornis in de hartkamer, waarbij de hartspiervezels zich zeer snel en ongecoördineerd samentrekken (ventrikelfibrilleren)  beklemmend pijnlijk gevoel op de borst (angina pectoris). Bloedvataandoeningen Vaak:  verlaagde bloeddruk (hypotensie). Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zeer zelden:  benauwdheid door kramp van de spieren van de luchtwegen (bronchospasmen). Maagdarmstelselaandoeningen Niet bekend:  misselijkheid  braken  diarree.


Pagina 5 van 17

Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer zelden:  huidreacties zoals rash. Nier- en urinewegaandoeningen Niet bekend:  verminderde uitscheiding van urine (oligurie). Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Niet bekend:  koorts  reactie op de toedieningsplaats van het infuus. Naast bovenstaande bijwerkingen die bij volwassenen zijn gemeld, zijn ook de volgende bijwerkingen bij kinderen gemeld: Hartaandoeningen Niet bekend:  bloedingen in de met vloeistofgevulde gebieden (ventrikels) die omgeven zijn door de hersenen (intraventriculaire bloeding)  patente of open ductus arteriosus (een hartprobleem waarbij er een verbinding tussen de twee grote bloedvaten (aorta en longslagader) is, terwijl er geen verbinding moet zijn). Dit kan overmatige vloeistof in longen, bloedingen, en vernietiging van de darmen of van een deel van de darmen veroorzaken en kan mogelijk zelfs fataal zijn. Daarnaast lijkt een verlaging van het aantal bloedplaatjes vaker voor te komen bij kinderen dan bij volwassenen en het risico op deze bijwerking is verhoogd als de infusietijd toeneemt. Hartritmestoornissen lijken minder vaak voor te komen bij kinderen dan bij volwassenen. Krijgt u veel last van een bijwerking? Of heeft u een bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

5. HOE BEWAART U DIT MIDDEL? Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Bewaren beneden 25C. Niet in de koelkast of vriezer bewaren. Gebruik dit middel niet als u merkt dat er onzuiverheden of kleurveranderingen zijn. Gebruik dit middel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos na “EXP”. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum. Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die niet meer nodig zijn. Ze worden dan op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu.

6. AANVULLENDE INFORMATIE Welke stoffen zitten er in dit middel?  De werkzame stof in dit middel is milrinon lactaat. Eén ml bevat 1 mg milrinon.


Pagina 6 van 17  De andere stoffen in dit middel zijn: melkzuur (E270), glucose, natriumhydroxide (E524) en water

voor injectie. Hoe ziet Corotrope eruit en hoeveel zit er in een verpakking? Corotrope is een geneesmiddel dat moet worden toegediend als infuus in een ader (intraveneus). Het wordt geleverd in de vorm van een injectievloeistof (kleurloos). Corotrope is verkrijgbaar in een doos met 10 ampullen à 10 mg/10 ml. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: sanofi-aventis Netherlands B.V. Kampenringweg 45 D-E 2803 PE Gouda Tel: 0182 55 77 55 Fabrikanten: Sanofi Winthrop Industrie 6, Boulevard de l'Europe 21800 - Quetigny Frankrijk Sanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Viergie 33565 - Ambares Frankrijk Ingeschreven in het register onder: Corotrope, oplossing voor injectie 1 mg/ml

RVG 12820.

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg.

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Corotrope, oplossing voor injectie 1 mg/ml

2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Corotrope is een steriele, heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing van milrinonlactaat, overeenkomend met 1 mg milrinon per ml (per ampul 10 mg/10 ml). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.

FARMACEUTISCHE VORM


Pagina 7 van 17

Oplossing voor injectie

4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

Corotrope wordt toegepast bij chronisch decompensatio cordis, mits toegediend onder continue bewaking op een intensive-care afdeling en gedurende maximaal 48 uur. Behandeling van een low-output state volgend op hartchirurgie. Bij pediatrische patiënten is Corotrope geïndiceerd voor een kortdurende behandeling (tot 35 uur) van ernstig congestief hartfalen dat niet reageert op de gebruikelijke onderhoudsbehandeling (glycosiden, diuretica, vaatverwijders en/of angiotensine converterende enzymremmers (ACE-remmers)) en voor een kortdurende behandeling (tot 35 uur) van pediatrische patiënten met acuut hartfalen, inclusief low-output states volgend op hartchirurgie. 4.2

Dosering en wijze van toediening

Corotrope dient te worden toegediend onder continue hemodynamische- en ritmebewaking. Intraveneuze behandeling met Corotrope dient met een oplaaddosis te worden ingeleid, gevolgd door een continu infuus (onderhoudsdosis) aan de hand van de volgende richtlijnen: Oplaaddosis: 50 µg/kg: langzaam toe te dienen over een tijdsinterval van 10 minuten. Onderhoudsdosis: In te stellen op geleide van de hemodynamische respons en het eventueel optreden van bijwerkingen zoals hypotensie en ritmestoornissen tussen 0,375 µg/kg/min en 0,75 µg/kg/min (standaard 0,50 µg/kg/min). De onderhoudsdosis kan worden opgevoerd tot een maximale hemodynamische respons is bereikt, zonder evenwel een dosis van 1,13 mg/kg/dag te overschrijden. De behandelingsduur dient op basis van klinische respons te worden bepaald.

lnloopsnelheden van het continu intraveneus infuus voor concentraties van 100, 150 en 200 µg/ml Dosering milrinon µg/kg/min 0,375 0,40 0,50 0,60 0,70 0,75 * ** ***

100 µg/ml* (ml/h/kg) 0,22 0,24 0,30 0,36 0,42 0,45

150 µg/ml** (ml/h/kg) 0,15 0,16 0,20 0,24 0,28 0,30

200 µg/ml*** (ml/h/kg) 0,11 0,12 0,15 0,18 0,21 0,22

Bereiden door toevoegen van 90 ml oplosmiddel per ampul van 10 mg (10ml) Corotrope Bereiden door toevoegen van 57 ml oplosmiddel per ampul van 10 mg (10 ml) Corotrope Bereiden door toevoegen van 40 ml oplosmiddel per ampul van 10 mg (10 ml) Corotrope

De volgende verdunningsvloeistoffen kunnen worden gebruikt:


Pagina 8 van 17

0,45% fysiologisch zout, 0,9% fysiologisch zout of 5% glucose. Om de stroomsnelheid te berekenen dient de inloopsnelheid van het infuus met het gewicht van de patiënt te worden vermenigvuldigd. Gebruik bij ouderen: Bij oudere patiënten kan de renale klaring afgenomen zijn; in dat geval kunnen lagere doseringen Corotrope noodzakelijk zijn. Gebruik bij verminderde nierfunctie: Uit onderzoek blijkt dat bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring=0-30 ml/min/1,73 m2) de halfwaardetijd van milrinon significant toeneemt. De oplaaddosis blijft ongewijzigd; de onderhoudsdosering dient echter te worden aangepast aan de creatinineklaring volgens onderstaande schema: Creatinineklaring (ml/min/1,73 m2) 5 10 20 30 40 50

Dosering (µg/kg/min) 0,20 0,23 0,28 0,33 0,38 0,43

Pediatrische patiënten: In gepubliceerde studies zijn de volgende doseringen gebruikt bij zuigelingen en kinderen:  Intraveneuze oplaaddosis: 50 tot 75 µg/kg toegediend gedurende 30 tot 60 minuten.  Intraveneus continu infuus: tussen 0,25 en 0,75 µg/kg/min gedurende een periode van maximaal 35 uur, gestart op basis van de hemodynamische respons en het mogelijk optreden van bijwerkingen. Klinische studies naar het lage cardiale output syndroom na een correctieve operatie voor congenitale hartziekte bij zuigelingen en kinderen beneden 6 jaar, werd het risico op de ontwikkeling van het lage cardiale output syndroom significant verminderd bij een oplaaddosis van 75 µg/kg gedurende 60 minuten gevolgd door een 0,75 µg/kg/min infuus gedurende 35 uur. De resultaten van farmacokinetische studies dienen in overweging genomen te worden (zie rubriek 5.2). Nierinsufficiëntie Vanwege gebrek aan data is het gebruik van milrinon bij pediatrische patiënten met nierinsufficiëntie niet aanbevolen (voor verdere informatie, zie rubriek 4.4). Patente ductus arteriosus Als het gebruik van milrinon wenselijk is bij te vroeggeborenen en a terme geborenen met patente ductus arteriosus of die een risico hierop hebben, dient de therapeutische noodzaak afgewogen te worden tegen de potentiële risico’s (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.2 en 5.3). 4.3

Contra-indicaties

 Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.  Patiënten met ernstige hypotensie.


Pagina 9 van 17

   

4.4

Patiënten met ernstige hypovolemie. Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis. Patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring <10 ml/min/1,73 m2). Intraveneus toedienen van Corotrope in de acute fase van een myocardinfarct wordt niet aanbevolen, zolang de veiligheid en de werkzaamheid van het product nog niet zijn aangetoond. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

De behandeling met milrinon dient te geschieden onder constante nauwgezette bewaking, onder andere van bloeddruk, hartslag, klinische toestand, ECG, water- en elektrolytenbalans en nierfunctie (met name serum creatinine). Corotrope dient niet te worden gebruikt ter vervanging van een chirurgische operatie van de obstructie bij patiënten met ernstige vernauwingen van de aorta- of pulmonaalkleppen of hypertrofische subaorta stenose. Evenals andere middelen met inotrope/vaatverwijderende eigenschappen, kan Corotrope onder deze condities de obstructie versterken. Het gebruik van positief inotrope middelen zoals milrinon in de acute fase van hartinsufficiëntie na een hartinfarct kan zorgen voor een ongewenste toename van het myocardiaal zuurstofgebruik (MVO2). Verhoogde waakzaamheid is vereist bij patiënten in de acute fase van een hartinfarct in tegenstelling tot patiënten met chronisch hartfalen, omdat milrinon het MVO2 daarvan niet verhoogt. Gedurende de behandeling met Corotrope zijn zowel supraventriculaire als ventriculaire ritmestoornissen waargenomen en in enkele gevallen zijn verergeringen van ectopische ventriculaire aritmieën, waaronder niet-persistente ventriculaire tachycardieën, waargenomen. Omdat de mogelijkheid op aritmieën, welke al vaak voorkomen bij hartfalen, door veel (combinaties van) geneesmiddelen kan worden verhoogd, moeten patiënten gedurende de infusie met milrinon nauwgezet worden bewaakt. In elektrofysiologisch onderzoek zijn aanwijzingen gevonden dat Corotrope de ventriculaire respons vergroot in niet-gedigitaliseerde patiënten met atriumflutter of -fibrilleren. Bij deze patiënten moet worden overwogen voorafgaand aan de toediening van Corotrope te digitaliseren of te behandelen met andere middelen die de geleidingstijd van de AV-knoop verlengen, omdat milrinon een lichte versterking van de geleiding van de atrioventriculaire knoop veroorzaakt. Een voldoende vullingsdruk van het hart is nodig voor een adequate reactie. Met name bij patiënten die voor het infuus met een hoge dosis diuretica werden behandeld kan deze onvoldoende zijn. Aan infusie voorafgaande correctie van water- en elektrolytenbalans wordt aanbevolen om een optimale therapeutische respons te verkrijgen. Door monitoring van de centraal veneuze druk en de pulmonale capillaire wiggedruk kan het effect van Corotrope nauwkeuriger worden gecontroleerd. De vaatverwijdende werking van milrinon kan hypotensie veroorzaken. Voorzichtigheid is daarom geboden als Corotrope wordt toegediend aan patiënten die vóór de behandeling hypotensie hebben. Bij patiënten, bij wie een ernstige bloeddrukdaling optreedt tijdens de behandeling met Corotrope, dient men de behandeling te staken totdat de bloeddruk is genormaliseerd. Indien gewenst kan hierna de infusie op een lagere snelheid worden voortgezet. Veranderingen in de water- en elektrolytenbalans, evenals veranderingen van de serumcreatininespiegels, dienen tijdens infusietherapie met Corotrope nauwkeurig te worden gevolgd. Bij verbetering van het cardiale slagvolume en verhoging van de diurese, kan vermindering van de dosis diuretica noodzakelijk zijn. Kaliumverlies ten gevolge van


Pagina 10 van 17

uitgesproken diurese kan bij gedigitaliseerde patiënten tot aritmieën leiden. Voor of tijdens de behandeling dient hypokaliëmie dan ook met kaliumsuppletie te worden hersteld. Bij hartfalen treedt vaak een afname op van de hemoglobine, inclusief anemie. Vanwege het risico op trombocytopenie of anemie is nauwgezette bewaking van de betreffende laboratoriumparameters vereist bij patiënten met een verminderde bloedplaatjestelling of een verlaagd hemoglobinegehalte. Bij oudere patiënten dient de dosering niet te worden aangepast, behalve indien de renale klaring is afgenomen (zie rubriek 4.2). Alle mogelijke bijwerkingen als gevolg van het ouder worden zijn beoordeeld. In gecontroleerde farmacokinetiekstudies is geen verandering in de farmacokinetiek van ouderen vastgesteld. Er is geen ervaring in gecontroleerde studies met het toedienen van een infuus met milrinon gedurende een periode van meer dan 48 uur. Er zijn gevallen gemeld waarbij een reactie optreedt op de toedieningsplaats van het infuus tijdens intraveneuze toediening van milrinon (zie rubriek 4.8). Daarom dient de plaats van infusie zorgvuldig te worden gecontroleerd om zo mogelijke extravasatie te vermijden. Pediatrische patiënten Het onderstaande dient in overweging genomen te worden naast de bijzondere waarschuwingen en voorzorgen die hierboven voor volwassenen zijn beschreven. Bij neonaten, na een open hartoperatie tijdens de behandeling met Corotrope, dient ondermeer het volgende in de gaten gehouden te worden: de hartslag en het hartritme, de systemische arteriële bloeddruk via de arteria umbilicalis katheter of de perifere katheter, de centrale veneuze druk, de cardiale index, de cardiale output, de systemische vaatweerstand, de pulmonale arteriële druk en de atriale druk. Laboratoriumwaarden die moeten worden gemeten zijn het aantal bloedplaatjes, serumkalium, leverfunctie en nierfunctie. De frequentie van de metingen wordt bepaald op basis van de uitgangswaarden. Het is noodzakelijk dat bij veranderingen in de behandeling de reactie van de pasgeborene nauwkeurig opgevolgd wordt. Uit de literatuur blijkt dat bij pediatrische patiënten met een verminderde nierfunctie, de klaring van milrinon aanzienlijk verminderd was en klinisch significante bijwerkingen optraden. Echter, de specifieke creatinineklaring waarop de dosering aangepast moet worden bij pediatrische patiënten is nog niet duidelijk. Daarom wordt het gebruik van milrinon bij deze populatie niet aanbevolen (zie rubriek 4.2). Bij pediatrische patiënten mag behandeling met milrinon alleen worden gestart als de patiënt hemodynamisch stabiel is. Voorzichtigheid is geboden bij neonaten met een risico op intraventriculaire bloeding (bijv. bij te vroeggeborenen of bij een laag geboortegewicht), omdat milrinon trombocytopenie kan veroorzaken. Klinische studies bij pediatrische patiënten toonden aan dat het risico op trombocytopenie significant toenam met de infusietijd. Klinische gegevens suggereren dat milrinon-gerelateerde trombocytopenie vaker voorkomt bij kinderen dan bij volwassenen (zie rubriek 4.8). Klinische studies wijzen erop dat milrinon de sluiting van de ductus arteriosus bij pediatrische patiënten vertraagt. Daarom dient de therapeutische noodzaak afgewogen te worden tegen de potentiële risico’s als het gebruik van milrinon wenselijk is bij te vroeggeborenen en a terme geborenen met patente ductus arteriosus of die een risico hierop hebben (zie de rubrieken 4.2, 4.8, 5.2 en 5.3). 4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie


Pagina 11 van 17

Milrinon moet niet worden verdund met een intraveneuze oplossing met natriumbicarbonaat (zie rubriek 6.2). Furosemide of bumetanide moeten niet worden toegediend in intraveneuze canules die milrinon lactaat bevatten, om precipitatie te voorkomen (zie rubriek 6.2). Verandering in de water- en elektrolytenbalans, evenals serumcreatininespiegels, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd gedurende de behandeling met milrinon. Omdat Corotrope de cardiale output kan verhogen en daarmee ook de diurese kan verbeteren kan het nodig zijn om de dosis van het diureticum te verlagen. Kaliumverlies als gevolg van overmatige diurese kan aritmieën induceren bij gedigitaliseerde patiënten. Daarom moet hypokaliëmie worden gecorrigeerd door kaliumsupplementen toe te dienen voorafgaand aan of gedurende het gebruik van milrinon. Er is met Corotrope geen systematisch onderzoek verricht naar interacties met andere geneesmiddelen. Ongewenste klinische verschijnselen werden tot nu toe niet gemeld wanneer Corotrope gecombineerd gegeven werd met de volgende geneesmiddelen: digitalisglycosiden, dobutamine, dopamine, lidocaïne, kinidine, procaïnamide, hydralazine, prazosine, isosorbidedinitraat, nitroglycerine, chloorthalidon, furosemide, hydrochloorthiazide, spironolacton, captopril, heparine, warfarine, diazepam, insuline en kaliumsuppletie. Milrinon versterkt de inotrope activiteit van ß-adrenerge agonisten. De inotrope werking blijft behouden bij gelijktijdig gebruik van dopamine of ouabaïne in concentraties die inotropie veroorzaken. Tevens worden de vasodilaterende effecten van milrinon versterkt door ouabaïne. 4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit. De veiligheid bij zwangerschap bij mensen is niet vastgesteld. Corotrope mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met milrinon noodzakelijk maakt. Borstvoeding Er is onvoldoende informatie over de uitscheiding van milrinon in de moedermelk. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat de behandeling met Corotrope moet worden gestaakt of niet moet worden gestart, waarbij het voordeel van de borstvoeding voor het kind en het voordeel van de behandeling voor de vrouw afgewogen dienen te worden. 4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8

Bijwerkingen

Bijwerkingen kunnen in de volgende frequenties voorkomen: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Bloed-en lymfestelselaandoeningen Soms:  trombocytopenie*. Niet bekend:


Pagina 12 van 17

 afname van het aantal rode bloedcellen en/of de hemoglobineconcentratie. *Bij zuigelingen en kinderen nam het risico op trombocytopenie significant toe met de infusietijd Klinische gegevens suggereren dat milrinon-gerelateerde trombocytopenie vaker voorkomt bij kinderen dan bij volwassenen (zie rubriek 4.4). Immuunsysteemaandoeningen Zeer zelden:  anafylactische shock. Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms:  hypokaliëmie. Zenuwstelselaandoeningen Vaak:  hoofdpijn, meestal licht tot matig. Soms:  tremor. Hartaandoeningen Vaak:  ectopische ventriculaire activiteit  persistente en niet-persistente ventriculaire tachycardie (zie rubriek 4.4)  supraventriculaire aritmieën. Soms:  ventrikelfibrilleren  angina pectoris  pijn op de borst. Zeer zelden:  torsades de pointes. De incidentie van zowel supraventriculaire als ventriculaire aritmieën is niet gerelateerd aan de dosis of de plasmaspiegel van milrinon. Levensbedreigende aritmieën zijn vaak geassocieerd met de ten grondslag liggende factoren zoals bestaande aritmieën, metabole afwijkingen (bijv. hypokaliëmie), verhoogde digoxine spiegels en catheterisatie. Klinische gegevens suggereren dat milrinon-gerelateerde aritmieën minder vaak voorkomen bij kinderen dan bij volwassenen Bloedvataandoeningen Vaak  hypotensie. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zeer zelden:  bronchospasmen. Maagdarmstelselaandoeningen Niet bekend:  misselijkheid  braken  diarree.


Pagina 13 van 17

Lever- en galaandoeningen Soms:  afwijkende uitslagen leverfunctie-onderzoek. Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer zelden:  huidreacties zoals rash. Nier- en urinewegaandoeningen Niet bekend:  oligurie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Niet bekend:  koorts  reactie op de toedieningsplaats van het infuus. Pediatrische patiënten Zenuwstelselaandoeningen Niet bekend:  intraventriculaire bloeding (zie rubriek 4.4). Congenitale, familiale en genetische aandoeningen Niet bekend:  patente ductus arteriosus** (zie rubrieken 4.2, 4.4, 5.2 en 5.3). **In de literatuur is beschreven dat de kritieke gevolgen van patente ductus arteriosus zijn gerelateerd aan een combinatie van pulmonaire overcirculatie met samenhangend pulmonair oedeem en bloeding, en van verminderde orgaanperfusie met samenhangend intraventriculaire bloeding en necrotiserende enterocollitis met een mogelijke fatale uitkomst. Gegevens over de veiligheid op de lange termijn voor pediatrische patiënten zijn nog niet beschikbaar. 4.9

Overdosering

Intraveneus Corotrope kan door zijn vasodilaterende werking hypotensie en hartaritmieën induceren. In dat geval dient de toediening tijdelijk te worden onderbroken tot de toestand van de patiënt stabiel is geworden. Een specifiek antidotum is niet bekend. Er dienen algemene maatregelen ter ondersteuning van de circulatie te worden getroffen.

5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: fosfodiësteraseremmers ATC code: C01CE02 Milrinon is een positief-inotrope stof met een directe vasodilaterende werking en een geringe chronotrope activiteit. Milrinon is een selectieve remmer van cyclisch-AMP fosfodiësterase III in cardiale en vasculaire spiercellen. Een toename van de cAMP-concentratie leidt, in de myocyt, tot een toegenomen beschikbaarheid van calciumionen tijdens de systole, met een snellere afname van de calciumconcentratie tijdens de diastole. In de vasculaire gladde spieren


Pagina 14 van 17

leidt het tot een afgenomen beschikbaarheid van calcium en tot relaxatie. De gevoeligheid van myofibrillaire eiwitten voor calcium wordt niet vergroot door milrinon. Wat de chemische structuur en het werkingsmechanisme betreft verschilt milrinon zowel van catecholaminen als van digitalisglycosiden. Uit experimenteel onderzoek is gebleken dat milrinon geen interactie vertoont met ß-adrenerge receptors. In tegenstelling tot digitalisglycosiden wordt de werking van het natrium/kaliumATP-ase niet geïnhibeerd. Bij patiënten met een verminderde hartwerking werden bij een oplaaddosis milrinon de volgende hemodynamische veranderingen gezien: een snelle, significante toename van het hartminuutvolume, een reductie van de pulmonaire capillaire wiggedruk en de perifere weerstand met slechts geringe veranderingen in het hartritme (toename) en de gemiddelde systemische arteriële druk (afname). De hemodynamische veranderingen hebben geen significante toename van het myocardiale zuurstofgebruik tot gevolg. Milrinon verlaagt de weerstand in de pulmonale bloedvaten. Naast een toename in de contractiliteit van de hartspier, verbetert milrinon ook de diastolische functie (lusitrope werking). Pediatrische patiënten Uit de literatuur zijn klinische studies bekend met patiënten die behandeld werden voor het lage cardiale output syndroom na een hartoperatie, septische shock of pulmonale hypertensie. De gebruikelijke doseringen waren een oplaaddosis van 50 tot 75 μg/kg toegediend gedurende 30 tot 60 minuten, gevolgd door een intraveneus continu infuus van 0,25 tot 0,75 μg/kg/ min gedurende een periode van maximaal 35 uur. In deze studies werd aangetoond dat milrinon de cardiale output verhoogde en de cardiale vuldruk en de systemische en pulmonale vasculaire weerstand verlaagde, waarbij minimale veranderingen in de hartslag en het myocardiaal zuurstofgebruik optraden. Er zijn niet voldoende studies over langer gebruik van milrinon om een aanbeveling te kunnen doen over het toedienen van milrinon gedurende een periode van meer dan 35 uur. Sommige studies onderzochten het gebruik van milrinon bij pediatrische patiënten met een nonhyperdynamische septische shock (Barton et al., 1996; Lindsay et al., 1998), het effect van milrinon op de postbypass pulmonale hypertensie na tetralogie van Fallot reparatie (Chu et al., 2000), het gecombineerde effect van stikstofoxide en milrinon op de pulmonale circulatie na een Fontan-type procedure (Cai et al., 2008). De resultaten van deze studies waren niet overtuigend. Daarom kan het gebruik van milrinon in deze indicaties niet worden aanbevolen. 5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Na intraveneuze injectie van 12,5 tot 125 µg milrinon per kg bij patiënten met decompensatio cordis bedraagt het verdelingsvolume 0,38 l/kg met een gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd van 2,3 uur en een klaring van 0,13 l/kg/h. Na intraveneuze infusie van 0,20 tot 0,70 µg/kg/min in geval van decompensatio cordis bedraagt het verdelingsvolume 0,45 l/kg, de gemiddelde terminale halfwaardetijd 2,6 uur en de klaring 0,14 l/kg/h. Deze farmacokinetische grootheden zijn niet afhankelijk van de dosis. De oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdcurve is wel afhankelijk van de dosis. De plasma-eiwitbinding van milrinon bedraagt 70%, bij plasmaconcentraties van 70-400 ng/ml. De excretie van milrinon vindt hoofdzakelijk plaats via de nieren. Slechts een gering deel van de toegediende dosis wordt in de faeces teruggevonden. De belangrijkste componenten in de urine zijn milrinon zelf (83%) en het glucuronideconjugaat (12%). Corotrope PIL 260911

Pagina 15 van 17

Pediatrische patiënten De klaring van milrinon is sneller bij kinderen dan bij volwassenen, maar zuigelingen hebben een significant lagere klaring dan kinderen en premature zuigelingen hebben zelfs een nog lagere klaring. Als gevolg van deze snelle klaring vergeleken met volwassenen, waren de steady-state plasmaconcentraties van milrinon lager bij kinderen dan bij volwassenen. Bij pediatrische patiënten met een normale nierfunctie waren de steady-state milrinon plasmaconcentraties ongeveer 100 tot 300 ng/ml na een 6 tot 12 uur durend continu infuus van 0,5 tot 0,75 μg/kg/min. Na intraveneuze infusie van 0,5 tot 0,75 μg/kg/min bij neonaten, zuigelingen en kinderen na een open hartoperatie, heeft milrinon een distributievolume van 0,35 tot 0,9 liter/kg, waarbij geen significant verschil te zien was tussen de verschillende leeftijdsgroepen. Na intraveneuze infusie van 0,5 μg/kg/min bij zeer premature zuigelingen om de lage systemische uitstroom na de geboorte te voorkomen, heeft milrinon een distributievolume van ongeveer 0,5 liter/kg. Verschillende farmacokinetische studies toonden aan dat bij pediatrische patiënten de klaring toenam als de leeftijd toenam. Zuigelingen hebben een significant lagere klaring dan kinderen (3,4 tot 3,8 ml/kg/min versus 5,9 tot 6,7 ml/kg/min). Bij neonaten was de klaring van milrinon ongeveer 1,64 ml/kg/min en bij premature zuigelingen zelfs nog lager (0,64 ml/kg/min). Milrinon heeft een gemiddelde terminale halfwaardetijd van 2 tot 4 uur bij zuigelingen en kinderen en een gemiddelde terminale halfwaardetijd van 10 uur bij premature zuigelingen. Geconcludeerd werd dat de optimale dosis milrinon bij pediatrische patiënten hoger moest zijn dan bij volwassenen om plasmaspiegels boven de drempel van de farmacodynamische werkzaamheid te verkrijgen. Echter, de optimale dosis bij premature zuigelingen moest lager zijn dan bij kinderen om plasmaspiegels boven de drempel van de farmacodynamische werkzaamheid te verkrijgen. Patente ductus arteriosus Milrinon wordt geklaard door renale uitscheiding en heeft een distributievolume dat beperkt is tot de extracellulaire ruimte, wat suggereert dat de vloeistofoverbelasting en de hemodynamische veranderingen die gepaard gaan met een patente ductus arteriosus, een effect hebben op de distributie en de uitscheiding van milrinon (zie de rubrieken 4.2, 4.4, 4.8 en 5.3). 5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Juveniele dieren Een preklinische studie werd uitgevoerd om de ductus-verwijdende effecten van PDE3-remmers in near term geboren rattenbaby’s te onderzoeken en hun differentiële effecten op near term en premature foetus ratten. De postnatale ductus arteriosus verwijding door milrinon werd bestudeerd bij 3 doses (10, 1 en 0,1 mg/kg). De verwijdende effecten van milrinon in de foetale ductus vernauwd door indomethacine werden bestudeerd door de gelijktijdige toediening van milrinon (10, 1 en 0,1 mg/kg) en indomethacine (10 mg/kg) aan de moederrat op dag 21 (near term) en dag 19 (preterm). Dit in vivo onderzoek heeft aangetoond dat milrinon een dosisafhankelijke verwijding van de foetaal en postnataal vernauwde ductus arteriosus induceert. De verwijdende effecten waren sterker bij een injectie direct na de geboorte dan 1 uur na de geboorte. Daarnaast toonde de studie aan dat premature ductus arteriosus gevoeliger is voor milrinon dan de mature ductus arteriosus (zie de rubriek 4.2, 4.4, 4.8 en 5.2).

6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen Corotrope PIL 260911

Pagina 16 van 17

Melkzuur (E270), glucose, natriumhydroxide (E524) en water voor injectie. 6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Neerslagvorming treedt op wanneer furosemide of bumetanide via hetzelfde toedieningssysteem als milrinon wordt geïnjecteerd. Deze middelen moeten dan ook separaat worden toegediend (zie rubriek 4.5). Natriumwaterstofcarbonaatinfusen mogen niet gebruikt worden om Corotrope te verdunnen (zie rubriek 4.5). 6.3

Houdbaarheid

4 jaar 6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25°C. Niet in de koelkast of vriezer bewaren. Parenterale geneesmiddelen dienen visueel te worden gecontroleerd en mogen niet worden gebruikt indien onzuiverheden of kleurveranderingen worden opgemerkt. 6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Doos met 10 ampullen à 10 ml, helder glas type I (1,0 mg/ml milrinon). 6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Corotrope is gereed voor gebruik. De injectieflacons zijn uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

sanofi-aventis Netherlands B.V. Kampenringweg 45 D-E 2803 PE Gouda

8.

NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 12820

9.

DATUM VAN EERSTE VERLENING VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

VAN

DE

23 november 1989

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST


Pagina 17 van 17

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubrieken 4.1, 4.2, 4.4, 4.8, 5.1, 5.2 en 5.3: september 2011


ml milrinon

Recommend Documents