m posi EUfeOPE^ÏEMJËENSCHÀp VOOR KOLEN EN STAAL HOGE AUTOI^TElt * «c Serie arbeidshygiëne en arbeidsgeneeskunde nr. 5 iid«

äefe

τ

Λ

•*·

EUfeOPE^ÏEMJËENSCHÀp Λ •VOOR KOLEN EN STAAL HOGE AUTOI^TElt

A

Serie arbeidshygiëne en arbeidsgeneeskunde nr. 5 iid«

i"

m posi

· · «c

JHP

Sedert 1956 heeft de Hoge Autoriteit van de E.G.K.S. onderzoekprogramma's uit­ gevoerd ter bevordering van de arbeidsveiligheid en de arbeidsgeneeskunde. Sommige programma's zijn meer in het bijzonder gewijd aan vraagstukken op het gebied van de pathologie, andere aan traumatologie en revalidatie, vraagstukken wel­ ke invloed hebben op de arbeidsveiligheid, en weer andere aan ergonomie en aan bedrijfshygiëne. Naar men weet, wordt in arbeidskringen tegenwoordig groot belang gehecht aan de vraagstukken in verband met bronchitis en emfyseem. De Hoge Autoriteit heeft zich sedert 1961 bijzonder voor deze problemen geïnteres­ seerd en het belang van de werkzaamheden welke zij op dit gebied aanmoedigt, is zo groot, dat zij het wenselijk achtte hieraan een symposium te wijden om een overzicht van de onderzoekingen te geven. Dit symposium is op 21 en 22 april 1966 te Stresa gehouden. Ten einde de lezers een vol­ ledig inzicht in de behaalde resultaten te geven, werd het nuttig geacht de conclusies van de onderzoekers, zoals deze tijdens het symposium werden voorgelegd, volledig te publiceren.

O T'IVI ivi á** O ÍTT

"t ï

Y

.rf*«

EUROPESE GEMEENSCHAP VOOR KOLEN EN STAAL HOGE A U T O R I T E I T Reeks arbeidshygiëne en arbeidsgeneeskunde nr. 5

SYMPOSIUM

BRONCHITIS-EMFYSEEM (Stresa, 21-22 april 1966)

LUXEMBURG 1967

Inhoud

Voorwoord J. Fohxmann, lid van de Hoge Autoriteit Lijst van deelnemers Toespraak M. Convenevole

7 9

11

INLEIDENDE VOORDRACHT P. Sadoul

15

I — AETIO­PATHOGENETISCHE PROB LEMEN Stand van onze kennis over de invloed van mijnstof op de functie van het broncho­ pulmonale systeem G. Worth, K. Muysers en F. SiehoS 27 Onze kermis over bronchitis in de ijzerindustrieën en hoogovenbedrijven van de E.G.K.S. H. Symanski

49

Tegenwoordige opvattingen over infectie bij chronische bronchitis Ch. Gernez­Rieux, C. Voisin, R. Havez, F. Wattel en C. Aerts

57

Allergie en hyperreactiviteit bij chronische bronchitis K. de Vries, R. Booij­Noord, N . J. Grobler, H. J. Sluiter, G. J. Tammeling en N . G. M. Orie

73

II — EPIDEMIOLOGISCHE PROB LEMEN Waarde van een standaardformulier voor het invullen van de gegevens van het epi­ demiologische enquête­onderzoek over chronische bronchitis en emfyseem D. B rille 87 Bijdrage tot de standaardisatie van farmacodynamische onderzoekmethoden met bronchus­verwijdendc middelen A. Minette en M. B runinx

99

Epidemiologisch onderzoek over de frequentie van chronische bronchitis in Nederland R. van der Lende, G. D. Liem, Α. V. M. Mey, H. J. Sluiter, G. J. Tamme­ ling, K. de Vries en N . G. M. Orie 131 Discussies over aetio­pathogenetische, epidemiologische en farmacodynamische problemen Discussieleiders: F . Lauenne en G. Worth 143

Inhoud

III — ANATOMISCHE PROBLEMEN Laesies van de bronchiën en bronchioli bij de pneumoconiose van mijnwerkers P. Galy en M. Grailles

165

Pathologisch-anatomische studies over het emfyseem van de mijnwerker W . Giese

181

IV — FUNCTIONELE PROBLEMEN Evolutie van de longfunctiestoornissen bij mijnwerkers F. Lavenne en L. Brasseur

189

Factoren, verantwoordelijk voor de respiratoire invaliditeit en hun revcrsibiliteit bij mijnwerkers met chronische bronchitis M. Crepet, E. Gaffuri en A. Reggiani 211

V — THERAPEUTISCHE PROBLEMEN Anti-spasmodica en corticoïden bij de behandeling van chronische broncliitis S. Maugeri

225

Therapie van de chronische obstructieve aandoeningen der luchtwegen W . T. Ulmer

243

Discussies over de voordrachten betreffende anatomische, functionele, fysio-pathologische en therapeutische problemen Discussieleiders: W. Giese en S. Maugeri 254

CONCLUSIES A. Minette

271

Voorwoord

Sinds 1956 moedigt de Hoge Autoriteit de onderzoekingen op het gebied van de aandoeningen der ademhalingswegen aan en steunt de centra die zich aan deze aandoeningen wijden. Om begrijpelijke redenen, bevordert zij vooral het wetenschappelijke onderzoek inzake pneumoconiose. Maar chronische bronchitis en emfyseem worden evenmin veronachtzaamd. De onderzoekingen op dit gebied zijn in verschillende richtingen verricht : 1. Aetio-pathogene onderzoekingen over de rol en het werkingsmechanisme van stof, infectieuze agentia en allergieën bij de ontwikkeling van chronische bronchitis; 2. Anatomisch-pathologisch onderzoek inzake het vastgestelde letsel; 3. Respiratorisch fysiopathologisch onderzoek betreffende de invloed van letsel op de ademhalingsfunctie ; 4. Therapeutische onderzoekingen inzake de middelen om functionele stoornissen te verminderen, complicaties te voorkomen en zodoende de arbeidscapaciteit in stand te houden. Het onderhavige werk geeft een beeld van de resultaten van meer dan vijfjaar onderzoekingen welke door de Hoge Autoriteit zijn bevorderd, financieel gesteund en gecoördineerd. Wij hopen dat het de clinici en de specialisten op het gebied van de arbeidsgeneeskunde en de industriële hygiëne nuttige gegevens verstrekt voor een grotere kennis van de vele aspecten van chronische bronchitis en emfyseem en dat zij mede kunnen profiteren van de meest recente resultaten van het Europese onderzoek. Natuurlijk blijven er nog talrijke problemen openstaan; de Hoge Autoriteit blijft echter steun verlenen en aanmoedigen om het onderzoek voortgang te laten vinden. Op die manier vervult zij een van haar voornaamste taken, namelijk te zorgen voor verbetering van de levensomstandigheden van de werknemers. JEAN FOHRMANN

Lid van de Hoge Autoriteit

Lijst van de deelnemers

Prof. Dr. N . G. M. Orie S ecretaris-generaal Dr. A. Minette

Douai Dr. C. Amoud ru Roma Dott. C. Bessero Bochum Dr. W . Biebricher Dr. P. Brausch Metz Prof. Dr. L. Breitenecker Wien Dr. D. Brille Paris Recklinghausen Dr. O. Brinkmann Dott. E. Casalone Torino Prof. Dott. D. Casula Cagliari Prof. Dr. G. Coppée Liège C. Craviotto Roma Padova Prof. Dott. M. Crepet Milano Prof. Dott. F. Cricenti Torino Prof. Dott. L. Crosetti Prof. Dr. H. Deenstra Utrecht IJmuiden Prof. Dr. J. de Groot Dr. E. de Véricourt Paris Groningen Dr. K. d e Vries Dr. E. Dofny Gilly Prof. Dott. V. d eOnofrio Genova Paris Dr. J. Fonroget Prof. Dr. E. Fritze Bochum Prof. Dott. F. Gavazzeni Milano Dr. H. Geisler Gelsenkirchen-Buer Dr. W . B. Gerritsen Voorburg Münster Dr. W . Giese Thionville Dr. J. God ard Dr. A. Grailles Sin-le-Noble Prof. G. Gunella Bologna Dr. W . W . Holland London Hasselt Prof. Ing. A. Houberechts Paris Dr. J. J. Jarry Prof. Dr. G. Koenn Bochum Heerlen Dr. K. R. Koopmans

Vertegenwoordigers van de Hoge Autoriteit Dr. M. Convenevole Dr. A. Claass Dr. P. Hcntz Dr. U. Vidali

Leuven Prof. Dr. F. Lavenne Erlangen Dr. G. Lehnert Recklinghausen Dr. W . Lohmann Dott. Ing. M. Marra Roma Pavia Prof. Dott. S. Maugeri Dott. E. Maxia Carbonia Carbonia Dott. L. Melis Dr. Α. V. M. Mey Brunssum Lanaken Dr. A. Minette Prof. Dr. M. Mosinger Marseille Dr. R. Noesen Luxembourg Loverval Dr. J. Noppius Prof. Dr. N . G. M. Orie Groningen Luxembourg Dr. C. Putz Nancy Prof. Dr. P. Sad oul Milano Prof. Dott. E. Sartorelli Milano Ing. G. Scarsini Rheinhausen Dr. H. Schneid er Hüls/Krefeld Dr. M. Siemes Dr. U. Smid t Moers Milano Dott. W . Solazzi Recklinghausen Dr. M. Stojad inovic Dr. H. Sulzbacher Bottrop Saarbrücken Prof. Dr. H. Symanski Dr. D. Thonon Court-Saint-Étienne Bochum Prof. Dr. W . Ulmer Waterschei Dr. V. Van Mechelen Groningen Dr. R. van der Lend e Lille Prof. Dr. C. Voisin Bonn Dr. R. Wagner Treebeek Dr. H. J. Willems Moers Prof. Dr. G. Worth Bochum Dr. O. Zorn

M. CONVENEVOLE

Toespraak

Mevrouw, mijne heren,

Het Verdrag van Parijs, waarbij de E.G.K.S. werd opgericht, werd in 1951 getekend. Onder de vele activiteiten op sociaal en humaan terrein werd bij deze gelegenheid een belangrijke plaats ingeruimd voor het bevorderen van het wetenschappelijk fundamentele en toegepaste onderzoek op het gebied van de bedrijfsgeneeskunde. Op het ogenblik bemerkt men een steeds groeiende tendens tot verruiming van het actieprogramma om namelijk de meest verschillende aspecten van de bedrijfsgeneeskunde en de veiligheid in het onderzoek te betrekken. Wij hopen, dat dit streven vruchtbare en duurzame resultaten zal afwerpen. Op instigatie van de Commissie van werkgevers en werknemers en van de Commissie van regeringsdeskundigen en wetenschappelijke en technische experts in de diverse takken van wetenschap, die betrekking hebben op de gezondheidsbescherming en goede fysieke conditie van de werknemers, heeft de Hoge Autoriteit tot nu toe reeds globaal 23 825 000 dollar ter beschikking gesteld voor de financiering van de diverse onderzoekingen. De onderzoeken, waar men nog mee bezig is, en die in tijdsduur variëren van 3 tot 5 jaar, vergen een bedrag van 19 500 000 dollar. Het zou te ver voeren hier in details te treden over de initiatieven, die reeds genomen zijn op het gebied van de veiligheid en bedrijfshygiëne, maar wij willen hier wel met nadruk vermelden het werk, dat reeds verricht is op het gebied van de bedrijfsgeneeskunde, in het bijzonder bij het onderzoek naar steeds doeltreffender middelen ter bestrijding van de ziekten der ademhalingsorganen, waaraan de werknemers in de industrie blootgesteld zijn. Dit wetenschappelijk fundamenteel en toegepast onderzoek vergt niet alleen een aanzienlijke financiële bijdrage, maar is ook het middel om te komen tot een steeds doelmatiger samenwerking tussen de onderzoekers van de Gemeenschap en die van derde landen, in het bijzonder van Groot-Brittannië en Oostenrijk, welks vertegenwoordigers wij hier in het bijzonder begroeten en danken voor hun trouwe medewerking. Dank zij deze reële samenwerking tussen de onderzoekers is men erin geslaagd om tot een vorm van gemeenschappelijk overleg te komen, die praktische resultaten oplevert tot heil van de wetenschap, en als zodanig zijn invloed doet gevoelen tot ver buiten de grenzen van de landen der Gemeenschap. De resultaten van de diverse onderzoeken zijn niet alleen aan de mensen van de wetenschap voorbehouden, maar aan alle geïnteresseerden. Daarom heeft de Hoge Autoriteit het initiatief genomen om tot een zo breed mogelijke spreiding van de verworven kennis te komen, hetzij nog tijdens het onderzoek, hetzij, en dit geldt in nog sterkere mate, aan het eind hiervan. Het opstellen van tussentijdse rapporten in de diverse takken van wetenschap maakt het aldus mogelijk om, dank

12

Toespraak

zij de samenspraak en de kritiek, die hierbij los komt, niet alleen tot tastbare resultaten te komen, maar ook om deze ter kennis te brengen aan een zo groot mogelijk publiek. Dit doel stond de Algemene directie van de arbeidsvraagstukken, sanering en omschakeling voor ogen, toen ze dit colloquium organiseerde. Door hiervoor de stad Stresa te kiezen hebben wij U allen een hartelijke ontvangst willen bereiden en een beetje ontspanning willen geven, maar ook de mogelijkheid om de resultaten van Uw denkarbeid uit te wisselen. In naam van de Hoge Autoriteit en van mijzelf heet ik U van harte welkom en wens U een aangenaam verblijf. Tijdens dit symposium zullen wij ons speciaal bezighouden met een belangrijk probleem van de bedrijfsgeneeskunde, namelijk chronische bronchitis en de complicaties, die hierbij op kunnen treden. De resultaten, die bereikt zijn, zijn enerzijds te danken aan de samenwerking in Europees verband, en anderzijds aan de verhelderende raadgevingen en hulp van de Commissie van onderzoek, wier leden hier rijkelijk vertegenwoordigd zijn en die overigens de gangmakers zijn van deze studiedagen. De vruchten van hun activiteit komen ter sprake in deze vergadering. Mogen zij onze dank en erkentelijkheid accepteren, evenals al degenen, die het hunne hebben bijgedragen in het onderzockingswerk, dat op deze twee dagen besproken wordt. De diverse aspecten van het onderzoek zullen beliandeld worden in een volgorde, die wij zullen terugvinden in een publikatie, die gewijd zal zijn aan bronchitis: oorzaken en ontstaan van bronchitis, pathologisch-anatomische problemen, fysiopathologische problemen, therapie en epidemiologie. Bronchitis en emfyseem zijn ziekten, die men nog niet onder de knie heeft. Een nieuw programma over de fysiopathologic, dat momenteel op stapel staat, zal bovendien het epidemiologisch aspect van onze wetenschappelijke inspanningen accentueren. Het nieuwe onderzockingswerk zal zodoende kunnen steunen op een solide basis. Hier vindt men dan ook een aspect, dat de zin van dit symposium verklaart. De nieuwe leden van de Commissie van onderzoek, die zich bereid hebben verklaard om de werkzaamheden te leiden en de Hoge Autoriteit met raad en daad terzijde te staan op dit uit sociaal oogpunt zo belangrijke gebied, wens ik het allerbeste toe, en ik dank tevens heel hartelijk Uw voorgangers in deze Commissie. Het feit, dat de programma's zijn vastgelegd volgens de voorstellen van de vertegenwoordigers der vakorganisaties en regeringsdeskundigen, geven aan het onderzockingswerk een concreet aspect. Op die manier kan men ervan verzekerd zijn, dat de werkelijke behoeften van het bedrijfsleven op het gebied van de geneeskunde, hygiëne en bedrijfsveiligheid niet uit het oog verloren worden.

Toespraak

13

Wij danken de vertegenwoordigers van de organisaties, die aan onze uitnodiging gehoor hebben gegeven. Sedert 1956 heeft de Hoge Autoriteit een werkgroep van bedrijfsartsen geformeerd, wier opdracht is o m zich op de hoogte te stellen van de vorderingen op wetenschappelijk gebied en de praktische toepassing op het gebied van de bedrijfsgeneeskunde binnen de Gemeenschap. Met voldoening constateren wij, dat de leden van deze werk- en informatiegroep hier aanwezig zijn, omdat zij een van de essentiële banden vertegenwoordigen tussen het onderzoek en de praktijk. Het programma van de Hoge Autoriteit houdt rekening met contacten op dit niveau teneinde de onderzoekers in staat te stellen om de zorgen van de bedrijfsartsen beter te begrijpen en om deze laatsten in te lichten over de resultaten van hun wetenschappelijke arbeid. Aan het einde van deze korte toespraak willen wij het belang onderstrepen van deze ernstige ziekte welke onderwerp is van U w besprekingen, en dat ver uitgaat boven het wetenschappelijke en medische vlak. De frequentie van de ziekte, het absenteïsme dat ze met zich meebrengt, de problemen van schadeloosstelling en de financiële repercussie, die zij veroorzaakt, zijn inderdaad even zo vele elementen, die de professionele organisaties en regeringscommissies bezighouden. Het staat tegenwoordig vast, dat bronchitis de Gemeenschap zo ernstig schaadt, dat zij een niet te verwaarlozen factor is. Dit symposium met de discussies, die het zal uitlokken, en een zo ruim mogelijke verspreiding van de resultaten, zal het mogelijk maken de mensen die verantwoordelijk zijn voor het welzijn van de werknemers te informeren over de nieuwe gezichtspunten, die naar voren zijn gekomen tijdens het onderzoek in het kader van de wetenschapsbevordering en financiële steun van de Hoge Autoriteit. Onze wens en onze verwachting is, dat de nieuwe verworvenheden zullen bijdragen tot een nieuwe stap vooruit op de weg van een beter welzijn en een vollediger veiligheid van de werknemers, die blootgesteld zijn aan de gevaren van een ziekte der ademhalingsorgancn. Het schijnt ons toe, dat een steeds nauwere samenwerking tussen de landen in de persoon van de vertegenwoordigers van wetenschap en techniek, met de hulp en steun van de professionele organisaties en de raadgevingen van de regeringsdeskundigen, één van de grondslagen vormt - hoewel beperkt, maar daarom toch niet te onderschatten - waarop de Europese Gemeenschap zal kunnen steunen. Het lijkt me dienstig in dit verband eraan te herinneren, dat de Hoge Autoriteit met deze laatste reeds gesprekken heeft aangeknoopt o m te komen tot een betere kennis

14

Toespraak

van de respectievelijke problemen en tot een uitwisseling van technische gegevens en ervaringen, die anders zouden besloten blijven binnen de beperkte nationale grenzen. Op deze manier vatten wij onze taak op, die ons allen is opgedragen, en zo zullen wij de wetenschap en de arbeidsgemecnschap binnen en buiten de Europese Gemeenschap het beste dienen door te werken aan een grotere welvaart en een hoger welzijn.

P. SADOUL

Inleidende voordracht

De definitie van chronische bronchitis is gedurende de laatste tien jaren onderwerp geweest van vele discussies, gemotiveerd door de belangrijkheid van chronische bronchitis als sociale ziekte. Toch blijven er onzekerheden bestaan op het punt van de definitie en de grenzen, die men behoort te trekken voor het syndroom, dat men noemt „ongecompliceerde chronische bronchitis". Het onderscheid tussen chronische bronchitis, astma en emfyseem is niet gemakkelijk en er zijn bepaalde mensen, die deze drie aandoeningen voor het gemak samenbrengen onder de naam „chronische broncho-pulmonaire ziekte van onbepaalde oorsprong." De moeilijkheden om tot een aanvaardbare definitie te komen, moeten niet gebagatelliseerd worden. Het chronische element van een ziekte wordt over het algemeen bepaald door de duur ervan. De anamnese neemt dus een voorname plaats in, en door een onnauwkeurige ondervraging, nog vertroebeld door de zieke zelf, loopt men het risico een verkeerde diagnose te stellen. Deze vergissingen zijn te meer begrijpelijk, omdat de symptomen en ziektetijdvakken aanleiding geven tot een persoonlijke interpretatie van de zieke, die vaak de aard, de frequentie en de betekenis ervan vervormt. Dit komt onder bepaalde omstandigheden vooral voor in de arbeidsgcnceskunde. In dit inleidende exposé zouden wij voor alles de problemen van de definitie onder de loupe willen nemen, en enkele woorden zeggen over de diagnose en eveneens over de prognose. DEFINITIE VAN DE CHRONISCHE BRONCHITIS

De definitie van het syndroom „chronische bronchitis" kan slechts gebaseerd worden op het klinische onderzoek. Men is nu overeengekomen om deze voor alles te baseren op de anamnese en wij menen, dat dit te verdedigen valt. Al brengt de pathologische anatomie zeer interessante elementen naar voren, toch kan zij in de hedendaagse geneeskunde niet in alle gevallen het onontbeerlijke bewijs leveren voor de diagnose. Men kan niet bij alle zieken overwegen om een bronchoscopie te verrichten en trouwens het atrofische aspect van het slijmvlies en zijn hypercrinie zijn niet altijd specifiek voor de echte chronische bronchitis. De auscultatorische kenmerken van chronische bronchitis zijn te vluchtig om een bevredigende definitie van de ziekte te geven wanneer de persoon in kwestie niet in een acute fase wordt onderzocht. Vanzelfsprekend moet men hier niet uit concluderen, dat het nutteloos is de bronchitioi te ausculteren; integendeel, tijdens een aanval van bronchitis is deze auscultatie uitermate waardevol. Om chronische bronchitis te definiëren, is men het er dus over eens eerst de anamnese in aanmerking te nemen. Al blijft er tussen de verschillende definities enige discrepantie bestaan, men kan toch met de Engelse auteurs en in het bijzonder met het „Ciba Guest Symposium" zeggen, dat chronische bronchitis wordt ge-

16

Inleidende voordracht

karakteriseerd door een chronische muccuze hypersecretie van de broncliiaalboom. Deze elementaire definitie is nog voor diverse interpretaties vatbaar en men is het nog niet eens over de duur van de ziekteverschijnselen. Sommigen houden vast aan minimum drie maanden per jaar en, om de langer durende catarres te elimineren, die na enkele maanden definitief verdwijnen, stellen zij eveneens als voorwaarde een jaarlijkse herhaling van deze verschijnselen gedurende op zijn minst twee jaar, ja er zijn zelfs auteurs, die drie of vijf jaar aangeven. Het karakter van de expectoratie met of zonder respiratoire moeilijkheden maakt het mogelijk bepaalde vormen van de ziekte te definiëren, maar het essentiële van de definitie wordt gegeven door die bronchiale secretie die voldoende overvloedig is om de expectoratie op een chronische manier te veroorzaken. Tegenwoordig neigt men er toe om in het kader van de chronische bronchitis verscheidene vormen te onderscheiden: - de ongecompliceerde chronische bronchitis, gekarakteriseerd door de expectoratie en de hoest, die wij zojuist vermeld hebben, terwijl de secreties muceus blijven; - de purulente chronische bronchitis, met zijn twee aspecten: de recurrente en de eigenlijke chronische bronchitis. In het eerste geval is de expectoratie intermitterend purulent, terwijl in het tweede geval de expectoratie chronisch purulent is; - ten slotte brengt men in een derde groep de chronische obstructieve bronchitissoorten onder. Wel te verstaan, het obstructieve syndroom beperkt zich niet tot het spirografische concept, maar geeft werkelijk de expiratoire moeilijkheden weer van deze zieke mensen. Met het begrip obstructief syndroom beginnen - men moet het wel erkennen - de moeilijkheden en het moeilijke onderscheid. Inderdaad, hoe kan men astma, emfyseem en chronische bronchitis van elkaar onderscheiden? Vele auteurs, menen, dat de definitie van astma, zoals deze eerder door het Ciba Guest Symposium geformuleerd werd, daarna door de Wereld Gezondheidsorganisatie en verder nog door de American Thorax Society, bevredigend is. Deze verschillende organisaties definiëren astma als een intermitterende en reversibele obstructie van de luchtwegen. Het is een tamelijk algemene definitie, om iedcren te bevredigen, maar ook om diegenen enigszins te prikkelen, die graag een pathologisch syndroom, dat zo gecompliceerd is als astma, precies willen definiëren. Wat emfyseem betreft, hebben de experts in de E.G.K.S. na lange besprekingen aangenomen, dat de definitie hiervan vooreerst op anatomisch gebied moet liggen. Om echter te komen tot de diagnose emfysematcus syndroom bij de levende kan men zijn toevlucht nemen tot vele soorten technieken: kliniek, radiologie, spirografie, onderzoek van de bloedgaswaardcn, van de uitwisseling van koolzuur enzovoort.

Inleidende voordracht

17

Men kan zodoende komen tot de diagnose chronische bronchitis gecompliceerd door een emfysemateus syndroom of klaarblijkelijk ongecompliceerd emfysematcus syndroom. De toekomst zal leren, in hoeverre deze diagnose, die steunt op het vermoeden van anatomisch emfyseem, dor de feiten wordt bevestigd. Het zou immers aangewezen zijn over veel anatomisch en functioneel, rigoreus gestandaardiseerd materiaal te beschikken o m deze delicate kwestie op te lossen. Tegenwoordig stelt men de diagnose emfyseem op één enkel anatomisch gegeven. DIAGNOSE VAN DE CHRONISCHE BRONCHITIS De klinische elementen Chronische bronchitis is vóór alles een aandoening, die voorkomt bij mensen boven de 50 jaar. De rokers en werknemers, die blootgesteld zijn aan weer en wind of aan stof, worden eerder hierdoor getroffen. Maar het alcoholisme, de luchtverontreiniging in het algemeen, de sociale en meteorologische condities spelen onbetwistbaar een belangrijke rol. Dan moet men ook niet vergeten de predisponerende rol, die de ettcrige ontstekingen van de neuskcclholte spelen. Het is moeilijk om precies het tijdstip aan te laten geven, waarop de ziekte zich heeft gemanifesteerd. Het begin wordt door de zieke dikwijls op een willekeurige datum vastgestelt: huwelijk, militaire dienst, oorlog. Soms worden een ernstige griep of een thorax-aandoening, een ribfractuur, broncho-pneumopathie of pleuritis beschouwd als de oorsprong van de bronchitis. Deze pathologische verschijnselen hebben niet altijd de rol gespeeld van eenvoudige kenmerken, en een virale broncho-pneumopathie bij voorbeeld duidt soms het begin van de aandoening aan. In de eerste jaren, dat men de ziekte heeft, zijn de frequentie en de periodiciteit van de hoest en expectoratie vaak moeilijk precies vast te stellen. In het algemeen manifesteert zich de hoest bij de eerste mist of in de lente, zeer vaak na een korte periode van gewone verkoudheid, 's Morgens heeft men er de meeste last van, hij wordt dan veroorzaakt door bronchiale irritaties en verandering van houding. De expectoratie wordt dikwijls slecht omschreven, gebagatelliseerd of overdreven en soms verward met de afscheiding uit de nasofarynx. De beschrijving ervan geeft geen inlichtingen van enige waarde, zoals iedere longarts, die zich voor bronchitis heeft geïnteresseerd, heeft kunnen vaststellen. De zieke bevestigt soms het muceuse karakter ervan, terwijl het onderzoek van het spuwbakje een onbetwistbare purulcntic aantoont. De onderzoekingen, zoals Fletcher te Londen heeft gedaan, die de arbeiders vroeg om hun sputumflesje iedere morgen te komen inleveren gedurende enkele dagen, zijn de enige manier o m inlichtingen te krijgen over het volume en het macroscopische aspect van het sputum, die niet ontsproten zijn aan de pure fantasie.

18

Inleidende voordracht

Er is vaak geen dyspnoc tijdens de eerste fasen van bronchitis, en bij de ongecompliceerde chronische bronchitis zal zij jarenlang weg blijven. Wij zullen naar aanleiding van de vragenlijst zien, dat veel zieken niet in staat zijn om deze „dyspnoe d'effort" op een eenvoudige manier aan te duiden bij het normaal lopen in het horizontale vlak en het is daarom, dat sommige artsen erop staan om de mate van „dyspnoe d'effort" aan te geven in het aantal „étages" en niet volgens de klassieke criteria bij het horizontaal lopen. Deze dyspnoc wordt vaak overdreven tijdens perioden van bronchiale superinfectics, als men blootgesteld is aan prikkelende stoffen zoals fabricksrook of verontreinigende mist, de onverbrande resten van gasolie of oliedampen. Om goed gestandaardiseerde informaties te verzamelen, maakt men zeer vaak gebruik van de vragenlijsten, waarover dr. Brille vanmiddag zal spreken, maar deze vragenlijsten moeten, laten wij het nog eens onderstrepen, in een uiterst simpele taal gesteld worden en gehanteerd worden door enquêteurs, die van te voren hiervoor zijn opgeleid. Indien men zonder commentaar vragenlijsten geeft aan een enquêteur, loopt men gevaar, dat er grove fouten gemaakt worden. Röntgenologisch onderzoek Dank zij het röntgenologisch onderzoek zal men kunnen nagaan of het longparcnchym nog ongeschonden is en of er tuberculeuze- of pneumoconiotische letsels aanwezig zijn, die de diagnose zouden doen stellen op secondaire en niet meer essentiële bronchitis. Aan de andere kant maakt het röntgenologisch onderzoek het mogelijk op een tamelijk gemakkelijke en betrekkelijk deugdelijke manier de tekenen van emfyseem te onderzoeken. Het is niet zo zeer de grote helderheid van de ondergebieden, de plaats van de ribben of laagstaandc diafragma's, die voor de specialist deugdelijke tekenen kunnen zijn van emfyseem. Het is, men weet het nu, de radioscopie of dynamische radiografie (foto's gemaakt bij geforceerd in- en uitademen), die het mogelijk maken werkelijk waardevolle inlichtingen te verkrijgen. De kwaliteit van de röntgenfoto is essentieel voor het juist identificeren van eventuele emfysemateuse gebieden. In bepaalde gevallen zal het nuttig zijn een bronchografie met lipiodol te verrichten om niet alleen eventuele dilataties van de bronchi op te sporen, maar ook de belangrijke anomalieën van de bronchiaalwand, die men heeft beschreven bij chronische bronchitislijders. Het sputum-onderzoek Wij hebben zojuist gezegd, dat een bepaalde hoeveelheid sputum onontbeerlijk was om deugdelijke resultaten te verkrijgen over het macroscopische aspect ervan. Dit maakt het ook mogelijk aanvullende onderzoekingen te doen, die zeer interessant zijn. In het bijzonder het vaak niet gewaardeerde cytobacteriologischc

Inleidende voordracht

19

onderzoek, dat onontbeerlijk is voor de juiste diagnose en meer nog voor de aard van de behandeling. De techniek van het sputum, gewassen in fysiologisch scrum, die gepropageerd is door Mulder in Nederland, wordt helaas te weinig gebruikt, zij is aangeraden door de experts samengebracht door de Hoge Autoriteit. Prof. Gernez-Rieux en zijn medewerkers zullen aan het einde van de morgen het sputumonderzoek behandelen en ons aantonen, hoe vruchtbaar de inlichtingen zijn, die men zo kan verkrijgen. Het functie-onderzoek Het functie-onderzoek geeft onbetwistbaar interessante inlichtingen bij bronchitislijders. Vooral die onderzoeken, die het mogelijk maken de diagnose chronische obstructieve bronchitis te bevestigen of te ontzenuwen, als de anamnese het aannemelijk heeft gemaakt bij voorbeeld de diagnose ongecompliceerde chronische bronchitis te stellen. Deze onderzoeken hebben vóór alles betrekking op het ventilatoire gedeelte. Men heeft ze tot het uiterste willen vereenvoudigen door gebruik te maken van de peak-flow of maximum capaciteit of topcapaciteit. In werkelijkheid hebben veel onderzoekers na een moment van bewondering de peak-flow meter van Wright afgezworen, omdat hij geen resultaten geeft, die erg verhelderend zijn. De Europese experts in de E.G.K.S. zijn geen voorstanders van de vereenvoudigde methodes van het meten van de expiratorire één-seconde waarde. Volgens hen moet de exp. 1-sec. w. geregistreerd worden o m interpreteerbare resultaten te geven en niet gemeten worden met behulp van automatische toestellen, zoals de Angelsaksen het doen. Met deze vereenvoudigde apparaten lopen wij het gevaar belangrijke, onduldbare fouten te maken, zelfs bij een epidemiologische studie, want zij geven systematisch vergissingen door gebreken. Het is heel interessant o m de exp. 1-sec. w. te vergelijken met de Vitale Capaciteit (V.C.). Wanneer de verhouding exp. 1-sec. w./V.C. onder de 65° zakt, spreekt men van obstructief syndroom. Dit syndroom staat in tamelijk goede correlatie met de dyspnoc. Ondanks het feit, dat de spirografische techniek gemakkelijk schijnt, is zij nogal delicaat en vereist bijzonder goed getrainde technische krachten. Men kan de metingen van de V.C. en de exp. 1-sec. w. nuttig aanvullen met die van het Residu. De verhoging van de verhouding Residu/Totale Capaciteit (T.C.) boven 35 % bevestigt het obstructieve syndroom. Soms wordt de verhouding exp. 1-sec. w./V.C. lager met de leeftijd, terwijl de verhouding Residu/T.C. hoger wordt, en is het noodzakelijk de verkregen waarden te vergelijken met de normen. De tabellen, opgesteld naar aanleiding van de onderzoekingen, die verricht zijn onder auspiciën van de E.G.K.S., geven waardevolle uitkomsten, die, ondanks de kritiek, die erop geleverd is, te preferen zijn boven de ontelbare waarden,

20

Inleidende voordracht

die vroeger voorgesteld zijn. Door hun betrekkelijke onnauwkeurigheid kan men ze niet vergelijken, want ook al zijn lengte, gewicht, leeftijd en fysieke werkzaamheden gelijk, toch kunnen de V.C.'s van 2 personen een verschil laten zien van 1 liter of meer. In aanmerking nemend, dat de bronchitislijdcrs zeer vaak last hebben van een aanzienlijke bronchiale prikkelbaarheid met hoest, verergering van de dyspnoe bij verandering van temperatuur of bij bronchiale irritaties, menen veel auteurs, dat de onderzoekingen van de bronchiale prikkeldrempcl een zeer kostbaar objectief criterium kan opleveren voor hun diagnose. Het onderzoek met acetylcholine als aerosol, vroeger door Tiffeneau aangeprezen als diagnostisch middel voor astma, is zeer vaak positief bij chronische bronchitislijdcrs. Dr. Minette zal op deze kwestie terugkomen en ik wil niet graag het belang van de ventilatone proeven met farmacodynamica bagatelliseren. Het onderzoek van de blocdgaswaardcn en beter nog de studie van de Alvéolaire Ventilatie (V.A.) door middel van arteriepunctie maken het mogelijk om zeer belangrijke inlichtingen te verkrijgen.Wanneer de hypoxemic meer uitgesproken is dan de hypercapnie, betekent dit een distributiestoornis. Wanneer er hypoxemic en hypercapnie is, is het zeker, dat er een pulmonaire arteriële hypcrtensie bestaat en de zieke is niet meer in staat om nog belangrijke inspanningen te verrichten. Helaas hebben deze onderzoekingen van de blocdgaswaardcn, waarbij een arteriepunctie nodig is, de bedrijfsartsen vaak afgeschrikt, omdat men ze soms als ontoelaatbaar heeft beschouwd. De prachtige onderzoekingen, die door de Ruhrlaboratoria geleid werden, zowel met medewerking van prof. Ulmer als van prof. Worth, hebben het belang hiervan aangetoond. Het onderzoek, genaamd CO-diffusie, maakt tegenwoordig meer en meer opgang. In werkelijkheid zou men moeten zeggen de CO-diffusie onderzoekingen, want deze zijn nog lang niet gestandaardiseerd, en bovendien onderscheidt men drie soorten, die verschillende resultaten opleveren: apnoe, „steady state" en door re-inspiratie. De eerste twee worden het meest toegepast. Het onderzoek door apnoe heeft het voordeel, dat het eenvoudig is, en gemakkelijk in de bedrijfsgeneeskunde kan gehanteerd worden. Het onderzoek om „steady state" vereist een beetje meer delicaat instrumentarium, maar geen actieve medewerking van de zieke. Van de andere kant kan men het zowel in rust als bij inspanning toepassen, wat bijzonder interessant is. EVOLUTIE VAN CHRONISCHE BRONCHITIS

Er zijn bepaalde vormen van chronische bronchitis, die het stadium van de obstructieve chronische bronchitis nooit bereiken en die altijd in het stadium van de ongecompliceerde chronische bronchitis blijven, al of niet purulent.

Inleidende voordracht

21

Tot op heden is het moeilijk o m het aantal zieken te schatten, dat het stadium van de chronische dyspnoeische bronchitis bereikt met een ernstig obstructief syndroom en een permanente respiratoire insufficiëntie. In dit stadium van ernstige chronische bronchitis is de prognose bijzonder somber en de diverse onderzoeken in de landen van de Gemeenschap hebben aangetoond, dat de ernst ervan kan vergeleken worden met die van het myocard-infarct. Inderdaad, op 99 zieken met chronische bronchitis, wier levensloop kon worden gevolgd gedurende drie jaren na een nauwkeurig klinisch en functioneel onderzoek, hebben we kunnen constateren met Pham, dat er na deze korte periode 24 mensen waren gestorven, waarvan 20 patiënten aan respiratoire insufficiëntie. Bij het napluizen van de ziektegeschiedenissen heeft men aangetoond, dat een bepaald aantal symptomen ongunstig bleken. Dyspnoc is vaak een ongunstig teken, maar omdat deze nagenoeg constant aanwezig was bij de betreffende onderzochten, was het hierdoor niet mogelijk een even zekere prognose te stellen, als door gespecialiseerde functieproeven. O o k het bestaan van een obstructief syndroom, een hypoxemic en een hypercapnie waren zeer ongunstige tekenen. Het bestaan van een episode van ernstige cardio-respiratoire decompensate was natuurlijk ook een ongunstig verschijnsel. De ervaring leert, dat de factoren, die verergerend werken en die zelfs een echte respiratoire decompensate met coma kunnen veroorzaken, voornamelijk de perioden zijn van bronchiale superinfectie, van bronchospasme, professionele of extra-professionele overbelasting en excessen van allerhande aard. Daarentegen moeten onder de mogelijkheden voor een goede prognose vermeld worden, de behandeling met antibiotica bij een langdurige periode van aanvallen van bronchiale infectie, het oordeelkundig toepassen van bronchus-vcrwijdendc middelen, op voorwaarde, dat zij niet samen met sedativa ingenomen worden, en vooral het absoluut uitschakelen van tabaksgebruik. De prognose kan verbeterd worden door de respiratoire kinesitherapie, die toegepast door goed getrainde krachten, onbetwistbare successen mogelijk maakt. Maar wat deze techniek betreft kan men toch nog vorderingen maken, vooral als men het middelmatige niveau van de ademhalingskinesithcrapie in de verschillende Europese landen in aanmerking neemt. In geval van een ernstige respiratoire decompensatie met psychische verschijnselen zoals slaap- of geheugenstoornissen, moeten de chronische bronchitislijdcrs in een gespecialiseerd centrum behandeld worden. Deze behandeling in een gespecialiseerd centrum vereist uiterst goed getrainde teams, een speciale apparatuur en vooral frequente controle van de blocdgaswaarden. Als men dit niet doet, kan men slechts gebrekkig beademen en zeer onvoldoende resultaten verkrijgen. Tegenwoordig kan men vaststellen, dat minder dan een derde van de zieken, die behandeld zijn voor carbonarcose, sterven. In de beste centra en gedurende de beste jaren

22

Inleidende voordracht

zakt het aantal doden onder de 10 °/0. Soms zijn zelfs de zieken, die periodes van carbonarcose gehad hebben, in staat om hun werk te hervatten. Gedurende de laatste tien jaren is er zeer belangrijk werk verzet op het gebied van de chronische bronchitis, niet alleen om deze aandoening, dit syndroom te beperken, maar ook om de ziekte beter te leren kennen en opsporen in zijn vroegste stadium en ook om de zieken, die in het laatste stadium gekomen zijn, deugdelijk te behandelen. Toch blijft er nog veel te doen en het is te wensen, dat we volhardend doorgaan met onze onderzoekingen op dit gebied zonder dat deze zonder resultaten blijven door een geschil over een definitie.

Bibliografie 1. Aide­mémoire pour la pratique de l'examen de la fonction ventilatoirc par la spirographs. Commission de normalisation des épreuves respiratoires de )a Haute Autorité de la C.E.C.A. ­ Collection d'hygiène et de medicine du travail. Luxembourg, C.E.C.Α., 1961, 2. 79.

tive lung disease in London and in Chicago. ■ ."Inier. Rev. resp. Dis., 1964, 90, 14. 10. COLLOMB IER N„ SCHRIJEN F. et PHAM Q.T.: Échanges respiratoires au cours de la bronchite chronique. ­ Rev. prat. (Paris), 1963, 13, 3857.

2. B ronchitis I. An International Symposium, Gronin­ gen 1961. Assen (Netherlands), Van Gorcum, 1961, 358.

11. GERNEZ­RIEUX Ch„ MOUNIER­KUHN P., VOISIN C. et B ONNEFOY J.: Les etiologies professionnelles des bronchites chroniques. ­ Bronches, 1963, 13, 141.

3. B ronchitis II, Second International Symposium, Groningen 1964. Assen (Netherlands), Van Gorcum, 1964, 417.

12. GOLDSMITH J.R., HECHTER H.H., PERKINS Ν. and B OUHANI Ν.O.: Pulmonary function and respiratory findings among longshoremen. ­ Amer. Rev. resp. Dis., 1962, 86, 867.

4. Compte rendu de la réunion dc la commission «bronchite­emphysème». Luxembourg, C.E.C.Α., 1958, 84. 5. Definition and classification of chronic bronchitis for clinical and epidemiological purposes. A report of the Medical Research Council by their committee on the aetiology of chronic bronchitis. Lancet 1965. 1, 775. 6. Études dc physiologic et de pathologic du travail. Rapport sur Ics résultats dc 166 recherches en­ couragées par la Haute Autorité de 1956 à 1960. ­ Collection d'hygiène et de medicine du travail. Luxem­ bourg, C.E.C.A., 1961, /, 630 7. B ATES D.V., WOOLF C R . and PAUL, G.I.: Chronic bronchitis co­ordinated study in the Department of Veterans Affairs Canada. ­ Med. Sew. J. Can., 1962, 18. 211. 8. B RILLE D., AIDAN D., HATZFELD C , HIN­ GLAIS J.C., ATLAN G., ESTRADE M. et CA­ N O N N E C. : Effet des exercices respiratoires sur les gaz du sang artériel chez les insuffisants respira­ toires chroniques (application á la kinésithérapie). ­ J. franc, mèd. Mr. thor., 1964, 18. 425. 9. B URROWS Β., NIDEN A.H., FLETCHER C.M. and JONES N.L. : Clinical types of chronic obstruc­

13. HIGGINS I.T.T.: Tobacco smoking, respiratory symptoms and ventilatory capacity. Studies in random samples of the population. ­ B rit. med. J., 1959, J, 325. 14. HIGGINS I.T.T., COCHRANE A.L., GILSON J.C. and W O O D C.H.: Population studies of chronic respiratory disease. A comparison of miners, foundry workers, and others in Stavclcy, Derbyshire. ­ Brit. J. industr. Med., 1959, 16, 255. 15. KANN J. und VALENTIN H.: Chronische B ron­ chitis und Lungenemphysem als B crufscrkrankun­ gen? ­ Berufskrankheiten in der Keramischen und Glas­ Industrie, 1961, 9, 63. 16. KOURILSKY R., B RILLE D., HATTE J„ CAR­ T O N J. et HINGLAIS J.C.: Enquete sur Pedologie et la prophylaxie de la bronchite chronique et de l'emphysème pulmonaire. ­ Paris, Caisse régionale séc. soc., 1966, 284. 17. KOURILSKY R., B RILLE D., HATTE J., HIN­ GLAIS J.C. et CARTON J.: Difficultés de méthode dans l'étude de l'étiologic professionnelle des bron­ chites chroniques. ­ Bronches, 1963, 13, 200. 18. KREUKNIET J. and YOUNG E.: Criteria of allergy in patients with chronic non­specific lung diseases (C.N.S.L.D.). ­ Med. Thor., 1964, 21, 284.

Inleidende voordracht

19. KROON (de) J.P.M., JOOSTING P.E. en VISSER B.F.: Les valeurs normales de la capacité vitale et du volume expiratoîre maximum seconde. Recher­ ches chez les ouvriers d'une aciérie aux Pays­B as. ­ Arch. mai. prof., 1964, 25, 17. 20. MINETTE Α.: Présentation d'un questionnaire pour l'étude de la bronchite chronique et de l'em­ physème pulmonaire édité par la Haute Autorité de la C.E.C.A. en vue d'études épidémiologiques chez les travailleurs du charbon et de l'acier. ­ Acta ¡ubere, pneumol. helg., 1962, 53, 413.

23

25. OELB RANDT L. et LA VENNE F.: Étude au moyen du nitrogenmeter de la mixique pulmonaire chez des sujets normaux et des houilleurs pneumo­ coniotiques. ­ Rev. Inst. hyg. mines, 1964, 19, 230. 26. SADOUL P. et PHAM Q.T.: Éléments péjoratifs du pronostic vital de la bronchite chronique. ­ Presse méd., 1965, 73, 1905. 27. SADOUL P. et SAUNIER C : Aspects spiro­ graphiques des bronchites chroniques. ­ Presse méd., 1959, 67, 1741.

21. MINETTE A. et B RUN1NX M.: Comparaison de bronchodilatateurs divers chez les houillcurs. Intérêt de mélanges associant du méthyl­nitrate d'atropine à l'action sympathicomimétique. ­ Rev. Inst. hyg. mines, 1964, 19, 183.

28. WORTH G., IBEL E., DURBEN H.H. und GAST­ HAUS L.: Über die Häufigkeit von Silikose, Bronchitis und Emphysem bei Steinkohlenberg­ arbeitern am linken Niederrhein. ­ Beitr. Silikose­ Forsch., 1958, 56, 1.

22. MINETTE Α., B RUNINX M. en LA VENNE F.: Beschouwingen over de indicaties van de acetyl­ cholinetcst in de pneumoconiosc bij mijnwerkers. ­ T. Inst. Mijnhyg., 1963, ÍS, 130.

29. WRIGHT G.W. and KLEINERMAN J.: A con­ sideration of the etiology of emphysema in terms of contemporary knowledge. ­ Arner. Rev. resp. Dis., 1963, 88, 605.

23. MINETTE A. et PATI GNY J.: Comparaison de divers bronchodilatatcurs. Intérêt de l'orciprénaline en aérosol et en flacon doseur. ­ Rei'. Inst. hyg. mines, 1964, 19, 67.

30. WRIGHT G., LLOYD T.C., HAMILL P. and PRINDLE R.: Epidemiologic study of obstructive pulmonary disease in two small towns. ­ Arner. Rev. resp. Dis., 1962, 86, 713.

24. MITCHELL R.S., TOLL G. and FILLEY G.F.: The early lesions in pulmonary emphysema. ­ Amer. J. med. Sci, 1962, 243, 409.

31. WRIGHT R.R.: B ronchial atrophy and collapse in chronic obstructive pulmonary emphysema. ­ Amer. J. Path., 1960, 37, 63.

I - Aetio-pathogenetische problemen

G. W O R T H · K. MUYSERS · F. SIEHOFF

Stand van onze kennis over de invloed van mijnstof op de functie van het broncho­pulmonale systeem

Aanleiding tot onze onderzoekingen over de invloed van mijnstof op de functie van het broncho­pulmonale systeem is oorspronkelijk geweest het door Dautrcbande in 1952 beschreven fenomeen van de „pneumo­constrictie". Dautre­ bande opperde toentertijd het idee, dat bij iedere gezonde persoon, die een bepaalde tijd in een stoffige omgeving blijft, een blijvende spasmus van de bronchiolen op­ treedt met alle overeenkomstige klinische symptomen en functionele stoornissen van dien, welke spasmus tot de volgende dag aanhoudt. Deze bevinding konden wij destijds met onze dagelijkse ervaringen bij het onderzoek van talrijke mijn­ werkers, die direct na hun werk onderzocht werden, niet in overeenstemming brengen. Met het oog daarop hebben wij een reeks onderzoekingen verricht bij meerdere grotere groepen en de belangrijkste functieparameters bepaald, inclusief de arteriale zuurstofdruk. Dit gebeurde direct vóór en na het werk ondergronds. Tevens tijdens het werk zelf op de arbeidsplaatsen, waar men aan stof is blootge­ steld. Deze onderzoekingen hebben geen significante verschillen aangetoond noch voor de longvolumina noch voor de bloedgaswaarden. Vervolgens hebben wij een experimentele studie verricht van de invloed van een geconcentreerde inademing van stof op de functie van het broncho­pulmonale systeem. Dit gebeurde met de ergometer van Knipping. Deze metingen werden uitgevoerd bij een groot aantal proefpersonen tijdens stofinhalatie. Er werden hierbij hoge stofconcentraties gebruikt, welke in het ondergrondse bedrijf nauwelijks voorkomen. Ook bij deze proeven zijn in rust en bij belasting geen noemenswaardige afwijkingen van de functieparameters aan de dag gekomen, onverschillig of we aluminiumstof met een korrelgrootte van 2 μ of uiterst fijn roetstof met een korrel­ grootte van 0,08 μ gebruiken. Tabel 1 — Gemiddelde waarden en standaardafwijkingen van het residu in absolute cijfers en als functie van de V.C. bij arbeiders niet aan stof blootgesteld en bij mijnwerkers met of zonder silicose (per leeftijdsgroep) Leeftijd (jaren)

20­39

40­49

50­60

Arbeiders niet aan stof blootgesteld

Mijnwerkers sTccS

**>**

silicose II

silicose III

pinhcad

1 280 (54)

1 730 (64)

1 580 (58)

1 580 (97)

­

­

Res. (ml)

20,8 (0,9)

26,8 (1,7)

26,1 (1,3)

26,0 (2,3)

­

­

Res. % C V .

1 840 (63)

1 780 (81)

2 140 (67)

30,2 (1,1)

28,9 (1,7)

35,6 (0,9)

37,2 (1,5)

35,4 (1,9)

1 920 (74)

2 260 (83)

2 450 (67)

2 360 (83)

2 220 (83)

2 530 (98)

Res. (ml)

31,6(1,3)

38,1 (1,4)

40,9 (1,9)

41,2(1,1)

39,3(2,1)

43,1 (2,4)

Res. % C.V.

2 270 (73) Í 1 990 (73)

2 260 (87)

Res. (ml)

39,7 (2,3) Res. % C.V.

28

/ - Aetio-pathogenetische problemen

De negatieve resultaten van al deze onderzoekingen, eveneens bevestigd door Lavcnne en medewerkers (1954), later ook door Ulmer (1963), hebben weliswaar alleen betrekking op het onderzoek van de longfunctie bij een stofexpositic van korte duur, overeenkomend met op zijn hoogst een 7 'ó-urige werkdag in het ondergrondse bedrijf van een steenkolenmijn. Tabel 2 - Gemiddelde waarden en standaardafwijkingen van het functionele residu in absolute cijfers en in percentages van de T C . bij arbeiders niet aan stof blootgesteld en bij mijnwerkers met of zonder silicose (per leeftijdgroep) Leeftijd (jaren)

Arbeiders niet aan .,tof blootgesteld

Mijnwerkers zonder silicose

-,.

, ' '

silicose II

silicose III

3 160(71) ¡ 2 790(79)

2 620 (73)

-

43,1 (0,9) . 49,2(0,9) ' 46,2(1,7)

48,1 (1,3)

-

-

funct. res. o/ f r

2 970 (86)

3 080 (97)

funct. res. (ml)

52,8(1,6)

54,2(1,8)

funct. res. % T.C.

2 660(66)

5lllcoSL

pinhead

funct. res. (ml)

20-39

2 940(89) ¡ 3 170(89)

3 150(101) 3 260(81)

40-49 48,0(0,9)

52,6(2,4)

53,3(1,4)

3 330 (107)! 3 290(94)

3 220 (57)

49,1 (0,9)' 56,1 (1,1) ' 55,0(2,3)

56,0 (0,9)

2 980 (77)

51,3(1,0)

3 190 (100) 3 310(107) funct. res. (ml)

50-60

56,7 (2,2)

56,8 (2,4)

funct. res. % T.C.

Tabel 3 - Gemiddelde waarden en standaardafwijkingen van de T C . en de V.C. bij arbeiders, niet aan stof blootgesteld en bij mijnwerkers met of zonder silicose (per leeftijdgroep) Leeftijd (jaren)

20-39

50-60

silicose I

silicose lì

: silicose III

4 780 (94)

4 450 (77)

¡

4 520 (85)

:

pinhead

-

T.C. (mi)

-

V.C. (mi)

6 120 (204) 6150(171) 6 020(182) 6 120(167) 5 500(184) 5 700(193) T.C. (mi) 4 280 (88)

i

I

sugose

6 180 (197) 6 420 (184)' 6 050 (167) 6 100 (190)! 4 900 (81)

40-49

Mijnwerkers

Arbeiders b]00[gc5tcld

4 140 (90)

3 880 (73) | 3 840 (61) ¡ 3 510 (79)

3 200(104) V.C. (mi)

6 070 (182) 5 950 (183) 6 000 (198) 5 750 (147) 5 640 (207) 5 850 (213) T.C. (mi) 4 150 (94)

3 560 (97) ; 3 550 (64)

3 370 (64) ¡ 3 430 (82)

3 100 (89)

V.C. (mi)

I ­ Aetio­pathogcnetische problemen

29

Er bleef nu nog de vraag of de langdurige, jarenlange inwerking van industriestof invloed heeft op de functie van het broncho­pulmonale systeem. Ons doel was nu allereerst een spectrum van de belangrijkste spirometrische waarden samen te stellen bij arbeiders, die niet aan stof zijn blootgesteld, en bij mijnwerkers van dezelfde leeftijd met en zonder silicose, en deze waarden met elkaar te verge­ lijken. Wij onderzochten in totaal 1 886 mijnwerkers, waarvan 750 zonder röntgeno­ logisch waarneembare silicose en 240 personen, die eveneens zwaar werk verrichten, doch niet aan stof waren blootgesteld. B ij statistische analyse bleek, dat de waarden van het residu (tabel 1) en het functionele residu (tabel 2) bij mijnwerkers zonder uitzondering hoger waren, terwijl de waarden van de V.C. (tabel 3), van het M.A.M.V. (tabel 4) en van de exp. 1­sec. w. (tabel 5) gemiddeld lager waren. Tabel 4 ­ Gemiddelde waarden en standaardafwijkiiigen van het maximum ademminuten­ volumc in rust bij arbeiders, niet aan stof blootgesteld en bij mijnwerkers met of zonder silicose (per leeftijdgroep) Mijnwerkers r r. ­Λ £(jaren; fi"Jd

Arüciciers niet aan stof blootgesteld

20­39

110,0 (2,7)

40­49 50­60

zonder silicose

pinhead

silicose III

I M.A.M.V./l

97,7 (2,1) ' 80,7 (3,1)

81,3 (2,9)

93,2 (2,1)

79,1 (2,7)

67,3 (2,4)

74,5 (2,4) j 60,4 (3,3)

59,2 (3,8)

M.A.M.V./l

80,8 (2,4)

69,4 (3,2)

64,6 (2,4)

57,5 (2,7)

54,8 (4,2)

M.A.M.V./l

57,1 (3,5)

Tabel 5 ­ Gemiddelde waarden en standaardafwijkingen van de expiratoire, 1­seconde waarde in absolute cijfers en in percentages van de V.C. bij arbeiders, niet aan stof blootgesteld, en bij mijnwerkers met of zonder silicose (per leeftijdgroep) Leeftijd (jaren)

Arbeiders niet aan stof blootgesteld

Mijnwerkers zonder silicose

silicose I

silicose II

3 680 (74)

3 380(73)

2 700 (79)

2 910(124)

75,2 (2,3)

70,8 (2,5)

60,6 (1,4)

64,5 (3,7)

3 070 (63)

3 100 (91)

2 610 (59)

2 580 (61)

71,8(2,9)

76,8 (2,7)

67,2 (3,2)

! silicose III

1

­

pinhead

­

Exp.lsec.w. : (ml)

20­39 Exp.lsec.w.

% v.c. 2 280 (67)

2 100 (79)

Exp.lsec.w. (ml)

40­49 67,3 (3,1) ' 65,0 (3,5)

63,5 (3,5) Exp.lsec.w.

% v.c.

1 2 900 (81)

2 530 (62)

70,0 (2,7)

71,1 (2,4)

2 260 (68)

2 130 (58)

2 150 (75)

2 010 (84)

63,7 (2,1)

62,3 (2,7)

64,9(3,6)

Exp.lsec.w. (ml)

50­60 63,6 (2,1)

Exp.lsec.w.

1 % v.c. 1

30

I - Actio-pathogetictischc problemen

Bij het samenstellen van de groepen van zowel mijnwerkers als van arbeiders, die niet aan stof blootgesteld waren, hebben wij er altijd zorgvuldig op toegezien, dat er bij het onderzoek goede vergelijkingsmogelijkhedcn waren wat betreft leeftijd, constitutionele kenmerken, rookgewoonten, omgevingsfactoren en de betekenis van het verrichte werk van de vergeleken arbeiders. Dezelfde voor­ zorgen werden in acht genomen bij de volgende series onderzoekingen. Bij het inwassen van vreemde gassen, de zogenaamde mixing, vonden wij bij mijnwerkers met en zonder silicose een duidelijke vertraging ten opzichte van arbeiders van dezelfde leeftijd, die niet aan stof blootgesteld waren, onverschillig of wij de mixingtijd, de inwasventilatic of het aantal ademhalingen, nodig voor het tot stand komen van het inwassen, als maatstaf gebruikten voor de intra-pulmonalc mixing (tabel 6). Bij verdere onderzoekingen hebben wij herhaaldelijk de respiratorische gasuitwisseling onderzocht door bepaling van de P a ,o„ PA,O„ Pa,co„ en PA.CO, m rust en bij inspanning (tabellen 7-10). Van bijzonder belang is nu het feit, dat mijn­ werkers zonder silicose reeds verschillen vertoonden ten opzichte van leeftijdTabel 6 - Gemiddelde waarden en standaardafwijkingen van de inwastijd,

inwasventilatic,

ademhalingsfrequentie, nodig voor de mixing en mixingindex bij arbeiders, niet aan stof bloot­ gesteld, en bij mijnwerkers met of zonder silicose (per leeftijdgroep) Leeftijd t,arcnJ

| blootgesteld 99

20-39

Mijnwerkers

Arbeiders sTco«

(4,2)

109

(3,9)

111

(3,9)

-

-

tijd (sec.)

16,4 (1,0) | 16,2 (0,9)

16,7(1,1)

-

-

ventilatic(l)

24

33

33

(1,8)

-

-

frequentie

5,7 (0,4)

-

-

index

107

(2,2)

(1,6) ' 32

5,2 (0,5) ί

(5,2)

127

(6,3)

(1,9)

5,3 (0,4) 124

22,0(1,1)

22,4(1,8)

27

42

41

(2,7)

116

32

6,8 (0,4)

(6,7)

16,8(1,8) (2,9)

5,6 (0,6)

(3,0)

142 :

(8,4)

128

(5,8)

15,0(1,3)

5,3 (0,5)

50-60

112

pinhead

14,8 (1,5)

5,6 (0,5)

40-49

(4,1)

silicose III

silicose II

>»-*'

;

(2,7)

7,2 (0,6) 137

(3,4)

(6,4)

(6,9)

132

(7,1)

tijd (sec.)

23,1 (2,1)

24,3 (3,1)

25,2 (3,8)

ventilatie (1)

44

48

51

frequentie

(2,9)

7,4 (0,7) ;

123

136

(4,2)

(3,7)

7,4 (0,9) 139

(9,8)

(4,3)

7,7 (0,8) 143

(8,4)

index tijd (sec.)

21,4(2,3) : 23,0 (2,7)

25,4(1,7)

25,7 (2,2)

26,1 (3,1)

ventilatie (1)

43

45

54

53

frequentie

(2,4)

6,4 (0,7) '

47

(2,3)

7,2 (0,9) !

(1,5)

7,9 (0,6)

(4,4)

8,4 (0,7)

(4,8)

8,2 (0,9)

index

I ­ Aetio­pathogenetischc problemen

31

genoten, die niet aan stof blootgesteld waren, terwijl zich tussen mijnwerkers met en zonder silicose geen significant verschil openbaarde. Bij inspanning liep de Pa,os bij mijnwerkers in het algemeen op en bena­ derde de gemiddelde waarden van de arbeiders, die niet aan stof blootgesteld waren (tabel 7); daarentegen bleef het verhoogde verschil in alveolo­artcriële zuurstof­ druk bestaan (tabel 8). Alleen bij mijnwerkers met zware silicose verschilde deze tendens in zoverre, dat bij hen de Pa,o„ bij belasting gemiddeld afnam. B uiten enkele bijzondere gevallen liep de Pa,o., bij inspanning op bij 78,6 % van de mijnwerkers zonder silicose, maar liep terug bij 63,8 % van de mijnwerkers met ernstige silicose. Tabel 7 ­ Gemiddelde waarden en standaardafwijkingen van de Pa,o2 in rust en bij arbeid van 125 Watt op de fictsergometcr bij arbeiders, niet aan stof blootgesteld en bij mijnwerkers met of zonder silicose (per leeftijdgroep) Leeftijd (jaren)

Mijnwerkers

Arbeiders biootgcstc]d

pinhcacJ

silimscI

95,2 (1,8)

90,0 (2,3)

89,1 (1,4)

84,7 (1,9)

92,3 (1,5)

91,5 (2,7)

90,4 (1,7)

87,9 (2,2)

90,1 (1,3)

85,6 (1,5)

85,0 (1,5)

79,6 (1,8)

77,3 (2,3)

74,7 (2,1)

rust

93,0 (0,9)

89,4 (1,9)

88,4 (1,6)

86,2 (2,1)

76,2 (1,9)

77,1 (2,4)

arbeid

88,0 (1,1)

79,7 (1,3)

79,0 (0,8)

77,3 (0,7)

79,9 (1,0)

72,8 (1,3)

rust

85,9 (1,2)

85,5 (1,4)

82,1 (1,1)

79,8 (0,9)

74,4 (1,0)

75,2 (1,5)

arbeid

|

silicoseIt

silicose III

sTcose

rust

20­39 arbeid

I

40­49

50­60

Tabel 8 ­ Gemiddelde waarden en standaardafwijkingen van de alveolo­arteriële zuurstof­ gradiënt (Torr) in rust en bij een arbeid van 125 Watt op de fietsergometer bij arbeiders, niet aan stof blootgesteld, en bij mijnwerkers met of zonder silicose (per leeftijdgroep) Leeftijd (jaren)

Arbeiders niet aan stof blootgesteld

Mijnwerkers zonder silicose

silicose I

silicose II

silicose III

pinhead

­

! 10,9 (1,6) ; 14,8 (2,1)

21,8 (1,3)

25,8 (2,3) ;

; io,o(i,6)

13,7 (1,8)

19,2 (1,4)

24,4 (1,7)

­

12,4 (2,4)

22,7 (2,1)

26,5 (1,6)

29,1 (1,4)

26,2 (2,3)

29,9 (2,2)

rust

15,2(1,8)

22,4 (2,0)

26,5 (1,7)

26,8 (1,5) ι 32,3 (2,1)

31,8 (2,4)

arbeid

15,3 (1,2)

27,8 (1,8) ' 26,5 (1,4)

28,7(1,0) ! 26,6(1,2)

31,9 (1,3)

rust

20,4(1,4)

27,0 (1,9)

32,6 (1,4)

36,0 (1,7)

arbeid

rust arbeid

40­49

32,0 (1,7)

39,2 (1,2)

32

I - Aetio-pathogenetische problemen

De P a ,co,, vertoonde geen significant verschil bij mijnwerkers met of zonder silicose en bij arbeiders van gelijke leeftijd, die niet aan stof waren blootgesteld (tabel 9). Daarentegen was de PA.CO., zowel in rust als bij inspanning, bij

mijnwerkers met of zonder silicose, significant gemiddeld kleiner dan bij arbeiders, die niet aan stof waren blootgesteld. Men heeft dus bij mijnwerkers met of zonder silicose, zowel in rust als bij inspanning gemiddeld grotere verschillen van de alveoloartcriëlc koolzuurdruk (tabel 10) gevonden, dan bij leeftijdgenoten, die niet aan stof blootgesteld waren. Tabel 9 - Gemiddelde waarden en standaardafwijkingen van de P a ,CO„ (Torr) in rust en bij een arbeid van 125 Watt op de fietsergometer bij arbeiders, niet aan stof blootgesteld en mijnwerkers met of zonder silicose (per leeftijdgroep) Arbeiders Leeftijd U a r e n J | blootgesteld

zonder silicose

silicose I

silicose II

39,8 (0,5)

38,3 (0,7)

38,3 (0,6)

37,5 (1,2)

rust

38,3 (0,6)

37,2 (0,8)

37,2 (0,9)

36,4(1,3)

arbeid

39,0 (0,2)

38,4 (0,5)

38,1 (0,3)

37,5 (0,4)

38,2 (0,5)

38,4 (0,4)

rust

38,4 (0,3)

37,6 (0,6)

37,5 (0,4)

35,7 (0,3) ! 36,9 (0,4)

37,7 (0,5)

arbeid

38,7 (0,3)

38,2 (0,5)

38,0 (0,3)

38,2 (0,2)

37,7 (0,37)

38,2 (0,3)

rust

36,4 (0,3)

37,3 (0,3)

arbeid

¡ 20-39

40-49

50-60

Mijnwerkers

37,9 (0,4)

37,4 (0,6)

36,5 (0,3)

36,2 (0,3)

silicose III

:

pinhead

Tabel 10 - Gemiddelde waarden en standaardafwijkingen van de C 0 2 gradiënt (Torr) tenninoexpiratoir in rust en bij een arbeid van 125 Watt op de fietsergometer bij arbeiders, niet aan stof blootgesteld, en mijnwerkers met of zonder silicose (per leeftijdgroep) Leeftijd (jaren)

20-39

40-49

50-60

Arbeiders niet aan stof blootgesteld

Mijnwerkers zonder silicose

silicose I

silicose II

1,3 (0,5)

2,7 (0,4)

3,3 (0,5)

4,2 (1,0)

0,5 (0,4)

2,4 (0,4)

1,2 (0,6)

3,3 (0,8)

1,4 (0,7)

2,9 (0,3)

4,6 (0,3)

1,7 (0,5)

3,5 (0,7)

1,9 (0,5) 2,7 (0,6)

silicose lil

pinhead

-

rust

~

-

arbeid

3,6 (0,3)

4,0 (0,7)

4,3 (0,9)

rust

4,6 (0,5)

3,2 (0,6)

5,7 (0,9)

5,8 (1,0)

arbeid

3,7 (0,6)

3,5 (0,4)

4,4 (0,3)

4,1 (0,5)

4,5 (0,6)

rust

4,3 (0,8)

5,1 (0,6)

5,4 (0,4)

5,8 (0,5)

5,9 (0,7)

arbeid

I - Aetio-pathogenetische problemen

33

De ademmcchanica werd onderzocht door meting van de „compliance" en de ademhalingsarbeid tegen visceusc weerstanden. Zoals uit tabel 11 blijkt, heeft men geen significant verschil gevonden tussen mijnwerkers met of zonder silicose voor de statische „compliance" noch voor de „compliance" bij een ademfrequentie van 15 per minuut. De dynamische „compliance" bij een ademfrequentie van 45 per minuut was daarentegen bij mijnwerkers met en zonder silicose gemiddeld kleiner dan bij arbeiders van gelijke leeftijd, die niet aan stof blootgesteld waren. De gemiddelde waarden van de ademhalingsarbeid tegen visceuse weerstanden (tabellen 12 en 13) waren bij mijnwerkers met en zonder silicose weliswaar in alle leef tijdklassen iets groter dan bij arbeiders, die niet aan stof blootgesteld waren, doch dit verschil was statistisch niet significant. Bij een ademhalingsfrequentie van 45 per minuut waren de verschillen tussen mijnwerkers en andere arbeiders signi­ ficant groter.

Tabel 11 - Gemiddelde waarden en standaardafwijkingen van de statische compliance en de compliance bij een ademhalingsfrequentie van 15/min. (C 15) en van 45/min. (C 45) bij arbeiders, niet aan stof blootgesteld, en bij mijnwerkers met of zonder silicose (per leeftijdgroep) Leeftijd (jaren)

20-39

40-49

50-60

Arbeiders niet aan stof blootgesteld

Mijnwerkers zonder silicose

silicose Ι

silicose II

silicose III

pinhead

308 (7,1)

300 (7,2)

-

-

-

-

302 (7,4)

305 (7,7)

-

-

-

282 (6,9)

247 (7,6)

-

-

-

-

C45 ml/cm H 2 0

287 (6,7)

284 (8,8)

267 (7,1)

264 (8,4)

258 (8,5)

-

C stat. ml/cm H.,0

285 (6,1)

275 (7,1)

252 (7,9)

248 (9,3)

245 (9,9)

-

C15 ml/cm H 2 0

252 (6,4)

229 (8,4)

223 (7,5)

224 (8,7)

218 (9,1)

-

C45 ml/cm H 2 0

272 (6,3)

273 (7,7)

262 (6,7)

259 (7,7)

258 (9,4)

267 (10,0)

C stat. ml/cm H 2 0

267 (6,8)

255 (8,3)

254 (8,9)

247 (8,1)

241 (10,7)

231 (10,4)

C15 ml/cm H 2 0

247 (6,6)

214 (7,5)

211 (8,3)

209 (8,4)

211 (10,3)

204 (10,2)

C45 ml/cm H 2 0

C stat. ml/cm H 2 0 C 15 ml/cm H 2 0

34

I - Aetio-pathogenetische problemen

Tabel 12 - Gemiddelde waarden en standaardafwijkingen van de ademhalingsarbeid bij inspiratie bij een ademhalingsfrequentie van 15/min. (R v j s ι 15) en van 45/min. (Rvis 145) bij arbeiders, niet aan stof blootgesteld, en bij mijnwerkers zonder silicose en met diverse graden van silicose (per leeftijdgroep) Leeftijd üarcn)

Mijnwerkers

Arbeiders blootgesteld

sü'cose

silicose I

silicose II

j silicose III

0,81 (0,07) 0,94 (0,09)

pinhead

-

R v i s l 15 g. c m / m l

-

R

0,93 (0,08) 0,99 (0,09) 0,97 (0,08) 1,18 (0,14)

-

R

1,44 (0,14) 1,74 (0,15) 1,79 (0,19); 1,84 (0,24)

-

K

1 20-39

:

1,32 (0,13) 1,67 (0,14)

v i s I 45

v i s l 15 g. c m / m l

40-49 vis 1 45 g. c m / m l

0,97 (0,08) 1,15 (0,11) 1,17 (0,14) 1,15 (0,17) 1,23 (0,14) 1,27 (0,17)

'*visl 15 g. c m / m l

1,59 (0,16) 1,98 (0,21) 2,08 (0,24) 2,14 (0,25) 2,34 (0,27) 2,48 (0,29)

^vis I 45 g. c m / m l

50-60

Tabel 13 - Gemiddelde waarden en standaardafwijkingen van dc ademhalingsarbeid bij expiratie bij een adcmhalingsfrequentie van 15/min (RvisEls) en van 45/min (Rvis E 45) bij arbeiders, niet aan stof blootgesteld en bij mijnwerkers zonder silicose of met diverse graden van silicose (per leeftijdgroep) Leeftijd (jaren)

Arbeiders niet aan stof blootgesteld

Mijnwerkers zonder silicose

silicose I

0,93 (0,08) 0,97 (0,08)

-

1,70 (0,11) 2,11 (0,18)

-

silicose 11

silicose III

pinhead

-

R

v i s E 15 g. c m / m l

20-39

-

K vis E 45 g. c m / m l

1,23 (0,09) 1,20 (0,11) 1,24 (0,13) 1,22 (0,15)

-

l*visE 15 g. c m / n i l

1,97 (0,15) 2,24 (0,18) 2,45 (0,21) 2,41 (0,20)

-

Il vis E 45 g. cin/nil

40-49

1,31 (0,10) | 1,34 (0,12) 1,29 (0,13) 1,32 (0,13) 1,35 (0,14) 1,47 (0,15)

'*visE 15 g. c m / m l

2,02 (0,19) 2,48 (0,19) 2,67 (0,19) 2,64 (0,21) 2,69 (0,24) 2,71 (0,28)

'*vis E 45 g. c m / m l

50-60

35

I ­ Aetio­pathogenetische problemen

Op afbeelding 1 zijn de resultaten weergegeven over het verband tussen zuurstofopname per minuut en ademminutenvolume bij inspanning bij mijnwerkers met of zonder silicose en bij arbeiders van dezelfde leeftijd, die niet aan stof bloot­ gesteld waren. Met toenemende zuurstofopname bij evenredig toenemende in­ spanning loopt ook het ademminutenvolume op. Tussen de beide lijnen liggen alle waarden, die wij bij arbeiders, die niet aan stof blootgesteld waren, vonden. Daar­ entegen zijn de verschillen bij mijnwerkers zonder silicose en met silicose van ver­ schillende zwaartcgraad nogal aanzienlijk, en wel in die zin, dat tegenover de arbei­ ders die niet aan stof blootgesteld waren, een verhoogd ademminutenvolume moet worden opgebracht om dezelfde zuurstofopname te bereiken. Zij bedragen bij mijnwerkers zonder silicose 57 %, bij mijnwerkers met silicose I 46,8 %, bij mijn­ werkers met silicose II 51,9 % en bij mijnwerkers met silicose III 49,4 %.

Litri/min

Vesp.

120 ■

no 1009080 70 60 50 40 30 2010-

_1_ 600

Θ00

1000

1200

1400

1600

1800

2000

_l_ ml/min 'O,

Afbeelding 1 ­ Verband tussen zuurstofopnamc per minuut en ademminutenvolume bij in­ spanning bij mijnwerkers zonder silicose ( v ) , met silicose I ( + ) , silicose II (.) en silicose III (*). Leeftijd 50­60 jaar. De ruimte tussen de twee lijnen stek de spreiding voor bij arbeiders, niet aan stof blootgesteld, van dezelfde leeftijd.

36

i" ­ Aetio­pathogenetische problemen

Het zuur­base­evcnwicht controleerden wij door het meten van de watcr­ stofionenconcentratie, van het standaard­bicarbonaat, het lactaat, excess lactaat en pyruvaat (tabellen 14­17). De spreiding van de gemiddelde waarden in aanmerking genomen heeft men voor al deze parameters geen significante verschillen gevonden tussen mijnwerkers en arbeiders van dezelfde leeftijd, die niet aan stof blootgesteld waren. W a t de correlatie betreft tussen de functionele resultaten en het röntgeno­ logisch beeld bij mijnwerkers met ongecompliceerde pneumoconiose, hebben wij na indeling volgens de internationale classificatie een significante verhoging van de Pa,o., gevonden bij het onmiskenbare pinhead­type en niet bij andere vormen. Dit was ook het geval bij de andere functionele parameters.

Abweichung von der Norm AaDOî

Mischungsventilation y

£^'

5 J

10 I

Mischungszeit ­ Funktioneller Totrauni 'nesidualvolumon

­

Vis. Atemarbeit(f 45)

15 I

20

25 I

30 I

I

35 I

Jahro Exposition

■^~.­^Οθ2Α Vitalkapazität T D yn. Compliance^ 45) AtemstoO Atemgrenzwert

Afbeelding 2 ­ Verband tussen de belangrijkste functionele parameters en de expositietijd in het ondergrondse bedrijf. Er worden vergeleken: 1195 mijnwerkers zonder waarneembare silicose, in de leeftijd van 20­60 jaar, en 570 arbeiders van dezelfde leeftijd, niet aan stof bloot­ gesteld. De gemiddelde waarden van deze laatste groep worden in alle gevallen door de lijn der abscissen voorgesteld. Alle waarden bij de mijnwerkers vertonen de neiging om afte wijken van deze gemiddelden in ongunstige zin, als functie van de expositietijd.

Tabel 14 - Gemiddelde waarden (méq./l.) en standaardafwijkingen van de watcrstofioncnconcentratic, van het standaard-bicarbonaat, van de bufferanionen en van het acid-excess van het arteriële bloed bij een arbeid van 125 Watt op de fietsergometer bij arbeiders, niet aan stof blootgesteld, en bij mijnwerkers met of zonder silicose (per leeftijdgroep) Leeftijd (jaren)

Arbeiders niet aan stof blootgesteld

Mijnwerkers zonder silicose

-

7,373 (0,009)

silicose I

silicose II

silicose III

_

_

7,372 (0,013)

-

pinhead

pH

22,2

(0,5)

-

-

Stand. Bic.

(1,3)

48,4

(1,4)

-

-

Bufferanionen

(0,24)

+ 1,31

(0,35)

-

-

Acid-excess

21,9

(0,4)

48,9 + 1,02

20-39

-

7,369 (0,010) 21,4

(0,6)

48,3

(1,5)

+ 1,75

(0,29)

7,368 (0,011)

-

7,364 (0,009)

21,0

(0,8)

20,7

(0,6)

-

-

47,4

(2,5)

46,4

(1,9)

-

-

+ 1,81

(0,43)

(0,94)

-

40-49

7,363 (0,012)

7,357 (0,013)

7,367 (0,015)

1,90

7,358 (0,014)

pH

-

Stand. Bic. Bufferanionen

-

7,360 (0,017)

I

J'

Acid-excess

7,359 (0,019)

pH

20,5

(0,5)

20,8

(0,8)

20,6

(1,3)

20,3

(0,6)

20,7

(0,7)

20,3

(0,6)

Stand. Bic

47,7

(1,3)

45,7

(1,5)

45,6

(2,2)

47,8

(1,3)

46,0

(2,1)

45,9

(1,9)

Bufferanionen

+2,63

(0,24)

+2,91

(0,32)

+3,23

(1,2)

+2,89

(0,68)

+2,48

(0,99)

+ 2,93

(0,98)

Acid-excess

50-60

Lo -J

LO 00

Tabel 15 - Gemiddelde waarden (mcq./l.) en standaardafwijkingen van het lactaat en het pyruvaat in rust bij arbeiders, niet aan stof blootgesteld, en mijnwerkers met of zonder silicose (per leeftijdgroep) Leeftijd (jaren)

Arbeiders niet aan stof blootgesteld

0,84

Mijnwerkers zonder silicose

(0,09)

20-39

:

1

silicose I

0,86

(0,08)

0,077

(0,008)

0,94

(0,05)

0,072

(0,009)

0,073

(0,009)

0,83

(0,09)

0,65

(0,009)

0,91

(0,07)

0,95

(0,09)

0,99

(0,08)

0,062

(0,006)

0,068

(0,006)

0,079

(0,008)

-

40-49

!

silicose II

!

¡ 0,91 0,067 ! 0,99

1

silicose III

>: ;

pinhead

-

Lactaat

_

-

Pyruvaat

(0,07)

-

-

Lactaat

(0,008)

-

-

Pyruvaat

(0,06)

0,99

(0,06)

(0,004)

0,075

(0,009)

0,97

(0,07)

0,073

(0,005)

Lactaat

50-60 0,064

1

=.

3

Pyruvaat i

Tabel 16 ­ Gemiddelde waarden (méq./l.) en standaardafwijkingen van de waterstofionenconcentratie, standaardbicarbonaat, buffer­ anionen en acid­excess van het arteriële bloed in rust bij arbeiders, niet aan stof blootgesteld, en mijnwerkers met of zonder silicose (per leeftijdgroep) Leeftijd (jaren)

Arbeiders niet aan stof h loo t gestel d

Mijnwerkers zonder silicose

-

7,402 (0,007)

silicose I

silicose II

silicose III

pinhead

-

-

-

pH

-

Stand. B ic.

-

Bufferanionen

-

Acid excess

7,407 (0,008)

22,4

(0,5)

-

22,6

(0,5)

49,4

(0,98)

-

49,6

(1,48)

—0,03

(0,17)

-

+0,20

(0,31)

-

20­39

-

7,401 (0,006) 22,3

(0,6)

48,7 —0,05

7,405 (0,007)

—

-

-

-

7,403 (0,005)

22,7

(0,6)

22,3

(0,5)

(1,8)

49,3

(1,9)

49,2

(1,4)

(0,28)

—0,05

(0,31)

—0,03

(0,48)

pH

-

40­49

7,403 (0,009)

7,406 (0,008)

7,416 (0,007)

7,404 (0,010)

Stand. B ic.

-

ι

Bufferanionen

7,404 (0,011)

Acid excess

7,402 (0,012)

pH

23,0

(0,5)

22,7

(0,6)

22,5

(0,7)

22,5

(0,5)

22,5

(0,6)

22,3

(0,5)

Stand. B ic.

50,8

(1,6)

49,5

(1,42)

49,2

(2,2)

50,3

(1,1)

49,5

(1,2)

49,4

(1,3)

Bufferanionen

—0,02

(0,22)

+0,30

(0,49)

+0,44

(0,93)

+0,72

(0,61)

—0,21

(0,84)

—0,03

(0,71)

Acid­excess

50­60

LO

Tabel 17 - Gemiddelde waarden (méq./l.) en standaardafwijkingen van het lactaat, excess lactaat en pyruvaat bij een arbeid van 125 Watt op de fietsergometer bij arbeiders, niet aan stof blootgesteld, en mijnwerkers met of zonder silicose (per leeftijdgroep)

Leeftijd (jaren)

Arbeiders niet aan stof blootgesteld

1,90

Mijnwerkers zonder silicose

—

(0,16)

silicose I

1,92

silicose II

silicose III

—

(0,15)

— 20-39

40-49

50-60

0,47

(0,049)

0,114

(0,014)

2,32

(0,14)

0,90

(0,13)

0,097

(0,012)

2,78

(0,17)

3,04

1,31

(0,21)

0,091

(0,010)

ι o-

pinhead

-

Lactaat

-

Excess lactaat

-

Pyruvaat

-

Lactaat

.

0,49

(0,051)

0,118

(0,016)

2,58

(0,17)

2,63

(0,18)

0,94

(0,11)

0,98

(0,15)

0,101

(0,014)

0,114

(0,015)

(0,25)

3,58

(0,27)

2,89

(0,17)

2,92

(0,17)

1,57

(0,25)

1,48

(0,19)

1,36

(0,15)

1,70

(0,18)

Excess lactaat

0,097

(0,013)

0,119

(0,009)

0,119

(0,007)

0,115

(0,009)

Pyruvaat

-

"

_

-

-

Excess lactaat

'

Pyruvaat

-

Lactaat

I

Tabel 18 - Gemiddelde waarden en standaardafwijkingen van diverse functionele parameters bij mijnwerkers met silicose II in de leeftijd van 50-60 jaar, met of zonder bronchitis Met bronchitis

3 220

(97)

Zonder bronchitis

3 570

(83)

Met emfyseem

2 950

(94)

Zonder emfyseem

3 720

(69)

Met bronchitis + emfyseem

2 480

(105)

Zonder bronchitis noch emfyseem

3 740

(72)

VC ml

43,7

(4,1)

39,4

(2,4)

49,4

(2,7)

33,7

(2,7)

47,9

(3,6)

35,4

(3,1)

funct. residu % T C

52,2

(5,3)

68,4

(3,3)

51,9

(4,8)

66,4

(3,8)

49,7

(4,7)

69,8

(2,4)

exp. lsec. volume % VC

77,5

(0,7)

78,7

(1,1)

75,3

(3,0)

77,9

(0,9)

72,3

(1,9)

79,4

(1,3)

PaO, Torr

28,4

(1,8)

28,4

(1,4)

29,8

(4,1)

28,4

(2,0)

32,2

(3,1)

26,2

(1,4)

0 2 gradiënt Torr

38,1

(0,2)

37,8

(0,3)

38,2

(0,2)

38,3

(0,2)

38,7

(0,7)

37,8

(0,4)

PaCO, Torr

4,7

(0,3)

4,0

(0,3)

4,1

(0,4)

4,7

(0,3)

3,8

(0,9)

3,6

(0,4)

C 0 2 gradiënt Torr

I

0,41 (0,02) 137

(8,2)

0,37 (0,02) 134

(5,2)

0,39 (0,02) 142

(7,0)

0,39 (0,02) 124

(4,2)

0,42 (0,02) 144

(9,8)

0,38 (0,03) 131

dode ruimte/V. crt.

(5,8)

mengtijd (sec.) mengvent. (1)

24,4

(1,9)

25,7

(1,6)

26,1

(3,5)

26,0

(1,8)

25,9

(3,4)

24,4

(1,2)

3,8

(0,40)

2,9

(3,2)

3,4

(0,31)

2,8

(0,27)

4,3

(0,32)

2,7

(0,24)

res. 15/min. (cm H 2 0/l./sec.)

42

I ­ Aetio­pathogenetische problemen

Komen bij silicose nog bronchitis en emfyseem voor, dan vinden wij bij deze combinatie altijd de laagste waarden voor Pa,o., en de sterkste invloed tegenover andere functie­parameters (tabel 18). De afhankelijkheid van de belangrijkste functionele parameters ten op­ zichte van de expositietijd in steenkolenmijnen wordt weergegeven door afbeelding 2. Hier worden de resultaten vergeleken van 1 195 mijnwerkers zonder waarneembare silicose in de leeftijd van 20­60 jaar en die van 570 arbeiders van dezelfde leeftijd, die niet aan stof waren blootgesteld. De gemiddelde waarden van de verschillende functionele parameters bij arbeiders, met aan stof blootgesteld, worden er in ieder geval weergegeven door de lijn der abscissen. De afbeelding toont, dat bij de aan stof blootgestelde arbeiders alle parameters plegen af te wijken van de gemiddelde waarden bij niet aan stof blootgestelde personen, naarmate het aantal expositiejaren groter wordt. Het sterkst blijkt deze trend te bestaan voor het alveolo­arteriéle zuur­ stofdrukverschil. Om te weten te komen na hoeveel expositictijd de respiratorische gas­ uitwisseling een significante invloed ondervindt, hebben wij bij 97 mijnwerkers met een zogenaamde beginnende silicose van het type 2m de Pa,o„ en het alveolo­ artcricle zuurstofdrukverschil met de expositictijd vergeleken. Zoals uit afbeelding 3 blijkt, hebben wij als onderste grens van de norm voor Ρα,ο„ 80 torr vastgesteld (leeftijd 25­39 jaar). Tot een stofexpositictijd van 7 jaren liggen in het diagram maar 2 gevallen ( = 9,5%) onder deze norm, terwijl bij een stofexpositie van 7­10 jaren het aantal mijnwerkers met een verlaging van de P a 0 i tot 18 ( = 23,7%) oploopt. Nog duidelijker worden deze verschillen in afhankelijkheid van de ex­ positictijd, als wij het alvcolo­artcriële zuurstofdrukversch.il als basis gebruiken

Jarenη

Expo sitie 58­76,3 7o

18 ­ 23,77= 0 9 8

•

•

7

t

•

•

* • ··· • ·

·

• • • • t •

.

• f

«

·

·

f*

■

·

·

·

•

4

3 2 1

•

·

·

•·

•

•

·

• • • •

·· ·

•

6 5

·

·

•

•

·· ·

■·

• î

•

m

·

·

·

· · •

·

• ·

· · ·

• 19 =90,5 7o

2 = 9,5 7.

Ρ

1 60

1

I 70

I

I 80

I

I

90

I

1 100

02α

I TORR

Afbeelding 3­Verband tussen expositictijd en Pa.Oj bij mijnwerkers met een beginnende silicose m,.

I ­ Aetio­pathogenetische problemen

Jaren 10 ­ 9 8 7 6 5 4 3 2 1

Expositie . 31 = 4 0 , 8 %

45=59,2%

·

• ··· · • ·· · · ·· ·· • · • ■*·· · • ·· · ι « · * · · · * · • • · • • ··

ë

·

·

m

···· · · m ··· • ·· • · ·· • · · · •

·

4 = 19,0%

17=81,0% 1

43

ι

10

1

ι

20

!

30

Ι

E'aDo ι

40

I

I

50 TORR

Afbeelding 4 ­ Verband tussen expositietijd en de alveolo­arteriële zuurstofgradiënt tcrmino­ expiratoir bij mijnwerkers met een beginnende silicose m 2 .

(afb. 4). Hier overschrijden 4 mijnwerkers ( = 19 %) met een expositictijd tot 7 jaren en 45 mijnwerkers ( = 59,2 %) met een stofexpositic van 7­10 jaren het voor deze leef tijdklasse als hoogste waarde vastgestelde alveolo­arteriële zuurstof­ drukverschil van 20 torr. Men krijgt bij het overwegen van deze bevindingen de indruk, dat bij de hier onderzochte mijnwerkers een ongeveer 7­jarige stofexpositic nodig is, om een verlaging van de P a , o . , e n e e n verhoging van het alveolo­arteriële zuurstofdruk­ verschil vaker te kunnen aantonen. Ten slotte nog een paar woorden over de frequentie van significante ver­ schillen van diverse longfunctieparameters bij mijnwerkers in vergelijking met even oude arbeiders, die niet aan stof zijn blootgesteld. Zij kunnen hier in het kader van dit exposé slechts in grove trekken genoemd worden in betrekking tot hun af­ hankelijkheid ten op ziehte van leeftijd en silicosegraad (afb. 5). Met het toenemen van de leeftijd respectievelijk met langer durende expositictijd neemt bij mijn­ werkers zonder silicose de frequentie van de longfuncticstoornisscn toe. Terwijl bij mijnwerkers in de leeftijd van 20­39 jaar een duidelijk parallellisme tussen silicose­ graad en frequentie van longfuncticstoornisscn bestaat, vervagen deze relaties meer en meer bij mijnwerkers van hogere leeftijd. Wanneer men kleinere verschillen buiten beschouwing laat, kan men globaal zeggen, dat voor de mijnwerkersgroep in de leeftijd van 40­49 jaar in i 40­50 % de functionele anomalieën van welke aard dan ook aantoonbaar zijn. 'B ij silicose van ernstiger graad, respectievelijk bij de zeldzame vorm van de pinhcad­silicose liggen de percentages nog iets hoger. Bij mijnwerkers in de leeftijd van 50­60 jaar vinden wij longfuncticstoornisscn over het algemeen nog iets vcclvuldigcr dan bij mijnwerkers in de leeftijd van 40^19 jaar. Bovendien kan op het grote aantal diffusiestoornissen worden gewezen wanneer er een silicose bestaat.

44

I ­ Aetio­pathogenetische problemen

Q 0 ï I] ■ 1 0 ■

7« 60 r­ 40 20

Vol. res. Pa.O./Pa.CO, : a riposo Pa.O./Pa.CO, : a 125 Watts Pa,0,/grad. O . : a riposo Pa,0,/grad. 0 2 : a 125 Watts Vvcnt./vo, : sforzo 20­39 Distributie­stoornissen Diffusie­stoornissen

Jaar

Si 0

40­49 Jaar

V.

SiO

Sil

Si Π

Sim

Pinhead

60 40h 50­60 Jaar

20

ii 0

Sil

STI

Si ΠΙ

Pinhead

Afbeelding 5 ­ Frequentie van functiestoornissen, per leeftijdgroep. Voor iedere groep: de frequenties als ordonnaat en de silicosegraad als abscis. De anomalieën in elke subgroep zijn in de volgorde, zoals aangegeven in het rechter bovcngedeelte van de afbeelding.

Alle hier opgetekende gegevens tonen een karakteristieke trend: aan de ene kant een opmerkelijke discrepantie tussen de gemiddelde waarden van veel functie­ parameters van aan stof blootgestelde arbeiders en leeftijdgenoten, die niet aan stof zijn blootgesteld, wat ten nadele uitvalt voor eerstgenoemden, en aan de andere kant opvallend geringe verschillen van deze parameters bij mijnwerkers met en zonder silicose, als wij afzien van bijzondere vormen van pneumoconiose. Deze waarnemingen voeren ons inziens tot een kritische revisie van het begrip silicose als ook van het begrip „inert" stof. Als wij de langdurige stofinhalatic bij de mijnwerkersarbeid in het middelpunt van onze beschouwingen stellen, dans zijn wij namelijk van mening, ook als men nieuwere pathologisch­anatomische bevindingen in aanmerking neemt, dat dit kenmerk tegenover andere factoren, die eveneens met het werk in het ondergrondse bedrijf verbonden zijn, zoals klimaat,

I - Aetio-pathogenetische problemen

45

luchtdrukverschillen, luchtverversing, werk in gebukte houding, evenals het verhoogde gevaar o m verkouden te worden bij werken met pneumatische apparatuur en tenslotte vegetatieve ritmestoornissen ten gevolge van de wisseling van dag- en nachtdienst een grote rol speelt bij het veroorzaken van de door ons geschetste functiestoornissen. De geschiedenis van de pneumoconiose leert ons, dat er in vroeger eeuwen sprake was van de mijntering en andere mijnziekten (Paracelsus), waarmee men een zicktecomplex van de longen aanduidde. In het jaar 1871 maakte Ludwig Hirt verschil tussen ziekten, die door stofinhalatic begunstigd werden, en ziekten, die hierdoor rechtstreeks veroorzaakt werden. Tot de eerste categorie rekende hij de catarren van de luchtwegen, bronchitis, longemfyseem, longontsteking en longtubcrculosc; tot de laatste categorie rekende hij de ziekten, die door stofinhalatic waren veroorzaakt, de pneumoconiosen. Met de identificatie van de silicotische nodulus, hetzij in het histologische preparaat, hetzij op de röntgenfilm, werd het onderzoek al te zeer - wij zouden vandaag haast zeggen eenzijdig - gefixeerd op een speciale vorm van pneumoconiose. In de kliniek hebben nu de uitvoerige functieanalyses met toenemende verfijning onze visie op het totale probleem van de stoflongcn de laatste jaren weer aanzienlijk verbreed en ons gewaarschuwd voor een eenzijdige overschatting van het uitsluitend silicotische beeld van de ziekte. Hierdoor is men weer nader gekomen tot de oorspronkelijke opvatting van een omvangrijk zicktecomplex van het broncho-pulmonale systeem, door stof veroorzaakt. Alleen als wij trachten de silicose logisch in te passen in het zicktecomplex van de pneumoconiose van de mijnwerker, zullen wij de stoflongcn der mijnwerkers nosologisch juist en sociaal rechtvaardig kunnen begrijpen. Met andere woorden, wij zouden gaarne het complexe begrip „stoflong van de mijnwerker" tot op zekere hoogte gesplitst willen zien in silicotische en niet-silicotischc factoren. Met het oog op nieuwere pathologisch-anatomische bevindingen zijn wij tegenwoordig namelijk van mening, dat het mijnstof, waarover het in deze discussie gaat, enerzijds silicotische veranderingen veroorzaakt die op het röntgcnbccld goed te diagnostiseren zijn, en anderzijds ook andere schade kan berokkenen in het broncho-pulmonale systeem, die röntgenologisch niet zonder meer te herkennen is. Al staan wij bij deze laatstgenoemde stoflacsics in de klinische diagnostiek voor een veel moeilijker taak, dan bij het opsporen van de silicotische stoflongverandcringen, dan mag dit er niet toe leiden, dat wij de invloed van de langdurige stofinhalatic op het broncho-pulmonale systeem helemaal negeren. De beoordeling van de schadelijkheid van een stof zou dus niet uitsluitend afhankelijk gemaakt moeten worden van de vraag of dit speciaal een fibrogene respectievelijk silicogene werking teweegbrengt. O o k het nict-silicogene stof is in staat, zoals wc van andere auteurs weten, o m duurzame morfologische veranderingen in het broncho-pulmonale systeem te veroorzaaken, en wel onder bepaalde omstandigheden in een dergelijke omvang, dat hier niet meer van inert, dat wil zeggen onschadelijk stof, sprake kan zijn.

46

/ — Aetio­paútogenetische problemen

Over dc aard en dc uitgebreidheid van deze niet­silicotische stoflaesies op morfologisch gebied kan ons door dc patholoog­anatomen nog veel verteld worden. Ik denk hier bij voorbeeld aan het centrolobulaire longemfyseem, dat alleen aan het stof toe te schrijven is, en ook aan de lacsics van de bronchiolcn. Het doel van het klinische onderzoek voor de toekomst moet zijn passende diagnostische mogelijk­ heden te vinden voor de aanpak van deze niet­silicotische stoflaesies, opdat wc ook in een bepaald geval in staat zullen zijn de oorzaak van een functiestoornis bij aan stof blootgestelde arbeiders nader te analyseren, beter te beoordelen en zo vroeg­ tijdig mogelijk een doeltreffende profylaxc in te stellen.

Bibliografie 1. DAUTREB ANDE L.: Aspects nouveaux de la lutte contre les poussières. ­ Librairie de l'association des Industriels de B elgique, 1952, 122., 67 fig. 2. GASTHAUS L., MUYSERS K., SIEHOFF F. und WORTH G.: Neuere Ergebnisse atemphysiolo­ gischer Untersuchungen von Kohlenbergarbcitcrn unter B erücksichtigung von Silikose, B ronchitis und Emphysem. IV. Mitt.: Totraum und alveolare Ventilation. ­ Int. Arch. Gewerbepath. Gewcrbchyç., 1962, 19, 76. 3. GASTHAUS L., MUYSERS K., SIEHOFF F. und WORTH G.: Neuere Ergebnisse atemphysiolo­ gischcr Untersuchungen von Kohlenbcrgarbeitern unter B erücksichtigung von Silikose, B ronchitis und Emphysem. VIII. Mitt.: Die Lage der Sauerstoff­ bindungskurven. ­ Int. Arch. Gewerbepath. Gewcrbe­ hyg., 1965, 21, 276. 4. LAVENNE F., GIELEN E., et PESTI AUX J.: Recherches sur la pneumoconstriction après le travail et sur la ρ neum od i la ta t ion par aérosols chez les houillcurs. ­ XIc Congr. Internat, de Médecine du Travail, Naples, Septembre 1954, p. 80 + 81. 5. MUYSERS K., SIEHOFF F.. WORTH G. und GASTHAUS L.: Neuere Ergebnisse atemphysiolo­ gischcr Untersuchungen von Kohlenbcrgarbeitern unter B erücksichtigung von Silikose, B ronchitis und Emphysem. V. Mitt.: Endexspiratorisch­ artcrielle Sauerstoff­ und Kohlensäurcdruckdiffcrcn­ zen in Ruhe und bei Körpcrbclastung. ­ Int. Arch. Gewerbepath. Cewerbehyg., 1962, 19, 589. 6. MUYSERS K., SIEHOFF F., WORTH G. und GASTHAUS L.: Neuere Ergebnisse atemphysiolo­ gischer Untersuchungen von Kohlenbcrgarbeitern unter B erücksichtigung von Silikose, B ronchitis und Emphysem. I. Mitt.: Das Verhalten der Ciase im arteriellen B lut. ­ Arch. Gewerbepath., Berlin, 1961, 18, 358. 7. SIEHOFF F.. WORTH G., GASTHAUS L. und MUYSERS K.: Neuere Ergebnisse atemphysiolo­ gischer Untersuchungen von Kohlenbcrgarbeitern unter B erücksichtigung von Silikose, B ronchitis und Emphysem. II. Mitt.: Das Verhalten des Sauer­

stoff­ und Kohlensäurepartialdruckes in der Ex spirationsluft. ­ Arch. Gewerbepath,, B erlin, 1961 Í8, 479. 8. SIEHOFF F., WORTH G., GASTHAUS L. und MUYSERS K.: Neuere Ergebnisse atemphysiolo­ gischer Untersuchungen von Kohlenbergarbeitern unter B erücksichtigung von Silikose, B ronchitis und Emphysem. VI. Mitt.: Mischungszeit, Mi­ schungsventilation, Mischungsindex. ­ Int. Arch. Gewerbepath. Gewerbchyg., 1963, 20, 187. 9. ULMER W.T.: Staubbelastung und Lungen­ funktion. ­ In: REPLOH H., KLOSTERKOTTER W. (Hrsg.): Fortschritte der S taub] ungen forsch ung. Bericht über die IV. Internat. Staublungen tagung vom 3 . ­ 5 . April 1962 in Münster (Westfalen), p. 275. 10. WORTH G.. GASTHAUS L., LÜHNING MUYSERS K., SIEHOFF F. und WERNER Lungenvolumina und Lungenzeit volumina Kohlenbcrgarbeitern. ­ Arch. Gewerbepath. werbehyg., 1959, Í7, 396.

W., K.: bei Gc­

11. WORTH G., GASTHAUS L., MUYSERS K. und SIEHOFF F.: Neuere Ergebnisse atemphysiolo­ gischer Untersuchungen von Kohlenbcrgarbeitern unter B erücksichtigung von Silikose, B ronchitis und Emphysem. III. Mitt.: Alveolo­artericllc Sauerstoff­ und Kohlensáuredruckdiffcrcnzcn. Arch. Gewerbepath. Gewerbchyg., 1961, 18, 581. 12. WORTH G., GASTHAUS L., MUYSERS K. und SIEHOFF F.: Zur Klinik der „Frühsilikosc". ­ IieitT. Silikosc­IOnch., B ochum, 1964, 83, 1. 13. WORTH G., GASTHAUS L., MUYSERS K. und SIEHOFF F.: Neucrc Ergebnisse atemphysiolo­ gtschcr Untersuchungen von Kohlenbcrgarbeiteni unter B erücksichtigung von Silikose, B ronchitis und Emphysem. VII. Mitt.: Säure­B a sen­Gleich ­ gewicht. ­ Int. Arch. Gewerbepath. Gewerbchyg., 1964, 20, 604. 14. WORTH G. und MUYSERS K.: Zur Interpretation des B egriffes „Staublunge des Kohlcnbcrgarbeitcrs" im Lichte neuerer B efunde. ­ Knappschaftsarzt, 1964, 34, 21.

I - Aetio-pathogenetische problemen

15. WORTH G., VALENTIN H., GASTHAUS L., HOFFMANN H. und VENRATH H.: Bewirkt die Staubinhalation bei Bergarbeitern eine akute respiratorische Insuffizienz? - Arch. Gewerbepath. Gewerbehyg., 1955, 14, 37. 16. WORTH G., VALENTIN H., GASTHAUS L. und SCHILLER E.: Hat die Inhalation von Feinstäuben einen unmittelbaren Einfluß auf die Atmung

und den Gasstoffwechsel ? III. Mitteilung. Gewerbepath. Gewerbehyg., 1956, 14, 428.

47

Arch.

17. WORTH G., VALENTIN H., VENRATH H., GASTHAUS L. und HOFFMANN H.: Weitere klinische und spirographische Untersuchungen bei Bergleuten vor, während und nach der LJntertagcarbeit. IL Mitteilung. - Arch. Gewerbepath. Gewerbchyg., 1956, 14, 269.

H. SYMANSKI

Onze kennis over bronchitis in de ijzerindustrieën en hoogovenbedrijven van de E. G. K. S.

De gegevens van dit exposé zijn gebaseerd op een 35-jarige praktische en wetenschappelijke arbeid in de bedrijfsgeneeskunde, op een ervaring van tientallen jaren in de ijzerindustrie en hoogovenbedrijven, en op speciale onderzoekingen op dit gebied in mijn instituut. Doel van onze arbeid in deze wetenschappelijke commissie van de E.G.K.S. is toch, als ik alles goed begrijp: I - een vaststellen van de feiten ; II - een beoordeling van de samenhang met het beroep of bijzondere oorzaken; III - problemen verband houdend met de verbetering van het arbeidsmilieu en het verminderen van lichamelijke schade. Het probleem, dat ons in dit geval bezig houdt, is dat van de chronische bronchitis en zijn complicaties zoals ze voorkomen in de ijzerindustric en de hoogovenbedrijven van ons land. Hier zitten wc reeds midden in de wetenschappelijke problematiek van de zaak. De heersende wetenschappelijke mening is in enigszins vereenvoudigde vorm als volgt: uit herhaaldelijk voorkomende of chronische bronchitis kan emfyseem ontstaan. De heer Sadoul heeft deze problemen zo juist reeds in een uitstekend betoog behandeld. Maar het tegengestelde is eveneens mogelijk. Er bestaan ook in de U.S.A. wetenschappelijke inzichten, die hierop neerkomen, dat bronchitis en emfyseem zich wederzijds uitsluiten, terwijl een causaal verband tussen deze ziekten als uitzondering en niet als regel beschouwd wordt. Het is niet mijn bedoeling op deze wetenschappelijke en theoretische discussies hier nader in te gaan. Prof. Mosingcr zal hierover nog een uiteenzetting geven. VASTSTELLING VAN DE FEITEN Ik heb de volgende cijfers ter beschikking : 1. In eenjaar (1962) registreerde men in de Duitse Bondsrepubliek een verlies van 35 300 000 werkdagen wegens ziekten van de ademhalingsorgancn. Van ongeveer 37 000 000 verplicht verzekerden leden ¿ : 2 200 000 aan dergelijke ziekten (5). 2. Van de in een jaar (1960) geregistreerde nieuwe gevallen van rentetoekenning wegens invaliditeit was er in 16 % sprake van een ziekte van de ademhalingsorganen. Het aantal, dat leed aan een vaatziekte, bedroeg vergelijkenderwijze 1 7 % (5). 3. In één jaar (1963) moesten in de Duitse Bondsrepubliek i 12 000 nieuwe renten wegens invaliditeit ingevolge bronchitis en emfyseem toegekend worden aan werknemers, die sociaal verzekerd waren.

50

I — Aetio-pathogenetische problemen

4. In één jaar (1961) werd in de Bondsrepubliek bij sociaal verzekerde werknemers in 4 : 320 000 gevallen geneeskundige hulp verstrekt, waarvan i 33 000 = 10 % wegens bronchitis. Daarmee k w a m bronchitis op de tweede plaats van alle ziekten wat vóórkomen betreft, ná de ontstckings- en dcgcneraticvc aandoeningen van de gewrichten, die 16 % voor hun rekening namen. Pas op de derde plaats komt de geneeskundige hulp wegens hart- en vaatziekten (statistiek van de Duitse renteverzekering, deel 19). Men kan dus gevoeglijk stellen, dat bronchitis een belangrijke volksziekte is, zoals ook de heer Convenevole in zijn inleiding naar voren heeft gebracht. Ik heb me nu de vraag gesteld, of er in de ijzerindnstrie en hoogovenbedrijven in de E.G.K.S. meer bronchitis voorkomt dan in andere bedrijven of beroepen. Speciaal heb ik me afgevraagd, of in de nagenoemde bedrijven factoren een rol spelen, die van bijzondere betekenis zijn voor het ontstaan van chronische bronchitis. W o r d t er bij de volgende arbeiders bijzonder veel bronchitis gevonden? - arbeiders in de sintelinrichtingcn, - arbeiders in de cokesfabrieken, - arbeiders in de hoogovens en walserijen, - arbeiders bij de Thomas-maalinrichtingcn, - alle zogenaamde ovcnmctselaars, - arbeiders in kalkbranderijen, die bij de ijzerindustric of hoogovens behoren, - arbeiders, in bijzondere mate blootgesteld aan weer en wind in de open lucht, - burcaubcambten in de ijzerindustric en hoogovenbedrijven. Het antwoord op deze vragen is gebaseerd op mijn eigen ervaring van tientallen jaren en op een schriftelijke enquête met precies geformuleerde vragen, gericht tot alle hoofdbedrijfsartsen van de Saarlandsc hoogovenbedrijven en enige aangrenzende gebieden. Het is echter noodzakelijk om vooraf enig voorbebhoud te maken naar aanleiding van deze gegevens: wij weten meestal niet hoc lang de betreffende in deze afdeling gewerkt heeft; wij weten niet, hoe lang het ziektesyndroom reeds bestaat. Bepaalde conclusies over de frequentie van bronchitis zijn alleen dan mogelijk, als men de resultaten kan vergelijken met die van de totale bevolking met vergelijkbare sociale en ctiologische voorwaarden. Men zou bovendien ook vergclijkingsgrocpen uit de industrie buiten de E.G.K.S. hierbij moeten betrekken. Wij moeten verder onderscheid maken tussen acute en chronische bronchitis en tussen de werkelijke ziektetoestand en een invaliditcitsdiagnosc. Zo namen meerdere

I - Aetio-pathogenetische problemen

51

bedrijfsartsen gedurende de laatste 2 jaren in het gebied, dat onder mijn supervisie staat, waar, dat na een massa-inenting tegen griep, de duur en de frequentie van het „ziekvicrcn" gelijk bleef, maar in de zicktestaat vond men naast de diagnose „griep" of „bronchitis" die van „lumbago". Al deze onzekere factoren in aanmerking genomen dringt zich als resultaat van mijn enquêtes en observaties de overtuigende indruk naar voren, dat tegenwoordig bij geen enkele van de bovengenoemde professionele activiteiten een bijzondere hoge of opmerkelijke frequentie van recidiverende bronchitis of emfyseem kan worden vastgesteld. Dit bevetigden mij ook de door mij ondervraagde bedrijfsartsen. Indien bij nieuw in dienst getreden arbeiders of ook wel bij arbeiders, die reeds langer in dienst zijn, bepaalde verschijnselen van intolerantie tegen zekere noxen van een bepaald werkpunt vastgesteld worden, dan krijgen zij ander werk. Daardoor verkrijgt men een natuurlijke selectie. Er worden per slot van rekening alleen die arbeiders aan het bovengenoemde werk geplaatst, bij wie de invloed van de arbeidsplaats op zijn minst geen direct vast te stellen lichamelijke stoornissen van de gezondheid doet ontstaan. Een belangrijk gezichtspunt is verder het volgende. In de 20 na-oorlogse aren hebben de ijzerindustrie en hoogovenbedrijven binnen de E.G.K.S. essentiële technische en daarmee verbonden bedrijfshygiënischc veranderingen ondergaan. Men kan de volgende voorbeelden aanhalen: 1. de hoogovens zijn gemoderniseerd. Het bedienen van de hoogovenmond gebeurt automatisch of half-automatisch, gedeeltelijk met televisiecontrole. Daardoor is het werken in stof en verstikkende en prikkelende gassen een zeldzame uitzondering geworden. 2. het blootstaan aan hitte in de walserijen, speciaal in de plaatwalserijen, met zeer zware lichamelijke arbeid, komt bijna niet meer voor. Een automatische controle met bedieningspaneel is hiervoor in de plaats gekomen. 3. de vroeger aanzienlijke stofontwikkeling in de Thonias-maalinrichtingen is belangrijk verminderd. Een bewijs hiervoor is, dat de in Duitsland als beroepsziekte geldende pneumonie veroorzaakt door Thomas-slakkenmeel sinds jaren helemaal niet meer is voorgekomen (11) (13). 4. in de cokesfabrieken is de zware lichamelijke scheparbeid, in het bijzonder het zogenaamde „uitscheppen", verdwenen en door een mechanische inrichting vervangen. 5. de sintelinrichtingen zijn tegenwoordig dusdanig geperfectioneerd, dat van een noemenswaardige stofontwikkeling voor het bedieningspersoneel niet meer gesproken kan worden. Het verschil is voor iedere kenner van de omstandigheden overtuigend. Het bewijs hiervoor kan men ook putten uit de gegevens van het

I - Aetio-pathogenetische problemen

werk van mijn medewerker Dräsche (6), dat hij 10 jaar geleden publiceerde. Toentertijd kon hij vaststellen, dat de arbeiders in de verouderde sintelinrichtingen in de na-oorlogse tijd ten gevolge van de enorme stofontwikkeling dubbel zoveel aan bronchitis en vier maal zoveel aan ontstekingen van de bijholten leden als vergelijkbare groepen andere arbeiders in de hoogovenbedrijven. Deze tijd is voorbij. 6. Echter ook tegenwoordig nog moeten de ovenmetselaars beschouwd worden als professioneel belast. In het kader van de silicose-controle-onderzoeken van de ovenmctselaars werden op een totaal van 236 personen van één hoogovenbedrij f 11 gevallen van chronische bronchitis gevonden = 4,6 % (7). Bij deze gegevens ontbreken echter de resultaten van het keuringsonderzoek bij indiensttreding, dat vroeger niet plaats vond, en de duur van de expositictijd. De gemiddelde leeftijd van deze bronchitislijdcrs bedroeg 37 jaar. Zo'n percentage is nochtans niet bijzonder hoog. 7. O o k in menige ijzer- en staalgietcrij - Deenstra heeft dit eveneens geconstateerd in Nederland - worden wat betreft stofontwikkeling en zware arbeid nog echt ongunstige hygiënische toestanden op de werkpunten aangetroffen. Wij zijn het eens met de opvatting van Muller (10), die hij verkondigde tijdens het congres over arbeidsveiligheid in de E.G.K.S., dat op 23 maart 1966 in Hagen gehouden werd. Hij heeft bij die gelegenheid kritiek geleverd op de vaak eenzijdige risico's in de ijzerindustrie en de hoogovenbedrijven. 8. Indien wij tegenwoordig arbeiders tegenkomen, bij wie wij op grond van onze bedrijfsgeneeskundige en klinische ervaringen een verband menen te zien tussen een bestaande chronische bronchitis en hun werk in een ijzerindustrie of hoogovenbedrijf, dan kunnen wij eigenlijk met grote zekerheid zeggen, dat de oorzaak van deze ziekte gezocht moet worden in de toestanden, zoals ze vroeger in het bedrijf bestaan hebben. In ieder geval zal men deze conclusie in een groot aantal gevallen van deze afwijkingen kunnen trekken (8). 9. Sadoul (12) vond bij onderzoek van 275 arbeiders in de ijzerindustrie in de leeftijd van 50-65 jaar in 14 °/0 der gevallen een chronische bronchitis. Bij dit relatief hoge percentage moet men zeer zeker rekening houden met de leeftijdsfactor. Sadoul beklemtoont aan de hand van zijn ervaringen (deels overeenstemmend met andere onderzoekers), dat vooral de arbeiders, die zwaar werk doen en blootgesteld zijn aan weer en wind, het meest aan chronische bronchitis lijden. In 1959 heeft Beckmann (4) in het Roergebied ter vergelijking 14 000 mijnwerkers en 8 000 arbeiders uit de ijzerindustrie en hoogovenbedrijven onderzocht. Deze laatstcn werden in subgroepen verdeeld, namelijk volgens zware lichamelijke arbeid, sterke hittebclasting en stofconcenttatic. Beckmann deed talrijke interessante, maar tegenstrijdige ervaringen op. Hun etiologische betekenis met betrekking tot

I - Aetio-pathogenetische problemen

professionele factoren is moeilijk te beoordelen. De vraag, of professionele factoren tot verzckcrings-gcnecskundige consequenties, namelijk tot voortijdige pensionering ten gevolge van emfysecm-bronchitis geleid hadden, beantwoordt Beckmann niet. Hij bevestigt wel, dat zware stofvrije arbeid kan bijdragen tot de ontwikkeling van emfyseem. Hij heeft vooral geconstateerd, dat er een belangrijk verband bestaat tussen leeftijd en vóórkomen van emfyseem. O o k de Duitse internist Wollheim in Würzburg heeft onlangs duidelijk de nadruk gelegd op dit verband tussen leeftijd en emfyseem (14). In zijn kliniek waren op een totaal van 3 000 gevallen met inwendige ziekten uit een district, waar men niet aan schadelijke invloeden van de industrie blootgesteld is, bij de patiënten in de leeftijd boven 65 jaar weliswaar 47 % lijdende aan hart- en vaatziekten, maar in 16 % was emfyseem de oorzaak van de ziekenhuisopname (diabetes 13 % ; kanker 12 °/0; andere oorzaken 12 % ) . Als wij onze indrukken over het vóórkomen en de frequentie van chronische bronchitis in de ijzerindustrie en hoogovenbedrijven op vandaag samenvatten, dan kan nauwelijks gesproken worden van een bijzonder opvallend of frequent vóórkomen van chronische bronchitis in de ijzerindustrie en hoogovenbedrijven of in speciale afdelingen van deze industrie. EEN BEOORDELING VAN DE SAMENHANG MET HET BEROEP OF BIJZONDERE OORZAKEN De simpele statistische vaststelling van een verhoogde frequentie van pathologische gevallen bij bepaalde groepen arbeiders in de E.G.K.S. is niet voldoende o m conclusies te wettigen over de etiologische betekenis van bepaalde beroepsactiviteiten ten opzichte van de genese en evolutie van bronchitis en emfyseem. De volgende feiten werden immers in belangrijke studies in het Saarland aangetoond: 1. De beroepskeuze alleen leidt tot een deels zeer aanzienlijke differentiatie tussen de jeugdige nieuwelingen in het bedrijf. Daarbij hebben wij juist binnen de E.G.K.S. de zogenaamde „beroepen tweede keus", waarin de jonge arbeiders werkelijk slechte risico's meebrengen voor wat betreft het gevaar, dat het werk voor de gezondheid met zich meebrengt. 2. De betreffende professionele groepen worden dan tijdens hun beroepsleven voortdurend op een weliswaar tot nu toe moeilijk te controleren maar toch sociologisch volkomen definieerbare manier gewijzigd. Enerzijds worden, zoals reeds vermeld de mensen, die bijzonder vatbaar zijn, op andere plaatsen tewerkgesteld en worden zo onttrokken aan het statistisch onderzoek. Anderzijds komen arbeiders met heel andere lichamelijke en geestelijke kenmerken op een later tijdstip in deze beroepen terecht en veranderen min of meer aanzienlijk de sociologische structuur ervan.

53

54

I - Aetio-pathogenetische problemen

Bij de tegenwoordige stand van zaken hebben wij, zoals dit in Duitsland in discussie is, nog geen voldoende wetenschappelijke argumenten om momenteel reeds te besluiten een chronische bronchitis bij voorbeeld na meerdere tientallen jaren arbeid in bepaalde bedrijven van de E.G.K.S. als beroepsziekte in de zin der ongevallenwet te erkennen. Voorlopig is het veeleer noodzakelijk om van elk apart geval een gedegen studie en een kwantitatieve analyse te maken van de belangrijkheid, die de som van de professionele factoren in dit polycausale geheel inneemt. Het is de verdienste van mijn medewerker Beckenkamp (1) (2) (3), dat hij dit probleem helder uiteengezet heeft. Om het nog eens te herhalen: men kan niet zo maar grote professionele groepen met elkaar vergelijken en uit de verschillende mate, waarin chronische bronchitis voorkomt directe conclusies trekken over de professionele genese, want bij de onderzoekingen blijkt altijd weer, dat de diverse groepen fundamenteel verschillend zijn in hun constitutie, wat betreft hun gezondheid, predispositie en weerstandsvermogen. Indien wij derhalve een zieke met chronische bronchitis voor ons hebben, moeten wij de verschillende etiologischc factoren nader bekijken. Hiertoe behoren de volgende punten: 1. bacteriële en virale infecties. Deze factor dient eerst vermeld te worden wegens het grote belang ervan; 2. de chronische ziekten van de bijholten en inondademhaling zijn zeer waarschijnlijk factoren, die deze ziekte bevorderen; 3. erfelijke ztekte-syndromen, zoals de veel besproken mucoviscidose, die men altijd weer samen met het maagulcus ziet vóórkomen ; 4. het zogenaamde Pickwick-syndroom, namelijk de met emfyseem en longinsuf ficiëntie voorkomende vetzucht ; 5. thoraxdeformaties, kyphoskoliosc en intra-thoracale veranderingen, zoals vorming van plcurazwoerd, hartziekten of chronische bronchitis als begeleidend symptoom van silicose; 6. a) exogene noxen, die inherent zijn aan onze beschaving, in het bijzonder het chronische misbruik van sigaretten. Het belang hiervan voor chronische bronchitis was wegens de gedachtenassociatic roken - longkanker tijdelijk op de achtergrond geraakt; b) andere invloeden van onze beschaving, zoals de algemene luchtverontreiniging door uitlaatgassen van auto's, door de industrie en verwarming der huizen; 7. klimatologisch-geografische factoren, zoals bij voorbeeld het grote verschil in frequentie van bronchitis in Engeland en Italië; 8. leeftijdsfactoren;

I - Aetio-pathogenetische problemen

55

9. constitutionele factoren; als klinicus ziet men helemaal niet zelden zware gevallen van emfyseem, waarvoor men ook bij zorgvuldige bestudering van de sociale en ziekte-anamnese en alle antecedenten geen exogene factoren kan vinden; ik moge er aan herinneren, dat de Duitse bedrijfsarts Valentin 1 000 zieken zorgvuldig heeft onderzocht; daarbij bleek het volgende: arbeiders, die geen stoffig werk deden, vertoonden ongeveer tweemaal zo veel longemfyseem als arbeiders aan stoffig werk, en wel ondanks een lagere gemiddelde leeftijd. In ieder apart geval moeten derhalve onpartijdig alle bovengenoemde etiologische mogelijkheiden tegen eikair afgewogen worden. VERBETERING VAN HET ARBEIDSMILIEU EN HET VERMINDEREN VAN LICHAMELIJKE SCHADE Welke conclusies moet men trekken met het oog op de preventie en de verbetering van het arbeidsmilieu : Het doel van de E.G.K.S. is toch het handhaven en verbeteren van de gezondheid der arbeiders in onze landen. In feite kan men ook in de toekomst in het kader van de produktie-technische modernisering rekenen op een verdere verbetering van de bcdrijfshygiënische situatie in de ijzerindustrie en hoogovenbedrijven. Wij zullen in de toekomst geleidelijk steeds minder van het werk afhankelijke o m standigheden in aanmerking hoeven te nemen als essentiële factoren bij het ontstaan van chronische bronchitis. Niettemin moeten wij momenteel voor de ijzerindustric en hoogovenbedrijven de volgende eisen stellen: 1. principiële invoering van een keuringsonderzoek bij indiensttreding; dit moet beter als tot nu toe afgestemd zijn op de betreffende plaats in het bedrijf; 2. periodieke controle-onderzoeken en wel van het begin af, waarbij de periodiciteit bij personen boven 40 jaar korter dient te zijn dan bij jongere mensen; bij voorbeeld personen beneden 40 jaar zouden elke 5 jaren onderzocht worden en personen boven 40 jaar om de 2-3 jaren; daarbij zouden niet alleen klinischröntgenologischc, maar ook functie-analytische onderzoekmethoden toegepast moeten worden; 3. verbetering van de specifieke opleiding van bedrijfsartsen, want een praktizerend arts, die af en toe een keuringsonderzoek voor een bedrijf verricht, heeft in onvoldoende mate de ervaring van een bedrijfsarts, die hierin gespecialiseerd is. Hiertoe behoort vóór alles ook het onderzoeken van de beschikbaar zijnde werkpunten vanuit een arbcidsfysiologisch standpunt (10) ; 4. in dit verband mag ik U herinneren aan de aanbevelingen van het Internationale arbeidsbureau nr. 112 uit het jaar 1959 en aan de EEG-aaubevelingen betreffende het instellen van een bedrijfsgeneeskundige dienst d.d. 20 juli 1962. De bedrijfsarts moet ook betrokken worden bij de planning en het plaatsen van machines

56

I ­ Aetio­pathogenetische problemen

en bedrijven, zoals E. Α. Muller dit onlangs bij een andere gelegenheid eveneens heeft geëist (10); 5. opvoeding van de werknemers met het oog op een gezonde levenswijze, want in dezelfde mate, waarmede de risico's aan het werk verbonden verminderen, worden bepaalde factoren, die buiten het bedrijf spelen en schadelijk voor de gezondheid zijn, belangrijker. Denkt U in dit verband aan het grote aanplakbiljet boven de uitgang van een groot Amerikaans bedrijf. Hierop stond geschreven: „Wij achten het van het grootste belang, dat onze arbeiders vrijdags het bedrijf niet zo moe verlaten, als zij het 's maandags binnenkomen".

Bibliografie 1. B ECKENKAMP H.: Männliche; und weibliche Schwerarbeiterberufe als Sammelbecken konsti­ tutioneller Schwächlinge. ­ Ergonomics, Proceedings of 2 nd Ι.E.A. Congress, Dortmund, 1964. 2. B ECKENKAMP Η. und ZEYER H. G.: Körper­ konstitution und Berufseinmündung unter besonderer Berücksichtigung der Steinkohlcnbergleutc. ­ Arch. Gewerbepath. Gewerbchyg. 1962, 19, 184. 3. B ECKENKAMP H.: Über die Problematik des Wertes vergleichender Untersuchungen an verschie­ denen B erufskollektiven. ­ ZW. Arbeitsmed. 1962, 12. 29. 4. B ECKMANN H.: Gestencild (1959). 5. B ODECHTEL G.: Vortrag 72. Kongreß in Wies­ baden, April 1966. ­ Verb, dtsch. Ges. inn. Metí. 6. DRÄSCHE H.: Staubgcfâhrdung in den Sinter­ anlagen saarländischer Eisen­Hüttenwerke. ­ Arch. Geworbcpatlt. Gewerbchyg. 1959, 16. 666.

7. DRÄSCHE H.: Schriftelijke mededeling, 1966. H. G O D A R D

M . : Mondelinge mededelingen, 1966.

9. KANN J. und VALENTIN H.: B erufskrankheit in der keramischen und Glasindustrie. Hrsg. B erufs­ genossenschaft keram. u. Glas­Ind. Würzburg, 1961, H. 9, 3. 10. MÜLLER Ε. Α.: Vortrag auf der Tagung über Arbeitssicherheit der EGKS, Hagen/Westfalen, März 1966. 11. PUTZ C. : Persoonlijke mededeling van 25 februari 1966, Luxemburg. 12. SADOUL P.: La bronchite chronique, maladie sociale méconnue Evolution médicale, 1966, Í, 7. 13. SYMANSKI H. J.: Lunge und B eruf. ­ Arbeitsmed. Tagung v. 30. Mai bis 1. Juni 1961 in Weimar (DDR). 14. WOLLHEIM E.: Dtsch. Arzlebl. 1966, 15, 1001.

CH. GERNEZ-RIEUX · C. VOISIN · R. HAVEZ · F. WATTEL · C. AERTS

Tegenwoordige opvattingen over infectie bij chronische bronchitis

Er is tot op heden proefondervindelijk aangetoond, dat men een bronchiale hypersecretic kan krijgen zonder dat er een infectie in het spel is (67) (68). Maar als deze hypersecretie er eenmaal is, vormt zij een gunstige bodem voor een snelle voortwoekcring van de microben, die ertoe zal bijdragen om de beginnende bronchiaalaandocning in stand te houden en te verergeren. Trouwens in de kliniek toont de dagelijkse ervaring aan, dat de infectie een beslissende rol speelt in de evolutie van elke chronische bronchitis: de exacerbaties, die er het gevolg van zijn, vormen een essentiële factor voor een toenemende verergering van de ziekte en zijn oorspronkelijk bronchiolaire en parenchymateuse laesics, die hun weerslag hebben op de adcmhalingsfunctie, en perioden van acute dccompcnsatic veroorzaken, die het uiterste stadium van de ziekte kenmerken. Er wordt veel belang gehecht aan de bacteriologische problemen van chronische bronchitis, die wij hier aan een beschouwing onderwerpen onder een dubbel aspect: - de identificatie van de verantwoordelijke microben-flora, een probleem dat heden praktisch opgehelderd is ; - de studie van factoren, die de chronische infectie van de luchtwegen sub-glottaal begunstigen en de exacerbaties verklaren, een belangrijke kwestie, waarvan een logische en doeltreffende preventie van de infectieuse complicaties van de ziekte afhangt.

IDENTIFICATIE VAN DE BRONCHIALE MICROBIOLOGISCHE FLORA BIJ CHRONISCHE BRONCHITIS Sinds de fundamentele onderzoekingen van Rist en Besançon zijn de meeste bacteriologische werken over chronische bronchitis gebaseerd op het onderzoek van het sputum. Deze methode, hoc gemakkelijk ook, is niet zonder bepaalde bezwaren: de pathologische bronchiale secretie wordt namelijk bij het passeren van de rhino-farynx en de mond verrijkt met een bacteriologische flora, die niets te maken heeft met de cndobronchialc flora. O m deze moeilijkheid te verkleinen heeft Kitasato in het begin van deze eeuw de methode van het zogenaamde „gewassen" sputum gepropageerd, en Mulder (56) (57) heeft hier zeer vaak gebruik van gemaakt, met interessante resultaten. Andere methoden hebben eveneens ten doel gehad om de precisie van het bacteriologisch onderzoek van het sputum te verbeteren: veelvuldige proeven (53), homogeniseren door pancreatine (65) ; deze laatste methode begunstigt soms het binnendringen van culturen Protcus-bacillcn (51). De proeven met bronchoscopic verzekeren vanzelfsprekend een grotere bacteriologische precisie, op voorwaarde, dat men enkele fundamentele voorzorgs-

58

/ - Aetio-pathogenetische problemen

maatregelen neemt, namelijk het door de bronchoscoop invoeren van een catheter' die er voor zorgt, dat het afstrijkscl aan gene zijde van de bek van de bronchoscoop komt (21) (22) (6) (48) (47). Van recentere datum is de methode, die Pecora (61) heeft aanbevolen, namelijk een monster nemen van de tracheo-bronchialc secretie door trans-tracheale punctie, door middel van een dunne catheter, die men in de sleuf van de naald schuift. Lapinski nam deze methode over (43), en in Frankrijk Le Meiletier, Browayes en Dessirier (49), en wij zelf. Wij gaan echter alleen op deze methode over bij zieken met een acute respiratoire decompensatic, bij wie het bestaan van bewustzijnsstoornissen, die met hypoxic gepaard gaan, het nemen van een monster vergemakkelijken, zonder dat een voorafgaande ancsthesic van de luchtwegen noodzakelijk is. Deze diverse methoden hebben de laatste jaren onderwerp uitgemaakt van interessante vergelijkende studies, die het hebben mogelijk gemaakt om de kenmerken van de endo-bronchiale flora bij chronische bronchitis vast te stellen. Onder de ziektekiemen, die het meest voorkomen, zijn de Haemophilus influenzae en Diplococcus pneumoniae. We zullen liier niet de talrijke statistische publikaties gaan opsommen, die hierover verschenen zijn, en die, op enkele uitzonderingen na. het dominerende karakter van deze twee bacteriën bevestigen. Al hebben wij persoonlijk (tabel 1) Haemophilus influenzae enigszins minder vaak aangetroffen dan in de Engelse statistieken, dan komt dat waarschijnlijk door het gebruik van antibiotica door onze zieken, voordat ze in het ziekenhuis opgenomen worden. De voorname rol, die deze kiem bij chronische bronchitis speelt, vinden wij ook bevestigd door de serologische onderzoekingen van Glynn (23) en May (53), die in verhoogde mate de aanwezigheid van specifieke antilichamen in het serum hebben aangetoond bij lijders aan chronische bronchitis, zelfs buiten de exacerbatie-perioden, vervolgens door het isoleren van Haemophilus influenzae uit Tabel 1 - Bacteriologische flora, geïsoleerd uit het sputum bij 61 personen met chronische bronchitis tijdens een cxaccrbatic-pcriode Aantal gevallen

Diplococcus pneumoniae

Enterococcus Streptococcus hacmolyticus A Pseudomonas aeruginosa

24 19 10 11 11 7 1 1

Percentage 40 31 16 18 1H

11,5 1,5 1,5

/ - Aetio-pathogenetische problemen

59

de muceusc secreties buiten de infectiepcrioden (6), en door de bevindingen van Hers (33), die ze direct heeft kunnen aantonen door kleuring op histologische coupes, in het bronchiale epithcel en onder de basale membraan bij 15 zieken behandeld met antibiotica. Diplococcus pneumoniae speelt eveneens een belangrijke rol bij het ontstaan van de exacerbatie-perioden, in het bijzonder tijdens perioden van acute respiratoire decompensatie, zoals onze recente ervaring met de trans-tracheale punctie bij de zieken (tabel 2) heeft aangetoond. Tabel 2 - Bacteriologische flora, geïsoleerd uit de trachco-bronchialc secretie, verkregen door trans-tracheale punctie bij 40 personen met chronische respiratoire insufficiëntie tijdens een periode van acute decompensatie Geen pathogène organismen Pathogène organismen

6 gevallenf1) 34 gevallen

Haemophilus influenzae Diplococcus pneumoniae Staphylococcus aureus Proteus hauseri Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Entcrococcus hacmolyticus

9 13 9 4 1 1 2

gevallen gevallen gevallen gevallen geval geval gevallen

(26,5 (40 (26,5 (11,8

%) %) %) %)

(') Zieken onder antibiotische behandeling vóór de trans-tracheale punctie.

Eveneens werden wij bij deze serie proeven getroffen door de frequentie, waarmede Staphylococcus aureus geïsoleerd wordt, en diverse gramnegatieve kiemen, zoals Proteus hauseri, Escherichia coli, en op het tweede plan Pseudomonas aeruginosa en Klebsiella pneumoniae. De betekenis van deze kiemen in het sputum is nog een punt van discussie bij de Angelsaksische en Hollandse auteurs : het feit, dat ze rijkelijk uit purulente secretie van de trachea en de hoofdbronchi geïsoleerd werden, geeft ons aanleiding hen een bepaalde pathogène rol toe te schrijven bij het ontstaan van de ernstige acute periodes, die aanleiding waren, dat zij werden opgespoord. Daarentegen schijnen de andere micro-organismen, die men soms in het sputum of de bronchiale secretie tegenkomt, namelijk hämolytische of nict-hemolytische Streptococcen, entcrococcen, Neisseria catarrhalis, slechts een ondergeschikte rol te spelen in de evolutie van de ziekte. De eventuele rol, die de anaërobe flora bij chronische bronchitis spelen, is nog niet helemaal duidelijk. Beerens en Tahon-Castel (4) hebben herhaaldelijk diverse pathogène kolonies uit foetide broncho-pulmonaire suppuraties geïsoleerd,

60

I - Aetio-pathogenetische problemen

en Mulder (57) meent, dat men anaërobe flora alleen kan isoleren bij een bronchitis gepaard gaande met cpithecl-metaplasie van het slijmvlies. Dit zijn de kenmerken van de endobronchialc flora bij chronische bronchitis. Ondanks de technische moeilijkheden, die wij vermeld hebben, en ondanks bepaalde interpretaticmoeilijkhcden over de juiste mate, waarin de geïsoleerde microorganismen verantwoordelijk zijn, schijnt dit probleem thans in grote lijnen opgelost.

FACTOREN, DIE DE BACTERIOLOGISCHE INFECTIE BIJ CHRONISCHE BRONCHITIS BEGUNSTIGEN In normale toestand zijn de luchtwegen sub-glottaal vrij van bacteriën : bronchoscopische (21) (6) (48) (47) zowel als endobronchialc onderzoekingen bij chirurgische ingrepen (21) (11) tonen geen enkele saprofyt of pathogcen microorganisme aan. Bovendien is het proefondervindelijk bewezen, dat de normale ademhalingswegen in staat zijn o m zich in relatief korte tijd te ontdoen van ingeademde bacteriën (44) (45). Daarentegen is het regel, dat er een bacteriologische infectie is bij chronische bronchitis, niet alleen tijdens de cxaccrbatie-pcriodcn, maar ook daarbuiten (6). Er bestaat dus bij chronische bronchitis een bijzondere ontvankelijkheid van de ademhalingswegen, die gunstige voorwaarden schept voor een bacteriologische uitzaaiing, waarvan het interessant zou zijn de oorzaken te bestuderen. O m meer klaarheid te krijgen in deze complexe materie zullen wij eerst de endogene factoren nagaan, die een infectie bij chronische bronchitis in de hand werken, en daarna de exogene factoren, die invloed hebben op de cxaccrbaticperioden.

Endogene factoren,

die de infectie bij chronische bronchitis in de hand

werken.

Een van de essentiële klinische kenmerken van chronische bronchitis is de bronchiale hypcrsccretic (17), te zamen met een abnormale ontwikkeling en een bovenmatig functioneren van de bronchiale sccrctic-clcmcnten (66) (67) (68). Het is interessant na te gaan in welke mate de recente inzichten op het gebied van deze abnormaal overvloedige secretie een licht werpen op het onvermogen van de plaatselijke verdedigingsmiddelen om zich te weren tegen de infectie, of het nu gaat om de werkzaamheid van de fagocytairc cellen, een nict-specifiek vcrdcdigingsproccs of een specifiek plaatselijk immunitair proces.

I - Aetio-pathogenetische probier

61

Nieiiwverworven kennis over de biochemische structuur van de bronchiale secretie bij chronische bronchitis De onderzoekingen, die de laatste jaren in het biochemisch laboratorium van de medische faculteit van Rijssel zijn verricht, hebben ons geleerd, dat de kliervormige elementen van het bronchiale cpitheel en het slijmvlies een substantie produceren van glycopeptische aard, die essentieel uit twee componenten is samengesteld: aan de ene kant neutrale of weinig zure glycoproteïnen, die rijk zijn aan fucosc, galactose en hexosaminen, overeenkomende met de substanties van de bloedgroepen, en aan de andere kant bronchiale murinen overeenkomende met sialoglycopeptiden en sulfoglycopcptiden, glycoproteïnen met een sterk zuurkarakter, die men recent heeft kunnen isoleren uit individuele secreties (28) (29). Het relatieve verband tussen deze twee groepen componenten schijnt zeer variabel al naargelang de toestand van hypersecretie (afb. 1 en 2). Het belang

Afbeelding 1 - Resultaten van preparatieve clcktroforesc van met een reducerende agens behandeld bronchiaal slijm. De 48 gescheiden fracties zijn door de orcinol-techniek gedoseerd om hun samenstelling in gecombineerde hexoses te preciseren (onderbroken curve). De variaties in optische dichtheid zijn met 278 m gemeten (ononderbroken curve) en met 260 m (gestippeld). Bepaalde specifieke componenten zijn geïdentificeerd door immunologische technieken (serumalbumine, transferrine, gamma-A globulincn en kallicrcïne) of biologische (kallicrcïne en lysozymc). De nuclcïnczurcn zijn in de clcktroforesc gekarakteriseerd door het blauw van toluïdinc (B.T.) de sialo en sulfomicincn kleuren zich met het groen van lissamine (V.L.) het reagens van Schiff na periodieke oxydatic (PAS) en het blauw van toluïdinc. Zij onderscheiden zich alleen van de bekende bloedgroep door het groen van Lissamine en de PAS-klcuring.

62

I - Aetio-pathogenetische problemen

DO./Ί

ASTHMA A + Sekr. MOH

ASTHMA O + Sekr. LAPL

D.O./|

BRONCHITIS Β + keine Sekr PUD

BRONCHITIS O + Sekr. LAFR

BRONCHIALKREBS A I Sekr. MER

Afbeelding 2 - Variaties, zoals deze werden waargenomen in de clcktroforctischc fracties van bronchial slijm bij verschillende bronchopathiën bij zieken van verschillende bloedgroepen, die wel­ en niet opgaven.

van de groep der sulfomucincn en sialomucincn weerspiegelt essentieel de activiteit van de bronchiale klieren in het stadium van actieve proliferatie. Deze glyco­ proteïden vormen met de proteïnen van de slijmlaag (bronchiale transferrine van de klieren afkomstig en plasma­proteïnen uit het passieve transsudaat ter hoogte van de capillaircn), relatief stabiele verbindingen, die een net van vezeltjes gaan vormen, welke men kan kleuren met het blauw van toluïdinc. De viseense slijmlaag, die de mazen van dit vczelnct overspoelt, bevat de vrije proteïnen van de slijmlaag en de blocdgrocpsubstantics, waardoor de graad van vochtigheid van de slijmlaag wordt bepaald. In pathologische toestand is de voornaamste anomalie van de slijmlaag zijn hoog gehalte aan proteïnen, of zij nu van glandulaire oorsprong zijn (γΑ­globu­ linen en transferrine), of afkomstig van de capillaire infccticuzc afscheiding. Deze overmaat aan proteïnen wijzigt het fysisch­chcmischc karakter van het sputum, verstoort het hydro­clcktrolytischc evenwicht van de bronchus, wat de retentie van de secretie in de bronchiaalboom verklaart, nog in de hand gewerkt door de ana­ tomische en functionele veranderingen van het ciliairc systeem.

- Aetio-pathogenetische problemen

63

Bovendien treden vanaf de eerste stadia van de ontstekingsreactie enzymatische systemen op, waarvan enige, zoals de kallicreïne, onlangs werden geïdentificeerd in de bronchiale slijmlaag (27) en in het bronchiale slijmvlies (26). Deze kallicreïne wordt geactiveerd door een eenvoudig proces, bij voorbeeld een plaatselijke verlaging van de pH, het aanwezig zijn van zure moleculen (1), zoals héparine, vrijgemaakt door de mastocyten. De kininen met vaatverwijdende werking, vrijgemaakt door de werking van het kallicreïne komen op hun beurt tussenbeide en verergeren de capillaire transsudatie, die een broncho-spasmus veroorzaakt en hierdoor de stagnatie van de secretieproduktcn begunstigt. Of het nu gaat om een bacteriologische infectie, om een afbraak van de sialomucinen door sialidasen, om een plaatselijk immunologisch conflict met de beginfase van het vrijkomen van histamine (15), al deze activiteiten van plaatselijke agressie werken zodoende een plaatselijke ontsteking in de hand. Het zou interessant zijn om de consequenties hiervan op het proces van de cellulaire en immunitaire verdediging van de bronchus te bestuderen.

Activiteit van defagocyterende elementen in het verloop van de chronische bronchitis

Het staat momenteel wel vast, dat alvéolaire macrofagen een beslissende rol spelen in het reinigen van de long na inhalatie van bacteriën (41). Deze cellen, waarvan de oorsprong nog niet genoegzaam bekend is, verzorgen onder fysiologische omstandigheden de fagocytose van de minerale deeltjes of micro-organismen, die zijn achtergebleven in de mazen van het fibrillaire net van de slijmlaag. De enzymen, waarmee ze uitgerust zijn, en wel in het bijzonder de lysozomen, maken het hun mogelijk om een doeltreffende afbraak van de organische deeltjes, die zij fagocyteren, te bewerkstelligen. Het is mogelijk geweest om de aanwezigheid van lysozymc in hun cytoplasma te lokaliseren door immunofluorescentie. In de pathologische bronchiale secretie vinden de alvéolaire macrofagen weinig gunstige condities voor hun fagocytaire activiteit. Tijdens een infecticuze toestand namelijk doen de overbelaste functionele groeperingen van de sialomucinen door de basische peptiden of vasculaire proteïnen de natuurlijke antitrypsinc-kracht van de bronchiale secretie verdwijnen (nog niet gepubliceerde resultaten), de wcefsclcathepsinen kunnen de mucoprotcïnen-vezcls afbreken en in het bronchiale gebied stoffen vrijmaken, die toxisch werken op de macrofagen. Wij hebben dit kumien demonstreren door de macrofagen van cavia's die verkregen waren met de methode van Myrvik (58) en in leven waren gehouden, in vitro bloot te stellen aan verschillende geïsoleerde fracties van de bronchiale secretie (niet gepubliceerd). Nieuwe onderzoekingen in deze richting zijn echter noodzakelijk om de factoren te preciseren, die verantwoordelijk zijn voor deze toxische werking.

64

/ ­ Aetio­pathogenetische problemen

Optreden van specifieke immunitaire processen van het bronchiale slijmvlies Het belang van de specifieke immunitaire verdedigingsmiddelen bij de bescherming van de epitheliale slijmvliezen volgt uit de klassieke beelden, zoals men deze heeft waargenomen bij proefpersonen met een congenitaal tekort aan immuno­globulinen. Het aanwezig zijn van antilichamen in de neussecretie is door verscheidene auteurs aangetoond: in 1941 rapporteerden Francis en B rightman (18), dat men specifieke antilichamen van het griepvirus had gevonden in de ncussecreties van gevaccineerde personen; in 1948 bevestigde B ell (5) deze feiten voor het polio­ virus. Van meer recente datum zijn de publikaties van Remington en medewerkers (69), die in deze secreties de aanwezigheid van antilichamen vastgesteld hebben, anti­toxinc van tetanus en difterie, en antiproteïne M van de streptococcus. In de bronchiale secreties tonen de doses globulinen, die wij bij lijders aan chronische bronchitis hadden gevonden (19) aan, dat de gehaltes variëren van 0,4 à 2 g/liter, terwijl de hoogste waarden worden gevonden bij de purulente bronchorrhoën en de kleinste waarden bij chronische bronchitis met hydro­ muceuse bronchorrhoe. Het blijkt dus niet, dat de ontvankelijkheid van de lucht­ wegen van lijders aan chronische bronchitis voor infectie moet worden verklaard door een synthesegebrek aan yG­globulincn. Door de onderzoekingen te richten op een betere kennis van de immuncn­ globulincn die in de bronchiale secretie voorkomen, hebben wij kunnen aantonen, dat in de secreties het verband yA­^G­globulincn 6 tot 10 maal hoger is dan die­ in het bloedscrum (20). Deze resultaten komen overeen met die van Keimowitz (42) en laten ons veronderstellen, dat naast de rol van de circulerende antilichamen, die niet kan worden genegeerd, een belangrijke rol moet worden toegekend aan het plaatselijke gehalte aan γ­globulincn. Deze plaatselijke γ­globulincn bezitten bijzondere fysisch­chemische eigen­ schappen, die ze duidelijk onderscheiden van hun soortgenoten in het scrum. Wij hebben in deze nieuwe klasse van sccrctie­immuno­globulincn een bijzonder anti­ gene factor kunnen identificeren, die gcvolgt wordt bij de specifieke antigene factoren van γΑ­globulincn van het scrum (26). Deze antilichamen van hoger moleculair gewicht dan hun circulerende homologen, zijn producten van een plaatselijke synthese, tot stand gebracht door lymfoplasmocytcn, die men verspreid of opeengchoopt in het eivlies en de onder­ laag van het slijmvlies tussen de klicrclcmcntcn vindt. De specifieke biologische activiteit van deze γΑ­globulincn is nog niet goed bekend. Een gedeelte komt overeen met specifieke isohcmagglutincn, en men

I ­ Aetio­pathogenetische problemen

65

heeft aan de γΑ­globulinen diverse activiteiten toegeschreven van specifieke anti­ lichamen: anti­B rucella, anti­difterie (30), anti­nucleair (3) evenals de activiteit van sensibiliserende huidantilicham.cn tegenover stuifmeel­allergcncn (31) (16). Het hoge gehalte van de bronchiale secretie aan γΑ­globulinen en hun antilichaam­activiteiten verklaren hun optreden in de specifieke verdediging van het bronchiale slijmvlies tegenover allergenen en micro­organismen. Men weet inderdaad door middel van de elektronenmicroscoop, dat een antigeen niet alleen in de cellen van het reticulo­ endothclialc systeem kan binnendringen, maar ook in het epitheliale weefsel (10) (55) (70). Deze actieve overdracht van het antigeen door pinocytose of door rhofeo­ cytose volgens Policard wijst op een complete cyclus van informatie en synthese van deze immuno­globulinen in het niveau van het bronchiale slijmvlies zelf. Maar er is nog meer werk te verzetten o m het fysiologische en pathofysiologische be­ lang van dit systeem van specifieke immunitaire verdediging van het epitheel te preciseren.

Optreden van niet­specifieke factoren Naast het optreden van de fagocytaire elementen en specifieke immunitaire processen van het slijmvlies zijn andere factoren in staat om een rol te spelen bij het begunstigen of beperken van de bacteriologische infectie. In een klassiek werk heeft Olitzki (59) aangetoond, dat de slijmlaag de weerstand tegen infecties verlaagt, en Oswald (60) en Schcrr (71) hebben hetzelfde effect aangetoond voor de bronchiale secretie, zonder echter het mechanisme ervan te preciseren. In tegenstelling hiermee bestaat er in de bronchiale secretie lysozyme, zoals is bestudeerd door Lorenz (50) en kortgeleden nog door B urgi (8). Deze laatste geeft door systematische dosages een gemiddelde waarde van 1,5 tig per ml sputum aan, en heeft geen deugdelijke relatie kunnen vaststellen tussen het gehalte aan lysozyme, de infccticuzc toestand en de klinische evolutie. Niettemin menen wij, dat het lysozyme een niet te verwaarlozen rol kan spelen in het mechanisme van de natuurlijke verdediging op het niveau van het bronchiale slijmvlies. Men kan niet de hypothese uitsluiten volgens welke het gehalte aan lysozyme, dat in het sputum gedoseerd is, in werkelijkheid slechts het enzym weerspiegelt, dat door de vernietiging van de macrofagen vrijkomt. Het werk van Glynn (24) maakt het bovendien aannemelijk, dat het lysozyme onder invloed van andere immunitaire factoren (en wel γΑ­globulinen van de secretie), op normaal ongevoelige bacteriën zou inwerken.

66

I - Aetio-pathogenetische problemen

Exogene factoren, die de exacerbatie bij chronische bronchitis begunstigen Als de luchtwegen wijd geopend zijn naar buiten, zijn ze overgegeven aan veelvuldige exogene agressies die in staat zijn o m door gevarieerde mechanismen de verdediging van het bronchiale slijmvlies tegen bacteriën aan te tasten. Twee dingen verdienen een bijzondere studie wegens het belang dat ze hebben door hun vóórkomen in de praktijk: de virale infecties en de luchtverontreiniging.

- De virale infecties Sinds lang staat het door klinische observatie en ervaring vast, dat de virale infecties de bacteriologische infectie begunstigen. Deze tendens tot superinfectic wordt verklaard door de laesics van het bronchiale cpithcel, die veroorzaakt zijn door de virale agressie, met necrotische plaatsen (36) en aandoening van de trilhaarclementcn (33) (34) (35) (2) (38) (76). Anderzijds verliezen de macrofagen, die aan bepaalde virussen blootgesteld zijn, iedere plaatselijke verdedigingsactivitcit: de bevindingen van één van ons over de poly-nuclcaircn (77) en van recentere datum over de alvéolaire macrofagen van de cavia (78) „in vitro" met het griepvirus bevestigen dit. In de pathologie van de mens hebben verschillende onderzoekingen de plaats vastgesteld, die de virale infecties innamen in het veroorzaken van exacerbatieperioden bij chronische bronchitis. Al zijn de pogingen om het virus te isoleren sinds de biopsie teleurstellend gebleken (30) (40), men heeft daarentegen in de loop van de laatste jaren interessante epidemiologische studies verricht. In 1958 toonde Walker (79) aan, dat 63 van de 125 patiënten die hij had behandeld voor een na griep opgetreden respiratoire complicatie, voor het merendeel mensen waren met chronische broncliitis. Carilli en medewerkers (9) hebben 30 bronchitislijdcrs geobserveerd, die in 8 maanden tijd 46 acute perioden hadden: in 5 2 % van deze gevallen kon een virale infectie worden aangetoond. Stark (73) heeft eveneens kortgeleden een systematisch serologisch onderzoek gepubliceerd, waarbij Inj constateerde, dat op 132 lijders aan chronische bronchitis, die een of meer cxaccrbatic-pcriodcn hadden gehad, 13 maal een infectie met Myxovirus influenzae B en 10 maal met Myxovirus para injìenzae voorkwam. Sommerville (72) signaleert in een retrospectieve studie, dat 41 van de 96 gevallen van infectie met het syncytialc respiratoire virus, die à posteriori uit het serum gediagnostiseerd werden van 1960 tot 1963, lijders aan chronische bronchitis waren in een cxaccrbatic-pcriodc. Stuart-Harris (74) vermeldt eveneens, dat de gricpinfecties vaak oorspronkelijk infccticuzc complicaties zijn van chronische bronchitis, zelfs als de klinische kenmerken van de virale infectie niet duidelijk zijn.

/ ­ Aetio­pathogenetische problemen

67

Twee persoonlijke onderzoekingen bevestigen deze feiten: de eerste gedurende de winter 1961­1962 verricht bij 182 mijnwerkers met pneumoconiose, heeft ons geleerd, dat bij 28 % van hen een respiratoire virale infectie bestond, waarvan de meest frequente de A­gricp bleek te zijn (tabel 3). Meer recent hebben wij serologisch 49 gevallen van acute decompensatie bestudeerd bij personen met chronische respiratoire insufficiëntie; in 10 gevallen ging een virale infectie on­ middellijk vooraf aan de periode van acute respiratoire decompensatie (tabel 4).

Tabel 3 ­ Frequentie van pneumotrope virus­infecties vastgesteld door een systematisch sero­ logisch onderzoek bij 185 mijnwerkers (winter 1961­1962) Myxovirus influenzae A Myxovirus para­influenzac I

34 2 1 1 6 7

gevallen gevallen geval geval gevallen gevallen

Tabel 4 ­ Virale infecties, serologisch gcdiagnostiseerd bij 49 zieken met chronische respiratoire insufficiëntie, opgenomen tijdens de winter 1964—1965 in een toestand van acute respiratoire decompensatie Myxovirus influenzae A . . . Myxovirus influenzae Β . . . Myxovirus para­influenzae I . Syncytiaal respiratoir virus

5 2 1 2

gevallen gevallen geval gevallen

Tenslotte is het mogelijk, zoals Stuart­Harris (75) kortgeleden mededeelde, dat Mycoplasma pneumoniae eveneens een belangrijke rol speelt in het veroorzaken van infecticuzc perioden van chronische bronchitis, maar het ontbreekt ons aan statistische gegevens op dit punt. ­ De rol van de luchtverontreiniging De verhoging van het ziekte­ en sterftecijfer onder lijders aan chronische bronchitis bij plotselinge wisselingen in de luchtverontreiniging, door mist bij voor­ beeld of ten gevolge van het toevallige uitlozen in de atmosfeer van gevaarlijke stoffen, toont ondubbelzinnig de rol aan, die deze factor speelt bij het begin van de exacer­ batic­pcrioden van chronische bronchitis.

68

I - Aetio-pathogenetische problemen

De experimentele onderzoekingen van Purvis en medewerkers (63) (64) hebben de verzwakking van de ademhalingswegen van de muis tegenover Klebsiella pneumoniae aangetoond, na inhalatie van nitrcuze- of ozondampen. Het mechanisme van deze pro-infectieuze actie, die nog niet goed bekend is, schijnt nogal complex te zijn: verhoging van de bronchiale secretie onder invloed van een toxische stof (66) (67), hinder bij het opruimen van bacteriën, zoals werd waargenomen bij het dier na inhalatie van tabaksrook (45) (46), vertraging in de bewegingen van de bronchiale ciliac (2) (12) (13), die samen met de bronchospastischc reacties de stagnatie van de secretie in de bronchi begunstigt.

CONCLUSIES De actuele aspecten van de bacteriologische infectie bij chronische bronchitis hebben alleen een theoretisch of fysiopathologisch belang. Van het begrijpen hiervan hangt de doeltreffendheid van een actieve profylaxe van de bronchiale infecticuzc perioden af, die de grootste zorgen vormen van allen, die zich voor chronische bronchitis interesseren. De laatste jaren heeft men talrijke behandelingsmethoden met antibiotica geprobeerd; al bestaan er in de literatuur enkele gunstige reeksen, toch zijn veel auteurs gereserveerd in hun conclusies. De bacteriologische studies tonen geen constante verdwijning aan van hemophilus influenzae, en al wordt de ernst en de duur van de infecticuzc perioden bij behandelde zieken gunstig beïnvloed, de frequentie van de infectie-perioden wordt niet vermeldenswaard verminderd ten opzichte van de proefrecksen. Deze tamelijk teleurstellende bevindingen worden volgens ons verklaard door het optreden van de verschillende factoren, die we eerder vermeld hebben, terwijl de invasie van micro-organismen slechts op de tweede plaats komt als openbare getuige. Het is dus logisch om zijn aandacht te richten op een actieve preventie van de factoren, die een acute agressie van de luchtwegen veroorzaken, en de bacteriologische infectie, waarvan wij het belang hebben gezien: namelijk de luchtverontreiniging en de virale infecties. Al hebben wij, medisch gezien, momenteel bijna niets in te brengen wat het eerste punt betreft, toch is het mogelijk een actieve vaccinatie te overwegen tegen de respiratoire virussen. Howells en Tyler (39) hebben het goede effect geconstateerd van een systematische anti-gricpvaccinatic bij een kleine groep lijders aan chronische bron-

ƒ - Aetio-pathogenetische problemen

69

chitis. Helaas beperkt het grote aantal virussen, dat in staat is om zich te doen gelden, de praktische toepassing van zulke vaccinaties. Zo doen zich enkele van de problemen voor, die door bacteriologische infectie bij chronische bronchitis worden opgeworpen. Al zijn bepaalde problemen momenteel praktisch opgelost, er zijn andere, volgens ons de meest interessante, die nog onderzocht dienen te worden, onder andere precisering van de condities van de lokale verdediging van het bronchiale slijmvlies tegenover ziektekiemen, een onontbeerlijke voorwaarde voor een beter gebruik van onze tegenwoordige therapeutische middelen.

Bibliografie 1. ARMSTRONG D.A.], and STEWART J. W . : Spontaneous plasma kinin formations in human plasma during labour. - Nature, London, 1960, 1SS, 1193. 2. BANG F.B., BANG B.G. and FOARD M.A.: Responses of upper respiratory mucosa to drugs and viral infections. - Arner. Rev. resp. Dis., 1966, 93, 142. 3. BARNETT E.V., CONDEMIJ.J., LEDDY J. P. and VAUGHAN J.H.: Gamma 2, gamma 1 A and gamma 1 M antinuclear factors in human sera. J. clin. Invest., 1964, 43, 1104. 4. BEERENS H. et Mmc TAHON-CASTEL: Infections humaines à bactéries anaérobies non toxiques. - Éd. Presses académiques, Bruxelles, 1965, 190.

11. CORRELL A.W., WILLIAMSON G.M., ZINNE­ MAN Κ., EDWARDS G.F. and THORNTHON H.: Chronic bronchitis ­ Changes in bacterial flora of sputum associated with exacerbation and long­ term antibacterial treatment. ­ Brit. J. Dis. Chest, 1961, 55, 23. 12. DALHAMN T.: Mucous flow and ciliary activity in the trachea of healthy rats and rats exposed to respiratory irritant gas (SCX, HSN, HCHO). ­ Acta physiol. scand., 1956, 36, supplément 123. 13. DALHAMN T.: Effects of cigarette smoke on ciliary activity. ­ Anter. Rev. resp. Dis., 1966, 93, 108. 14. DECROIX G., KOURILSKY R., PIERRON et MANDONNET: Étiologie des bronchopathies chroniaues de l'adulte. ­ Bull. mêm. soc. med. hop., Paris, 1961, 77, 199.

5. BELL E.J.: The relationship between the antipoliomyelitic properties of human pharyngeal scàrctions and blood scrum .- Amer. J 1. Hys., 1948, 47, 351. ™

15. FELDMAN J.D.: Ultrastructure of immunologic processes. ­ Advanc. Immun., 1964, 4, 175.

6. BRUMFITT W., WILLOUGHBY M.L.N, and BROMLEY L.L.: Evaluation of sputum examination in chronic bronchitis. - Lancet, 1957, 2, 1306.

16. FIREMAN P., VANNIER W.E. and GOODMAN H.C.: The association of skin sensitizing antibody with the γΑ­globulins in sera from ragweed­ sensitive patients. ­J. exp. Med., 1963, 111, 603.

7. BRUN J., PERRIN-FAYOLLE M., CASSAN G., SEDAILLAN A. et PINÇON J. Α.: Les bronchites infectieuses doivent être séparées des bronchorrhées préasthmatiques et réactionncllcs. Déductions théra­ peutiques. ­ J. med., Lyon, 1995, 731. S. B URGIH..REGLIJ. et MEDICI T.: L'examen des différents systèmes de fibres dans les expectorations des asthmatiques et des bronchitiques. Acquisitions récentes. ­ Mid. et hyg., 1965, 23, 1169. 9. CAR1LLI CA., GOHD R.S. and GORDON W . : A virologie study of chronic bronchitis. ­ New Engl. J. med., 1964, 270, 123. 10. CLARK S.L.: The ingestion of proteins and colloidal materials by columnar absorptive cells of the small intestine in suckling rats and mice. ­ J. biophys. biochem. Cytol., 1959, 5, 41.

17. FLETCHER C M . : Chronic bronchitis: its pre­ valence, nature and pathogenesis. ­ Arner. Rev. resp. Dis., 1959, SO, 483. 18. FRANCIS T. and B RIGHTMAN I.].: Virus inacti­ vating capacity of nasal secretions in acute and convalescent stage of influenza. ­ Proc. Soc. exp. Biol., 1941, 48, 116. 19. GERNEZ­RIEUX Ch., B ISERTE G„ HAVEZ R., VOISIN C et CUVELIER R.: Étude biochimique de l'expectoration bronchique. ­ Path, et biol., 1963, JÍ, 729. 20. GERNEZ­RIEUX Ch., B ISERTE G., HAVEZ R., VOISIN C , ROUSSEL P. et DEGAND P.: Étude de l'activité in vitro de différents agents réduisant la viscosité de l'expectoration. ­ Acta tuberc. pneumol. belg., 1964, 55, 138.

70

ƒ - Aetio-pathogenetische problemen

2 1 . G E R N E Z - R I E U X C h . et G E R A R D Α . : Bactériologie des suppurations des m u q u e u s e s respiratoires J. Iranç. méd. chir. thor., 1952, 6, 478.

38. H O R N B . and T Y R R E L L D.A.J.: Effects of some viruses o n ciliated cells. - Atner. Rev. resp. Dis., 1966, 93, 15b.

22. G E R N E Z - R I E U X C h . , V O I S I N C , W A T T E L F. et M A H 1 E U P . : Problèmes bactériologiques d e la bronchite chronique. - Poumon, 1964, 20, 675.

39. H O W E L L S C.L. and T Y L E R L.E.: Prophylactic use of Influenza Virus in patients with chronic bronchitis. A pilot trial. - Lancet, 1961, 2, 1428.

2 3 . G L Y N N A . A . : Antibodies to haemophilus fluenzae. - Brit. med. J., 1959, 2, 9 1 1 .

40. J A C K J. and G A N D E V 1 A 11.: Virus studies in chronic bronchitis. - .-liner. Rev. tesp. Dis., 1960, 82. 482.

in-

24. G L Y N N A . A . : Rôle et réparation d u lysozyme intra et extra-cellulaire. - C o l l o q u e sur le lysozyme, Paris, 19 et 20 n o v e m b r e 1965. 25. H A V E Z R., D E G A N D P., R O U S S E L P. et B I S E R T E G . : Isolement et caractérisation i m i n u n o logique de Ia kallicreïne b r o n c h i q u e h u m a i n e . C.R. Acad, sci., Paris, 1966, 262, 309. 26. H A V E Z R., D E G A N D P., R O U S S E L P., V O I S I N C , B I S E R T E G. et G E R N E Z - R I E U X C h . : Identification des g a m m a A-globulincs, de la kallicréine et de la transferrine dans la m u q u e u s e bronchique h u m a i n e . - C.R. Acad. sci., Paris, 1966, 262, 1777. 27. H A V E Z R., M U H J.P., R O U S S E L P., D E G A N D P . et C A R L I E R C : Caractères antigéniques particuliers aux i m m u n o g l o b u l i n c s humaines des sécrétions. - C.R. Acad. sci., Paris, 1966, 262, 1379. 28. H A V E Z R., R O U S S E L P., D E G A N D P. et B I S E R T E G . : Isolement d'un sulfo-fucosidoglycopeptide du m u c u s b r o n c h i q u e précipité par le b r o m u r e de c é t y l t r i m é t h y l a m m o n i u m . - C.R. Soc. bio/., Paris, 1965, 159, 1167. 29. H A V E Z R., R O U S S E L P., M O S C H E T T O Y., D E G A N D P. et B I S E R T E G.: Caractérisation électrophorétique des composants du m u c u s b r o n chique. - C.R. Acad. j C i . , Paris, 1965, 260, 4853. 30. H E N N E S S Y A . V . : An attempt t o demonstrate a viral etiology of chronic bronchitis. - Amer. Rev. resp. Dis.. 1962, 85, 350. 31. H E R E M A N S J.F. and V A E R M A N J . P . : Beta 2 A globulin as possible carrier of allergic rcaginic activity. - Nature, L o n d o n , 1962, 193, 1091. 32. H E R E M A N S J.F., V A E R M A N J.P., C A R B O N A R A A . U . , R O D H A I N J.A. and H E R E M A N S M . T . : Prot. Biol. Fluids, Proc. Collo,]. 1962, 10, 108. 3 3 . H E R S J.F.P.: T h e pathology of chronic relapsing muco-purulent bronchitis, with and without bronchectasis, in Bronchitis I. A n International S y m p o s i u m , 27-29 April 1960. - Royal V a n g o r c u m Pubi., Assen (Netherlands), -.961, 358. 34. H E R S J.F.P., M A S U R E L N . and M U L D E R J.: Bacteriology and histopathology of the respiratory tract and lungs, in fatal asian influenza. - Lancet, 1958. 2, 1141. 35. H E R S J.F. Ph. : Disturbances of the ciliated epithelium due to influença viruses. - Arner. Rev. resp. Dis., 1966, 93, 162. 36. H E R S J.F.P. and M U L D E R J.: Changes in the respiratory mucosa resulting from infection with influenza Virus B . -J. Path. Bact., 1957, 73, 565. 37. H E R S J.F.P. and M U L D E R J.: Broad aspects of the p a t h o l o g y and pathogenesis of h u m a n influenza. .-Imer. Rev. resp. Dis.. 1961, S3, suppl. 84.

4 1 . K A S S E . H . and G R E E N C M . : Mechanisms of resistance to chronic p u l m o n a r y infection in: Bronchitis 11. An International S y m p o s i u m , 22-24 april 1964. - Royal V a n g o r c u m Pubi., Assen (Netherlands), 1965, 417. 42. K E I M O W I T Z R.I.: I m m u n o g l o b u l i n s in normal h u m a n tracheobronchial washings. - ƒ. Lab. din. Med., 1964. 63, 54. 43. LAP1NSKI E.M., FLÄKAS E . D . and T A Y L O R B . C . : An evaluation of some m e t h o d s lor culturing s p u t u m front patients with bronchitis and e m p h y sema. - Amer. Rev. resp. Dis., 1964, SV, 760. 44. L A U R E N Z I C A . , B E R M A N L„ FIRST M . and K A S S E . H . : A quantitative study of the deposition and clearance of bacteria in the m u r i n e lung. ./. din. Invest., 1964, 43, 759. 45. L A U R E N Z I C A . , G U A N E R I J.J. and E N D R I G A R . B . : Important déterminants in p u l m o n a r y resistance to bacterial infection. - Med. Thor., 1965, 22, 48. 46. L A U R E N Z I C A . and G U A R N E R l J.J.: A study of the mechanisms of p u l m o n a r y resistance to infection, the relationship of bacterial clearance to ciliary and a alveolar m a c r o p h a g e function. - Amer. Rev. resp. Dis., 1966, 93, 134. 47. L A U R E N Z I G.Α., P O T T E R R . T . and K A S S E . H . : B acteriologie flora of lower respiratory tract. ­ Neu· En gl. J. Med., 1961, 265, 1273. 48. LEES A . W . and M c N A U G H T W . : of lower respiratory tract secretions, upper respiratory tract secretions, in chronic bronchitis. ­ Lancet, 1959, 2,

B acteriology sputum anil normal and 1112.

49. LE M E L L E T I E R J., B R O W A Y E S J. et DI,S­ SIRIER S.L.: Prélèvement des sécrétions trachco­ bronchiques p o u r examen bactériologique par ponction trachéale trans­cutanée. ­ } . franc, méd. chir. thor., 1964, ÍS, 513. 50. L O R E N Z T . H . , K O R S T D.R., S I M P S O N J.l·. and M U S S E R M . J . : Quantitative m e t h o d of lysozyme determination. Investigation on bronchial lysozyme. -J. Lab. clin . Med., 1957, 49, 145. 51. M A S S A R O D . , P E D O R R O J. and Κ Λ Τ Ζ S.: B ac­ terial species isolated from sputum of patients with chronic bronchitis. A comparison of h o m o g c u i / a t i o n and nonhotnogenization techniques. ­ Arner. Rev. resp. Dis.. 1964, S9, 116. 52. M A Y J.R.: Antibodies to Haemophilus influenzae in the sera of patients with chronic bronchitis. ­ J. Path. Bad., 1965, 90, 163. 53. M A Y J.R. and M A Y D . S . : B acteriology of sputum in chronic bronchitis. ­ Tubercle, 1963, 44, 162.

I ­ Aetio­pathogenetische problemen

71

54. MILLER D.L. and JONES R.: The bacterial flora of the upper respiratory tract and sputum of working men. ­J. Path. Bact., 1964, 87, 182.

67. REID L.: Modification des secretions bronchiques au cours de la bronchite chronique. ­ Rev. prat., Paris, 1963, 13, 3825.

55. MILLER F.: Hemoglobin absorption by the cells of the proximal convoluted tubule in the mouse kidney. ­J. biophys. biochem. Cytol., 1960, 8, 689.

68. REID L.: Pathology of chronic bronchitis, in: Bronchitis L An international Symposium, 27­29 april 1960. ­ Royal VanGorcum Pubi., Assen (Netherlands), 1961, 358.

56. MULDER J. : Haemophilus influenzae (Pfiffer) as an ubiquitous cause of common acute and 69. REMINGTON J.S., VOSTI K.L., LIETZE A. and chronic purulent bronchitis. ­ Acta med. scarni., 1938, ZIMMERMAN A.L.: Serum proteins and antibody 94, 98. activity in human nasal secretions. ­ J. din. Invest., 1964, 45, 1613. 57. MULDER J. : B acteriological examination of sputum in cases of acute and chronic bronchitis, in: 70. RYSER H., CAULFIELD J.B . and AUB J.C.J. : Bronchitis I. An international Symposium, 27­29 Studies on proteins uptake by isolated tumour cells. ­ april 1960. ­ Royal VanGorcum Pubi., Assen Cell. Biol., 1962, 14, 255. (Netherlands), 1961, 358. 58. MYRVIK Q.N., LEAKE E.S. and FARISS B .: Studies on pulmonary alveolar macrophages from the normal rabbit; a technique to procure them in a high state o£ purity. ­J. Immuna}., 1961, 86, 128.

71. SCHERR G.H.: The role of mucus in enhancing th infectious process. ­ Ann. N. Y. Acad. Sci., 1963, 106, 680.

59. OLITZKI L. : Mucus as a resistance lowering substance. ­ Bact. Rev., 1948, 12, 149.

72. SOMMERVILLE R.G.: Respiratory syncytial virus in acute exacerbation of chronic bronchitis. ­ Lancet, 1963, 2, 1247.

60. OSWALD N.C.: Mucus, in "Recent trends in chronic bronchitis". ­ N.C. Oswald Edit. Lloyd Luke Ltd., Londres, 1958.

73. STARK J.E., HEATH R.B . and CURWEN M.: Infection with influenza and para­influenza viruses in chronic bronchitis. ­ Thorax, 1965, 20, 124.

61. PECORA D.V. : A comparison of transtracheal aspiration with other methods of determining bacterial flora of lower respiratory tract. ­ New. Engl. J. Med., 1963, 269, 664.

74. STUART­HARRIS C.H.: Viruses as causal and cytopathic agents in chronic bronchitis, in: Bronchitis I. An international Symposium, 27­29 april 1960. ­ Royal VanGorcum Pubi., Assen (Netherlands) 1961, 358.

62. PHAM Q.T., AUG M.C.ct SADOUL P.: Traite­ ment des poussées de surinfection bronchique chez des bronchitiques par la penimepicycline. ­ Ann. méd., Nancy, 1965, 4, 60. 63. PURVIS M.R.. MILLERS S. and EHRLICH R.: Effect of atmospheric pollutants on susceptibility to respiratory infection. I ­ Effect of ozone. ­ J. Inf. Dis., 1961, 109, 238. 64. PURVIS M.R. and EHRLICH R.: Effect of atmos­ pheric pollutants on susceptibility to respiratory infection. II ­ Effect of nitrogen dioxydc. ­ f. Inf. Dis., 1963, 113, 72.

75. STUART­HARRIS C.H.: The role of infection in chronic bronchitis. ­ Med. Thor., 1965, 22, 39. 76. STUART­HARRIS C.H.: Respiratory viruses ciliated epithelium and bronchitis. ­ Atner. Rev. resp. Dis., 1966. 93, 150, 77. VOISIN C , MARTIN G. et AERTS C : Effets toxiques des virus de la grippe sur les leucocytes du cobaye. ­ Path, et biol, 1960, 8, 1453.

65. RAWLINS G.A. : Liquefaction of sputum for bacteriological examination. ­ Lancet, 1953, 2, 538.

78. VOISIN C . VIVIER E., AERTS C , PETITPREZ Α., WATTEL F.: Étude de la phagocytose du virus grippal par les macrophages alvéolaires de cobayes. ­ Anm. Inst. Pasteur, Lille, 1965 (sous presse).

66. REID L.: An experimental study of hypersecretion of mucus in the bronchial tree. ­ Brit. J. Exp. Path., 1963, 44, 437.

79. WALKER W.C., DOUGLAS Α., LECKIE W.J., PINES A. and GRANT I.W.: Respiratory com­ plications of influenza. ­ Lancet, 1958, 1, 449.

K. de VRIES ■ R. B OOIJ­NOORD · N. J. GROB LER · H. J. SLUITER G. J. TAMMELING · N. G. M. ORIE

Allergie en hyperreactiviteit bij chronische bronchitis

INLEIDING Enkele inleidende opmerkingen over de gebruikte terminologie zijn nood­ zakelijk namelijk over het begrip „chronische bronchitis", het begrip „hyper­ reactiviteit" en het begrip „allergie". De nomenclatuur samenhangende met de groep van aandoeningen, welke men aanduidt met „chronische bronchitis" is verwarrend. Deze problematiek kan thans echter niet behandeld worden. De belangrijkste componenten van de chronische bronchitis zijn: ­ het chronisch of herhaald optreden van hoest en opgeven van sputum, ­ gegeneraliseerde luchtwegobstructie. Beide componenten komen sterk geassocieerd voor. De manifestatie van de chronische bronchitis­symptomatologie hangt voor een deel af van de wisselwerking tussen endogene en exogene factoren. Twee wijzen waarop deze wisselwerking tot stand kan komen, zijn : ­ een allergisch mechanisme, dat gebaseerd is op een antigeen­antilichaam­ reactie; ­ een hyperreactief mechanisme, waarbij een verhoogde gevoeligheid van de bronchiaalboom bestaat ook ten aanzien van niet­antigene of niet­ allergische stimuli. Het doel van deze voordracht is o m enkele facetten van de betekenis van deze beide componenten: allergie en hyperreactiviteit met name op de bronchus­ obstructie bij de chronische bronchitis nader te bespreken.

DE ALLERGISCHE COMPONENT B IJ DE CHRONISCHE B RONCHITIS Een kenmerk voor de allergische component is de aanwezigheid van positieve huidallergictcsten, gepaard gaande met een bloed­eosinofilic. Het voor­ komen van beide neemt aanzienlijk af op oudere leeftijd met name na het 35­40 jaar bij patiënten met chronische bronchitis klachten. Het is niet waarschijnlijk, dat een allergische component alléén de meest overwegende rol speelt bij de chronische bronchitis. Later zal terug worden gekomen op de allergeen­inhalatieproeven bij chronische bronchitis in verband met het hyperreactief mechanisme.

74

I - Aetio-pathogenetische problemen

DE PROBLEMATIEK VAN HET HYPERREACTIEF MECHANISME BIJ DE CHRONISCHE BRONCHITIS Verschillende aspecten kunnen hierbij onderscheiden worden : 1. de identificatie van fysische en chemische prikkels met een bronchus-vernauwende activiteit. In dit opzicht kunnen de resultaten verkregen in het air-pollution onderzoek van nut zijn. Het is namelijk wel bekend dat zwaveldioxyde (1) (4), kou, mist en slijmvlies prikkelende stoffen, als ammonia, onder bepaalde o m standigheden borstklachten kunnen veroorzaken. 2. de identificatie van personen, welke een versterkte reactie op deze prikkels vertonen. Een dergelijke versterkte reactie wordt wel gesuggereerd door bepaalde epidemiologische onderzoekingen (6), waar de toename van de kortademigheid bij zwaveldioxyde expositie bij personen met chronische bronchitis significant groter was dan bij normale proefpersonen. Voor de bestudering van deze problemen is het noodzakelijk om de werking van verschillende prikkels onder experimentele omstandigheden te reproduceren, bij voorbeeld door middel van provocatietesten.

- Technische overwegingen a) Gebruikte stoffen en wijze van toepassing De bevindingen van Curry (2) en Tiffeneau (5) vormden het beginpunt van de hier vermelde onderzoekingen. Omstreeks 1946 verrichtte Curry (2) een aantal onderzoekingen met intraveneus toegediend histamine. Bij astmapatiënten toonde hij sterke verlaging aan van de V.C. in tegenstelling tot normalen, welke geen reactie vertoonden op intraveneus toegediend histamine. De reactie op intraveneus toegediend histamine duurt doorgaans maar kort (30-60 sec). Het is moeilijk in deze korte tijd betrouwbare waarden te krijgen van de V.C. Omstreeks 1950-1958 voerden Hcrxhcimer (3) en Tiffeneau (5) inhalatieproeven in met histamine en acetylcholine. Tiffeneau bepaalde de kleinste dosis acetylcholine of histamine, welke juist een reactie gaf op de 1 sec. waarde: dosis liminaire of drempelwaarde. Deze bepaling gelukt ook beter, omdat de reactie op histamine per aerosol langer duurt dan bij de intraveneuze toediening. Bij astmapatiënten vond hij een duidelijk lagere drempelwaarde dan bij normalen. Dit verschijnsel van reactie op lage concentraties acetylcholine noemde hij de bronchomotorischc overgevoeligheid, welke hij verklaarde door een verhoogde prikkelbaarheid der motore zenuwuitcinden in de bronchiaalboom.

7 - Aetio-pathogenetische problemen

75

Deze vorm van onderzoek met bronchus-vernauwende stoffen wordt tegenwoordig veelvuldig toegepast in de Westeuropese landen. In het kader van de E.G.K.S. werd daarom ook de behoefte gevoeld o m deze ondcrzocktcchniek te standaardiseren (subcommissie Lanaken, dr. Minette) ten aanzien van: - het te gebruiken farmacon, namelijk acetylcholine, - de fysische hoedanigheid van het aerosol, te weten druppeltjesgrootte en de dichtheid der druppels in een gegeven volume, - het tocdicningssystecm, - de wijze van meting en waardering van het effect van de reactie op het aerosol. Het zou te ver voeren o m thans hier dieper op in te gaan. W e l moet gezegd worden, dat een volledige standaardisatie tot dusverre niet bereikt is. Het blijft dus noodzakelijk om de techniek van provocatie toegepast in een bepaald instituut te blijven omschrijven, indien men de resultaten onderling wil vergelijken. In ons laboratorium te Groningen wordt de histamine respectievelijk acetylcholine provocatictest als volgt uitgevoerd: exponentieel toenemende concentraties histamine, beginnende met een 0,25 mg/ml, 0,50 mg/ml en eindigende met 32 mg/ml worden verneveld in verstuiver door middel van een luchtstroom van 7 l/min. De ontstane aerosol wordt direct gedurende 30 sec. door de patiënt ingeademd. b) Meetwaarden Gewoonlijk wordt de ontstane bronchusobstructie gemeten door V.C. en 1-sec. waarden. De graad van bronchiale reactiviteit kan aangegeven worden in de kleinste concentratie histamine of acetylcholine, welke tenminste een 10 % daling van de V.C. en/of 1-scc. waarde veroorzaakt. Deze kleinste concentratie wordt de drempelwaarde genoemd. Omdat twijfelgevallen voorstelbaar zijn, wordt bovendien geëist, dat de volgende sterkere concentratie histamine of acetylcholine een sterker effect te zien geeft: een dergelijk dosis-response verhouding bevestigt te meer de reële activiteit van het gebruikte histamine of acetylcholine. De drempelwaarden tussen histamine en acetylcholine zijn lineair ten aanzien van de logaritmen der doses gecorreleerd ; dit volgt zowel uit onze gegevens als uit de opnieuw bewerkte gegevens van Tiffeneau De op deze wijze gemeten drempelwaarden zijn voorts goed reproduceerbaar.

76

I ­ Aetio­pathogenetische problemen

Andere longfuncticparamcters dan V. C. en 1­sec. waarde kunnen gebruikt worden voor het aantonen van een door histamine of acetylcholine geïnduceerde bronchusvernauwing, als adcmmcchanica en stikstofuitwascurve In tabel 1 is een samenvatting van dit onderzoek weergegeven. Wanneer men de onderzochte patiënten indeelt in 2 groepen: één met een rcsiduaal volume groter dan 40 °/0 en een ander kleiner dan 40 °/0 blijkt bij de patiënten met een hoog residu (en een kleine V C en 1­sec. waarde) de methode van de stikstofuitwassing duidelijker uitslagen te geven.

Tabel 1 ­ Gemiddelde veranderingen van de V.C., 1­sec. waarde, viseense arbeid, compliance en wash­out, uitgedrukt in % van de geconstateerde waarden vóór histamine­inhalatie — groep V.C/T.C < 40 % : 10 patiënten — groep V.C/T.C > 40 % : 11 patienten Groep Longfunctieproef Res./TC < 40 %

V.C 1­sec. waarde . visceuse arbeid compliance . . wash­out 95 %

­ . . . N¡

19%

­ 26% + 213% ­

32%

+ H%

lU­s./TC . ■ 40 %

­20% ­13% +32% ­22% +49%

>0,05 >0,05 >0,05 >0,05 0,005

De keuze van de te gebruiken longfuncticparamcters hangt af van een aantal praktische overwegingen. Een belangrijk punt, wanneer de V . C . en 1­scc. waarden als parameter voor luchtwegveranderingen worden gebruikt, is de voorwaarde van de medewerking van de patiënt; en voorts de mogelijkheid van vermoeidheid door de herhaalde bepalingen van de V. C. en 1­scc. waarde, waardoor verkeerde metingen en derhalve verkeerde interpretatie kunnen worden verkregen. Vooral bij kinderen kan het moeilijk zijn voldoende medewerking te verkrijgen, daarom kan bij hen intrathoracale druk geregistreerd worden. Een verder belangrijk punt is het verband tussen de histamine­drempel­ waarde en de gemeten uitgangswaarden van de longfunctie. In een aantal groepen kon klinisch zowel als epidemiologisch een min of meer sterke correlatie tussen histaminedrcmpel en 1­sec. waarde aangetoond worden. Het opmerkelijke is, dat

/ - Aetio-pathogenetische problemen

77

de verhouding tussen histamincdrempelwaarde en 1-sec. waarde (uitgedrukt in % van de V. C.) in deze groepen wisselt. Het is dus niet zo, dat de histaminedrempel zonder meer direct uit de 1-sec. waarde af te leiden is. Uiteraard is de toestand van de luchtwegen niet enkel bepaald door de 1-sec. waarde. De mogelijkheid moet open gehouden worden, dat de histaminedrempel alleen of voor een deel bepaald wordt door een complex van factoren die de functionele toestand van de bronchus karakteriseren als doorsnede van de bronchus, de elasticiteit van het longweefsel, de rigiditeit van de bronchuswand (kortom allerlei mechanische factoren). Dit is dus min of meer in tegenstelling tot de opvatting van Tiffeneau van een ovcrprikkelbaarheid der zenuwuiteinden in de bronchusspicr. Een definitieve uitspraak of er inderdaad sprake is van een afwijking, hetzij in de motorische zenuwuiteinden, hetzij in de spiercontractie, is niet mogelijk. Afgezien van deze fundamentele vragen blijft het probleem bestaan in hoeverre deze histaminedrempel als indicator op te vatten is voor te verwachten reacties op allerlei chemische en fysische prikkels, veronderstellende dat deze prikkels een bronchus-vernauwende werkzaamheid hebben. O m dit probleem te benaderen werden een reeks van klinische experimenten verricht welke thans vermeld zullen worden. - Resultaten en bespreking van te vergelijken uitkomsten a) Een reeks vrij eenvoudige chemische stoffen, waarvan de irriterende werking op het bronchiale slijmvlies bekend is, werden uitgetest. Bij de mens veroorzaken hoge concentraties formaline en azijnzuur in nevclvorm irritatie van de ogen, huid en ademhalingswegen. N a inhalatie van a m m o nia en mcthylaminc wordt irritatie van het bronchusslijmvlies beschreven. O m de effecten van deze stoffen op de bronchiaalboom onderling te kunnen vergelijken werden oplossingen met identiek molaire concentraties gebruikt. Uiteraard is de maximaal te gebruiken concentratie niet onbeperkt; een grens wordt gesteld door het toxisch effect. Dit onderzoek werd verricht bij patiënten met chronische bronchitis en een lage drempelwaarde. De resultaten van dit onderzoek zijn samengevat in tabel 2. Formaline, proprionzuur en ammonia hebben een zeer licht, echter statistisch-significant, bronchus-vcrwijdend effect. Mcthylcenamine geeft een lichte bronchus-vernauwing. Daar de veranderingen in de V . C . en 1-sec. waarde slechts zeer gering zijn, werd geen vergelijking getrokken van de verkregen effecten en de histamincdrempelwaarde.

78

I - Aetio-pathogenetische problemen

Chemische stoffen

1

Aantal 1 pa,iênlcn

+ + + + + = + = —=

10 10 10 10 10

2,3 3,0 3,7 0,85 1,55

4,6 6,0 7,4 1,7 3,1

v;oM. |1 % M. 0/

1,15 ,1,5 ! 1,85 \ 0,425 0,78

!

O/ /O

Concentraties

.o

Formaline | Azijnzuur ' Proprionzuur . . . . Ammonia Methyleenaminc . . .

1 M.

/o

Bronchusvernauwende werking

+ 1 1 1 1

Tabel 2 - Vergelijking van het bronchus-verwijdcnde en bronchus-vernauwende effect van diverse chemische stoffen met hun irriterende werking op het bronchiale slijmvlies Bronohusver wijdende Irr i terende werking werking

± ± +

+ + + +++ +++

sterk matig licht geen invloed

De (negatieve) resultaten van dit onderzoek, wijzen er wel op dat de irriterende werking van bepaalde stoffen op het bronchiaalslijmvlics, niet noodzakelijk een bronchus-vernauwende werking hoeft in te houden. b) In een ander onderzoek werd als prikkel S 0 2 gekozen, bekend als belangrijk bestanddeel in de air-pollution. De volgende S02-conccntratics werden gebruikt: 0,03 %, 0,06 % t/m 0,48 %, welke omgerekend overeenkomen met 1-2 tot 30 à 40 ppm. Bij ongeveer 50 patiënten met chronische bronchitis werd de drempelwaarde voor histamine en S 0 2 bepaald. Er blijkt een significante correlatie te bestaan tussen deze drempelwaarden. De histaminedrempel is dus in zekere zin een maat voor de te verwachten bronchus-vernauwende activiteit van S0 2 . c) De invloed van mist werd eveneens onderzocht. Koude lucht werd verkregen door middel van een luchtstroom ( i 100 l/min.) door een koperen spiralenbuis (diam. 2 cm, lengte 3.5 m), gelegen in een temperatuur bestendig vat van 35 1, gevuld met aceton en koolzuursnceuw. De mist werd verkregen door stoom te leiden in de sterke onderkoelde luchtstroom van ¿ -55° C. De temperatuur van de mist bij het mondstuk was -10° C. Bij 50 personen met chronische bronchitis en met uiteenlopende histamincdrcmpclwaardcn, en 11 personen die niet aan chronische bronchitis lijden, werd de invloed van de mist-inhalatic onderzocht. Er is een duidelijke betrekking tussen de histaminedrcmpclwaardc en de sterkte van daling in V.C. en 1-sec. waarde bij de patiënten met bronchitis. Hoe lager de histamincdrempelwaarde des te sterker het

79

I ­ Aetio­pathogenetische problemen

effect is van de mist­inhalatie. B ij normale proefpersonen werd geen verandering van V.C. of 1­sec. waarde gevonden na inhalatie van de mist (tabel 3). Tabel 3 ­ Effect van inhalatie van kunstmatige mist op de V.C. en de 1­scc. waarde bij patiënten met bronchitis (C.N.S.L.D.) en gezonde personen Onmiddellijk na inhalatie van mist Graad van hyperrcactiviteit (C.N.S.L.D.)

Aantal personen gemidd. verand. ml. VC

3 minuten na inhalatie van mist

gemidd. verand, % VC

¡ 1 sec.w.

gemidd. verand, i gemidd. verand. ml· %

\ 1 sec.w. j

1 sec.w. ;

VC

VC

! 1 sec.w.

!

Histamine :'/2­4 mg /ml Histamine: 8­16 mg/ml Histamine: 32 mg/ml . Histamine : > 32 mg/ml

8 16 17 11

Gezonde personen

11

. .

1 —875 1 —739 ; _447 ¡ —169 ;

1

—261 —417 _223 — 99

j + 2 3 + 2 4

—24,9 —18,1 —10,4 — 4,3

—12,5 —14,2 — 8,1 — 3,6

—343 —282 — 88 — 58

+ 0,4 + 0,2; —

3

ι

—110 —229 + 43 — 56

—10,3 — 7,4 — 2,1 — 0,7

+ 2

— 0,3 —0,3

—6,1 —7,5 —0,2 —2,1

d) De resultaten van deze onderzoekingen samenvattende: Er wordt een uit­ gesproken bronchus­vernauwende activiteit van S0 2 , koude lucht en mist gevonden bij patiënten met chronische bronchitis. Deze bronchus­vernauwende activiteit is gecorreleerd met de histaminedrcmpelwaarde (tabel 4). Deze bevindingen suggere­ ren sterk de klinische betekenis van de histamine, respectievelijk acetylcholine provo­

Histamine . Acetylcholine Citroenzuur. Zwaveldioxydt Koude Lucht Mist . . . . Formaline . Azijnzuur. . Proprionzuur Ammonia . Methylamine

.

+++ +++ ++ ++ + +++

Bronchus­ verwijdend

Slijmvlies­ irritatie

++ + + + + +ι ι+ + +ι ++

j Prikkelende stoffen B ronchus­ vernauwend

1 + H ­ I H­ | | | | | |

Tabel 4 ­ Vergelijking van de irriterende en broncho­motorische werking van diverse prikkelende stoffen en hun correlatie met de histamincgcvoeligheid Correlatie met histamine

+ + + + +

+ + + ­­■ sterk + + = matig + = licht — ­­ geen invloed De bronchus­vernauwende werking van de prikkelende stoffen is gecorreleerd met de histamincgcvoeligheid maar niet met hun prikkelende werking.

80

ƒ - Aetio-pathogenetische problemen

catieproeven met betrekking tot de te verwachten werkzaamheid van fysische of chemische prikkels. Het is belangrijk op te merken, dat de irriterende werking van stoffen op het bronchiaalslijmvlies met parallel loopt met bronchus-vernauwende eigenschappen van deze stoffen. e) Deze resultaten zouden kunnen suggereren, dat de werking van histamine, acetylcholine, zwavcldioxyde en kunstmatige mist op dezelfde wijze tot stand zou komen. Echter blijkt uit onderzoekingen over het beschermend (protectitj) effect met selectief-werkcnde farmaca op de provocatie met deze prikkels aanzienlijke verschillen. De volgende farmaca werden gekozen : pyrazinamium (mepyramine) als een antihistaminicum, mcthanthelium, als een anticholinergisch farmacon, cpincfrine (adrenaline) als een sympatliicomimeticum en hexamethonium als een ganglionblokkerende stof. De protccticvc activiteit van deze farmaca ten aanzien van histamine-, acetylcholine- en S0 2 -provocatic, werd uitgedrukt in de verandering van de drempelwaarden voor en na toediening van deze farmaca. Bij de mistprovocatie werd de intrathoracale druk continu geregistreerd. Het effect van de mistprovocatie kan dan aangegeven worden in het gemiddelde drukverschil, gemeten tijdens de mist- en controle-inhalatie. Het effect van het protectcrend farmacon wordt uitgedrukt als het percentage van de verandering in het effect na toediening van het medicament, ten opzichte van het effect van de mist zonder medicament. Een goede reproduceerbaarheid van de histamine-, acetylcholine- en zwaveldioxyde-drcmpclwaardcn, als de reactie van de intra-oesofagus druk op mistreactic wordt verkregen bij de controlcscrie. Mepyramine heeft een uitgesproken protccticvc werking bij histamine provocatie, mcthanthelium bij de acctylcholinc-provocatie. Beide stoffen, mepyramine en mcthanthelium hebben een matige werking bij S0 2 -provocatie, terwijl epinefrinc (adrenaline) het meest werkzame farmacon is. Het anticholinergicum geeft de beste protectie bij mist-inhalatics. Het ganglion blokkerende hexamethonium heeft een beperkte werkzaamheid bij S0 2 -provocatie (afb.l). De versterkte reactie op histamine, acetylcholine, S 0 2 en mist kunnen in onze experimenten niet alleen verklaard worden door cen rcflcxmcchanismc, hiertegen pleit eveneens de afwezigheid van bronchus-vernauwende activiteit van enkele bronchiaalslijmvlies prikkelende stoffen.

/ ­ Aetio­pathogenetische problemen

= S

4­ 3­ 2

< o-

Ν

11

N

10

4 ­ Acôtyicholine 3­ 2­ 1 ­ ­1­

­

3

ï

2H

<

0­

„ S * 4

^ ^

N 10

N

10

N5

Vt

I Sér. phyiiol. Adtinolin.

N .10

N 10

M

_

N­10

N 10

!

.HL N 12

8 0 ­ Brouillard 60­ 40­ 20­

«­20­ 5­40­ I

81

nm

N5

­

1 ^H

011 N5

N 5 t

I MéthonléMnum

^^M.pyramin.

Ε Ξ

H«omélhonIUm

Afbeelding 1 ­ Invloed van diverse stoffen met beschermend effect op de provocerende werking van histamine, acetylcholine, S0 2 en mist. De hoogte van de verticale kolommen geeft de gemiddelden aan van de verandering van de drempelwaarden voor de diverse toegepaste irritantia na toediening van de beschermende farmaca. De gebruikte eenheden voor de verhoging van de drempelwaarde komen telkens overeen met 2 streepjes van deze laatste. De overeenkomst van de reactiepatronen op histamine­, acetylcholine­, SO.,­ en mistprovocatie en de verschillen in reactiepatroon gevonden bij de provo­ catictcst wijzen op een gemeenschappelijk effector orgaan: de bronchiaalboom. Het is momenteel niet mogelijk om zeker de afwijking, die het verschijnsel van de hyperrcactiviteit bepaalt, te localiscrcn in bronchiaalspier of bronchiaalslijmvlies. De meeste gegevens pleiten voor een afwijking van de bronchiaalspicrcn.

ENKELE OPMERKINGEN OVER HET SAMENGAAN VAN DE HYPER­ REACTIEVE EN DE ALLERGISCHE COMPONENT B IJ HET ONTSTAAN VAN DE B RONCHUSOB STRUCTIE B IJ DE CHRONISCHE B RONCHITIS De allergische reactie is behalve in de gladde spieren waarschijnlijk ook in het slijmvlies gclocalisccrd, waarvoor mede als klinisch argument zou kunnen gelden het herhaald samengaan van rhinitisklachtcn met dan, in het klassieke geval, aan­ vallen van kortademigheid. Als ondcrzockmodcl voor de reacties, welke zich afspe­ len in slijmvlies, werd het ncusslijmvlies gekozen. Er zullen enkele vergelijkende onderzoekingen vermeld worden van provo­ catieproeven met huisstof en histamine op ncusslijmvlies en bronchiaalboom.

82

/ - Aetio-pathogenetische problemen

Methode en materiaal Allereerst de techniek van de neusprovocatieproeven en met name de registratie der reacties van het ncusslijmvlies. Een kleine ballon wordt via een neusgat in de ncuskeelholte gebracht en verbonden met een drukversterker door middel van een polyethylcenbuisje; deze neusgang wordt met een watje afgesloten. Een masker, goed aangesloten op het gelaat, wordt over de neus en gesloten mond geplaatst. Het drukverschil tussen ncus-keelholtc en masker, benevens het ademvolume via een potentiometer worden geregistreerd op een meer-kanalige recorder. Beide drukverschil en volumcvcrandcringen geven informatie over de ncusdoorgankclijkhcid, veranderingen in deze ncusdoorgankclijkhcid hangen samen met veranderingen in het ncusslijmvlies, teweeggebracht door bepaalde prikkels. Het effect van de histamine- en huisstofprovocatie op de ncusdoorgankclijkhcid kan op deze wijze objectief geregistreerd worden. Histamine wordt in stijgende concentraties direct op het ncusslijmvlies gcapplicccrd. Na alle applicaties wordt de neus-keel buitenlucht-drukgradiënt bepaald; de laagste concentratie geapplicecrde histamine, welke minstens een tweevoudige verhoging van de uitgangsdrukgradiënt veroorzaakt, wordt als graad van de ncusslijmvlies-rcactiviteit beschouwd. Bij 71 patiënten met chronische bronchitis, allen met een positieve huidtest met huisstof, werden zowel huisstof-provocaticproeven verricht op het ncusslijmvlies als op de bronchiaalboom, alsmede werden de histamincrcactivitcit van ncusslijmvlies en bronchiaalboom bepaald. Huisstof werd genomen, omdat ook anamnestisch, althans in Nederland, de nadelige invloed bij chronische bronchitis-patienten aangegeven wordt. De patiënten werden in twee groepen verdeeld: één van jonger dan 40 jaar, één van 40 jaar en ouder. Deze onderverdeling werd gemaakt op grond van de in de literatuur bekende gegevens, namelijk dat men beneden de 40 jaar, een veel grotere kans heeft een manifeste allergie aan te treffen, dan daarboven. Uiteraard is deze leeftijdsgrens arbitrair.

Resultaten De volgende resultaten werden verkregen: de uitslag van de ncusslijmvlicsen bronchiaal-provocaties met huisstof-allcrgcen is sterk positief geassocieerd: positieve neusslijmvliesprovocatictests komen vooral voor bij positieve bronchiaalprovocaties. Er waren een aanzienlijk en significant aantal meer positieve neusprovocatictesten in de jongere leeftijdsgroep (71 %) dan boven de 40 jaar (39 %) (tabel 5).

/ - Aetio-pathogenetische problemen

83

Tabel 5 - Frequentie van de positieve reacties van de bronchiaalboom en het ncusslijmvlies op histamine < 40 jaar

> 40 jaar

!

Huisstofprovocatie van bronchiaalboom

Huisstofprovocatie

+

Ncusslijmvlies

°o positieve provo caties % positieve ncussl jmvliesprovoc; ities

Huisstofprovocatie van bronchiaalboom

+

-

+

27

11

4

3

6

9

9

2

< 40jaar 71 °L 62 %

j

-

> 40jaar 39% 72%

Het aantal positieve provocaticprocvcn met huisstofallcrgccn van de bronchiaalboom verschilde niet significant in de leeftijdsgroepen: 62 % in de leeftijdsgroep van 40 jaar en jonger; 72 °/0 bij patiënten ouder dan 40 jaar. Dit patroon zou verklaard kunnen worden door aan te nemen, dat het effect van de allcrgccn-provocatic op het ncusslijmvlies veel meer bepaald wordt door een allergisch mechanisme dan bij de bronchiaalboom.

Beschouwingen De sterkte van de reactie van de bronchiaalboom op een allergccn-provocatic zou mede afhankelijk zijn van aspecifieke factoren, in de zin van de hypcrrcactiviteit, welke in het begin is besproken. Uiteraard vormt de aanzet tot de reactie steeds het specifieke allergische mechanisme. De graad van histaminc-rcactivitcit zowel van bronchiaalboom als ncusslijmvlies wordt waarschijnlijk bepaald door een complex van factoren, als: - de expositie van allerlei prikkels in het leefmilieu; - een allcrgiscring van het effectorgaan: een factor waarop Tiffeneau ook reeds heeft gewezen, en mogelijk werkend via een endogene ophoping in het effectorgaan van histamine; - door een veranderd rcflexmcchanismc (acetylcholine) ;

84

1 - Aetio-pathogenetische problemen

- mechanische factoren, bij voorbeeld de compressie in de bronchiaalboom (afhankelijk van de rigiditeit van de bronchiaalwand en de elasticiteit van het longwcefsel) ; - mogelijk een verhoogde prikkelbaarheid van of het ncusslijmvlies of de bronchiaalboom. De invloeden van deze verschillende factoren op de symptomen van de chronische bronchitis moeten nog nader geanalyseerd worden.

Bibliografie 1. AMDUR M.O.: - The influence of aerosols upon the respiratory response of guinea pigs to sulfur dioxide. - Ann. industr. Hyg., 1957, IS, 149. 2. CURRY J.J.: The action of histamine on the respiratory tract in normal and asthmatic subjects. - ƒ. din. Invest., 1946, 25, 785. CURRY J.J.: Comparative action oí acctyl-betamethylcholine and histamine on the respiratory tract in normals, patients with hay fever, and subjects with bronchial asthma. -J. din. Invest., 1947, 26. 431). 3. HERXHEIMER H.: Induced asthma in man. Lancet 1951 1. 1337.

4. LEONO K„ McFARLANI) H. and SELLERS E.. Acute sulfur (dioxide) toxicity. - Arch, envitonm'. Hllh.. 1961, J, 66S. 5. TIFFENEAU R.: L'hypcrcxcitahilité acétylcholiniquc du poumon. - Presse méd., 1955, 6.1, 227. TIFFENEAU R.: L'examen pulmonaire de l'asthmatique. - Masson, Paris, 1957. TIFFENEAU R.: Pharmacodynamic du poumon asthmatique. - Sem. hòp., Paris, 195H, 34, 421. 6. ZEIDBERC L.D., l'RINDLE R.A. and LANDAU F..: The Nashville air pollution study. I. Suliini dioxide and bronchial asthma. A preliminary report. - Amct. Rev. resp. Dis., 1961, 84, 489.

II- Epidemiologische problemen

D. BRILLE

Waarde van een standaardformulier voor het invullen van de gegevens van het epidemiologisch enquêteonderzoek over chronische bronchitis en emfyseem INLEIDING De epidemiologische studies, die wij hier op het oog hebben, zijn enquêtes door middel van systematische onderzoekingen, verricht onder verschillende populaties ten einde de frequentie van chronische bronchitis en longemfyseem te leren kennen en de ctiologischc factoren, die met deze aandoeningen een rol spelen. Men weet, dat de patiënten in het beginstadium van deze ziekten zich niet melden en dat men hen door een systematisch onderzoek moet opsporen. De Europese experts van de Wereld gezondheidsorganisatie (W. H. O.), in vergadering bijeen te Moskou in 1962, hebben de ontwikkeling van epidemiologische studies van dit type in de diverse landen aanbevolen (1). Zij drongen erop aan deze studies overal volgens een zelfde methode door te voeren, daarbij gebruik makend van een gestandaardiseerde techniek, om een goede vergelijking van de resultaten mogelijk te maken. De Britse auteurs, in het bijzonder Cochrane, Fletcher, Gilson, Higgins, Holland, Rcid, hebben in dc laatste tien jaren een enquctetcchnick uitgewerkt. Deze bestaat uit een vraaggesprek, longfunctieonderzoek en indien mogelijk sputumonderzoek, bij de mensen, die een representatief beeld vormen van een bepaalde populatie. Een commissie van de Medical Research Council (M. R. C.) heeft in 1960 een standaard-vragenformulier gepubliceerd (onlangs herzien), aangevuld met gedetailleerde instructies, die praktisch een uniform gebruik mogelijk maken (2). Er is een code bijgevoegd, die de symptomen vermeld bij het vraaggesprek (voornamelijk: hoest, sputum, dyspnoc) en het tabakverbruik in verschillende graden aangeeft, evenals suggesties voor de classificatie van de graad van stofexpositic. Deze vragenlijst, die lang en zorgvuldig getest werd, is voor diverse enquêtes in Groot-Brittannië gebruikt (bevolking in mijnstreken, bevolking met diverse beroepen in de grote steden, bevolking van het platteland), in landen van de C o m monwealth, Canada en de Verenigde Staten. Zij is in vele talen vertaald en in diverse landen gebruikt, in het bijzonder in Denemarken en Finland. Het schijnt wel, dat de vergelijking van de resultaten van deze enquêtes gewettigd is. De ervaring, die men in Engeland heeft opgedaan, heeft zijn stempel gedrukt op de conclusies van het symposium van de W . H. O. en de huidige werkzaamheden in alle landen. De werkgroep bronchitis en emfyseem van de E. G. K. S. heeft het Engelse document sinds 1961 bestudeerd en heeft in 1962 in de 4 talen van de Gemeenschap een vragenformulier samengesteld, afgeleid van dat van de M. R. C. Dit gebeurde bij wijze van proef en met het algemene doel om gemeenschappelijk onze diagnosc-critcria nader te preciseren (3). Onlangs heeft men deze vragenlijst herzien met het oog op epidemiologische studies. De leden van de commissie hebben rechtstreeks informaties kunnen inwinnen bij bijzonder ter zake kundige Engelse

88

II - Epidemiologische problemen

vertegenwoordigers, zoals C. M. Fletcher en W . W . Holland, die door de Hoge Autoriteit waren uitgenodigd op onze voornaamste bijeenkomsten over dit onderwerp. De problemen, die opgesomd werden bij de cpheidemiologisc studie van bronchities en emfyseem, zijn in diverse publikaties geanalyseerd, en hebben in het bijzonder een punt van discussie uitgemaakt tijdens de twee symposia te Groningen (4) en de 7e Conferentie te Aspen (5). De experts van de groep „Bronchitis-Emfyscem" van Luxemburg (3) hebben bij die gelegenheid hierover van gedachten gewisseld. Op grond van deze studies zouden wij enkele punten betreffende de waarde en de taakbegrenzing van een standaardvragenformulier willen bespreken. Bij iedere epidemiologische studie is het noodzakelijk, dat men de verzamelde gegevens nauwkeurig invult, en wel zodanig, dat zij gecodeerd en gemakkelijk op één ponskaart overgebracht kunnen worden, met het oog op de statistische bewerking. Deze gegevens betreffen voor iedere persoon, die deelneemt aan het onderzoek, het volgende: - het wel of niet aanwezig zijn van de betreffende ziekte, en eventueel bepaalde kenmerken ervan, dat wil zeggen het wel of niet aanwezig zijn van de diagnose-criteria; - het wel of niet aanwezig zijn, eventueel de graad van bepaalde kenmerken, wier ctiologische rol bestudeerd is; - de factoren die bij het monster nemen een rol spelen en fundamentele kenmerken. De bijzonderheden van chronische bronchitis en longemfyseem maken het wcsclijk, dnat bepaalde gegevens worden verzameld door middel van een standaardformulier, maar zij zijn er ook oorzaak van, dat het moeilijk is een dergelijk formulier samen te stellen. Deze punten nu willen wij hier bespreken, meer speciaal die, welke de diagnose-criteria betreffen. BIJZONDERHEDEN BETREFFENDE DE DEFINITIE EN DE DIAGNOSE-CRITERIA Er is geen algemene overeenstemming over de definitie eu de diagnose-criteria van chronische bronchitis en longemfyseem, vooral in het beginstadium. Definitie - Chronische bronchitis O p dit punt hebben de Britten in 1965 hun houding bepaald in de commissie van specialisten van de M.R.C. (6). Bronchitis wordt bepaald door een verhoging

II - Epidemiologische problemen

89

van de secretie van het bronchiale slijmvlies, voldoende om sputum te veroorzaken (J), de diagnose berust op de kennis van het sputum, hetzij door eigen waarneming hetzij eenvoudig volgens mededeling van de patiënt. Het chronische element wordt bepaald door het feit, dat er 3 achtereenvolgende maanden bijna elke dag, en dat gedurende minstens 2 jaren achter elkaar, sputum geproduceerd wordt; de diagnose ervan berust dus op de anamnese. Er worden drie vormen van chronische bronchitis beschreven : - de ongecompliceerde bronchitis, gekarakteriseerd door de elementen van de definitie (het sputum is zuiver muccus) ; - de muco-purulcntc bronchitis, waarbij het sputum permanent of intermitterend muco-purulcnt is. De diagnose berust op de beoordeling door de arts, en niet door de zieke, van het aspect van het sputum; - de obstructieve bronchitis, waarbij de hypersccrctic gepaard gaat met een „aanhoudende diffuse vernauwing van de ademhalingswegen, intrapulmonaal, minstens gedurende de uitademing". De diagnose van de obstructieve ventilatone stoornis berust op het waarnemen van de stoornis bij minstens een dynamische longfuncticproef. Met R. Kourilsky en een bepaald aantal Franse specialisten zijn wij gekomen tot een zelfde definitie en gelijke diagnose-criteria. Tijdens het tweede symposium te Groningen is gebleken, dat ook een bepaald aantal Belgische, Nederlandse, Italiaanse en Zwitserse specialisten dezelfde opvatting hebben (4). In de Verenigde Staten heeft een commissie van de Am. Thor. Soc. eenzelfde standpunt aanbevolen. Toch is dit slechts een fractie van de meningen in ieder land, de unanimiteit is nog ver te zoeken. Heel wat artsen blijven de diagnose chronische bronchitis, emfyseem en astma stellen volgens strikt persoonlijke opvattingen. Anderen gebruiken graag een uitdrukking van het type „chronische obstructieve bronchopneumopathie". Anderzijds zijn er talrijke artsen, die patiënten, die slechts klagen over een min of meer hardnekkige productieve hoest, het etiket chronische bronchitis niet willen opplakken. Zij eisen bij voorbeeld bovendien, dat er sprake is van bepaalde perioden van min of meer ernstige bronchiale en pulmonale superinfectic, of het bestaan van een aanzienlijk obstructief syndroom, eventueel gecompleteerd door tekenen van hypcrrcactivitcit. Weer anderen willen hebben, dat de aandoening der bronchi ook auscultatorisch wordt bevestigd, of door radiologische, of zelfs bronchoscopischc of bronchografischc anomalieën, of door het aanwezig zijn van pus en ziektekiemen in het sputum. (') De definitie wordt gecompleteerd door de nadere aanduiding, dat het hier gaat om „hoest en sputum, die niet uitsluitend te wijten zijn aan specifieke broncho-pulmonale, cardiovasculaire, renale aandoeningen . . .".

90

II - Epidemiologische problemen

Deze opsomming, die nog niet volledig is, laat ons de bezwaren, die in het bijzonder zijn ingebracht tegen de Britse voorstellen door de artsen uit de mijnbckkens van Frankrijk en Duitsland, als volgt schematiseren: - de bewuste definitie stelt een eenvoudige toestand voor, die men vaak tegenkomt bij rokers en veelvuldiger bij mijnwerkers, en te goedaardig van karakter is om als ziekte gekwalificeerd te worden ; - men kan de antwoorden van de meeste patiënten over hoest en sputum niet vertrouwen, en vooral niet van de mensen, die aan stof zijn blootgesteld (wanbegrip, gebrekkig herinneringsvermogen, geëmotioneerdheid, sociaal-economische motieven, die de mensen ertoe brengen om de symptomen te agraveren of te dissimilieren). Bij gelegenheid van het 2c symposium te Groningen heeft G. W o r t h als diagnose-criteria voorgesteld - naast de „subjectieve factoren" - de „objectieve factoren", namelijk sputumonderzoek, het horen van diffuse vochtige rhonchi en geruisen bij auscultane van de longen (4).

- Diffuus lomgemfyseem Op dit punt schijnt men het allemaal eens te zijn over een patholooganatomische definitie, die op het „Ciba-symposium" in 1959 naar voren werd gebracht (7). Het gaat hier echter om een definitie, waarvan de diagnose gebaseerd is op de bevindingen van de autopsie. Er bestaat geen overeenstemming over diagnose-criteria bij de zieke, vooral niet in het beginstadium van de ziekte. Emfyseem gaat meestal gepaard met chronische bronchitis; zij stoort de vcntilatic-procven op dezelfde manier. Al zijn onlangs klinische, röntgenologische en functionele diagnosecriteria voor emfyseem gesuggereerd, toch blijven zij maar werkhypothesen. Kortom, de twistpunten zijn : waar is het begin en waar het einde van chronische bronchitis; Is het mogelijk de diagnose longemfyseem te stellen in het beginstadium ervan ? Welnu, het begin interesseert ons vanwege de profylaxe en om door een prospectief onderzoek te weten te komen, hoe de ziekte zich ontwikkelt vanuit een bescheiden productieve hoest tot een invalidisercnde obstructieve ziekte, en uiteindelijk leidend tot cardio-respiratoire insufficiëntie. Al heeft deze grote diversiteit van opvattingen de onderzoekingen lange tijd geremd, toch is dit niet meer van groot belang, sinds iedereen er kennis van heeft genomen. De studies kunnen nuttige resultaten afwerpen voor alle onderzoekers, indien zij zijn gebaseerd op de vermelding en individuele analyse van de symptomen en factoren, waarop de diagnose chronische bronchitis en longemfyseem wordt gesteld. De elementaire criteria moeten helder naar voren gebracht worden en op een zo uniform

II - Epidemiologische problemen

mogelijke manier; hiervooi lijkt ons een standaard-(of vragen-)formulier onontbeerlijk. Het moet de minimale criteria bevatten, die geëist worden door de diverse onderzoekers in de Gemeenschap. Het vragenformulier moet zodanig van opzet zijn, dat men er gemakkelijk mee kan werken en dat men een groep symptomen en kentekenen kan coderen, die volgens de opvattingen leiden tot de diagnose en differentiatie van vormen of graden van ernst van de bestudeerde aandoeningen. Men kan dan de ctiologische factoren optellen en bestuderen, enerzijds obligatoir voor de elementaire criteria, andeizjjds voor diverse syndromen.

Diagnose-criteria Wij kunnen nu enkele praktische punten nagaan betreffende inhoud en vorm van het vragenformulier met het oog op de diagnose-criteria. Deze zijn van tweeërlei aard: - enkelen zijn anamnestisch en volgen uit het vraaggesprek; - anderen, vaak „objectief" genoemd, volgen uit het medisch onderzoek.

- Gegevens van het vraaggesprek Deze hebben betrekking op hoest, sputum, bronchitische geruisen, „dyspnoe d'effort", aanvallen van dyspnoc, acute broncho-pulmonale perioden. Er moet gevraagd worden naar type, frequentie, intensiteit, terugkeer van deze factoren, evenals de anciënniteit ervan, minstens 2 (of 3) jaren, om het chronische clement te bevestigen. O p dit gebied hebben wij een aanzienlijke steun aan de onderzoekingen in Engeland, en de E.G.K.S. heeft besloten om zoveel mogelijk de vertaling in onze 4 talen van het onlangs door de speciale commissie van de M.R.C, herziene vragenformulier te gebruiken. Iedere vraag staat er als een volledige zin in geformuleerd; de onderzoekers moeten de vragen woordelijk stellen en de onderzochte personen vraagt men te antwoorden met ja of neen. De vragen stellen ons in staat om het wel of niet aanwezig zijn van symptomen van diverse maten van ernst vast te stellen. Dit type „gesloten vragen" schijnt vergissingen tot een minimum te beperken, zowel wat de enquête zelf betreft (zie boven) als van de kant van de enquêteur. Zelf hebben wij voor een enquête door middel van systematisch onderzoek, die wij met R. Kourilsky en medewerkers (8) in bedrijven in de streek rondom Parijs hebben gehouden, een vragenformulier van een ander type gebruikt. Al

91

92

II - Epidemiologische problemen

moesten de enquêteurs de mensen over alle symptomen en eventueel over alle kenmerken van deze symptomen in een vaste volgorde ondervragen, zij formuleerden zelf de vragen zonder gebonden te zijn aan een vaste tekst, en zij klasseerden de antwoorden (bij voorbeeld zeldzaam, frequent of permanent vóórkomen van sputum) volgens hun eigen interpretaties. Wij zijn over het geheel genomen tevreden geweest met deze „open vragen", die men samen had geprepareerd voor een enkele enquête, die gehouden werd door een groep enquêteurs uit dezelfde school. Maar wij zijn van mening, dat men voor veelvuldige enquêtes met hetzelfde doel, in het bijzonder voor een internationale studie, gesloten vragen moet gebruiken en zorgvuldig dient te zoeken naar het equivalent van de woorden in de diverse talen bij het opstellen van de vragen.

- Gegevens van het medisch onderzoek Deze gegevens krijgen wij van het klinische onderzoek, het longfunctieonderzoek, röntgenonderzoek en sputumonderzoek. Bij epidemiologisch enquêtes door middel van systematisch onderzoek bij zieke en gezonde personen, kunnen natuurlijk alleen eenvoudige korte en niet te kostbare onderzoekingen in aanmerking komen. Men moet trouwens de resultaten van deze onderzoeken in een „vragenformulier" kunnen optekenen met het oog op een statistische analyse. O m tenslotte de resultaten van diverse enquêtes te kunnen vergelijken is het nodig, dat bij alle onderzoekingen een zelfde techniek wordt toegepast en dat de resultaten zodanig worden gestandaardiseerd, dat „dezelfde personen door verschillende enquêteurs in dezelfde categorie geplaatst zullen worden" (doel, dat nagestreefd is door de Britse auteurs bij het samenstellen van de vragenlijst van de M.R.C.). a) De tekenen bij longauscultatie, die vele artsen onontbeerlijk achten om de bronchitischc aard van een productieve hoest vast te stellen, zijn moeilijk vast te leggen en te coderen. Ofschoon het hier gaat om de meest gewone medische handeling, zijn noch de techniek van de auscultarle (ademhaling door mond of neus, optimale wijdte en frequentie), noch de resultaten ervan (aard van het vesicul a t e geruis, type en localisatic van rhonchi, invloed van de hoest) gestandaardiseerd. De groep Luxemburg tracht momenteel in samenwerking met een commissie van het Ministerie van Arbeid en Sociale Zaken van West-Duitsland een lijst van vaste kenmerken en een code vast te stellen. Het zal interessant zijn de reproduceerbaarheid van deze tekenen te bestuderen evenals hun relatie met de gegevens van het vraaggesprek en met die van de andere medische onderzoeken.

II — Epidemiologische problemen

93

b) De loiigfunctieprocveu zijn van objectieve aard, indien zij correct worden uitgevoerd; zij moeten dus gerangschikt worden als validitcitscritcria. Internationaal schijnt men het tegenwoordig eens te zijn over de keuze van de proef met geforceerde uitademing, waarbij de V.C., het exp. 1 sec. volume en het verband tussen deze twee grootheden gemeten wordt als eerste diagnosc-tcst (voldoende of niet) van de bronchiale obstructie. W a t betreft de onderzoekingen, die onder auspiciën van de Hoge Autoriteit van de E.G.K.S. zijn verricht, ondervindt het gebruik van deze proef voor de epidemiologie geen enkele moeilijkheid: hij is sinds de publikatic van de nota over de Spirografie en van de normale vcntilatic-\vaardcn gestandaardiseerd; het invullen met het oog op de statistische analyse is gemakkelijk. De vragenlijst zal ook andere proeven kunnen bevatten, wanneer de standaardisatie van de diverse technieken en de uitwerking van een gemeenschappelijke code voor het coderen van de resultaten dit mogelijk maken. Dit staat op stapel voor de longvolumina, voor de farmacodynamische bronchus-vcrwijdcndc en bronchus-vernauwende proeven (3). Naarmate het werk van de normalisatiecommissie voor de longfunctieprocven op zijn einde loopt, des te vlugger kunnen wij een gemeenschappelijk standaardformulier verwachten voor het noteren van de weerstand van de luchtwegen, de analyse van het gasmengsel, de studie van de gasuitwisscling in rust en bij inspanning, enzovoort. c) De röntgenologische diagnose-criteria zijn nog lang niet gestandaardiseerd, zij verkeren in werkelijkheid in het stadium van onderzoek Men kan de volgende punten in overweging nemen: - de accentuering van de bronchiale tekening (chronische bronchitis) ; - de vermindering van de longtckcning, de vergroting van de helderheid, de blazen, bepaalde aspecten van het diafragma (emfyseem ;) ; - de verbreding van de intercostale ruimten en de vermindering van het contrast tussen inspiratie en expiratie (obstructieve ventilatone stoornis). Maar eerst zou men de techniek van het maken en ontwikkelen van foto's moeten normaliseren. Men zou ook regels voor het lezen van de foto's moeten vaststellen. Tenslotte zou men moeten komen - zoals dit reeds voor de silicose is gebeurd - tot het maken en verspreiden van standaardfoto's. Kortom, men kan momenteel deze gegevens op een standaardformulier tegemoet zien ; een code is betrekkelijk gemakkelijk op te stellen. Maar al kan men van deze rubrieken een bepaalde vaste richting van werken verwachten, toch geven zij niet genoeg houvast voor een diagnose-vergelijking. d) Gegevens over het sputum. Het bestuderen van het sputum schijnt niet gemakkelijk te zijn bij een systematisch onderzoek. Fletcher en Elmes hebben met

94

H - Epidemiologische problemen

succes het sputum van het eerste uur na het opstaan laten verzamelen, en wel in een flesje, dat van te voren aan alle deelnemers aan het onderzoek was overhandigd. De commissie cmfysccm-bronchitis van Luxemburg overweegt om dit ook te doen. Het is gemakkelijk de hoeveelheid te registreren, maar de standaardisatie van de kwaliteit blijft een moeilijke zaak. Men overweegt het microscopisch onderzoek van het sputum te normaliseren: dit zou kunnen leiden tot het opstellen van een rubriek van het vragenformulier, waarvan het gebruik facultatief zou zijn (3). PROBLEMEN, DIE OPGEROEPEN WORDEN BIJ HET NEMEN VAN STEEKPROEVEN EN BI| HET BESTUDEREN VAN DE PROFESSIONELE ETIOLOGISCHE FACTOREN Wij zouden twee punten aan de orde willen stellen : - enerzijds, de problemen verbonden aan het verzamelen van gegevens, die tegelijk het nemen van steekproeven en het ctiologischc onderzoek betreffen ; - anderzijds, de gecompliceerdheid en de moeilijkheid van het bestuderen van het beroep voor zover dit als ctiologischc factor van belang is. Verzamelen van gegevens Men weet nu al, dat bepaalde leiten statistisch verbonden zijn met het bestaan van de symptomen van chronische bronchitis, met de obstructieve ventilatoire stoornis, en zelfs, naar het schijnt, met longemfyseem : dit zijn voornamelijk geslacht, leeftijd, gebruik van tabak. Het is van essentieel belang, dat elk nieuw ctiologisch onderzoek hier rekening mee houdt, hetzij bij het samenstellen van de steekproef, hetzij door bij het indelen van de gegevens gebruik te maken van vakjes, waaruit de statistische associaties kunnen worden nagegaan. Het vragenformulier moet het ons dus mogelijk maken om duidelijke notities te maken en deze gegevens te coderen. De geboortedatum moet volledig ingevuld worden, dat is gemakkelijk. Wat de tabak betreft, moet men niet alleen rekening houden met de verkregen gegevens, maar ook de studie van deze etiologische factor voortzetten en verdiepen. Men moet dus zo uitgebreid mogelijke informaties verzamelen over de hoeveelheid gebruikte tabak gedurende het hele leven tot op de dag van het onderzoek en over de manier, waarop men heeft gerookt (sigaretten, sigaren, pijprook geïnhaleerd of niet). De vragenlijst van de M.R.C, bevat een zeer gedetailleerd hoofdstuk over dit onderwerp. D. Schwartz en medewerkers hebben in Frankrijk voor de epidemiologische studie van andere aandoeningen een tabel samengesteld, waarmee het gemakkelijk is voor de statistische bewerking de kwantitatieve en kwalitatieve kenmerken van het tabaksverbruik

II - Epidemiologische problemen

95

over te brengen of die van de perioden, die men heeft gekozen om te analyseren. Een van deze methodes van noteren zal worden gebruikt voor het vragenformulier van de E.G.K.S. Anderzijds weet men, dat een bepaald aantal chronische longaandoeningen en ook hartziekten symptomen vertonen - hoest, sputum, dyspnoe - die gelijken op die van de chronische broncho-pneumopathieën, aangeduid als „niet-specifiek" of er de oorzaak van kunnen zijn : dat is het geval met de pneumoconiose, met astma (die volgens de o p vattingen en definities wel of niet bestudeerd is met bronchitis), met bepaalde vormen die het gevolg zijn van longtuberculose, met min of meer gelokaliseerd bronchiale of pulmonale suppuratics, met mitraalstenose, enzovoort. Het wel of niet aanwezig zijn van deze aandoeningen bij elke onderzochte persoon moet gepreciseerd kunnen worden en duidelijk worden opgetekend op het vragenformulier. Dit is onontbeerlijk, in het bijzonder voor de studies over de mijnwcrkersbevolking, omdat het immers een essentieel punt van de tegenwoordige onderzoekingen is de rol van de pncumoconiotischc laesics en die van de stoffigheid te differentiëren. Het verzamelen van deze informaties maakt het ons mogelijk, hetzij om die personen uit het onderzoek te verwijderen, die dergelijke antecedenten of een dergelijke aandoening hebben, hetzij om alle personen in het onderzoek te betrekken en hen te klasseren, met het oog op de ctiologischc studie, ten opzichte van deze diverse pathologieën. De te verwachten rubrieken voor deze gegevens maken enerzijds het vraaggesprek overbodig, anderzijds het geneeskundig onderzoek, heel in het bijzonder de thoraxfoto. De standaardisatie van de betreffende röntgenologische gegevens is betrekkelijk gemakkelijk (in tegenstelling tot wat wij eerder gezegd hebben voor de diagnosecriteria). Zij is voorzien in het document „E.G.K.S." in voorbereiding.

Professionele factoren De studie van de rol, die het beroep in etiologisch opzicht speelt is uiterst moeilijk en gecompliceerd. Het is betrekkelijk gemakkelijk om de naam van het beroep, dat de deelnemers aan een onderzoek nu uitoefenen of vroeger uitgeoefend hebben in te vullen, evenals de tijdsperioden, gedurende welke zij een bepaald beroep uitgeoefend hebben. Maar zelfs indien men ervoor zorgt, dat er een duidelijk onderscheid wordt gemaakt tussen het werkelijk uitgeoefende beroep (persoonlijke bezigheid) en de collectieve activiteit van het bedrijf, is het beroep bijna niet discriminerend. Men zou de arbeidsconditics in detail moeten kunnen analyseren, zoals gebruikte energie, bewerkte produkten, atmosfeer van het werkpunt enzovoort. De gegevens kunnen wij putten uit diverse bronnen: vraaggesprek, lezen van een personeelsdossier (wanneer er een bestaat), bezoek aan een werkplaats, analyse van een luchtmonster, enzovoort. Men moet deze gegevens kunnen invullen in precies afgebakende categorieën, die het mogelijk maken, dat verschillende onderzoekers

96

// - Epidemiologische problemen

dezelfde personen in dezelfde categorieën indelen. De standaardisatie van alle interessante factoren is niet mogelijk. Zelf hebben wij een formulier uitgewerkt voor hel onderzoek, dat wij hebben verricht (8). Enkele zeer algemene vragen komen ook voor in de vragenlijst van de M.R.C. (2). Bij wijze van proef is een plan in voorbereiding in het kader van de onderzoekingen der Gemeenschap door de grocj Luxemburg (3). Wij zijn van mening, dat het niet wenselijk is een uitgebreid standaardformulier voor de ctiologischc factoren op te stellen. Er dient een vragenlijst voorbereid te worden om speciaal elke ctiologischc hypothese te testen, en met betrekking tot de onderzochte populatie. Wij zullen niet verder ingaan op de vorm, de opzet van het vragenformulier, de te volgen regels om het statistisch analyseren gemakkelijk te maken het gaat hier niet om een probleem, dat inherent is aan de aandoening die wij bestuderen. Er zijn enkele opmerkingen te maken over de volgorde van de rubrieken Ten einde onze voorstellen en onze bespreking te verklaren, hebben wij in on; exposé een logische volgorde aangehouden : diagnose, het nemen van steekproeven en enologie. In werkelijkheid, komen alle rubrieken in deze volgorde in het formulier voor: zo moeten de resultaten van het klinische onderzoek, evenals de diversi informaties van de röntgenfoto gegroepeerd worden, voor de duidelijkheid. Toch is de volgorde, waarin het vraaggesprek en het onderzoek gebeurt niet zo maar gekozen, en het is aanbcvclcnswaard de volgorde van de rubrieker globaal zo aan te houden. W a t het vraaggesprek betreft, hebben de Britse auteur: er sterk op aangedrongen, omdat het belangrijk is, om de vragen over het tabaksverbruik en het beroep te stellen na die over de symptomen. Alvorens te resumeren en tot een besluit te komen over de waarde en di taakbegrenzing van een standaardvragcnformulier, stellen wij er prijs op eraan ti herinneren, dat een dergelijk document slechts van nut kan zijn, indien de enquêteur: zorgvuldig worden vertrouwd gemaakt met het gebruik ervan, wanneer het doe van iedere enquête duidelijk wordt gepreciseerd, wanneer de populaties, die epidemiologisch onderzocht worden, goed worden gedefinieerd en wanneer de steekproef representatief is voor de groep. CONCLUSIES Het is wenselijk een standaardformulier op te stellen voor de onderzoekingen van chronische bronchitis en longemfyseem; dit formulier moet alk of een gedeelte van de vragen bevatten, die noodzakelijk zijn in elk cpidemiologiscl' onderzoek.

II - Epidemiologische problemen

97

Dit formulier moet eenvoudig zijn, goed te hanteren, en moet een middel zijn om alleen goed gedefinieerde en gestandaardiseerde gegevens te noteren. Het moet geen buitensporige verplichtingen met zich meebrengen op gevaar af de onderzoekers te ontmoedigen, en ze te hinderen in het formuleren van de hypothesen, en op gevaar af een epidemiologisch onderzoek in de Gemeenschap af te remmen in plaats van te stimuleren. De werkgroep emfyscem-bronchitis van de E.G.K.S. werkt aan een formulier, waardoor gegevens over diagnose-criteria, factoren voor steekproeven, ctiologische factoren uniform kunnen ingevuld worden. Bij het ontbreken van een algemene overeenstemming over de definities en diagnose-criteria, kunnen wij met het oog op de statistische bewerking, uit het formulier aflezen, of er wel of geen elementaire tekenen en symptomen aanwezig zijn, die op deze aandoeningen kunnen wijzen. De anamnese voor de symptomen (hoest, sputum, dyspnoc) verkrijgen wij door de vragenlijst, die gepubliceerd is in Groot-Brittannië door de M.R.C., in onze 4 talen aan te passen. Zij bevat „gesloten vragen", die ten doel hebben antwoorden te verkrijgen, die de feiten zo dicht mogelijk benaderen, en de graad van ernst aangeven op een gemakkelijk te coderen wijze. Men kan hierin gegevens van het geneeskundig onderzoek invullen. De standaardisatie en het invullen met het oog op de statistische analyse is gemakkelijk voor de longfunctieprocvcn (ten minste momenteel voor de vcntilaticpioef met geforceerde uitademing), maar brengt moeilijkheden met zich mee, waarvan de oplossing momenteel in studie is, voor de auscultane, het röntgenologisch onderzoek en het onderzoek van het sputum. Op het formulier kunnen ingevuld worden de leeftijd, het geslacht, het tabaksverbruik (factoren, waarvan men weet, dat ze nauw verbonden zijn met de symptomen van chronische bronchitis en de obstructieve ventilatiestoornis), zodat ieder etiologisch onderzoek uniform kan uitgevoerd worden met betrekking tot deze factoren. Het is de bedoeling om andere rubrieken voor het ctiologischc onderzoek op te nemen, in het bijzonder gegevens van professionele aard, maar de standaardisatie ervan is moeilijk. Deze vragenlijst bevat: - gestandaardiseerde, gesorteerde rubrieken (of vragen) met een code, waarvan het uniforme gebruik dringend wordt aanbevolen voor alle onderzoekers, die aan onderzoekingen in het kader van de E.G.K.S. meedoen (verplichte vragen) ;

98

II ­ Epidemiologische problemen

­ gestandaardiseerde, wel of niet gesorteerde rubrieken (of vragen) met een code, die men wel of niet kan gebruiken voor een bepaalde enquête (facultatieve vragen) ; ­ open plaatsen, die de onderzoekers in staat stellen om aanvullende rubrieken op te schrijven, bestemd voor het verifiëren van de persoon­ lijke hypothesen, en die geformuleerd worden bij de voorbereiding van hun enquête. Als de zaak zo begrepen wordt, menen wij, dat een dergelijk standaard­ formulier het mogelijk maakt de resultaten te vergelijken betreffende de frequentie en de aspecten van chronische bronchitis, obstructieve ventilatie­stoornis en in bepaalde mate longemfyseem bij gevarieerde goed gedefinieerde populaties van diverse landen, en dat het de etiologischc onderzoekingen zal vergemakkelijken. Het zou moeten bijdragen tot de vooruitgang in het onderzoek van deze aan­ doeningen.

Bibliografie 1. Organisation mondiale de la santé ­ Symposium de Moscou, décembre 1962. A report of an European Symposium on chronic non specific lung diseases. ­ W.H.O., Regional Office Copenhague Euro 212, 1963. 2. Questionnaire on respiratory symptoms (approved by Medical Research Council Committee on Re­ search into Chronic B ronchitis).

5. Septième conférence annuelle sur l'emphysème. Aspen (Colorado, États­Unis) 10, 13 juin 1964. ­ Mediami Thonualis (Karger, B aie, New" York) 1965, Ol

1

6. A report of the Medical Research Council, London. Definition anil classification of chronic bronchitis for clinical and epidemiological purposes. ­ Lancet, Hi avril 1965,775.

3. Comptes rendus des séances de la commission «bronchite­emphysème». Haute Autorité de la C.E.C.Α.: Liège, 4 juillet 1961 ; Luxembourg, 7 février 1962, doc: 3004/62; Luxembourg, 12 mars 1965, doc: 2708/65; Luxembourg, 19 mai 1965, doc: 4808/65; Luxembourg, 1er et 2 février 1966.

7. CIB A Symposium. Terminology, definitions and classification of chronic pulmonary emphysema and related conditions. A report on the conclusion of the Ciba guest symposium. ­ Thorax, 1959, 14, 286.

4. An International Symposium, Groningen, Bronchitis I ; Bronchitis II. ~ Royal VanGorcum l'ubi., Assen (Netherlands), 1961 et 1964.

H. KOUR1LSKY R., BRILLE 1 )., HATTEJ., CARTON J.. HINGLAIS J.C.: Enquête sur Pédologie et la prophylaxie de la bronchite chronique et tie l'emphy­ sème pulmonaire. ­ Caisse régionale de sécurité socialede Paris, 1966, 284.

A. MINETTE · M. BRUNINX

Bijdrage tot de standaardisatie van farmacodynamische onderzoekmethoden met bronchus-verwijdende middelen De Commissie cmfyseem-bronchitis van de E.G.K.S. heeft herhaaldelijk van haar belangstelling laten blijken voor de proeven met farmacodynamische bronchus-verwijdende middelen (41) (42) (53). Ofschoon het wegens een onvoldoende standaardisatie niet wenselijk is gebleken deze proeven een verplicht karakter te geven, is men aan het principe ervan trouw gebleven bij de uitwerking van de directieven voor het onderzoek van lijders aan bronchitis bij een epidemiologische enquête (13) (53). Deze beslissing heeft er blijkbaar toe geleid, dat de commissie de wens heeft te kennen gegeven, dat de systematische arbeid op het gebied van de standaardisatie moet voortgezet worden (53). De activiteiten, die nodig zijn voor deze standaardisatie, hebben twee aspecten. Allereerst moet het criterium gepreciseerd worden, dat men voor de proeven kan gebruiken: metingen van de adcmhalingsmcchanica, waarden van diverse expiratoire grootheden, - hetzij van de FEV 1 0 of FEV Ü7 5 (34), afgeleid van de eerste 100 ml volgens Carpenter (7), - hetzij van de „max. expiratory flow" (29) (70) (71), eventueel met behulp van de peak-flowmeter (17) (18) (70), - hetzij van waarden berekend in verschillende punten van de geforceerde expiratie-curve: 0,25-0,75 (37), 0,50-0,75 (24), 200 ml-1200 ml (15). Een tweede aspect van de standaardisatie betreft de keuze van het aan te bevelen preparaat. De situatie is op dit gebied gecompliceerd gezien het grote aantal en de diversiteit aan kenmerken en werkingen van de beschikbare bronchus-verwijdende middelen, die op de markt zijn, evenals de lokale soms zeer uiteenlopende tradities op dit gebied, in de diverse centra van de Gemeenschap (41) (42). Daar er rekening gehouden is met de onduidelijkheden, die de pathogencsc van de broncho-spasmen omgeven en met de discussies, die zij met zich meebrengt, leek het niet verantwoord in dit opzicht een bepaalde keus op te dringen, die tegen bepaalde theoretische concepties zou kunnen indruisen, en die ertoe zou hebben geleid, dat wc bepaalde centra met hun soms belangrijke ervaring zouden verliezen. Wat het vergelijkingsmateriaal betreft, was het vanzelfsprekend o m te beginnen met de preparaten, die het meest in de betreffende centra gebruikt worden, namelijk:

100

II - Epidemiologische problemen

- adrenaline, 1 mg subcutaan ; - thiozinamium (multergan), 50 mg of 25 mg intramusculair; - isoprenaline als gewone aerosol, in over het algemeen niet geprcciscerdi doseringen ; - orciprcnalinc, eveneens als gewone aérosol, in variabele doseringer volgens de centra. Het bleek bovendien nodig om met het oog op deze vergelijkingen proever te doen met behulp van doscringsflacons isoprenaline of orciprcnalinc, die tegenwoordig hoe langer hoe meer in gebruik komen en die duidelijk van belang zijr bij het epidemiologisch onderzoek (4) (11) (19) (25) (27) (33) (43) (45) (48) (51) (52) (61). Het was anderzijds nuttig de onderzoekingen uit te breiden met anticholine- en antihistamine-preparaten, hierbij inbegrepen injecties met isopropamidc waarvan het sterke bronchus-verwijdende effect de aandacht heeft getrokken var bepaalde personen (2), en aerosolen van atropine-mcthylnitraat, waarover receñí verscheidene publikatics verschenen zijn, die de voordelen ervan doen uitkomer (1) (6) (9) (35) (45) (46). In de toekomst zal het eveneens nodig zijn methodisch het vergelijkingsmateriaal met andere preparaten uit te breiden, die eveneens door bepaalde auteur: gebruikt worden, namelijk vaponefrine in aërosolvorm in gewoonlijk niet gestandaardiseerde doseringen. W a t betreft de aerosolen zal het ten slotte noodzakelijk zijn de technische condities voor de toediening ervan te bestuderen (42) (53) en die van andere technieken te vergelijken met de resultaten van de gewoni aërosolisatic waarbij apparatuur wordt gebruikt met positieve intermitterende druk (2) (57). In deze studies moet men zich niet alleen bezighouden met de intensiteit de latente periode en de duur van het bronchus-verwijdende effect, maar ook mei de secundaire gevolgen van deze proeven, vooral wanneer het gaat om een epidemiologisch onderzoek. Het gemak en de veiligheid bij het toedienen van bronchusverwijdende middelen tellen eveneens mee bij massa-onderzocken. In deze inleidende bijdrage zullen wij de tegenwoordige stand van zaker op dit gebied belichten. Meer uitgebreide resultaten over deze verschillende problemen zullen breedvoeriger besproken worden aan de hand van een monografie, dii door iemand van ons wordt geschreven over bronchitis van mijnwerkers. Hierir worden niet alleen de diagnostische aspecten van de proeven met bronchusverwijdende middelen behandeld, maar ook het mogelijke therapeutische nul ervan.

II ­ Epidemiologische problemen

101

KEUZE VAN EEN CRITERIUM VOOR DE METINGEN Inleidende beschouwingen Betreffende de metingen van de ademhalingsmechanica lijkt het redelijk te stellen, dat deze bij de tegenwoordige stand van de techniek nog te gecompliceerd zijn om te beantwoorden aan de praktische eisen van het massa­onderzoek bij een epidemiologische enquête. Daarom heeft de commissie momenteel besloten hier niet aan vast te houden voor haar enquêtes, hoewel deze metingen overigens ge­ prefereerd worden door bepaalde auteurs (14) (26) (56) (67), en zij in enkele bijzondere indicaties, met name bij kinderen, onbetwistbaar ten opzichte van de gangbare spiro metrische metingen de voorkeur verdienen (26). Het is overigens van belang eraan te herinneren, dat uit bepaalde vergelijkende studies blijkt, dat de resultaten bij de farmacodynamische proeven statistisch overeenkomen met die van de FEV (53) (64). Anderzijds was het begrijpelijk, dat de bepaling van de FEV, die momen­ teel goed gecodifieerd is (32) en veel wordt toegepast in de centra van de E.G.K.S. (59), dadelijk al de voorkeur had van de experts van de commissie, temeer daar deze meting de mogelijkheid biedt van eventuele nadere vergelijking met de resultaten van andere statistische berekeningen, namelijk de klinische. B ovendien is het meten van de FEV technisch gemakkelijk en goed te verwezenlijken bij massa­onderzoeken. Betreffende de vergelijking tussen de FEV en de andere beschikbare vcntilatoirc parameters moest de standaardisatie­arbeid zich dus beperken tot het preciseren van de reproduceerbaarheid van de tegenwoordig gebruikte proeven, en te onderzoeken, of er in dit opzicht redenen waren o m van de FEV af te zien ten behoeve van andere metingen. Alvorens over te gaan tot de eigenlijke vergelijkingen was het van belang bepaalde fundamentele problemen betreffende de manier van formulering van de variaties van de FEV te preciseren en de te nemen voorzorgsmaatregelen met het oog op eliminatie van bepaalde factoren, die van invloed kunnen zijn op de meting.

Keuze van een manier van jormulering van de variaties van de F EV Het is gewoonte de variaties van de FEV uit te drukken in een percentage van de basiswaarde ervan volgens de formule y = 100 Δ FEV/FEV 0 . Dc recht­ vaardiging van deze formule ligt in het feit, dat normaal de variaties van de fysio­ logische grootheden evenredig zijn aan hun uitgangswaarden; dit feit wordt gestaafd door het bestaan van normaal­logaritmische verdelingen voor een groot aantal fysiologische gegevens. Indien een persoon groot van gestalte is en dus een grote FEV heeft, verwacht men, dat de variaties van de FEV, bij voorbeeld onder

102

II ­ Epidemiologische problemen

invloed van een medicatie, in absolute waarde groter zijn dan die van een kleiner iemand. Bepaalde auteurs, namelijk diegenen, die gewend zijn aan de praktijk van de medicamenteuze vergelijkingen, geven er toch de voorkeur aan de variaties van de FEV in absolute waarde (31) volgens de formule y = FEV ­ FEV,, uit te drukken. Het kan inderdaad realistischer en nuttiger schijnen de werking van een bronchus­ verwijdend middel af te wegen naar het aantal ml waarmee de maximum expiratoire mogelijkheden vergroot worden, dit eerder dan naar een percentage, dat meer theoretische betekenis heeft en sterk beïnvloed wordt door de basiswaarde van de meting. Men kan eveneens andere manieren van formulering opstellen. Men zou bij voorbeeld kunnen afspreken de variaties van de FEV ten opzichte van een bepaald theoretisch maximum te waarderen. Men zou onder andere hiertoe het verschil tussen de beginwaarde van de FEV en de normale waarde kunnen gebruiken, zoals van te voren opgesteld naar grootte en leeftijd volgens de tabellen van de E.G.K.S. (32). De theoretische formule zou worden y = 100 Δ FEV/Δ. De FEV t h in de noemer zou in dit geval de invloed van de anatomische bijzonderheden van de man vernundcren. Anderzijds zou de invloed van de FEV 0 verminderd worden, omdat zij immers dezelfde werking zou hebben in de teller en in de noemer. Men zou uiteindelijk zijn toevlucht kunnen nemen tot een formule van het type y = Δ FEV ­ kFEV 0 , waarbij k een constante voorstelt die lager is dan de een­ heid, gekozen o m de restfout tot een minimum terug te brengen. Deze formule zou een acceptabele poging zijn om de eenvoudige formule, gebaseerd op de verschillen in absolute waarde, te verbeteren, aannemende, dat er een fundamentele correlatie bestaat tussen Δ FEV en FEV 0 , welke de persoon en het bronchus­verwijdende middel ook zijn. Een van onze medewerkers heeft vroeger met Patigny bij 41 proefpersonen de onderscheidene invloed van de 4 Inerbo ven genoemde formuleringswijzen ver­ geleken ten opzichte van het effect van 5 krachtige bronchus­verwijdende middelen (54). Als conclusie van dit onderzoek is het opportuun gebleken de variaties van de FEV, uitgedrukt in een percentage van de beginwaarde of in ml in belangrijke mate gelijkwaardig te beschouwen. De berekening van de varianten toonde aan, dat de twee andere formuleringswijzen, vooral de laatste, een veel grotere speling hadden dan de invloed van individuele factoren en de verschillen tussen de medicamenten verminderden. Met het oog op deze resultaten leek het dus gewettigd zich te houden aan de klassieke formulering van de variaties van de FEV in cen percentage van zijn beginwaarde.

II ­ Epidemiologische problemen

103

Factoren, die de metingen van de FEV kunnen beïnvloeden buiten elke medicatie Een van onze medewerkers heeft vroeger binnen een kleine groep vast­ gesteld, dat de reproduceerbaarheid van de FEV afhankelijk was van zijn basiswaarde en statistisch minder goed bij personen met een pathologische FEV, dan bij gezonde personen (44) ; bij diezelfde gelegenheid heeft men bovendien kunnen constateren, dat deze parameter middelmatige fluctuaties vertoonde in de loop van de dag, die voldoende belangrijk bleken, om de statistische resultaten eventueel gedeeltelijk te maskeren van bronchus­verwijdende middelen. Deze bevindingen liggen bovendien in de lijn van de resultaten van andere auteurs (20) (21) (38) (40) (58) (69). In andere werken van vroeger is eveneens aangetoond, dat de waarde van de FEV kon worden beïnvloed door intercurrente inspanningen (50). Deze gegevens kan men vinden in de tabellen 1 en 2.

Tabel 1 ­ Variabiliteit van de FEV in de loop van de dag (94 mijnwerkers, om diverse redenen in het ziekenhuis opgenomen). 9.00 uur

9.10 uur

13.00 uur

17.00 uur

Begin FEV > 2 500 ml

(31 gevallen)

M σ

— 0,67 5,75

— 5 11,04

— 3,1 10,19

Begin FEV < 2 500 ml

(63 gevallen)

M σ

— 0,20 10,25

— 9,94 14,10

— 3,87 16,10

Tabel 1 toont de resultaten van een directieve studie, die betrekking heeft op de FEV van 94 mijnwerkers, die in het ziekenhuis waren opgenomen (44). Men kan hieruit het volgende concluderen : ­ de variabiliteit van de FEV blijkt groter bij mensen met gestoorde FEV dan bij gezonde personen ; ­ ten opzichte van de eerste meting 's morgens om 9 uur tonen de volgende metingen in de loop van de dag een grotere spreiding; ­ de FEV vertoont een tendens om in de loop van de dag gemiddeld lager te worden met een kortstondige sterke daling tegen 13.00 uur. In tabel 2 is de invloed weergegeven van een arbeid van 100 Watt gedu­ rende 10 minuten op de FEV van 660 mijnwerkers, die in het ziekenhuis lagen. Men ziet, dat de gemiddelde waarde van de FEV aanzienlijk toeneemt ( + 1 1 %) onmiddel­

104

/ / ­ Epidemiologische problemen

lijk na inspanning, in gevallen met een sterk gestoorde FEV. Deze verhoging was statistisch significant (0,99 < ρ < 0,999).

Tabel 2 ­ Invloed van een arbeid van 100 Watt gedurende 10 minuten op de reproduceerbaar­ heid van de FEV (660 gevallen) Gemiddelde waarde na inspanning

i Hcgin FEV om 10.00 uur M

> 2 500 ml

(378 gevallen)

< 2 500 ml > 1 500 ml

(234 gevallen)

< 1 500 ml

( 48 gevallen)

0 ι

1

0

8,67

4­2,5

14,66

4­11

18,62

Zij steeg eveneens, maar niet significant bij patiënten van de middengroep. Zij bleef onveranderd bij degenen met een goed FEV. De resultaten na inspanning vertoonden anderzijds veel meer spreiding dan bij rust. De cijfers van de tabel tonen aan, dat de variatie, vereist om in een bijzonder geval de conclusie te kunnen trekken, dat de farmacodynamische test positief is, i 17,5 % van de beginwaarde zou hebben moeten bedragen voor een goed geconserveerde FEV, ongeveer i 30 % bereiken bij matig gestoorde FEV en nog grotere waarden te zien geven bij sterke respirato­ rische insufficiëntie. Het sprak dus vanzelf, dat wc met deze opmerkingen rekening hebben gehouden bij het vergelijken van de criteria onderling. Het kostte niet veel moeite o m elke inspanning van belang tussen de metingen door te elimineren. Anderzijds kon men de invloed van de dagelijkse cyclische variaties uitsluiten door zich te houden aan een strikt schema voor het tempo van de spirometrische controles in de loop van de dag. W a t de problemen betreft, die verbonden waren met de grotere instabiliteit van de FEV bij personen met gestoorde longfunctie, vergeleken met gezonde mensen, was het gemakkelijk hiermee rekening te houden door te selecteren in groepen van gelijke belangrijkheid, zodat het hele gamma van mogelijke graden van spirometrische insufficiëntie vol­ doende vertegenwoordigd was. Betreffende het tijdschema van de bepalingen hebben wij als volgt gehan­ deld: een eerste meting om 10.00 uur 's morgens, gevolgd door controles om 10.05 uur, 11.00 uur, 13.00 uur, 15.00 uur en 17.00 uur, terwijl voor iedere bepaling drie proeven werden gedaan, waarvan alleen de beste werd gebruikt. Dit tijdschema besloeg die periode van de dag, gedurende welke de functicprocvcn gewoonlijk in

II ­ Epidemiologische problemen

105

ons instituut worden verricht. Anderzijds maakte de vermeerdering van de controles tijden het eerste uur het mogelijk meer informaties te geven over de periode, die in principe alleen van belang is voor de farmacodynamische proeven, terwijl de verdere controles in feite vooral gericht zijn op het therapeutische effect. W a t betreft de samenstelling van de bestudeerde groepen hebben wij drie groepen van elk 100 mijnwerkers samengebracht, verdeeld volgens hun basis­FEV naar een klassificatic, die in B elgië praktisch altijd gebruikt wordt, overeenkomstig een voorstel van het „Institut d'Hygiène des Mines" te Hasselt (36). Groep

I: 2 500 ml < begin FEV

Groep II: 1 500 ml < begin FEV < 2 500 ml Groep III:

begin FEV < 1 500 ml

Resultaten van de vergelijkingen ­ Reproduceerbaarheid van de F EV De resultaten hiervan zijn kort samengevat in de tabellen 3 en 4. Tabel 3 toont, zoals in het voorlopige onderzoek een algemene tendens aan tot een lichte gemiddelde vermindering van de FEV tussen 10.00 uur en 17.00 uur met dezelfde kortstondige daling o m 13.00 uut. Parallel met deze vermindering van de FEV in de loop van de dag heeft men eveneens een tendens gevonden tot een verhoging van de spreiding ervan na verloop van uren en een grotere spreiding bij personen met een FEV lager dan 2 500 ml. Er moet echter opgemerkt worden, dat in de 3 groepen de spreiding tame­ lijk stabiel blijft in de tijdsperiode, die van belang is voor de farmacodynamische

Tabel 3 ­ Gemiddelde variaties van de FEV van 10.00 tot 17.00 uur (300 gevallen) Begin FEV om 10.00 uur

10.05 uur

11.00 uur

13.00 uur

15.00 uur

17.00 uur

> 2 500 ml (100 gevallen) j

M σ

—1 6,71

— 1,5 7,33

—6 9,03

— 3 9,14

—4 10,23

< 2 500 ml (100 gevallen) > 1 500 ml

M σ

— 2,5 11,41

— 1,5 11,02

— 9,5 13,18

—5 15,10

— 6,5 15,88

M σ

4­1,5 11,07

4­4 12,45

—6 14,06

—1 9,57

—1 14,12

I

­ 1 500 ml (100 gevallen)

1

106

II ­ Epidemiologische problemen

proeven, namelijk het eerste uur. Voor de goed geconserveerde FEV bedragen zij op dat ogenblik ongeveer i 7 %, en voor de anderen ± 1 1 , 5 % . Als we enerzijds met deze cijfers rekening houden en met het feit, dat de gemiddelde verminderingen tijdens het eerste uut slechts een zeer beperkt karakter hadden bij onze drie functionele groepen, dan kan men concluderen, dat bij de bestudeerde groep een variatie van ± 15 % zou moeten worden verlangd in een bijzonder geval bij een persoon met een FEV hoger dan 2 500 ml alvorens te con­ cluderen, dat een farmacodynamische proef positief is. De vereiste modificatie zou daarentegen globaal 20 ° 0 hebben moeten bereiken bij patiënten met een FEV lager dan 2 500 ml. Door rekening te houden met het empirische karakter van de limieten 1 500 en 2 500 ml, die gekozen zijn om onze drie groepen af te bakenen, k w a m het ons interessant voor om deze statistische berekeningen nog eens over te doen na herindeling van onze 300 gevallen in gedeelten van 500 ml. Tabel 4 geeft de resultaten weer van de berekeningen, die zo werden ge­ daan. Deze veranderen geenszins de bovengenoemde conclusies. Men zou eveneens kunnen verwachten, dat de cyclische fluctuaties en spreidingen van de FEV bij personen, die gevoelig zijn voor farmacodynamische

Tabel 4 ­ Gemiddelde variaties van de FEV van 10.00 tot 17.00 uur in de 300 gevallen 10.05 uur

Begin FEV om 10.00 uur

11.(X) uur

13.00 uur

15.00 uur

17.00 uur

> 3 500 ml (15 gevallen)

M σ

—1 7,62

—1 5,69

—4 5,20

—2 6,48

— 3,5 6,47

< 3 500 ml (38 gevallen) > 3 000 ml

M σ

— 1,5 6,33

— 0,5 6,86

— 6,5 7,32

—5 8,26

— 4,5 7,23

< 3 000 ml (47 gevallen) > 2 500 ml

"M

— 0,5 6,83

—2 8,19

­6,5 11,09

— 1,5 10,28

—4 13,10

­ 5 13,50

— 1 11,49

—9 13,34

— 5,5 15,75

— 7,5 15,30

— 1,5 10,57

— 10,5 13,06

—4 14,48

—5 15,92

10,36

—7 10,78

—2 10,24

—2 12,49

4­4 11,88

— 6,5 14,33

4­2,5 16,16

4­0,5 18,08

'

σ

-

­­ 2 500 ml (53 gevallen) > 2 000 ml

M

< 2 000 ml (47 gevallen) > 1 500 ml

M n

— 0,5 9,26

< 1500 ml (50 gevallen) > 1 000 ml

M n

4­ 1,5 10,70

M

4­2 9,37

rs

< 1 000 ml (50 gevallen)

rs

~+4~

II ­ Epidemiologische problemen

107

Tabel 5 ­ Gemiddelde variaties van de FEV van 10.00 tot 17.00 uur in de 300 gevallen van tabel 3, verdeeld in gevoelig en niet­gevoelig voor de farmacodynamische proeven 10.05 uur

Begin FEV om 10.00 uur

11.00 uur

13.00 uur

15.00 uur

17.00 uur

M σ M σ

—3 7,5 0 6,41

—3 8,29 — 0,5 6,90

—9 9,31 —5 8,47

—6 9,35 — 1,5 8,70

— 6,5 11,88 — 3 9,16

2 500 ml 1 500 ml Gevoelig (61 gevallen) Niet gevoelig (39 gevallen)

M σ M σ

— 1,5 10,52 —4 12,51

— 0,5 9,75 — 2,5 12,21

— 10,5 13,72 — 9,5 11,87

— 4,5 14,85 — 5,5 14,63

— 5,5 15,56 — 8,5 14,85

< 1 500 ml — Gevoelig (84 gevallen) — Niet gevoelig (16 gevallen)

M σ M σ

­ 2 9,84 4­4,5 10,84

4­3,5 11,04 4­5 11,05

— 6,5 10,99 — 4,5 13,24

— 0,5 13,59 4­4 11,02

— 1,5 16,01 4­4 11,80

> 2 500 nú — Gevoelig (36 gevallen) — Niet gevoelig (64 gevallen) < > — —

agentia groter zijn dan bij anderen. In tabel 5 geven wij de resultaten van de statisti­ sche berekeningen, verricht na herindeling van de personen in „gevoelig" en „niet gevoelig" bij ieder van onze drie fundamentale spirometrische groepen. Men vindt geen afdoende argumenten ten gunste van een grotere spreiding van de basis FEV bij personen, die gevoelig zijn voor bronchus­verwijdende of bronchus­ver­ nauwende middelen.

­ Vergelijking van de reproduceerbaarheid van de FEV en van de andere criteria O m praktische redenen was het moeilijk deze vergelijking uit te breiden tot alle hiervoren genoemde 300 personen. Wegens de bijzondere instabiliteit van de FEV bij de personen met respiratoire insufficiëntie bleek deze laatste groep aan­ gewezen te zijn voor een dergelijke vergelijking. Omdat er echter o m psychologische redenen teveel oppositie was tegen een te vaak herhalen van de spirometrische metingen bii de personen met een sterke respiratoire insufficiëntie hebben wij uit­ eindelijk een groep van 50 patiënten genomen, die behoorden tot de middengroep, waarvan de begin FEV lag tussen 1500 en 2500 ml. De berekeningen van FEV0i7s en die van de volumina tussen 0,25­0,75, 0,50­0,75 en 200­1200 ml zijn geschied uitgaande van de curven van de FEV. De metingen met de pcak­flowmeter vonden afwisselend plaats daags vóór of ná de dag, die voor andere metingen was be­ stemd, terwijl het tijdschema hetzelfde was als voor deze laatste.

108

II - Epidemiologische problemen

De resultaten van deze vergelijking zijn weergegeven in tabel 6. Men ziet, dat deze metingen, volumina, eveneens een fundamentele tendens vertonen tot een lichte maar progressieve vermindering tussen 10.00 uur en 17.00 uur. Deze is bijzonder duidelijk in de gemeten uitslag tussen de punten 200 ml en 1 200 ml. Voor de andere criteria is zij van dezelfde orde van grootte als voor de FEV. De tendens tot een kortstondige belangrijke daling om 13.00 uur wordt hier eveneens in alle gevallen teruggevonden.

Tabel 6 - Spontane variaties van diverse manieren van formulering van de maximale expiratoire mogelijkheden in de loop van de dag Formulering van de maximale expiratoire mogelijkheden

10.05 uur

11.00 uur ; 13.00 ι

15.00 uur

17.00 nur

FEV

M

4- 1,5 6,65

9,61

— 8,5 13,78

—6 13,42

— 6,5 13,26

FEVo.75 eerste 100 ml

M

4- 1 7,07

—1 9,52

— 9,5 14,54

—7 14,05

— 7,5 13,80

Volume 0,25 - 0,75

M es

4-2 20,08

4-2,5 21,43

— 7,5 28,57

— 1,5 28,27

—6 29,06

Volume 0,50 - 0,75

M σ

4-3,5 22,19

4-2,5

—7 31,94

4-0,5 33,30

— 5,5 32,59

Volume 200 ml - 1 200 ml

M

4-0,5 11,48

—2 17,83

— 17 23,87

— 13 22,52

— 12,5 25,36

Maximaal bereikbaar volume

M

— 1,5 14,74

— 3,5 12,24

— 8,5 13,67

—6 15,11

—8 19,93

σ

0

Voor de spreidingen daarentegen constateert men aanzienlijke verschillen tussen de FEVj 0 en de FEV 0 7 5 enerzijds en de andere metingen anderzijds terwijl de twee eerste stabieler bleken dan de anderen. Voor de FEV) o vindt men gedurende het eerste uur cijfers, die vergelijkbaar zijn met die van de hele groep, zoals deze in de voorafgaande tabel voorkomt. De FEV 0 7 5 volgens Carpenter heeft een reproduceerbaarheid getoond die analoog is aan die van de FEVj 0 . Daarentegen zijn de diverse verkregen uitslagen duidelijk minder stabiel geweest. Voor de waarde 0,25-0,75 komt de spreiding in de buurt van ± 20 % en zij is nog hoger voor de waarde 0,50-0,75. Zij is minder belangrijk, maar toch altijd hoger dan die van de FEV] (, voor de waarden 200 tot 1200 m 1 en men kan dezelfde opmerking maken voor de resultaten met de pcakflowmetcr.

II - Epidemiologische problemen

109

Als conclusie van deze vergelijking heeft men dus geen enkel argument gevonden, dat het weglaten van de FEV voor de farmacodynamische proeven rechtvaardigt ten gunste van de andere criteria.

VERGELIJKINGEN VAN MEDICAMENTEN Voorzorgsmaatregelen welke in acht dienen te ivordeu genomen bij het voorbereiden van de proeven

Deze voorzorgsmaatregelen zijn talrijk en van diverse aard. 1. Enerzijds verbonden met de aard zelf van de te vergelijken preparaten en

met het relatief langdurige effect van bepaalde stoffen, dat verscheidene uren kan aanhouden. Dit heeft tot gevolg, dat er een aparte dag gereserveerd moet worden voor het bestuderen van ieder medicament. Heel bijzondere zorg moet worden besteed om te voorkomen, dat er een interferentie optreedt van bronchus-verwijdende medicamenten of corticoïden gedurende de duur van de vergelijkingen, tenminste gedurende de dag tijdens de proeven. Anderzijds is het gevaar van intercurrente inspanningen tussen de spirometrische metingen door bijzonder groot bij deze langdurige studies, en het is nodig om in dit opzicht speciaal waakzaam te zijn. Bovendien heeft iemand van ons vroeger de mogelijkheid van een statistische verhoging van de FEV bij zeer vaak herhaalde metingen kunnen aantonen (49). In afbeelding 1 zijn de resultaten weergegeven van een dergelijke training bij een onderzoek bij 30 jonge, gezonde mensen die aan spirometrische proeven gewend waren. Deze laatsten werden onderworpen aan proeven die gedurende 15 achtereenvolgende dagen werden herhaald. Er bestonden echter grote verschillen in dit opzicht tussen de diverse individuele gedragingen, en zelfs bij bepaalde personen van de ene dag op de andere. Er waren er, die hun resultaten regelmatig verhoogden, anderen vertoonden soms aanzienlijke dagelijkse variaties, en enkelen vertoonden zelfs een tendens tot een progressivee vermindering, zonder dat wij dreden van het fenomeen hebben kunnen begrijpen. Afbeelding 1 geeft voorbeelden van deze drie mogelijkheden. Gemiddeld bestond er niettemin op de 15e dag een verhoging van ongeveer 5 % (= ± 4,7). Het lijkt daarom voorzichtig rekening te houden met de mogelijkheid van een dagelijkse training in de loop der dagen bij veelvuldige medicamenteuze vergelijkingen. Men kan dit echter gemakkelijk voorkomen door regelmatig de volgorde van de medicamenten te wijzigen van een persoon op de andere.

110

II - Epidemiologische problemen

EMS t'Ai 20

/

,CQJ particulier

1

15

/

\\

/

Γ

I

10

II 'η

η M

5

■

'í'i S \

\

■ '

h

ƒ ι,

Ι' ι

/Ν

Cas particulier

ι ,'ι'ι / i—í­i Evolution

moy inne (B­­ 4,rj

i L/i^HnVrrr

+

rf\n) 0

Ï

I ïïH\

,-^Cas

partiaikr

¡j\ Γ 5

1

10

f

1e

ι \\ / ;e

\¡ V

κ)=

í je

Séances

Afbeelding 1 ­ Studie van het effect van de training op de FEV bij 30 jonge, gezonde personen van beider geslacht (15 χ 6 metingen op achtereenvolgende dagen).

2. Andere oorzaken van variaties kunnen voortkomen uit bepaalde bijzonderheden van de „relatie patiënt­medicament". a) Er is reden om allereerst in dit opzicht eraan te herinneren, dat de bruikbare preparaten met het oog op bronchus­verwijdende effecten behoren tot verschillende farmacodynamische groeperingen: sympathicomimetica, anticholine­ preparaten wel of niet gepaard met antihistamine­ en corticoïdc­cffectcn. Het schijnt à priori logisch verschillen te verwachten tussen de personen geselecteerd door deze diverse medicamenten. B ij het bestuderen van individuele gevallen in de kliniek met het oog op de therapie lijkt deze opmerking volkomen juist. B ij het experiment rijst echter twijfel wanneer men grote groepen met constricticve toestanden bestudeert, welke farmaco­dynamisch reversibel zijn. Zo hebben wij herhaaldelijk bij ver­ schillende groepen van tenminste 20 personen, geselecteerd wegens hun gevoelig­

II ­ Epidemiologische problemen

Δ VEMS (Χ) 30 ^ y

20

I

Meas) (20 cas)

—

essa¡ essaj

111

1 2

"~Thiozinamium(50mg M Ν

\

10 Alupent aér.do.>.

10

(2x)

h 4

Afbeelding 2 ­ Effect van thiozinamium en een aërosol­doseur met alupent bij twee verschillende onderzoeken.

heid voor orciprcnalinc, kunnen waarnemen dat de wijzigingen in de FEV volgend op een injectie van thiozinamium op een geheel vergelijkbare manier tot stand kwamen in al deze groepen, in aanmerking genomen de latente tijd, de intensiteit en de duur. Zij liepen bovendien regelmatig parallel aan het effect veroorzaakt door orciprcnalinc. In afbeelding 2 zien wc twee curven, die dit demonstreren. Analoge bevindingen zijn eveneens opgedaan door andere auteurs, voor wat betreft de resultaten van aerosolen van vaponcfrine of injecties met adrenaline enerzijds en die van injecties met diverse anticholinc­prcparatcn anderzijds (2) (3). b) Men moet bovendien benadrukken, dat zelfs ten opzichte van een bepaald preparaat soms aanzienlijke verschillen kunnen bestaan in de tijd bij dezelfde persoon.

Wij hebben vroeger (45) (46) (48) bepaalde numerieke voorbeelden laten zien van plotselinge onvoorziene variaties, die men op die manier kan waarnemen

112

II - Epidemiologische

problemen

Tabel 7 - Voorbeelden van toevallige afwijkende variaties van de FEV bij successievelijke metingen na toediening van bronchus-verwijdende middelen. (2 patiënten op 41 - 5 preparaten: 1 Isoprenaline; II Adrenaline subcutaan; III Thiozinamium 50 m g i . in.; IV Orciprcnalinc aerosol; V Orciprenalinc aërosol-doseur). Preparaten

FEV ml

I II III IV V

4-3 4- 3 4-3 4-3 4-3

570 330 360 570 250

I II III IV V

4- 2 230 4- 2 285 4- 1990 4 - 2 040 4- 1825

Variaties van IcFEVna: 10 minuten ml ("o)

4444-

30 minuten ml (u„>

(D

(0)

4-214 4-366 — 34 4-250 4-358

(16) ( 9) (21) (21) (27)

4-379 4- 160 0 4-490 4- 183

(17) (7) (0) (24) (10)

143 50 134 179 0

(4) (2)

4-357 — 206 4- 418 4- 428 4-493

( 4)

(5)

(6) (11)

(7) (H)

60 min uten ml ("„)

4444-

120 minuten ! ml (%)

(D

(«) (7) (0)

4- 36 4- 100 4-420 4- 607 4- 390

(13) (12) (38) (29) (37)

4- 134 4-274 4- 60 4- 490 4- 566

(6)

71 400 286 250 0

( 2) (12)

4- 290 4-274 4- 756 4-592 4-675

(3)

(12) (17) (12)

(12) ( 3) (24) (31)

180 mit liten ml c,,)

— 250 — 266 4- 134 — 393 4-276

(7) (H)

— 45 — 46 4-378 4-224 4-402

(2) (2)

( 4)

(H) (H)

(19) (11) (22)

tussen 2 metingen door. Tabel 7 demonstreert dit. Men vindt er de variaties van de gemeten FEV gedurende drie achtereenvolgende uren, voor vijf preparaten, op vijf verschillende dagen bij twee proefpersonen. Beiden vertoonden belangrijke totaal onvoorziene fluctuaties op een gegeven tijdstip van de proeven, de eerste voor twee preparaten (thiozinamium en orciprcnalinc in een doseringsflacon), de tweede voor thiozinamium. Het was anderzijds niet mogelijk deze variaties te interpreteren (kortstondige vermoeidheid, toevallige onvoldoende samenwerking, tijdelijke neutralisatie van het bronchus-verwijdende effect?). Wij willen er echter de nadruk op leggen, dat deze twee gevallen de enige waren die deze bijzonderheden vertoonden onder een totaal van 41 patiënten, die aan dit vergelijkend onderzoek deelnamen (globaal 5 %).

Naast deze plotselinge kortstondige variaties begrijpt men gemakkelijk de mogelijkheid van verschillen van een meer fundamentele aard. Men zou inderdaad logisch kunnen verwachten, dat de intensiteit van het bronchus-verwijdende effect in het algemeen verschilt volgens de belangrijkheid van de obstructie (2) (3) (28) (31). Alles zou eigenlijk kunnen gebeuren, alsof een dilatatic-maximum realisabel was in elk bijzonder geval. Door de variaties van de FEV in procenten van de beginwaarde uit te drukken zou men zich duidelijk blootstellen aan het onbillijk accentueren van de distorsies, die uit deze keuze voortvloeien. Bij 116 personen hebben wij 2 proeven gedaan op verschillende dagen met dezelfde bronchus-verwijdende middelen (thiozinamium of orciprcnalinc al

113

II - Epidemiologische problemen

naar het geval) en hebben wij bij 21 van hen resultaten geobserveerd, welke deze wijze van interpreteren zouden kunnen steunen. Deze individuele resultaten zijn samengebracht in tabel 8. De eindresultaten van de FEV verschilden voor alle gevallen minder dan 10 % bij de 2 proeven. Als we rekening houden met de spreidingsnormen, zoals aangenomen in hoofdstuk II, waren zij dus statistisch vergelijkbaar. Daarentegen verschilden de bcginwaarden duidelijker in alle gevallen. Het effect van de bronchus-verwijdende middelen was dusdanig, dat het variabele tekort al naar gelang de dagen gecorrigeerd werd. Op basis van dergelijke waarnemingen zou men dus werkelijk denken, dat bij successievelijke vergelijkingen van ziekenhuispatiënten het effect van de bronchus-verwijdende middelen regelmatig kan verminderen bij bepaalde patiënten gedurende de tijd, dat zij in het ziekenhuis liggen, en wel naarmate het obstructief syndroom regressie vertoont. Bij deze hypothese is het duidelijk, dat de bronchusverwijdende middelen, die het laatst beproefd zijn, in het nadeel zijn ten opzichte van de eerst beproefde van deze serie. Door de volgorde van toediening van de medicamenten te wijzigen, zoals wij hebben gedaan, kan men gevoeglijk de hoop koesteren dit fenomeen in een Tabel 8 - Effect van hetzelfde bronchus-verwijdende middel op twee verschillende dagen: het verkrijgen van een analoge FEV na 30 minuten voor beginwaarden, die duidelijker verschillen. Hypothese van een grootst mogelijke dilatatie bij ieder geval (21 op 116) Proef B

Proef A Volgnr.

Beginwaarde ml

Eindwaarde ml

Variatie

Beginwaarde ml

Eindwaarde ml

Variatie

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

1 075 2 390 2 660 1235 1530 1610 2 710 1635 3 300 2 250 2150 1235 1 960 1 505 2 695 1880 1505 1235 1070 1 130 2 880

1 075 2 850 2 960 1825 1825 2 095 2 795 1825 3 570 2 470 2 445 1370 2150 1 825 3 020 2 280 1825 1315 1200 1230 3 275

0 4-19 4-11 4-48 4- 19 4-30 4- 3 4-12

910 1855 2150 1020 1340 1235 2 360 1370 3 010 1825 1770 1 100 1585 1370 2 335 1675 1210 1085 940 780 2 320

1 155 2 710 2 950 1770 1770 1985 2 740 1935 3 570 2 550 2 410 1340 2150 2 075 2 900 2 320 1720 1300 1235 1235 2 900

4-27 4-46 4-37 4-74 + 32 4-61 4-16 4-41 4- 19 4-40 4-36 4-22 4-36 4-51 4-24 + 39 + 42 + 20 + 31 + 58 + 25

+ 8

4-10 4-14 4-11 4- 10 4-21 4- 12 4-21 4-21 4- 7 4-12 4- 9 4-14

%

114

II ­ Epidemiologische problemen

bepaalde mate te compenseren. Het blijkt echter waarschijnlijk, dat de mate van broncho­constrictic, waarin elk van de geteste personen zich bevindt tijdens de proeven, in de praktijk aanzienlijk zal variëren afhankelijk van het geval, buiten weten van de experimentator. In deze omstandigheden kan de regelmatige wisseling van de preparaten slechts een beperkt effect hebben. Er is niettemin reden te bena­ drukken, dat het fenomeen in kwestie slechts aanwezig was bij een minderheid van de patiënten (21 van de 116 of19°0 van de gevallen), wat de betekenis van de distorsies, die dit met zich mee zou kunnen brengen, beperkt. Men moet hier overigens aan toevoegen, dat bepaalde gegevens uit de literatuur suggereren, dat het evenwicht tussen de intensiteit van de obstructieve syndromen en de importantie van het bronchus­verwijdende effect vormen zou kunnen aannemen, die gecompliceerder zijn dan die van een omgekeerde regel­ matige verhouding. Hume en Gandcvia (31) hebben zo bij zes astmatici, die in het ziekenhuis lagen, beperkte spirometrische verbeteringen geobserveerd na toediening van isoprcnalinc in een acute periode, terwijl het effect van het preparaat progressief toenam in het begin van de fase van verbetering, maar min of meer snel een maximum bereikte en vervolgens terugviel, alsof op een gegeven moment het maximum aan mogelijke dilatatie was bereikt. Zelf hebben wij eveneens vroeger met Patigny resultaten gepubliceerd, die men zou kunnen aanhalen ter staving van deze op­ vattingen (54). Het ging om een vergelijking van de basis FEV en de importantie van het bronchus­verwijdende effect bij 41 personen. De vergeleken waarden waren de gemiddelden van de uitkomsten met vijf verschillende sterke bronchus­ver­ wijdende middelen. Deze resultaten zijn weergegeven in afbeelding 3. Men ziet, dat het globaal mogelijk is deze te interpreteren volgens de inzichten van Hume en

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500 VEMS. (ml)

Afbeelding 3 ­ Invloed van de basis FEV op de Δ FEV na toediening van bronchus­verwijdende middelen (gemiddelde resultaten, 41 personen, 5 preparaten).

II - Epidemiologische problemen

115

VEMS (ml) 3000

+360ml +15%

2500

\+110ml

+215ml +10%

1+5%

+5Í Oml +31 %

2000-

I +295ml +17%

+425ml +21%

+615ml r+35%-

+375ml +18%

+455mí +32%

1500

+325mI +32%

1000

15

20 Temps (jours)

Afbeelding 4 - Effect van een zelfde aerosol met alupent bij een persoon volgens de basis FEV.

Gandevia. Wij hebben echter sindsdien gepoogd om de werkelijkheid van dit fenomeen te toetsen bij langdurige waarnemingen tijdens een verbetering van het obstructieve syndroom bij dezelfde personen. Wij hebben zo in dit opzicht het effect kunnen bestuderen van thiozinamium bij zeven patiënten, met zeer variabele resultaten, die geenszins de uitkomsten van Hume en Gandevia bevestigen. In afbeelding 4 geven wij een typisch voorbeeld van deze waarnemingen waarbij men op de abscis de tijd vindt en op de ordinaat de schaal van de waarden in ml van de FEV in ml in diezelfde periode. Het belang van de spirometrische verbeteringen bij opeenvolgende controles wordt weergegeven door de verticale hoogte van de pijlen. De basis hiervan correspondeert iedere keer met de beginwaarde en het hoogste punt met de waarde na bronchodilatatic (bij alle patiënten thiozinamium in een dosering van 5 mg i. m.). Op grond van het voorafgaande is het duidelijk, dat er een groot verschil bestaat in de individuele reacties, die men waarneemt en dat het onmogelijk is om deze in de praktijk te voorspellen. Om het effect ervan te verzachten, stellen bc-

116

If - Epidemiologische problemen

paalde auteurs voor o m de proefpersonen slechts dan toe te laten als de FEV gelijk is, met een schommeling van 10 °/0. Wij hebben bij onze 116 patiënten, die herhaaldelijk hetzelfde bronchusverwijdende middel kregen, onderzocht, wat de resultaten waren bij de patiënten, die aan deze eisen beantwoordden. Er waren 41 personen die hiervoor in aanmerking kwamen.Wij hebben deze vergeleken met een even groot aantal patiënten, die op goed geluk gekozen waren, wier begin FEV een grotere spreiding vertoonde. De resultaten van deze vergelijking zijn weergegeven in tabel 9. Men ziet, dat deze selectie geenszins de conclusies van de vergelijking aantastte. De gemiddelde eindresultaten verschilden slechts in lichte mate bij deze twee gevallen (p < 0,95 bij de twee groepen).

Tabel 9 - Vergelijking van het effect van een zelfde bronchus-verwijdend middel op twee verschillende dagen, al naargelang de begin FEV wel of niet gelijk gelijk was op 10 % na (82 gevallen) Gemiddeld bronchus-verwijdend effect

Waarde van „t"

Graad van betekenis

Ie dag

2e dag

(41 gevallen)

+ 23,20 %

+ 22,59 %

0,391

< 0,95

FEV verschillend meer dan 10 % (41 gevallen)

+ 22,95 %

+ 21,90%

0,328

< 0,95

FEV gelijk op 10 % na

Anderzijds moet men zeggen, dat deze manier moeilijk te realiseren zou zijn wanneer men probeert om gelijktijdig meerdere preparaten bij dezelfde personen te vergelijken. Dit zou onder andere in de eerste plaats tot gevolg hebben dat de duur van de observatieperiode zou moeten worden verlengd op een manier die moeilijk uitvoerbaar is. Het zou bovendien oorzaak zijn van veelvuldige moeilijkheden in de opzet van de proeven, omdat zo het ritme en de homogeniteit van de vergelijkingen in gevaar komt met betrekking tot andere gezichtspunten welke een minstens gelijk theoretisch belang bezitten. Men komt zodoende tot de conclusie, dat de invloed van de nict-controlcerbarc bijzonderheden van de „relatie persoon-medicament" niet met zekerheid kan worden geëlimineerd bij vergelijkingen als deze en dat zij een belangrijke rol zullen spelen bij de resultaten van dergelijke vergelijkende onderzoekingen. De enige mogelijkheid, die wij hebben om de invloed ervan te bepalen, is het aantal te onderzoeken personen zo groot mogelijk te kiezen. De evenredige vermeerdering van het aantal gelijktijdig vergeleken stoffen zal het bovendien mogelijk maken om

II - Epidemiologische problemen

117

de statistische cijfers te sensibiliseren met de factor ,,t" van Student, waardoor enerzijds het aantal variaties van vrije vergelijkingen wordt vermeerderd, wat de waarde van „t" reduceert en anderzijds een betere schatting van „s" mogelijk wordt. Met het oog op het voorafgaande, spreekt het vanzelf, dat het van het grootste belang is, slechts resultaten te vergelijken bij dezelfde personen. De absolute noodzaak van deze voorzorgsmaatregel wordt geïllustreerd in afbeelding 5, waarin de veranderingen van de FEV in 106 gevallen weergegeven zijn respectievelijk bij 50 mg thiozinamium i. m. en 0,8 mg isoprenalinc (gewone aerosol), in de 10e en 60e minuut na de medicatie. Men ziet, dat het effect van isoprenaline, dat lager is dan dat van thiozinamium vanaf de 10e minuut, nog verder vermindert, terwijl dat van het andere preparaat zich duidelijker manifesteert; het verschil, dat in het begin van de orde van grootte van ongeveer 5 % is tussen de twee preparaten, wordt ongeveer 15 % na één uur. Na de hele groep in 3 toevallig samengestelde subgroepen onderverdeeld te hebben, hebben wij de resultaten vergeleken van de twee preparaten bij een eerste groep van 4 personen en geconstateerd, dat de verschillen in effect zich parallel gedroegen aan die van de hele groep, met echter enigszins minder gunstige resultaten voor isoprenaline in de 10c minuut. Door 12 willekeurige

âVEMS (%) 40¡

30

-

20

ThiozjnMiqpjo™-

(59 «») 1106 cas)

ß-°prenatim Wî-qénaos 'ooeas)

—èBB^3Ê!L3kîa^

10

10

min. 60

Afbeelding 5 - Vergelijking van het effect van twee bronchus-verwijdende middelen op de FEV, na 10 en 60 min. bij een variabel aantal willekeurig gekozen personen.

118

II - Epidemiologische problemen

nieuwe gevallen bij de groep te voegen die met isoprenaline getest was (2e subgroep), kon men daarentegen zien, dat deze aanvulling een veel gunstiger beeld opleverde van het effect van dit preparaat, zelfs als men op dat moment deze patiënten bij de proeven met thiozinamium niet betrok, door zich wat dit laatste preparaat betreft, te houden aan de 47 eerste personen, zou de vergelijking ondanks een algemene overeenkomst van alle resultaten, een meer uitgesproken werking aantonen in de 10e minuut voor isoprenaline dan voor thiozinamium. De begintoestand herstelt zich echter, indien men de homogeniteit van de vergeleken groepen herstelt door de 12 nieuwe personen ook bij de proeven met thiozinamium te betrekken.

AVEMS (%) 30

h 4 Afbeelding 6 -Effect op de FEV van de meest algemeen gebruikte bronchus-verwijdende middelen in de 6 landen van de E.G.K.S., met het oog op het ontdekken van latente broncho-spasmen (voorlopige resultaten).

Resultaten van het vergelijkende onderzoek van medicamenten - Gemiddeld effect van de bestudeerde sympathicomimetica

Afbeelding 6 geeft het gemiddeld effect aan van 4 karakteristieke sympathicomimetica ten opzichte van dat met een injectie van 50 mg thiozinamium i. m.

II - Epidemiologische problemen

119

bij een groep van 41 personen, waarvan de gemiddelde resultaten na orciprcnalinc significant hoger lagen dan wat men zonder medicatie kan verwachten. Over het algemeen geven de curven de cyclische kenmerken weer zonder medicamenten; de lichte knik om 13.00 uur is duidelijk te herkennen. De vergelijking toont aan, dat de sympathicomimetica in kwestie een duidelijk minder uitgesproken en minder langdurig effect hebben gehad dan dat van thiozinamium. Adrenaline met een dosis van 1 mg subcutaan heeft in de groep een langzamere werking dan de andere preparaten. Het effect van orciprenaline is hiermee te vergelijken vanaf de 30e minuut, zowel als gewoon aerosol als in een doscringsflacon. Vanaf het 3e uur gaat de curve, die het effect van orciprenaline in een doseringsflacon aangeeft, uit boven die van adrenaline. Dit verschil, overigens niet significant, was te wijten aan 4 punten, die een belangrijk langdurig effect teweegbrachten bij gebruik van de doseringsflacon. Isoprenaline, in bepaalde doses gebruikt, lijkt minder interessant: het effect hiervan is relatief minder belangrijk en vluchtiger dan dat van vorengenoemde preparaten. In afbeelding 7 vindt men de resultaten bij 30 andere personen. Bij

¿VEMS'%) 30

Afbeelding 7 - Effect op de FEV van de sympathicomimetica, die het meest gebruikt worden in de 6 landen van de E.G.K.S., voor het opsporen van latente broncho-spasmen (vergelijkende studie - 30 gevallen).

120

li - Epidemiologische problemen

deze proef werd isoprenaline in twee doseringen toegediend, waarvan de ene (1,6 mg) even groter was dan de dosis orciprenaline in een doseringsflacon. Zelfs onder deze omstandigheden bleek duidelijk de vluchtige werking ervan. In afbeelding 8 vindt men de resultaten van een vergelijking bij een andere groep van 20 personen met het doel het effect van orciprcnalinc en isoprenaline in een doseringsflacon te analyseren, respectievelijk voor twee en vier verstuivingen van deze preparaten. De interpretatie van de resultaten is gecompliceerd ten gevolge van een afwijkend gedragspatroon van 3 personen in de 30c en 60e minuut bij de test met vier verstuivingen orciprcnalinc. De paradoxale verschillen, die ei het gevolg van waren, waren statistisch niet significant maar doen de twijfel over de interpretatie van de resultaten voor wat betreft dit preparaat enigszins vervagen. Daarentegen vindt men bij deze proef de tendens terug van isoprenaline om snelle maar weinig duurzame resultaten te geven. Terwijl het effect bij de 10e minuut met 4 verstuivingen van dit preparaat significant hoger \vas dan dat van 2 verstuivingen orciprenaline, bracht een snelle daling na een half uur dit effect terug tot het niveau van het effect van deze laatste. Op dit moment was het effect zelfs niet meer significant verschillend van de resultaten met 2 verstuivingen van hetzelfde preparaat.

¿VEMS(%)

h 4 Afbeelding 8 - Effect op de FEV van twee doscringsflacons orciprcnalinc en isoprenaline, op de markt gebracht door de firma Böhringcr (20 gevallen).

II ­ Epidemiologische problemen

121

Afbeelding 9 vergelijkt bij 20 mijnwerkers het effect van het doserings­ aerosol orciprenaline en van vier andere soortgelijke aerosolen van verschillend merk (mcdihalers), die momenteel in B elgië in omloop zijn. Er werd of isoprenaline in 2 verschillende doseringen of isoprenaline met atropine­methylnitraat, óf epinefrinc gebruikt. Van deze 4 aerosolen blijkt alleen isoprenaline in een betrekkelijk hoge dosis (400 γ per verstuiving) een interessante werking te hebben. Op de 30e minuut blijkt het effect ervan bij twee verstuivingen op het eerste gezicht zelfs een beetje hoger dan dat van 1500 γ orciprenaline. Dit verschil was echter niet significant. De andere aerosolen hebben voor hun doen uiterst vluchtige resultaten laten zien en vertoonden reeds een duidelijke regressie in de 30e minuut. Daarentegen waren de resultaten van orciprenaline, in overeenstemming met de gegevens van de voorafgaande proeven, nog licht stijgend op dat moment, en wel tot op het einde van het eerste uur. De verschillende hierboven vermelde resultaten blijken dus het reële belang van orciprenaline aan te geven. De vorm „doseringsflacon" heeft zich als zeer interessant bewezen. Het is echter in dit opzicht nodig in het bijzonder de noodzaak

Δ VEMS (%) 30\

20

1: Orcipr. aer. dos. : 750 y p.c. 2:Med. iso. forte : « o / d'isopr. 3:Med. iso. : ao y d'isopr. 4:Med. epi. neoy d'épin. 5: Med. bron i 200yd '¡sopr. \

80 χ d 'atrop.

10

+ 0

10

Afbeelding 9 ­ Effect op de FEV van vier doseringsflacons, op de markt gebracht op het conti­ nent door de firma Rikcr onder de algemene naam Medihaler's, vergeleken met dat van de doseringsflacon alupent.

122

II ­ Epidemiologische problemen

van een geheel correcte inhalatietechnick te benadrukken. In deze omstandigheden kan dit preparaat in de gebruikelijke doseringen een effect opleveren, dat een snellere uitwerking heeft en van minstens even lange duur is dan dat van een injectie met 1 mg adrenaline subcutaan. Het effect komt wel even later, maar is ook duidelijk langduriger dan dat van isoprenaline, wat overigens in overeenstemming is met de gegevens van andere auteurs (22) (23). Het preparaat blijkt gedurende het tweede halfuur na de toediening een zone van relatief stilstaande activiteit te creëren, die een grotere veiligheid geeft wat betreft de reproduceerbaarheid van de farmaco­ dynamische proeven, dan de smalle pieken bij isoprenaline. Ten nadele van isoprenaline moet men eraan toevoegen, dat in de doserin­ gen, waarbij de resultaten die van orciprenaline dekken, het secundaire effect duide­ lijk groter is dan dat van deze laatste. In tabel 10 hebben wij de bevindingen kort

Tabel 10 ­ Secundair effect van diverse vormen en concentraties isoprenaline en orciprenaline (125 gevallen) Aantal personen

Preparaat

Isoprenaline aerosol (0,8 mg)

1

Isoprenaline aerosol (1,6 mg)

i

Orciprenaline aerosol (3,2 mg) Orciprenaline aërosol­ doscur (1 500 γ)

Trillingen

Benauwdheid op de borst

Hartkloppingen

125

41

(33 %)

21

(17 %)

10

(« %)

54

40

(74%)

36

(66%)

12

(22 %

125

48

(38 %)

20

(16%)

11

(9 %)

125

28

(12%)

17

(14%)

9

(7 %)

ι I

samengevat bij een groep van 125 personen voor hierboven vermelde doseringen. Alle patiënten hadden 3,2 mg orciprcnalinc als gewoon aerosol ontvangen, 1,5 mg van dit laatste in een doscringsflacon en 0,8 mg isoprenaline als gewoon aerosol. Vierenvijftig van hen hadden bovendien een aerosol ontvangen met een dubbele concentratie (1,6 mg) van dit laatste preparaat. Het onderzochte secundaire effect was het verschijnen van vingertremor, benauwdheid op de borst of palpitatics. De cijfers van tabel 10 illustreren duidelijk het belang van orciprenaline in een doscrings­ flacon. Het secundaire effect van isoprenaline in doscringsflacon heeft men bij deze groep helaas niet genoegzaam kunnen observeren, omdat slechts 20 personen dit preparaat ontvingen (twee tot vier verstuivingen). Het lijkt ons echter interessant te beklemtonen, dat bij dit kleine aantal gevallen het gecombineerde effect van iso­

II - Epidemiologische problemen

123

prenaline in deze vorm duidelijk minder frequent is voorgekomen dan voor de gewone aërosolvorm van dit preparaat. - Gemiddeld effect van de bestudeerde anticholine- en antihistamine-preparaten Men vindt in afbeelding 10 de vergelijking van de resultaten bij 27 patiënten met behulp van intra-musculaire injecties met thiozinamium in twee verschillende doseringen (25 m g en 50 mg) of isopropamide in een dosering van 2,5 mg en door middel van inhalatie van atropine-methylnitraat in gewone aërosolvorm in een totale dosis van 3,2 mg. Deze vier preparaten hebben praktisch identieke resultaten te zien gegeven tussen de 30e en 60e minuut en allen duidelijk hoger dan die van orciprenaline. Isopropamide is daarentegen duidelijk minder actief, terwijl thiozinamium in een dosis van 25 mg een vluggere teruggang heeft. Het effect van het aerosol atropine is analoog aan dat van 50 mg thiozinamium i. m. Dit aerosol werkt dus vlugger dan een injectie met isopropamide en heeft een langduriger werking dan dit met 25 mg thiozinamium i. m. Het secundaire effect ervan is anderzijds duidelijk minder frequent dan dat van de twee andere preparaten. Wanneer dit optreedt, is het ook minder lang-

uì l/£«5(%; 30

Afbeelding 10 - Effect op de FEV van diverse preparaten met gemengde werking (anticholine en antihistamine) enerzijds en van een karakteristiek sympathicomimeticum anderzijds (27 gevallen).

124

II - Epidemiologische problemen

durig. Het beperkt zich tot een droge keel in een bepaalde graad, wat overigens gauw verdwijnt en niet gepaard gaat met visuele en urincstoornissen, wat de twee andere preparaten wel hebben. Als kanttekening bij dit probleem leek het ons dienstig de werking van bepaalde doseringsapparaten te bestuderen, die een kleine hoeveelheid van dit atropinc-zout in verbinding met isoprenaline geven. In afbeelding 11 wordt het effect van zo'n apparaat de „mcdihalcr-bron" en van een apparaat met „alupent" vergeleken bij twintig personen. De resultaten zijn ongunstig uitgevallen voor de voorgestelde verbinding. Op dezelfde wijze hebben wij bij 37 andere personen (afb. 12) het doseringsapparaat „alupent" en een andere gemengde doseur de „prenomiser plus" vergeleken. Deze laatste proef heeft niet meer interessante resultaten opgeleverd. Resumerend kan worden gezegd, dat onze onderzoekingen op dit gebied een grote gelijkheid van werking hebben laten zien voor de vier anticholine- en antihistaminc-preparatcn, waarvan wij het effect in het tweede halfuur vergeleken hebben. Bijzonder interessant op dit gebied zijn de bevindingen, die wij opgedaan hebben met atropinc-methylnitraat in de vorm van een gewoon aerosol.

AVEMSC/o) 30

Afbeelding 11 - Effect op de FEV van twee doseringsflacons met orciprcnalinc of een mengsel van isoprenaline en atropinc-methylnitraat.

II ­ Epidemiologische problemen

125

Δ VEMS CA) 30

Afbeelding 12 ­ Effect op de FEV van twee doseringsflacons met orciprcnalinc of een mengsel van isoprenaline en atropine­methylnitraat.

C O M M E N T A A R E N CONCLUSIES

Men kan natuurlijk discussiëren over het feit, of de FEV bij het opsporen van de bronchiale spasmen van nut is. De metingen van de respiratoire weerstand, die technisch goed kunnen worden verricht door getiainde mensen en in goed uitgeruste laboratoria, zijn onbetwistbaar van dien aard, dat zij minder grove resultaten opleveren in dit opzicht (14) (26) (56) (67). Wij willen er echter aan herinneren, dat bepaalde vergelijkende studies (53) (64) gewag maken van een goede correlatie tussen de FEV en de mechanische metingen bij het opsporen van geprovoceerde broncho­spasmen. Het blijkt in ieder geval wenselijk voor deze metingen, zoals wij voor de FEV hebben gedaan, te beginnen aan een intensieve studie van de reproduceerbaar­ heid van de resultaten ervan bij dezelfde personen bij achtereenvolgende bepalingen. Een dergelijke studie wordt momenteel reeds gedaan in ons laboratorium. In dit opzicht is het van belang te weten, dat bepaalde gegevens uit de literatuur doen vermoeden, dat bij deze methodes een minstens even grote spreiding voorkomt als bij de bepaling van de FEV (55). Anderzijds zijn in een zeer belangrijk B elgisch rapport, dat de technische aspecten van het probleem behandelt (68), op grondige wijze de vele oorzaken van de fouten gcanalisecrd, die de resultaten van deze

126

II - Epidemiologische problemen

metingen kunnen beïnvloeden. De belangrijkheid hiervan blijkt zodanig en de neutralisatie ervan zo gecompliceerd, dat men zich afvraagt of dergelijke methodes, in ieder geval die waarbij de intrathoracale druk gemeten wordt door middel van een ballonnetje in de ocsofagus, werkelijk toegepast kunnen worden bij massaonderzoeken van epidemiologische aard, zoals de onderzoeken in Engeland, Amerika of Scandinavië en zoals die welke de Hoge Autoriteit op het oog hebben bij uitgebreide groepen arbeiders van de Gemeenschap. Met het oog op deze methodes kan men bovendien wijzen op de reële psychologische moeilijkheden, die men zou tegenkomen als men deze drukmetingen zou doen op het werkpunt in het bedrijf. Misschien kan de plcthysmograaf in de toekomst ertoe bijdragen een deugdelijk antwoord voor deze problemen te vinden. Intussen blijft de best uitvoerbare methode voor de epidemiologische onderzoeken het meten van de FEV. De FEV 0 75 heeft geen enkel voordeel ten opzichte van de FEV) 0- In deze twee gevallen blijkt de noodzakelijke veiligheidsmarge, alvorens te concluderen of een farmacodynamische proef positief is, te liggen in de buurt van ^ 20 % en niet rond de i 10 %, zoals vaak wordt aangenomen. De verschillende wijzen o m het volume te berekenen op de uitademingscurvc, zoals de laatste jaren wordt voorgesteld, geven op zichzelf veel belangrijker spreidingen. De metingen met de pcak-flowmeter van Wright, die de goedkeuring hebben van de Engelse auteurs bij massa-onderzockingen, hebben eveneens duidelijk meer spreiding laten zien, dan die van de FEV. Misschien kunnen bepaalde blaasbalgspirografen die recent op de markt gekomen zijn, in de toekomst zowel aan de Britse zorg voor een maximale hanteerbaarheid als aan de wens van de experts van de E.G.K.S. voor een grotere reproduceerbaarheid tegemoet komen. Wij vinden het interessant in dit opzicht op te merken, dat een van ons in samenwerking met Geubellc een apparaat van dit type „de Vitalograaf" heeft bestudeerd en resultaten kreeg, die veel hoger lagen dan dievan een goede klassieke klokspiromctcr (47). W a t betreft de produkten of preparaten die men kan gebruiken, zij opgemerkt, dat de interpretatie van onze resultaten duidelijk beïnvloed wordt door de moeilijkheid bij het vergelijken van de preparaten die soms uit farmacodynamisch oogpunt zeer verschillend van elkaar zijn, op diverse manieren toegediend worden in niet-gestandaardiseerde en soms zelfs variabele doseringen in eenzelfde centrum. Uit zuiver pragmatisch oogpunt blijken de resultaten van onze vergelijkingen aan te geven, dat statistisch de sensibiliteit voor de sympathicomimetica gepaard gaat met een sensibiliteit voor anticholinc-prcparatcn. Het is verwonderlijk te zien, in hoeverre en hoe constant deze twee verschijnselen in de diverse vergeleken series voorkomen. Het effect van de eerstgenoemde preparaten is statistisch minder

II ­ Epidemiologische problemen

111

markant en van kortere duur dan dat van de anderen. De interessantste preparaten, die wij bij de twee groepen medicamenten hebben geobserveerd, zijn orciprenaline in een doscringsflacon op voorwaarde, dat er een correcte inhalatietechniek wordt toegepast, en atropinc­methylnitraat in gewone aërosolvorm. Het maximum effect hiervan vonden wij in het tweede halfuur na de toediening. Globaal lag dit tussen + 15 % en + 20 % voor de doseringsflacon en tussen + 25 % en + 30 % voor het atropine­zout. Een nieuwe proef zou natuurlijk noodzakelijk zijn, namelijk een studie van het effect van de sympathicomimetica bij personen, geschift door anticholine­ preparatcn. Het zou inderdaad kunnen, dat bepaalde van deze laatste preparaten niet gevoelig zijn voor adrenaline en aanverwante preparaten. Met een dergelijke studie is men in ons laboratorium eveneens bezig, maar de eerste resultaten ervan schijnen de bovengenoemde statistische conclusies niet fundamenteel te zullen wijzigen. Het is echter wel duidelijk, dat wij bij dit alles slechts een gemiddeld globaal effect op het oog hebben. Voor het analyseren van de individuele gevallen in de kliniek blijkt het noodzakelijk preparaten van verschillende farmacodynami­ sche soorten te blijven gebruiken. W a t de betekenis betreft voor de diagnose of prognose van de „farmaco­ dynamische reversibele bronchiale obstructies", die door deze proeven opgespoord worden, kunnen alleen langdurige studies ons opheldering hierover geven.

Bibliografie 1. ALTOUNYAN R.E.C. : Variation of drug action on airway obstruction in man. ­ Thorax, 1964, 19, 406.

6. CAPEL L.H. and FLETCHER E.C.: Spirometrie integrals after isoprenaline and atropine in asthma. ­ Brit. J. Dis. Chest, 1964, 58, 174.

2. D1LLIET L. and GYSELEN Α.: Lung function and bronchodilating drugs. Discussion. ­ in: Bronchitis II, Second International Symposium, Groningen 1964. Assen (Netherlands), VanGorcum, 1964, 291.

7. CARPENTER R.G., COCHRANE A.L., GILSON J.C. and HIGGINS I.T.T.: The relationship between ventilatory capacity and simple pneumoconiosis in coalworkers. The effect of population selection. ­ Brit. J. industr. Med., 1956, 13, 166.

3. B OOIJ­NOORD H.. ORIE N.G.M., TEN CATE Η.J.. SLOOTS S. and B OLT D.: The influence of various drugs on the vital capacity of asthmatics. ­ Int. Arch. Allergy, 1957, 10. 321.

8. CASTILLON du PERRON M., B ECHTEL P. et LIOT F.: Les épreuves pharmacodynamiques en exploration fonctionnelle pulmonaire. ­ Rev. Prat., Paris, 1965, 15, 1457.

4. B OUHUYS Α.: Isoprenalinc­inhalatte bij asthma bronchiale. ­ Ned. T. Ceneesk., 1963, 107, 1739.

9. CHAMB ERLAIN D.A., MUIR D.C.F, and KEN­ NEDY K.P.: Atropine methonitrate and isoprenaline in bronchial asthma. ­ Lancet, 1962, 2, 1019.

5. B RILLE D.: Application des substances broncho­ dilatatrices à l'exploration de la fonction pulmonaire. ­ Rapport présente à la commission «bronchite­ emphysème», Luxembourg, 25 juin 1963.

10. CHASSARD A. : Lc syndrome ventilatoire obstructif dans les bronchites chroniques. ­J. Méd. Lyon, 1961, 44, 1202.

128

II ­ Epidemiologische problemen

11. C O L E M A N H A R R I S M . : T h e use and abuse of pocket nebulizers in the treatment of asthma. ­ Postgrad. Med., 1958, 23, 170.

Isopropylaminoîthanol­Sulfat als Dosier Aerosol. ­ Arzneimittel­Forsch., 1962, 12, 1127.

12. Commission «bronchite­emphysème» de la C . E . C . Α. : L'effet produit par certains bronchodilatateurs chez des sujets souffrant d'affections respiratoires aspécifi­ ques chroniques. L u x e m b o u r g , 1963, doc. n o 5873/63.

28. G Y S E L E N Α., B AISIER W . et B ILL1ET L . : Vergelijkende studie van bronchodjlatatoren bij patiënten met chronische bronchitis en longtubcr­ culosc. ­ Chronische bronchitis eti de symptomatische farmaco therapeutische behandeling ervan. Mededeling nr 7, * Stichting Experimenteel Onderzoek Allergologie ». Haarlem, B o ò m ­ R u y g r o k , 1962, 47.

13. Commission «bronchite­emphysème» de la C . E . C . A . : G r o u p e de travail «Questionnaire». L u x e m b o u r g , l e r ­ 2 février 1966, doc. n o 5188/66. 14. C o m m i s s i o n «bronchite­emphysème» de la C . E . C . Α . : G r o u p e de travail «Mécanique respiratoire». B o c h u m , 10 j u i n 1966. 15. C O M R O E J . H . , F O R S T E R R.E., D U B O I S A . B . . B R I S C O E W . A . and C A R L S E N E . : T h e L u n g . Clinical physiology and p u l m o n a r y function tests. ­ Year B o o k Medical Publisher, 2nd edition, Chicago, 1962, 390. 16. C O S E M A N S J.: Chronische bronchitis. Gencesk., 1964, 20, 310.

Belg.

T.

17. C O T E S J . E . : Tests of lung function in current use: proposals for their standardisation. ­ B ureau inter­ national du travail, Geneve, 2 0 ­ 2 7 septembre 1965, 74 p . 18. Definition and classification of chronic bronchitis for clinical and epidemiological purposes. A report of the Medical Research Council b y their c o m m i t t e e on the aetiology of chronic bronchitis. ­ Lancet, 1965, 1, 775. 19. D E R R I K S R . : Effets de l'inhalation du « T h 152» sur la ventilation du malade e m p h y s é m a t e u x . ­ Brux. méd., 1966, 46, 399. 20. D c V R I E S K., G O E I J.T., B O O I J ­ N O O R D H . and O R I E N . G . M . : C h a n g e s during 24 hours in the lung function and histamine hyperreactivity of the bronchial tree in asthmatic and bronchi tic patients. ­ Int. Arch. Allergy, 1962, 20, 9 3 . 21. D I S S M A N N E . : Z u r Frage von E i g e n r h y t h m u s und G r u n d r h y t h m u s in den Tagesschwankungen der Vitalkapazität. ­ Acta med. scand., 1950, 137, 4 4 1 . 22. E D W A R D S G. : Orciprenaline in treatment of airways obstruction in chronic bronchitis. ­ Brit. med. J., 1964, 1, 1015. 23. E N G E L H A R D T Α., H O E F K E W . und W I C K H . : Z u r Pharmakologie des S y m p a t h o m i m c t i c u m s 1 ­ (3,5­Dihydroxyphcnyl)­l­hydroxy­2­isopropyl­ami­ noäthan. ­ Arzneimittel­F orsch., 1961, 11, 521. 24. F R A N K L I N W . and L O W E L L F . C . : T h e expira­ tory rate during the third quarter of a m a x i m a l forced expiration (E 50­75). A useful index of obstructive p u l m o n a r y disease. ­J. Allergy, 1961, 32, 162. 25. F R E E D M A N T . : Medihalcr therapy for bronchial asthma. A new type of aerosol therapy. ­ Postgrad. Med., 1956, 20, 667. 26. G E U B E L L E F. : C o n t r i b u t i o n à l'étude fonctionnelle d u p o u m o n de l'enfant sain et dc l'enfant asthmatique. ­ Thèse de l'Université de Liège, 1965, 249 p. 27. G U N T H N E R W . : Spirographisch­cxpcrimcntelle Untersuchungen m i t l­(3,5­Dihydroxyphenyl)­2­

29. H A D O R N W . : Ü b e r die B e s t i m m u n g des E x ­ pira tionss tosses (maximale Ausatmungsstromstarke). Etne klinische M e t h o d e . Ein neues Pncuniomctcr. ­ Ζ. klin. Med., 1942, 140, 266. 30. H E R B E R G D . und S E S S N E R H . H . : Erste Erfah­ rungen mit dem Adrcnalinderivat Alupent bei h r o n ­ chospastischen Zuständen. ­ Dt seh. med. II 'sehr., 1961, 86, 1133. 31. H U M E K . M . and G A N D E V I A B . : Forced espi­ ratori' v o l u m e before and after isoprenaline. ­ Thorax, 1957, 12, 276. 32. J O U A S S E T D . : Normalisation des épreuves fonctionnelles respiratoires dans les pays de 1a C o m m u n a u t é européenne du charbon et de l'acier. ­Poumon, 1960, 16, 1145. 3 3 . K A L L O S P. and K A L L O S ­ D E F F N E H L.: M e d i ­ halcr. A new device for use in the symptomatic­ treatment of bronchial asthma. ­ Int. Arch. Allergy, 1959, 15, 3 4 3 . 34. K E N N E D Y M . C . S . : A practical measure of the m a x i m u m ventilatory capacity in health and disease. ­ Thorax, 1 9 5 3 , « , 7 3 . 35. K E N N E D Y M . C . S . and T H U R SB Y ­ P E L H A M D . C . : S o m e adrenergic drugs and atropine m c l h o ­ nitratc given by inhalation for asthma: a comparative study. ­Brit. Med.J., 1964, 1, 1018. 36. L A V E N N E F. et al.: La place des épreuves fonction­ nelles pulmonaires dans l'appréciation de l'invalidité chez les bouilleurs. Journées d'études de l'Institut d'hygiène des mines consacrées a la détermination de l'invalidité chez les mineurs. ­ Rev. Inst. Hyg. Mines, 1962, 17, 38. 37. L E U A L L E N E . C . and, F O W L E R W . S . : Maximal midexpiratory flow. ­ Amer. Hev. 'l'ubere., 1955, 72, 783. 38. L E W I N S O H N H . C , C A P E L L.H. and S M A R T J.: Changes in forced expiratory volumes t h r o u g h o u t the day. ­ Brit. Med. J., 1960, 1, 462. 39. M A U G EKI S.: Le traitement de la bronchite des mineurs. ­ Rapport présenté à la commission «thérapeutique» de la C . E . C . Α . , Lille, 28­29 mai 1963. 40. MILLS J . N . : Variability of the vital capacity of the normal h u m a n subject. ­J. Physio!., London, 1949, 110, 76. 4 1 . M I N E T T E Α . : Expose introductif sur les épreuves p h a r m a c o d y n a m i q u e s . ­ Rapport présente a la commission «bronchite­emphysème» de la C.E.C.Α., N a n c y , 24 septembre 1962, doc. no 6437/62. 42. M I N E T T E Α . : Standardisation des épreuves phar­ m a c o d y n a m i q u e s . ­ Rapport présenté à la c o m ­ mission «bronchite­emphysème» de la C.E.C.Α., L u x e m b o u r g , 7 décembre 1962, d o c . no 2307/63.

II ­ Epidemiologische problemen

43. MINETTE Α.: Le traitement de la bronchite des houilleurs. Problèmes relatifs aux traitements anti­ infectieux et bronchodilatateurs. ­ Rapport présenté à la commission «thérapeutique» de la C.E.C.Α., Lille, 28­29 mai 1963. 44. MINETTE Α.: About the significance of provo­ cation tests with acetylcholine. Discussion. ­ in: Bronchitis II, Second International Symposium, Groningen 1964, Assen (Netherlands), VanGorcum, 1964, 191. 45. MINETTE Α.: Comparaison de médicaments bronchodilatateurs chez les houilleurs. Étude de divers flacons doseurs utilisés dans les pays de la C.E.C.A. ­ Rev. Inst. Hyg. Mines, 1965, 20, 170. 46. MINETTE A. et B RUNTNX M.: Comparaison de bronchodilatateurs divers chez les houilleurs. Intérêt de mélanges associant du méthyl­nitrate d'atropine à l'action sympathicomimétique. ­ Rev. Inst. Hyg. Mines, 1964, 19, 183. 47. MINETTE Α., GEUB ELLE F. et AB RASSART Ch. : Étude critique d'un spirographe nouveau : le Vitalographe. ­ A paraître in «Rev. Inst. Hyg. Mines». 48. MINETTE A. et PATIGNY J.: Comparaison de divers bronchodilatatcurs. Intérêt de l'orciprénaline en aérosol et en flacon doseur. ­ Rev. Inst. Hyg. Mines, 1964, 19, 67. 49. MINETTE A. et PESTIAUX J.: Influence de l'en­ traînement sur la capacité vitale et l'expiration maximum seconde. ­ Communication de l'Inst. Hyg. Mines, 1955, 10, 125, 16. 50. MINETTE Α., VAN WYMEERSCH L., GIELEN E., DEGUELDRE G. et B ELAYEW D.: Étude expérimentale de la fonction respiratoire au cours d'efforts en présence de poussières de mines de charbon. Comparaison de la sensibilité bronchique aux poussières et à l'acétylcholine. ­ Rev. Inst. Hyg. Mines, 1961, 16, 21. 51. MOIA V., STEYAERT J., MODAVE J. ct RUTTEN M.: Essais cliniques avec un nouveau bronchodilatatcur le Th 152. ­ Brux. med., 1965, 45, 577. 52. NUCKEL H.: Aludrin in der Form cines sich selbst vernebelnden Inhalates. ­ Zbl. biol. Aerosol­F orsch., 1961, 10, 27. 53. ORIE N.G.M.: Compte rendu de la réunion de la commission «bronchite­emphysème» de la C.E.C.A. ­ Nancy, 24 septembre 1962, doc. no 8295/62. 54. PATIGNY J. ct MINETTE Α.: L'analyse de variance appliquée à l'interprétation statistique de tests bronchodilatateurs répétés. ­ Rev. Inst. Hyç. Mines, 1964, 19, 102. 55. PESLIN R.: Intérêt ct limites des études de mé­ canique vcntilatoîrc en pneumologie. ­ Poumon, 1963, 19, 123. 56. PETIT J.M.: Physiopathologie dc la dyspnée chez l'asthmatique. ­ Thèse de l'Univcrstité de Liège. Bruxelles, Arscia, 1965, 354. 57. PRIGNOT J., WILLETTE M., DETRY J.M.,

129

DELGRANGE B . et DE MEESTER L.: Effets de l'hydroxydiethylphénamine dans les obstructions ventilatoires réversibles. ­ Pharmacotherapeutica, 1966 (in druk). 58. RAHN H., FENN W . O . and OTIS A.B .: Daily variations of vital capacity, residual air and expira­ tory reserve including a study of the residual air method. ­J. appi Physiol, 1949, Í, 725. 59. SADOUL P.: Table ronde sur l'intérêt pratique des explorations fonctionnelles respiratoires dans l'ex­ pertise de la silicose. XVIe congrès international de médecine du travail. Madrid, septembre 1963. ­ Arch. Mal prof., 1964, 25, 541. 60. SADOUL P., AUB ERTIN N. et GUILLERM J.: Explorations fonctionnelles pulmonaires au cours des pneumoconioses. ­ Rev. Prat., Paris, 1958, S, 15 23. 61. SADOUL P., LACOSTE J. et HERAN J.: Résultats obtenus à l'aide d'un aérosoliseur doseur d'isopropyl­ noradrénalînc chez les bronchiteux dyspnéiques et des asthmatiques. ­ ­4MM. méd., Nancy, 1962, 1, 592. 62. SADOUL P., SAUNIER C. et PHAM Q.T.: Intérêt des examens complémentaires pour le pronostic et la thérapeutique des bronchiteux chroniques. ­ Gaz. méd. F r., 1964, no 20, 3. 63. SARTORELLI E.: Traitement de la bronchite chronique et de l'emphysème. ­ Rapport présenté à la commission «thérapeutique» de la C.E.C.A., Lille, 28­29 mai 1963. 64. TAMMELING G.J. and de VRIES K.: Objective assesment of bronchial obstruction caused by histamine inhalation. ­ Proceedings of the Tuberculosis Research Council, 1961, no. 48, 10. 65. TOURAINE R.: La spirographie de l'asthme ct les tests de provocation. ­J. Méd., Lyon, 1961, 44, 1194. 66. ULMER W.: B ehandlung der B ergmanns­B ron­ chitis. ­ Rapport présenté à la commission «théra­ peutique» de la C.E.C.A., Lille, 28­29 mai 1963. 67. ULMER W.T. : Lung function and bronchodilating drugs. Discussion. ­ in: Bronchitis II, Second Inter­ national Symposium, Groningen 1964, Assen (Netherlands), VanGorcum, 1964. 283. 68. van dc WOESTIJNE K.P.: De statistische long­ en thoraxcompliance. Techniek van bepaling en variaties onder invloed van diepe in­ en expiraties. Proef­ schrift universiteit Leuven 1964. ­ B russel, Arscia, 1964, 264. 69. WALFORD J., LAMMERS Β., SCHILLING R.S.F., van den HOVEN, van GENDEREN D. and van der VEEN Y.G.: Diurnal variation in venti­ latory capacity. An epidemiological study of cotton and other factory workers employed on shift work. ­ Brit. J. industr. Med., 1966, 23, 142. 70. WRIGHT B .M. and McKERROW C.B .: Maxi­ mum forced expiratory flow rate as a measure of ventilatory capacity. With a description of a new portable instrument for measuring it. ­ Brit. med. J., 1959, 2, 1041. 71. WYSS F.: Untersuchungen mit einem neuen Pncumometer. ­ Helv. med. Acta, 1950, 17, 516.

R. van der L E N D E R ) · G. D . LIEM( 2 ) ■ A. V. M . MEY( 3 ) . H . J. S L U I T E R ^ G. J. TAMMELINGÍ 1 ) · K. de VRIES^) ■ N . G. M . ORIE(')

Epidemiologisch onderzoek over de frequentie van chronische bronchitis in Nederland{4) Eén van de methoden om een epidemiologisch onderzoek uit te voeren naar de frequentie van de „Chronic Non­Specific Lung Disease (C N.S.L.D.)", is het onderzoek van een gehele populatie, of een representatieve steekproef hieruit. De laatste jaren heeft dit onderzoek, vooral door het werk van onze Britse collegae, met name Fletcher, Holland en Reid, een belangrijke betekenis gekregen voor het verkrijgen van inzicht in de prevalence van de C.N.S.L.D. en in de rol, die een aantal factoren spelen bij het verloop en mogelijk het ontstaan ervan. In Nederland zijn eveneens reeds een aantal onderzoekingen naar het voor­ komen van C.N.S.L.D. in de bevolking verricht: bij voorbeeld door Doeleman (3), Franssen (7), Rutgers en Mey (12), Zuiderweg (16), van der "Wal (15), Knol (10), en door een werkgroep van T.N. O. (Toegepast Natuurwetenschappelijk Onder­ zoek), in samenwerking met de kliniek van professor Deenstra in Utrecht (14). Hoewel deze onderzoekingen waardevolle gegevens met name voor de „natural history" hebben opgeleverd, is een bezwaar ervan, dat ze zich slecht voor onderlinge vergelijking en voor vergelijking met buitenlandse waarnemingen lenen. Deze vergelijkingsmogelijkheid bestaat wel bij een onderzoek, dat gehouden wordt in de Nederlandse mijnen, waarbij niet alleen ondergrondse en bovengrondse werkers onderling vergeleken worden, doch ook vergelijking met een aantal buiten­ landse waarnemingen en met de thans te bespreken „field surveys" mogelijk is. Zoals in het programma staat, lag het in de bedoeling deze vergelijking hier reeds te geven, maar door onvoorziene omstandigheden lukte het helaas niet meer de gegevens van de Nederlandse Mijnen tijdig uitgewerkt te krijgen. Tot onze spijt moeten deze mededelingen zodoende beperkt blijven tot het onderzoek bij een drietal niet­mijnwerkerspopulaties in Nederland. Wat nu dit onderzoek betreft, in december 1964 hebben wij ons eerste bevolkingsonderzoek verricht. Dit onderzoek vond plaats in de stad Meppel, een plaats met ongeveer 18 000 inwoners, zonder industriële luchtverontreiniging, in een laaggelegen gebied. Inmiddels was er door de gezondheidsorganisatie T.N.O., die ook ons eerste onderzoek financieel gesteund had en tevens hulp verleende bij de uitwerking

') Afdeling Longziekten (Hoofd: prof. Dr. N . G. M. Orie) van de Interne Kliniek (Hoofd: prof. Dr. E. Mandema) van het Academisch Ziekenhuis te Groningen. (2) A r t s bij d e G e z o n d h e i d s O r g a n i s a t i e ( T . N . O . ) s ' G r a v e n h a g e . (3) Destijds D i r e c t e u r G e n e e s k u n d i g e D i e n s t d e r N e d e r l a n d s e S t e e n k o l e n m i j n e n . (4) D e u i t k o m s t e n v a n deze o n d e r z o e k i n g e n zullen i n e e n v o l g e n d e p u b l i k a t i c tevens v e r g e l e k e n w o r d e n m e t de uitkomsten v a n een epidemiologisch onderzoek in de Nederlandse Mijnen.

132

II - Epidemiologische problemen

van de gegevens, een werkgroep gevormd, om een serie van dergelijke onderzoekingen voor te bereiden. Onder auspiciën van deze werkgroep is door een team van ongeveer 60 medewerkers uit de Groninger en Utrechtse Universiteitsklinieken een tweetal onderzoekingen verricht in oktober en november 1965, ieder gedurende een week, waarin per week ruim 1000 personen vrij uitvoerig werden onderzocht. Het eerste onderzoek hiervan werd uitgevoerd in de plattelandsgemeente Vlagtwedde, een streek gelegen op een hoge zandrug in Oost-Groningcn en het tweede in de gemeente Vlaardingcn, een verstedelijkt gebied in de Europoort, met veel industriële luchtverontreiniging. Het onderzoek in Meppcl werd uitgevoerd bij alle mannen van 40-65 jaar, en omvatte de volgende verrichtingen : - bij alle personen: röntgenfoto van de thorax, anamnese volgens M.R.C.E.G.K.S.-richtlijncn, en fysisch onderzoek van de longen, - bij alle personen met positieve anamnese voor C.N.S.L.D. en bij een „random sample" van de overigen: onderzoek naar de cosinofiele cellen van het bloed, cutanc en intracutanc allcrgictcstcn, bepaling van vitale capaciteit en 1 seconde capaciteit, bepaling van de histaminedrempel (bij een random sample) en sputumonderzoek (aspect, cellen, bactericle flora). In Vlagtwedde en Vlaardingcn werd steekproef van alle mannen en vrouwen van a-select genomen uit de bevolkingsregisters. 1000 mannen en vrouwen onderzocht, waarbij plaatsvonden :

het onderzoek uitgevoerd bij een 40-64 jaar. Deze steekproef werd In beide plaatsen werden ruim de volgende verrichtingen bij allen

- röntgenfoto van de thorax, anamnese met behulp van de M.R.C.E.G.K.S.-qucstionnairc, fysisch onderzoek van de longen, onderzoek naar het aantal cosinofiele cellen in het bloed, cutané en intracutanc allergietcsten, bepaling vitale capaciteit en 1 seconde capaciteit, onderzoek naar het bestaan van ongelijkmatige ventilatie door middel van helium uitwascurvcs, bepaling van de histaminedrempel bij een „random sample", onderzoek van sputum (hoeveelheid in het eerste uur na het opstaan, aspect, cellen en bactcriële flora) en bij een „random sample" een onderzoek naar de reactiviteit van het ncusslijmvlies. Een deel van de gegevens van deze onderzoekingen is tlians uitgewerkt, waarover ik U enkele mededelingen zou willen doen.

133

II - Epidemiologische problemen

Tabel 1 - Aanwezigheid van borstklachtcn bij mamien van 40-65 jaar in Meppel (1964) - Verdeling in 5 leeftijdgroepen Vragenlijst M.R.C-E.G.K.S.

Vraag 5 aanhoudende hoest Vraag 10 aanhoudend opgeven van sputum Vraag 14 dyspnoe van het type 2 of meer

40-45 jaar Nt 585

46-50 jaar Nt432

51-55 jaar Nt404

56-60 jaar Nt354

61-65 jaar Nt290

40-65 jaar Nt 2065

123 (21,0%)

88 (20,3%)

94 (23,2%)

81 (22,8%)

77 (26,5%)

463 (22,4%)

85

61

73

52

60

331

(14,5%)

(14,1%)

(18,0%)

(14,6%)

(20,6%)

(16,0%)

57

56

69

77

82

341

(21,7%)

(28,2%)

(16,5%)

43

34

178

(12,1%)

(11,7%)

(8,6%)

20 (5,6%)

18 (6,2%)

93 (4,5%)

(9,7%) 31

(12,9%) 1 (17,0%) 25

45

Vraag 15 reutels gedurende de meeste dagen of nachten

(5,2%)

(5,7%) ! (11,1%)

Vraag 22 (16) aanvallen van dyspnoe

17 (2,9%)

21 (4,8%)

17 (4,2%) !

Tabel 1 toont de presentie van borstklachten bij mannen van 40-65 jaar in Mcppcl, verdeeld over 5 leeftijdgroepen. Hieruit blijkt, dat het hoesten en opgeven gedurende minstens drie maanden van het jaar, minder met het stijgen van de leeftijd toenemen, dan dit het geval is met de dyspnoe en ook met het piepen op de borst. De lccftijdsinvloed op deze symptomen lijkt dus ongelijk te zijn. Tabel 2 geeft een vergelijking enerzijds van de Nederlandse onderzoekingen onderling, anderzijds van deze met een Amerikaans onderzoek en een Engels onderzoek. Het Engelse onderzoek is het onderzoek van Holland en Reid (8) (9), die in Engeland een vergelijkend onderzoek deden bij mannen met dezelfde werkzaamheden bij de posterijen, enerzijds in London, met veel industriële luchtverontreiniging, anderzijds in een drietal steden, de „Country Towns", waar dit minder het geval was. Het Amerikaanse onderzoek werd uitgevoerd door Sharp en medewerkers (13) in een buitenwijk van Chicago, waar minder luchtverontreiniging was dan in Chicago zelf. Er blijkt voor Vlagtwedde een goede overeenkomst te zijn met Meppel wat betreft de subjectieve symptomen. In Vlaardingcn daarentegen is het aantal mannen met klachten over opgeven van sputum groter. De cijfers voor de dyspnoe komen in de drie Nederlandse plaatsen goed overeen. Sharp en medewerkers vonden een presentie van symptomen, waarmee die van Meppel en Vlagtwedde goede overeenkomen; Holland en Reid vonden echter in London een veel hogere presentie van hoesten en opgeven dan wij in

134

II - Epidemiologische problemen

Tabel 2 - Aanwezigheid van borstklachten bij mannen boven 40 jaar bij onderzoekingen van verschillende bevolkingsgroepen Nederland Vragenlijst M.R.C.-E.G.K.S.

Vraag 5 a a n h o u d e n d e hoest V r a a g 10 aanhoudend opgeven van sputum

Vlagt wedde 1965 Vlaardingcn (platte(industrieland) gebied) 40-59 jaar 40-59 jaar Nt469 Nt572

Meppel 1964 (kleine stad) 40-60 jaar NM775 n

? 0 /

Engeland

Verenigde Staten Sharp en medew. Chicago (1961) 43-58 jaar Nt 1887

40-59 jaar Nt250

40-59 jaar Nt426

Holland en Kei d London Platteland (1960) (1961)

'°

24,1%

27,8%

18,5%

39,2%

35,4%

1 15,2%

14,3%

24,3%

19,9%

40,0%

29,5%

6,6%

5,8%

4,1%

9,2%

3,3%

9,4%

7,2%

5,2%

18,0%

15,0%

4,4%

1.7%

5,0%

1,2%

3,7%

~ '

1

V r a a g 14 dyspnoe van het type 2 of meer

4,9%

V r a a g 15 reutels g e d u r e n d e d e meeste dagen ofnachten

8,1%

V r a a g 22 (16) aanvallen v a n d y s p n o e

4,2%

!

,

Vlagtwedde en Meppel; de uitkomsten van het onderzoek in Vlaardingcn liggen, althans voor het opgeven van sputum, liier tussen in, en benaderen de cijfers die in de „Country Towns" werden gevonden. Voor de dyspnoc is er een goede overeenkomst tussen de „Country Towns", Chicago en de drie Nederlandse plaatsen, London heeft daarentegen duidelijk meer mannen met klachten over dyspnoc. In tabel 3 wordt een vergelijking gemaakt tussen de mannen in Vlagtwedde en Vlaardingcn, met dezelfde rookgewoonte, althans in kwalitatieve zin. Het was helaas niet mogelijk nog tijdig ook de gerookte hoeveelheid hierin te betrekken. Het blijkt, dat er een groot verschil is in hocstklachtcn tussen de sigarettenrokers enerzijds en de sigaren of pijprokers, de cx-rokers en de nict-rokers anderzijds. De dyspnoe daarentegen lijkt door de rookgewoonte nauwelijks te worden beïnvloed. In de tweede plaats blijkt, als men de mannen met dezelfde rookgewoonte in Vlaardingcn gaat vergelijken met mannen in Vlagtwedde, dat er een groot vcrsclül is tussen de plaatsen wat betreft de klachten over hoesten en opgeven bij de groep van de sigarettenrokers; dit verschil tussen de plaatsen is bij de andere rokersgrocpen niet zo uitgesproken aanwezig. Ook is er tussen de mannen van Vlagtwedde enerzijds en die van Vlaardingcn anderzijds niet een constant verschil in de dyspnocklachtcn.

II - Epidemiologische problemen

135

Tabel 3 - Vergelijking van de borstklachten bij mannen met dezelfde rookgewoonten in een agrarisch gebied en in een verontreinigd industriegebied Uitsluitend sigaretten Vragenlijst M.R.C.-E.G.K.S.

Vlagt- Vlaarwedde dingen (platte- (induland) strie) Nt218 Nt333

Uitsluitend pijp/sigaren

Sigaretten en pijp/sigaren Vlagtwedde (platteland) Ntl22

Vlaardingcn (industrie) Ntl21

Vlagtwedde (platteland) Ntll4

Vlaardingen (industrie) Nt49

Ex-rokers Vlagtwedde (platteland) Nt52

Vlaardingen (industrie) Nt99

Niet rokers Vlagtwedde (platteland) Nt42

Vlaardingcn (industrie) Nt51

Vraag 5 aanhoudende hoest

28,9% 36,6% 30,3% 38,8% 16,6% 14,3% 17,3%

Vraag 10 aanhoudend opgeven van sputum

13,6% 32,1% 18,8% 28,9% 15,7% 16,3% 18,0%

Vraag 14a dyspnoe van het type 2 of meer

28,9% 30,9% 24,6% 35,0% 25,2% 18,4% 38,9% 22,% 0 19,0% 41,7%

Vraag 14b dyspnoe van het type 3 of meer

6,4%

5,7%

5,7%

9,2%

8,7%

2,0% 16,7%

8,1% 11,9% 11,8%

n,i%

8,0%

7 , 1 % 11,8%

4,8% 13,9%

Tabel 4 - Vergelijking van de borstklachtcn bij vrouwen met dezelfde rookgewoonten in een agrarisch gebied en in een verontreinigd industriegebied Uitsluitend sigaretten Vragenlijst M.R.C.-E.G.K.S.

Vlagtwedde (platteland) Nt 42

! ¡

Niet-rokers

Vlaardingcn (industrie) Nt134

Vlagtwedde (platteland) Nt531

Vlaardingen (industrie) Nt529

Vraag 5 aanhoudende hoest

7,3%

21,6%

3,7%

14,0%

Vraag 10 aanhoudend opgeven van sputum

4,8%

14,2%

3,3%

10,6%

Vraag 14a dyspnoc van het type 2 of meer

30,9%

46,2%

32,0%

50,0%

Vraag 14b dyspnoc van het type 3 of meer

7,0%

12,7%

8,9%

22,0%

Bij de vrouwen vindt men dezelfde tendens (tabel 4): enerzijds verschil in klachten over hoesten en opgeven tussen de sigarettenrokers en de niet-rokers

136

7/ - Epidemiologische problemen

(hoewel dit verschil minder groot is dan bij de mannen), anderzijds meer klachten over hoesten en opgeven bij de vrouwen in Vlaardingcn ten opzichte van Vlagtwedde in de vergelijkbare rokersgrocpen. In tegenstelling tot de mannen vindt men bij de vrouwen van Vlaardingcn ook duidelijk meer dyspnoe, de rookgewoonte lijkt hier op de dyspnoe weinig invloed te hebben. Ofschoon in alle groepen de mannen meer hoesten en opgeven, blijkt dat de vrouwen meer dyspnocklachtcn hebben. Men zou hieruit met het nodige voorbehoud de volgende conclusies kunnen trekken: 1. Het roken van sigaretten lijkt een duidelijk verergerende invloed te hebben op de klachten over hoesten en opgeven van sputum; deze invloed is minder duidelijk bij de klachten over dyspnoc. 2. Er is in Vlaardingen, of in de Vlaardingcr bevolking een factor aanwezig, die versterkend lijkt te werken op het effect van sigaretten roken ten aanzien van hoesten en opgeven van sputum. Ten aanzien van de dyspnoe, vooral bij de mannen, is dit minder duidelijk. Deze factor zou industriële luchtverontreiniging kunnen zijn. 3. In de groep, die weinig of geen invloed van industriële luchtverontreiniging heeft ondergaan, en die niet heeft gerookt, blijkt toch een niet onaanzienlijk, aantal mensen (vooral mannen) klachten te hebben over hoesten en opgeven. Verder lijkt het voorkomen van dyspnoc veel minder afhankelijk te zijn van roken en luchtverontreiniging dan het voorkomen van hoesten en opgeven. 4. De mannen hebben meer klachten over hoesten en opgeven dan de vrouwen (ook bij dezelfde rookgewoonten), het omgekeerde geldt voor de dyspnocklachtcn. Hoewel wij dus ervaringen van een aantal auteurs, niet name ook in Engeland, wat betreft de invloed van de exogene factoren roken en industriële luchtverontreiniging kunnen onderschrijven, menen wij, dat niet het gehele beeld van de C.N.S.L.D., onder andere zoals het zich in de onderzochte populaties manifesteert, verklaard kan worden met alléén deze factoren. Het lijkt niet onredelijk aan te nemen, dat er bij C.N.S.L.D. meer oorzakelijke factoren aanwezig zijn dan de twee bovengenoemde, waarbij het mogelijk is, gezien de genoemde discrepantie tussen de presentie van dyspnoc en de presentie van hoesten en opgeven, dat althans een aantal van deze factoren de dyspnoe enerzijds en het hoesten en opgeven anderzijds, los van elkaar en mogelijk verschillend beïnvloeden.

II - Epidemiologische problemen

137

Tabel 5 - Gemiddelde waarden voor de VC en de 1-sec. waarde bij mannen tussen 40-65 jaar te Meppel. Verdeling in gevallen met of zonder C.N.S.L.D (voorlopige definitie: zie tekst) Vitale Capaciteit Leeftijd

C.N.S.L.D. + Nt gem. (ml)

1 seconde waarde

C.N.S.L.D.— Nt gem. (ml)

C.N.S.L.D.+ Nt gem. (ml)

C.N.L.S.D.— Nt gem. (ml)

40-45 jaar

248

4 302

153

4 430

248

3 007

153

3 270

46-50 jaar

179

4 026

111

4 361

179

2 675

111

3 074

51-55 jaar

186

3 977

95

4177

186

2 611

95

2 887

56-60 jaar

165

3 611

81

3 834

165

2 293

81

2 685

61-65 jaar

148

3 395

59

3 759

148

2 084

58

2 529

Na deze gegevens over de anamnese, wil ik U graag nog een paar voorlopige resultaten meedelen betreffende enkele objectieve symptomen, van het onderzoek in Meppel. Tabel 5 toont de gemiddelden van vitale capaciteit en 1-seconde capaciteit (FEV 1,0) in de C.N.S.L.D.-positieve en C.N.S.L.D.-negaticve groepen. Wij hebben hierbij de C.N.S.L.D. gedefinieerd als de aandoeningen, die gekenmerkt zijn door minstens drie maanden per jaar hoesten en/of opgeven van sputum, en/of kortademigheid in aanvallen of bij inspanning en/of piepen op de borst. We hebben dus aan de definitie, zoals Fletcher (5) die voorstelde op het eerste bronchitis-symposium in Groningen, het piepen op de borst toegevoegd. We hebben dit voorlopig gedaan om naar ons idee de controlegroep zoveel mogelijk klachtenvrij te houden. Hierdoor zullen echter de objectieve afwijkingen in de C.N.S.L.D.-positieve groep minder duidelijk uitkomen, de objectieve afwijkingen in de C.N.S.L.D.-negatievc groep krijgen des te meer betekenis. Het blijkt nu, dat er een duidelijk verschil bestaat tussen de groep mét en de groep zonder C.N.S.L.D. Er is verder een duidelijke invloed van de leeftijd aanwezig. Tabel 6 geeft de vitale capaciteit en de 1-seconde capaciteit weer als percentage van een normaalwaardc. (We kozen hier de waarden van de Kroon, Joosting

138

II - Epidemiologische problemen

Tabel 6 - Vitale capaciteit en 1 seconde waarde bij mannen tussen 40-65 jaar te Meppel, in procenten van de theoretische waarde (de Kroon en medewerkers) Leeftijd

40-45 jaar

Vitale capaciteit C.N.S.L.D. +

' C.N.S.L.D.—

1 seconde waarde C.N.S.L.D.+

C.N.S.L.D —

80,3

82,1

80,4

86,8

77,8

82,7

76,0

85,8

51-55 jaar

77,8

82,3

77,1

85,8

56-60 jaar

74,9

78,2

73,0

84,8

61-65 jaar

73,7

80,2

71,0

85,2

en Visser (11), die gebaseerd zijn op een groep arbeiders van enkele Nederlandse staalbedrijven en die over het algemeen iets lager liggen dan de waarden van Cara (1) (2), waarmee ze te zijner tijd nog vergeleken zullen worden.) U ziet nu, dat onze waarden, ook in de C.N.S.L.D.-ncgaticvc groep, duidelijk lager liggen dan de berekende waarden. Een deel van dit verschil zal waarschijnlijk worden veroorzaakt doordat wij de waarden in ATPS hebben weergegeven, de waarden van de Kroon en anderen zijn in BTPS gegeven. Dit verklaart echter ongeveer een verschil van 10 °/0. Wij menen dan ook, dat een deel van het verschil waarschijnlijk verklaard moet worden door het feit, dat arbeiders in staalbedrijven een geselecteerde populatie vormen. Overigens blijkt tevens, dat afgezien van het niveauvcrsclu'l, de op lengte en leeftijd gestandaardiseerde waarden, in de C.N.S.L.D.-ncgaticvc groep, constante waarden in alle leeftijdsgroepen geven, hetgeen voor de C.N.S.L.D.-positieve groep, waarschijnlijk ten gevolge van het toenemen van de obstructie op oudere leeftijd, beslist niet het geval is. Vergelijking van onze gemiddelde longfunctiewaarden in de totale groep mamien van Meppel, met die van de mannen uit het onderzoek van Sharp (tabel 7) geeft aan, dat de gemiddelde waarden voor de FEV ( 0 van Meppel iets lager liggen dan die in Chicago, daarentegen liggen de waarden, die Holland en Reid vonden lager dan de waarden van Meppel, hetgeen overeenkomt met de anamnestische verschillen. Hoewel dus Londen anamnestisch en functioneel meer mensen met C.N.S.L.D. lijkt te hebben, bleek dit niet uit het percentage sputum, dat werd ingeleverd. Het percentage mannen, dat in Meppel sputum inleverde (en goed sputum) blijkt veel groter te zijn dan door Holland en Reid (9) en ook dan door Fletcher

139

II - Epidemiologische problemen

Tabel 7-Gemiddelde waarden voor de Tiff, in verschillende groepen van de bevolking bij mannen met en zonder vermoeden op C.N.S.L.D in de anamnese Holland en Reid Londen Platteland

1 Gemidd.

Leefti

Tiff.

40-49jaar 50-59jaar

2,57 2,28

¡

Meppel 1964

Sharp en medewerkers

Meppel 1964

Gemidd. Tiff.

Leeftijd

Gemidd. Tiff.

Leeftijd

Gemidd.

Leeftijd

Gemidd. Tiff.

2,86 2,60

40-50jaar 51-60jaar

2,98 2,57

43-58jaar

3,01

40-60jaar

2,81

Holland en medew. McKesson Vitalor

Spirograaf Lode ATPS Meppel

Tin.

Sharp en medew. McKesson Vitalor

Tabel 8 - Percentage mannen met sputum in enkele Engelse steden in vergelijking met de gegevens van Meppel Sputum

Geen sputumflesje teruggebracht

Flesje niet teruggebracht

39,2 37,8

41,6 57,7

19,2 4,5

Fletcher (G.P.O.) 40-59 Londen Fletcher (L.T.E.) 40-59 Londen

46,4 43,1

38 46,2

15,6 10,3

Meppel

67,4

16,3

16,3

Holland en Reid

40-59 Londen 40-59 Platteland

40-65 (totaal 1 023)

(4) (6) werden gevonden (tabel 8). Wc konden dit aanvankelijk niet verklaren, tot we op het idee kwamen, dat er hier wel eens een seizoensinvloed in het spel zou kunnen zijn. Wij hebben namelijk het onderzoek verricht in december, Holland en Reid in de voorzomer, en Fletcher liet sputum inleveren in februari, maart en augustus. Mogelijk heeft dit invloed gehad; in ieder geval geeft dit aanleiding voorzichtigheid te betrachten in het trekken van conclusies uit éénmalige waarnemingen. Tot slot nog een enkel woord over het onderzoek naar de reactiviteit van de bronchi. De Vries heeft U al gezegd, hoe de drempelwaarde voor histamine wordt bepaald. Er blijkt nu een fraai correlatie te zijn van deze drempelwaarde met de anamnese en met de leeftijd (afbeelding 1), echter ook hier geldt, zoals bij vrijwel alle objectieve onderzoekingen op het epidemiologisch terrein, dat er een vrij groot aantal gestoorde drempels voorkomt bij de C.N.S.L.D.-negatieve groep, hetgeen in tegenstelling is met onze klinische ervaring. Een verklaring hiervoor kunnen wij nog niet geven.

140

II ­ Epidemiologische problemen

CNSLD

CNSL D

CNSL D

CNSLO

CNSl Π

Total des cas : 259 hommes

40­45 EIE3 2 :­1mg/ml

46­50

51­55

I M 2 8 + 4mg'ml

56­60

61­65 Ans

E S 3 32 + 16mg ml

A f b e e l d i n g 1 ­ Hyperre­activiteit v o o r h i s t a m i n e ( m g / m l )

Ik hoop, dat ondanks het feit, dat ik U slechts beperkte en voorlopige gegevens heb kunnen verstrekken, waaruit hier en daar misschien wel wat al te premature conclusies zijn getrokken, bovenstaande toch een indruk heeft gegeven van de mogelijkheden die er liggen bij het epidemiologisch C.N.S.L.D.­ondcrzoek. De gegevens betreffende de veelvuldigheid van de te Vlaardingcn en Vlagtwedde waargenomen ziekteverschijnselen zijn sinds het verschijnen van dit rapport mecano­ grafisch gecontroleerd. De resultaten van deze controle vertonen hier en daar geringe verschillen met de in dit werk gedrukte getallen. De definitieve cijfers zijn bij de auteurs verkrijgbaar.

Bibliografie 1. CARA M.: Dépouillement dc l'enquête statistique sur les valeurs fonctionnelles ventilatoires; étude préliminaire. Document C.E.C.A. 7489 no 56. 2. CARA M.: État du dépouillement de l'enquête statistique sur les valeurs fonctionnelles ventilatoires des sujets normaux. Document C.E.C.A. 6082 no 58. 3. DOELEMAN F.: Sociaal­geneeskundige studies over asthma bronchiale, VanGorcum, Assen (Nether­ lands), 1957. 4. FLETCHER C M . . ELMES P.C.. FAIRI3AIRN A.S. and W O O D C.H. : The significance of respi­ ratory symptoms and the diagnosis of chronic bronchitis in a working population. ­ Brit. mcd. _ƒ., 1959, It, 257.

5. FLETCHER C M . : Definition and classification oí bronchitis, asthma and emphysema, p. 273. In: Bronchitis 1, An International Symposium. Ed. by N.G.M. Orie and H.J. Sluiter. VanGorcum, Assen (Netherlands), 1961. 6. FLETCHER C M . and TINKER C M . : Chronic Bronchitis: A further study of simple diagnostic methods in a working population. - liri'/, mcd. J., 1961, I, 1491. 7. FUANSSEN M.G.C: Het voorkomen van allergic onder studenten. - Ned. T. Ccnccsk., 1957, 101, H47. 8. HOLLAND W . W . : Epidemiological surveys of chronic respiratory disease in England. M.D, thesis., London, 1964.

II - Epidemiologische problemen

9. HOLLAND W.W. and REID D.D.: The urban factor in chronic bronchitis. - Lancet, 1965, I, 445. 10. KNOL K.: Een klinisch en epidemiologisch onderzoek naar de betekenis van bronchiale hyperreactiviteit bij kinderen met chronische aspecifieke respiratoire aandoeningen (Cara). Proefschrift. Groningen, 1965. 11. KROON (de) J.P.M., JOOSTING P.E. et VISSER B.F.: Les valeurs normales de la capacité vitale et du volume expiratoire maximum seconde. - Arch, mal. prof., 1964, 25, 17. 12. RUTGERS V.H. und MEY A.V.M.: Die Korrelation zwischen asthmatischer Prädisposition und respiratorischen Krankheiten bei Bergleuten. IV. Internationale Staublungcntagung vom 3. bis 5. April 1962, Münster. In : Fortsein. Staublungenforsch., p. 341. Niederrheinische Druckerei, Dinslaken, 1963.

141

13. SHARP J.T., PAUL O. LEPPER M.H., McKEAN H. and SAXTON J.A.: Prevalence of chronic bronchitis in an American male urban industrial population. - Amer. Rev. resp. Dis., 1965, 91, 510. 14. T.N.O.-werkgroep inzake onderzoek naar het voorkomen van longafwijkingen bij arbeiders in ijzer- en staalgieterijen: Symposium over het voorkomen van longafwijkingen bij arbeiders in ijzer- en staalgieterijen (1964). - Tijdschr. voor Soc. Geneeskunde, 1965, 43, 750. 15. WAL (van der) A.M.: Chronische aspecifieke respiratoire aandoeningen (Cara) als voorwaarde voor het ontstaan van bronchuscarcinoom. Proefschrift. Groningen, 1964. 16. ZUIDERWEG A. : Over het voorkomen van asthma (chronische aspecifieke respiratoire aandoeningen) in een huisartsenpraktijk in Z.O.-Groningen. Proefschrift. Groningen, 1962.

Discussies over aetio-pathogenetische, epidemiologische en farmacodynamische problemen Discussieleiders : F. LAVENNE G. WORTH

Discussies over aetio-pathogenetische, epidemiologische en farmacodynamische problemen

145

DOFNY, E.: Opmerkingen naar aanleiding van het exposé van prof. W o r t h . Prof. W o r t h heeft in zijn exposé aangetoond, dat respiratoire stoornissen zich bij mijnwerkers vroegtijdig kunnen manifesteren. Het blijkt, dat deze bij mijnwerkers zonder pneumoconiose belangrijker zijn dan bij een controlegroep uit de bevolking. Ik zou twee vragen willen stellen: 1. Is het wel zeker, dat deze mijnwerkers, geclassificeerd als niet pneumoconiotisch, werkelijk niet door deze aandoening aangetast waren; Ongetwijfeld was er geen röntgenologisch zichtbare pneumoconiose in deze gevallen, maar ging het in feite niet o m personen, waarbij de ziekte zich röntgenologisch nog niet gemanifesteerd had, anders gezegd personen, waarbij de latente periode nog niet voorbij was; 2. Is het anderzijds in de praktijk mogelijk o m bronchitis of pneumoconiose als oorsprong van de verschijnselen van respiratoire insufficiëntie aan te geven? Bovendien, wanneer er sprake is van een bronchitis-actiologie, hoe kunnen we dan weten, of de chronische bronchitis als primair of secundair moet worden beschouwd: Het schijnt, dat dit probleem momenteel onoplosbaar is.

THONON, D.: Opmerkingen naar aanleiding van de exposés van de professoren Symanski en Worth. Als bedrijfsarts kan ik wel zeggen, dat ik op wetenschappelijk gebied ontegenzeglijk veel leer tijdens dit symposium. Niettemin geven de briljante voordrachten, die vandaag gehouden zijn, haast geen nauwkeurige en vooral geen praktische richtlijnen over de manier, waarop een bedrijfsarts in de ijzer- en staalindustrie zijn medisch beleid zou kunnen richten ten opzichte van het vóórkomen van chronische bronchitis, wat toch belangrijk is, een medisch beleid, dat rekening dient te houden met een sociaal verantwoorde en doeltreffende inzet van de arbeidskrachten. Sommigen zeggen, dat essentiële bronchitis veel frequenter voorkomt dan men denkt, in het bijzonder bij arbeiders, die aan de prikkelende werking van stof blootgesteld zijn, zelfs van niet-silicogccn stof; anderen zeggen dan nog, dat tekenen van functionele respiratoire insufficiëntie, die te wijten zijn aan chronische bronchitis, eerder optreden dan een eventuele pneumoconiose op het röntgcnbccld te zien is, en wel voor leeftijdgroepen van arbeiders, die normaal geschikt geacht worden 10

146

Discussies over aetio-pathogenetische, epidemiologische ai farmacodynamische problemen

voor zwaar werk en hun werk doen in heel ongunstige omstandigheden, zoals in een smclterij. Deze gegevens roepen voor ons, bedrijfsartsen, het probleem op van de geschiktheid voor het werk, niet alleen bij indiensttreding, maar ook bij het handhaven van de arbeiders op deze werkpunten. Ik zou bijna zeggen, dat er op die manier nieuwe zorgen bij komen bij de beslommeringen die wij al hebben; heel in het bijzonder gaat het om de volgende punten : Keuringsonderzoek Is het als conclusie van de onderzoekingen mogelijk om ten behoeve van de bedrijfsarts een of meer criteria aan te geven betreffende geschiktheid voor werkpunten, waar men blootgesteld is aan de voortdurende inwerking van sterke stofconcentratics zoals bij voorbeeld de ijzcrsmcltcr, de ijzergicter of hulp-gieter bij de ovens LDM, waar het probleem van de rode dampen in algemene zin nog lang niet is opgelost. Periodiek controle-onderzoek Op welk moment van een evoluerende chronische bronchitis en met welke schattingscritcria kan de bedrijfsarts zijn medische autoriteit in de schaal leggen ten opzichte van de vele nict-medischc invloeden van sociale of economische aard om de arbeider, die verschijnselen vertoont, definitief te verwijderen van zijn werkpunt; Dit probleem is des te gecompliceerder, omdat er betreffende het reclasseren van personen met een respiratoire insufficiëntie geen coherente en duidelijke richtlijnen bestaan, die het ons mogelijk maken onze medische beslissing in sociaal opzicht een betere basis te geven. Bovendien kan het probleem van het verwijderen van rcntetrckkcndc silicosclijders van bepaalde werkpunten in de ijzer- en staalindustrie aanzienlijke moeilijkheden opleveren; sommigen zeggen immers, dat de evolutie van een silicose soms zo langzaam kan verlopen, met name in de gieterij, dat een definitieve verwijdering noch sociaal, noch medisch gerechtvaardigd is. Conclusie: deze overwegingen in aanmerking genomen mag ik de wens uiten, dat er aanvullende onderzoekingen of activiteiten worden verricht onder auspiciën van de Hoge Autoriteit om de bedrijfsarts de resultaten van het fundamentele onderzoek in een op de praktijk afgestemde vorm te geven betreffende criteria over de arbcidsgcscliikthcid van lijders aan chronische bronchitis waardoor men de bedrijfsartsen, op wie in laatste instantie de verantwoordelijkheid berust van de fysieke gezondheid van de arbeider, een wetenschappelijke basis kan geven.

Discussies over aetio-pathogenetische, epidemiologische en farmacodynamische problemen

WORTH, G.: Antwoord op de interpellatie van dr. Dofny. De vraag van dr. Dofny, hoe het komt, dat bij onze onderzoekingsgroep mijnwerkers zonder röntgenologisch zichtbare silicose reeds functionele afwijkingen vertoonden, die arbeiders van gelijke leeftijd, die niet aan stof waren blootgesteld, niet hadden, zou ik helemaal volgens zijn eigen vermoedens willen beantwoorden. Hier zijn namelijk reeds pneumoconiotische veranderingen in de zin van focaal centrolobulair emfyseem aanwezig, misschien ook van andere laesies in de bronchiolen, die met behulp van de gebruikelijke klinische en röntgenologische diagnostiek nog niet te vinden zijn. Bij een afzonderlijk geval zal de clinist toch nauwelijks in staat zijn met zekerheid een verband te leggen tussen de afwijkingen van de functieparameters afzonderlijk en bepaalde morfologische veranderingen. Zoals bekend kan de longfunctiediagnostiek noch een juist uitsluitsel over de aard van een pathologisch anatomische verandering geven noch over de aetiologie ervan. Daarom is het van zuiver functioneel oogpunt moeilijk uit te maken, in hoeverre bepaalde longfunctie-afwijkingen zijn terug te voeren op zuiver silicotische laesies, die röntgenologisch goed zichtbaar zijn, of op andere niet-silicotischc laesies, die men röntgenologisch niet zonder meer kan ontdekken.

ZORN, O.: Opmerkingen naar aanleiding van het exposé van prof. W o r t h . 1. Reeds jaren beijver ik mij o m tot een kritische revisie te komen, van het begrip „inert stof"; ik ben blij, dat dit voorstel een nieuwe impuls krijgt. 2. Ik zou echter willen voorstellen, dat men dit klinisch bij het uitgebreide begrip „pneumoconiose" laat. 3. Naar mijn mening kan men het werk van prof. W o r t h , dat met veel moeite tot stand is gekomen, alleen maar toejuichen. Ik vraag me alleen af, of men uit de tijdsduur van de stofexpositic en de geconstateerde prestatievermindering in het algemeen kan concluderen, dat men een longfunctie-devaluatie altijd kan terugvoeren op het ingeademde stof. Spelen hier - buiten de diverse geïnhaleerde mineralen - niet nog andere complexe factoren een rol, waarvan in enige voordrachten sprake was ; 4. Prof. W o r t h heeft onderscheid gemaakt tussen : a) silicotische (röntgenologisch zichtbare) laesies, en b) door stof veroorzaakte laesies (volgens hem niet zichtbaar).

röntgenologisch

147

148

Discussies over aetio-pathogenetische, epidemiologische en farmacodynamische problemen

Als men het röntgcnbeeld heel in het algemeen bekijkt, heeft men een twee-dimensionaal beeld van een drie-dimensionaal lichaam voor zich. Dat hierdoor de minerale componenten afzonderlijk niet te zien zijn, wordt voor bepaalde gevallen niet bestreden. Houdt men zich echter zuiver wetenschappelijk bezig met de röntgenanatomie, uitgaande van de radiohistologie en semi-radiologie van de Gough-coupes en de tcleradiografic met de stcrcoscopischc bril, dan zal men de fysische kwaliteiten van de x-stralen maximaal kunnen benutten, mits men het grensvlak van de vaten en bronchi telkens tangcntiaal instelt. Men herkent dan de afbuiging respectievelijk afsluiting van de vaten, en ook het veranderde bindwcefscl in de omgeving van de bronchi, evenals het ccntrolobulaire emfyseem. Tot nu toe gaat het slechts om onderzoekresultaten, die nog niet gepubliceerd zijn. Ik hoop echter, dat men over eenjaar deze resultaten met behulp van een bijzondere techniek objectief kan laten zien. Ik zou het toejuichen, als ook van andere zijde dit probleem met de voorgestelde techniek werd bestudeerd en mijn bevindingen zouden worden bevestigd.

WORTH, G :

Antwoord op de interpellatie van dr. Zorn. Ik heb reeds in mijn referaat erop gewezen, dat het begrip „mijnarbeid" naast het stofgevaar ook andere professionele factoren impliceert. Daar het bij de controlegroep echter ook om arbeiders gaat, die zwaar werk verrichten en die gedeeltelijk ook aan klimatologische invloeden blootgesteld zijn, zijn wij van mening, dat het essentiële kenmerk bij mijnwerkers de langdurige stofexpositic is, temeer daar ook recentere pathologisch-anatomische bevindingen (Giese, Grailles, Gough, Hcpplcston, Kühne, Otto) het bestaan van heel bepaalde pulmonale laesies aantonen, waarvan de oorzaak uitsluitend moet gezocht worden in de inwerking van stof. En op deze laesies berusten ons inziens in de grond van de zaak ook de longfunctie-afwijkingen bij mijnwerkers zonder röntgenologisch zichtbare silicose in vergelijking met arbeiders van dezelfde leeftijd, die niet aan stofinademing zijn blootgesteld. Wat de pneumoconiotischc vlekjes op het röntgcnbeeld betreft, kunnen wc zeggen, dat ons uit latere obducties geen geval bekend is, waarbij het uitsluitend om stofophopingen ging zonder een of andere wccfsclreactic. Altijd was er in deze gevallen ook de een of andere reactie van het weefsel te zien op het stof, meestal fibrotischc laesies. Men zou voor onze vermelde longfunctie-afwijkingen ook nauwelijks een voldoende verklaring kunnen vinden, indien het bij de aan stof blootgestelde arbeiders uitsluitend ging om stofafzettingen. Ten slotte is het op grond van de nieuwste pathologisch-anatomische bevindingen voldoende bekend,

Discussies over aetio­pathogenetische, epidemiologische en farmacodynamische problemen

149

dat juist deze stofafzettingen aanleiding zijn tot min of meer sterke weefsellaesies en deformeringen van vaten en bronchiolen, evenals tot bepaalde emfysemateuze ver­ anderingen. In tegenstelling tot de silicotische laesies is de röntgenfilm helaas bij lange na niet een zo zekere methode voor de diagnostiek van de diverse soorten emfyseem en bronchitis als de heer Zorn nu denkt, dat met behulp van de drie­ dimensionale röntgentechniek de diagnostiek van emfyseem in zijn diverse soorten en van bronchitis essentieel verbeterd wordt, dan zouden wij in de toekomst bij de beoordeling van afzonderlijke gevallen heel goed geholpen zijn. MINETTE, Α.: Betreffende de prikkelende werking van mijnstof op de ademhalingswegen. Prof. Worth heeft ons aangetoond, dat het werk in de steenkolenmijnen op de lange duur een statistische vermindering van de respiratoire functie met zich meebrengt. In zijn inleiding heeft hij erop gewezen, dat in vroegere werken, name­ lijk die van prof. Lavcnne, niet naar voren is gekomen, dat er tekenen van acute bronchoconstrictie zijn na een verblijf ondergronds. Het lijkt me interessant om hieraan de resultaten toe te voegen van een onderzoek, dat wij in een experimentele stofkamer hebben verricht met scherp gecontroleerde stofconcentraties, die ver­ gelijkbaar zijn met die in de mijn (Minette en medewerkers Rev. Inst. Hyg. Mines, 1961, 16, 21). Dit onderzoek had betrekking op 44 willekeurige mijnwerkers, die erin hadden toegestemd om gedurende één uur in de stofkamer te verblijven en er matig zware arbeid te verrichten. Dit had geen enkele verandering van hun auscultatole bevindingen tot gevolg en geen enkele significante verandering in hun spirometrie. Men heeft eveneens dit onderzoek aangegrepen om de gevoeligheid voor acetylcholine te vergelijken met de vermindering van de FEV bij bepaalde personen na verblijf in een stoffige omgeving. Er is in dit opzicht geen enkel paral­ lellisme gevonden.

CRICENTI, F.:

Opmerkingen naar aanleiding van het rapport van prof. Symanski. Ik zou graag twee opmerkingen maken naar aanleiding van de broncho­ pathieën in de ijzer­ en staalindustrie. Allereerst zou ik willen wijzen op de noodzaak van functionele studies (spirometrie) met het oog op de controle van de arbeiders in deze industrie en wel niet alleen bij indiensttreding, maar ook bij het hervatten van het werk na ziekte en ook bij periodieke controles. Deze onderzoekingen zouden tot doel moeten hebben een vroegtijdige ontdekking van de allereerste veranderingen van de bron­

150

Discussies over aetio­pathogenetische, epidemiologische en farmacodynamische problemen

chiale wegen. Men zou bijzondere aandacht moeten schenken aan het opsporen (spirometrisch) van zelfs lichte vormen van longemfyseem, die met spoed kunnen behandeld worden o m progressie en irrcversibiliteit van de Pneumopathie te voor­ komen. De behandeling kan eveneens ambulant gebeuren onder controle van de bedrijfsarts. Ik herinner in dit verband aan de recente onderzoekingen van Granata en medewerkers. (De therapeutische behandeling van longemfyseem. Eerste experi­ mentele resultaten en correlaticve studie over de eliminatie van de 11­oxycortico­ steroïden: Arch, soc. méd. chir. Messines, 1964, 8, 569.) Volgens deze onderzoekingen kan men gemakkelijk een verbetering van het emfyseem bewerkstelligen, zelfs in de beginfase, met behulp van een therapie op basis van parametazone, desoxy­ corticostcronc, centrale analéptica en levoascorbisch zuur. Op de tweede plaats zouden we willen zeggen, hoe noodzakelijk het is de bedrijfsarts te wijzen op de mogelijkheid o m te trachten de arbeiders ervan te overtuigen de schadelijke gewoonten voor het ademhalingsstelsel achterwege te laten, allereerst het misbruik van tabak. MINETTE, Α.: Betreffende het voorkomen van chronische bronchitis bij mijnwerkers. Prof. Symanski heeft ons in zijn rapport cijfers gegeven, die ons een indruk geven hoeveel de ziekte „bronchitis" West­Duitsland kost. Dr. Thonon en Prof. Criccnti zijn eveneens teruggekomen op dit aspect van het probleem. Het lijkt me in dit opzicht interessant te vermelden, hoc de eerste resultaten zijn van een congi­ tudinaal onderzoek van vier jaar bij ondergrondse arbeiders van een B elgische kolenmijn met een bezetting van ongeveer 4000 man. Deze resultaten schijnen erop te wijzen, dat de frequentie van chronische bronchitis in deze groep mijnwerkers ongeveer 7,5 % bedraagt. Bovendien hebben de resultaten van een onderzoek, dat wij in 1963 hebben verricht dank zij de medewerking van de directeur en de artsen van de Pensioenkas voor mijnwerkers uit het Kcmpische bekken, aangetoond, dat het totale bedrag aan jaarlijkse uitkeringen, die op dit moment als pensioen zijn uit­ betaald ten gevolge van bronchitis bij mijnwerkers, ongeveer 200 milliocn B fr bedroeg voor heel B elgië. ORIE, N. G. M.: Opmerkingen naar aanleiding van het exposé van prof. Voisin. Hoewel de gegevens van prof. Voisin bij een groep patiënten behandeld met kunstmatige ventilatie ongetwijfeld juist zijn, mag men ze ons inziens niet generaliseren.

Discussies over aetio-pathogenetische, epidemiologische en farmacodynamische problemen

151

Ik zou dit in de volgende statistiek willen toelichten. In het bovenste gedeelte van deze statistiek is de hoeveelheid micro-organismen in het sputum van een aselecte groep uit een plattelands bevolking, op een willekeurige dag in december onderzocht. In het onderste gedeelte is de hoeveelheid weergegeven van de microorganismen in het sputum van een aselecte groep van patiënten die onze kliniek of polikliniek bezoeken, gemiddelde van 3 steekproeven uit verschillende seizoenen. De gegevens uit het materiaal in een ademcentrum - hoe belangrijk ook zijn dus niet representatief voor het patroon van de bacteriële luchtwegontsteking in zijn algemeenheid.

Aselecte groep geen bacteriën 363

606 sputa

geïnfecteerd 86

Haem. Infi.

48

Pneumococcen

20

Mier. catarrh

34

Gemengde flora 21

Gram. negatieve staafjes 12 niet te beoordelen 157 (Practisch zonder voorafgaande behandeling)

Poliklinische en klinische gevallen geen bacteriën 75

150 sputa

geïnfecteerd 52

Haem. Infi. 28 Pneumococcen

12

Mier. catarrh

16

Gram negatieve staafjes

10

niet te beoordelen 23 (Gedeeltelijk reeds behandeld)

Gemengde flora 12

152

Discussies over aetio-pathogenetische, epidemiologische en farmacodynamische problemen

MAUGERI, S.: Vraag naar aanleiding van het exposé van prof. Sadoul. Ik zou prof. Sadoul willen vragen of het juist is - ik heb althans die indruk gekregen - dat men klinisch twee soorten chronische bronchitis kan onderscheiden : één met belangrijk emfyseem zonder ernstige alteraties in de ademhaling en de ander met een ernstige hypoxemic en hypercapnie zonder uitgebreid emfyseem. In dit tweede geval komt het veelvuldig voor, dat de mcdiastinale ruimten in belangrijke mate samengedrongen zijn.

SADOUL, P.: Antwoord op de vraag van prof. Maugeri. Als ik de vraag van prof. Maugeri goed begrepen heb, gaat het om de variabele prognose van chronische bronchitis. Inderdaad vertonen de diverse soorten chronische bronchitis en zelfs de diverse vormen van chronische bronchitis met dyspnoe niet dezelfde graad van ontwikkeling. Fletcher wijst er vaak op, dat men met Donhorst twee grote categorieën zieken kan onderscheiden: degenen, die rose en hijgers zijn „pink and puffers" en degenen, die blauw en benauwd zijn „blue and bloaters". Wanneer het gaat o m rose en hijgende zieken, bestaat er geen oxyhemoglobinc-dcsaturatic, maar het gevoel van dyspnoc is zeer uitgesproken, en ondanks de dyspnoc kunnen deze zieken tamelijk lang leven, totdat zij plotseling en ernstig decompenseren. Daarentegen hebben cyanotischc en benauwde zieken last van aanvallen van frequente acute respiratoire decompensatie. Dit onderscheid is echter slechts tamelijk oppervlakkig, en wij zouden de prognose-studies moeten verveelvoudigen en ons moeten inspannen o m de emfysemateuze syndromen beter te onderscheiden van de broncln'tischc syndromen, wat ook de moeilijkheden zijn.

HOLLAND, W. W.: Diverse beschouwingen. Het is mij een eer uitgenodigd te zijn op deze bijeenkomst en zoveel interessante exposés te hebben kunnen aanhoren. Ik zou echter een aantal vragen willen stellen. Meneer Voisin heeft ons uiterst interessante resultaten getoond over de rol, die infectie speelt bij chronische bronclutis. Niettemin zou ik wanneer er sprake

Discussies over aetio-pathogenetische, epidemiologische en farmacodynamische problemen

153

is van virale infecties, gaarne weten, of hij heeft kunnen aantonen, dat deze een rol spelen als aetiologische factor in de genese van de aandoening, of dat zij integendeel slechts bij toeval aanwezig zijn met dezelfde frequentie als bij een normale populatie. Meneer de Vries heeft ons een zeer heldere uiteenzetting gegeven van zijn provocatie-proeven met behulp van histamine en andere preparaten evenals van het gebruik van deze proeven voor een epidemiologisch doel. Ik vraag me echter af, of het met behulp van deze proeven moeilijk is onderscheid te maken tussen patiënten met chronische bronchitis en astma. Meneer Symanski heeft ons interessante gegevens verschaft over de moeilijkheid om het vóórkomen van bronchitis bij de werkende bevolkingsgroepen te preciseren en de betekenis van de beroepsactiviteiten in dit verband. Men kan zich afvragen, of voor dit doel niet dezelfde methoden zouden kunnen worden gebruikt als bij ons. In Groot-Brittannië worden op de overlijdensakte gegevens over het beroep vermeld. De vrouwen worden altijd ingedeeld overeenkomstig het beroep van hun man. Wat betreft bronchitis bestaat er een duidelijke gradiënt van de sterftecijfers bij mannen tussen de verschillende sociaal-economische klassen. Er worden hogere cijfers gezien bij de sociaal lagere klassen. Dezelfde gradiënt bestaat bij de vrouwen. Hier zou dus uit blijken, dat de betekenis van familie-omstandigheden een grotere invloed hebben dan het milieu in de meest uitgebreide zin van het woord; in het tegenovergestelde geval zou men inderdaad verschillen verwachten in de gradiënten zowel voor mannen als voor vrouwen. Mcj. Brille heeft de noodzaak van een standaardvragenformulicr veel beter naar voren gebracht dan ik zou hebben kunnen doen. Maar een van de problemen van het gebruik van een vertaalde vragenlijst kan zijn, dat verschillende culturele groepen de vragen niet op dezelfde manier interpreteren. Wanneer men deze groepen onderling vergelijkt, zou het van belang kunnen zijn zich niet te beperken tot het vergelijken van de frequentie van symptomen of combinaties van symptomen, maar deze gegevens eveneens te vergelijken met functionele resultaten of hoeveelheden sputum, bij voorbeeld hardnekkige hoest en sputum en FEV lager dan 1500 ml. Wij hebben deze techniek toegepast en hebben zodoende duidelijke verschillen kunnen aantonen in de frequentie van chronische bronchitis volgens de streek waar de onderzochten vandaan komen. Meneer Sadoul houdt niet van de pcak-flowmeter voor epidemiologische onderzoeken. Toch is deze methode aan minder spreiding onderhevig bij een bepaalde onderzoeker of bij vergelijking tussen verschillende onderzoekers dan iedere andere eenvoudige methode voor een functioneel serie-onderzoek. Ik begrijp niet hoc hij bij niet volledige medewerking van de proefpersonen betere resultaten kan bereiken met de FEV, terwijl in beide gevallen dezelfde mate van medewerking noodzakelijk is.

154

Discussies over aetio-pathogenetische, epidemiologiselle en farmacodynamische problemen

Meneer van der Lende heeft ons een boeiend relaas gegeven van de Nederlandse studies. Ik ben bijzonder getroffen door het feit, dat hij in Meppel slechts een beperkte gradiënt heeft gevonden voor de leeftijd wat betreft hoest en sputum. Dergelijke bevindingen heeft men ook verkregen bij Amerikaanse enquêtes en onderzoekingen die in plattelandsgemeenten in Engeland zijn verricht. In vergelijkende studies in streken met luchtverontreiniging vindt men daarentegen een duidelijke gradiënt voor de leeftijd. Deze resultaten vindt men natuurlijk ook terug in de studies over het sterftecijfer. Dergelijke bevindingen kunnen een bepaald belang voor de actiologie hebben. In zijn vergelijking tussen platteland en industriegebied heeft meneer van der Lende bij de vrouwen ook een veel groter verschil gevonden in het vóórkomen van de symptomen als bij de mannen bij indeling van de onderzochten volgens hun rookgewoonten. Wij hebben analoge verschillen gevonden en dat zou kunnen betekenen, dat vrouwen (en kinderen) betere proefpersonen zouden kunnen zijn o m verschillen aan te tonen in het sociaal-economische vlak dan mamien, omdat het effect van deze verschillen met wordt beïnvloed door een verhoogd tabaksverbruik en professionele factoren, die bij de mannen bestaan. Ten slotte wil ik erop wijzen, dat scizoensinvloedcn niet alleen voor sputum gelden, maar ook voor het vóórkomen van de symptomen en het niveau van de ventilatone functie. W a t betreft de vergelijkende studies in Groot-Brittannië, waar aanzienlijke klimatologische veranderingen bestaan al naar de seizoenen, hebben wij er zorgvuldig voor gewaakt, dat deze slechts in soortgelijke perioden van het jaar werden verricht.

SADOUL, P.: Naar aanleiding van de interventie van dr. Holland. In Nancy hebben wij geen correlaties gevonden tussen de resultaten van de FEV en die verkregen door de peak-flowmcter van Wright.

van der LENDE, R.: Naar aanleiding van de interventie van dr. Holland. Ik dank dr. Holland zeer voor zijn aanvullende opmerkingen. Wij, als beginners op het gebied van de epidemiologie, kunnen bijzonder veel nut hebben van de grote ervaring van onze Britse collega's. Met interesse hoorde ik dat in de Engelse onderzoekingen tekenen van een leeftijdsinvloed bij de klachten over hoesten en opgeven van sputum wel aan-

Discussies over aetio-pathogenetische, epidemiologische en farmacodynamische problemen

155

wezig waren in streken mét industriële luchtverontreiniging. Voor Meppel bleek dus deze invloed niet duidelijk, voor Vlagtwedde en Vlaardingen moeten de gegevens over de leeftijdsinvloed nog uitgewerkt worden. Wij hopen hierop nog terug te komen en zijn erg benieuwd of een dergelijk verschil tussen plaatsen mét en zonder industriële luchtverontreiniging ook zal optreden in deze plaatsen en bij de onderzoekingen in andere leeftijdgroepen die we voorbereiden. Het grote verschil in presentie van klachten tussen de vrouwen van het landelijke Vlagtwedde en de vrouwen van het industriële Vlaardingen bij dezelfde rookgewoonten (welk verschil groter is dan bij de mamien van deze plaatsen) zou volgens dr. Holland kunnen wijzen op een duidelijke invloed van sociaal-economische factoren. Dit verschil tussen de beide plaatsen is echter bij de mannen niet alleen in de rokersgroep doch ook in de groep die niet rookt minder sterk. Dit zou in de gedachtengang van dr. Holland verklaard kunnen worden, doordat het beroep van de mannen op het platteland een zodanige toename van klachten geeft, dat het verschil tussen de plaatsen minder duidelijk wordt. Gezien echter het voorkomen van anamnestische afwijkingen bij personen, die geen invloed van tabaksrook, industriële luchtverontreiniging of beroepsfactoren hebben ondergaan (zoals bij voorbeeld de vrouwen van Vlagtwedde, of in een ander onderzoek de kinderen van de studie van dr. Knol), menen wij, dat er nog meer factoren in het spel moeten zijn (bij voorbeeld sexfactoren, allergie, hyperreactiviteit). Verder onderzoek, met name ook in andere leeftijdsgroepen zal hier verhelderend moeten werken. Met veel belangstelling hoorde ik, dat dr. Holland ook gegevens heeft over seizoensverschillen in de anamnese (!) en in het longfunctie-onderzoek. Inderdaad zullen we dus bij vergelijkingen tussen verschillende onderzoekingen hiermee rekening moeten houden. Wij hebben een herhalingsonderzoek in voorbereiding in Meppel, Vlagtwedde en Vlaardingen en wij houden ons tegelijk bezig met een onderzoek, dat enkele jaren zal duren bij de bevolking van een klein Nederlands eiland. Wij hopen, dat deze nieuwe onderzoekingen ons meer gegevens zullen verschaffen met betrekking tot seizoensinvlocdcn op de anamnese en de objectieve symptomen.

BRILLE, D.:

Opmerkingen over het referaat van dr. van der Lende. Enkele resultaten van een epidemiologisch onderzoek. Van 1959 tot 1961 hebben wij een onderzoek verricht op systematische manier (vraaggesprek en spirogram) in bedrijven rond Parijs (R. Kourilsky, D. Brille, J. Hatte, J. Carton en J. C. Hinglais: Onderzoek omtrent de aetiologie en profylaxic van chronische bronchitis en longemfyseem. 1 Vol. 1966 uitgegeven door de Strcekkas voor Sociale Zekerheid te Parijs).

156

Discussies over aetio-pathogenetische, epidemiologische en farmacodynamische problemen

Ofschoon het verschil in methode, dat tussen ons onderzoek en dat van dr. van der Lende bestaat, een goede vergelijking van de resultaten niet mogelijk maakt, kan het interessant zijn hier in het kort onze voornaamste bevindingen te vermelden. Het onderzoek liad betrekking op 1992 mannen en 484 vrouwen tussen 30 en 60 jaar, onderverdeeld in diverse beroepsgroepen, waarvan de bijzonderheden in tabel 1 vermeld zijn.

Tabel 1 - Totaal aantal verzamelde waarnemingen, verdeeld naar familieberocp

Beroep van de familie

Aantal onderzochte personen in het familieberocp

Aantal bestudeerde bedrijven in het familieberocp

mannen Bouwvak . . . .

- machinaal Chemisch bedrijf

. .

Metaalindustrie . . . Drukkerij Mcelfabrick Totaal

25 fabrieken -f- 1 vestiging van de bouwondernemingen

Houtindustrie - handwerk

vrouwen

totaal

254

1076

0

1076

58 7

278 531

0

278

181

712

5

1 124

36

1 160

9

1 505

212

1 717

2

254

39

293

2

224

16

240

337

4 992

484

5 476

Het vraaggesprek over de huidige symptomen (hoest en voortdurend opgeven van sputum gedurende minstens 3 maanden per jaar sinds meer dan een jaar, dyspnoc, bronchitischc geruisen), de medische antecedenten, rookgewoonte, beroepsactiviteit, werd gehouden met behulp van een vragenlijst met open vragen (waarover ik reeds eerder gesproken heb). De studie over de werkpunten in de fabrieken hebben wij ter plaatse gedaan. De VC en de FEV werden afgetekend. De frequentie, waarin hoest en sputum vóórkomen bij de hele onderzochte populatie, is weergegeven in tabel 2.

157

Discussies over aetio-pathogenetische, epidemiologische en farmacodynamische problemen

Tabel 2 - Symptomen van „chronische bronchitis" bij de totale vrouwelijke en mannelijke populatie in drie leeftijdsgroepen (metaalindustrie, chemische industrie, bouwbedrijf, houtindustrie, drukkerij, meelfabriek) Ademhalingssymptomcn (') Aantal personen

Totaal Geen hoest geen sputum

Hoest geen sputum

4 881

55,5

10,-

34,5

100

480

86,5

4,5

9-

100

%

¿3 ÍMan u

-Ss

%

Hoest ("-) sputum

%

%

o Vrouw Ü { 3 maanden per jaar sinds meer dan een jaar. (') Minstens {*) Inclusief 1,8 % van de mannen en 0,8 % van de vrouwen, die hebben medegedeeld sputum zonder hoest te hebben.

De karakteristiek van het sputum (volgens de gegevens van het vraaggesprek) is weergegeven in tabel 3, die eveneens de regelmatige verhoging van de frequentie van dit symptoom met het ouder worden laat zien. (Deze resultaten hebben betrekking op de mannen, met uitzondering van degenen, die in de bouwbedrijven en meubelfabrieken werkten.) Tabel 3 - Totale mannelijke bezetting van de fabrieken. Frequentie van bronchitis-symptomen in drie leeftijdgroepen

Aantal personen

Noch hoest noch sputum

Hoest geen sputum

Hoest muccus sputum in kleine hoeveelheden

Hoest bronchorrhoisch sputum

Geen hoest willekeurig soort sputum

0/

o/ /o

%

o/ /o

o/ /o

/o

30-39 jaar

. . .

1394

63,7

8,7

21,5

4,1

1>7

40-49 jaar

. . .

965

58-

10,6

24,5

5,6

1,4

50-60 jaar

. . .

1272

48,4

9,5

31,5

9,-

1,3

3 631

56,9

9,6

25,8

6,2

1,5

Totaal

Naast de rol, die de leeftijd speelt, hebben wij een zeer significante relatie gevonden tussen het tabaksverbruik en het bestaan van hoest en sputum. Deze relatie komt duidelijk tot uitdrukking in tabel 4; men ziet ook, dat deze van groter belang is dan de leeftijd en dat het effect van deze twee factoren wordt samengevoegd.

158

Discussies over aetio-pathogenetische, epidemiologische en farmacodynamische problemen

Tabel 4 - Hoest en sputum van alle soorten (') 30-39 jaar

V.

40-49 jaar

50-60 jaar

%

Nooit gerookt . . .

15,9

17,2

26,7

Ex-roker

16,6

25,2

38,7

Rookt tot 15 gr. per dag . . .

34,9

40,3

55,4

Rookt meer dan 15 gr. per dag . . .

53,6

67,2

66,5

. . . . I

(') Alleen hoest; hoest en muceus sputum in kleine hoeveelheid; hoest en overvloedig muceus of muco-purulcnt sputum; sputum zonder hoest.

De rol, die de tabak speelt, wordt nog een onderstreept door vergelijking van de resultaten bij mannen en vrouwen. Men heeft gezien (tabel 3), hoe zelden hoest en sputum vóórkomen bij vrouwen. Welnu, 85 % van de onderzochte vrouwen hadden nooit gerookt (tegen 1 7 % bij de mannen), en slechts 1,5% (tegen 36,5 % bij de mannen) rookten meer dan 15 sigaretten per dag op het moment van het onderzoek. De analyse van de Spirogrammen heeft als voornaamste resultaat het volgende opgeleverd: de verlaging van FEV/VC, wat getuigt van een obstructieve ventilatone stoornis, is statistisch verbonden met de leeftijd, met het bestaan van een chronische hoest en sputum, en ook met het tabaksverbruik, zelfs bij mensen, die noch hoest noch sputum hebben. VOISIN, C :

Over het mechanisme van de broncho-spasmus bij chronische bronchitis. Het mechanisme van de broncho-spasmus en de bronchiale hyperreactiviteit tijdens chronische bronchitis blijft een slecht opgehelderde zaak. In dit verband is het interessant te vermelden, wat de Rijssclse biochemici onlangs gevonden hebben en dat dit moeilijke probleem kan helpen oplossen: het aantonen van kallicrcïne in de bronchiale secreties en in het bronchiale slijmvlies van de mens (Havez en medewerkers: C. R. Acad. Sci. Parijs, 1966, 262, blz. 309-311 en 1777-1779). Dit esterase maakt, wanneer het in aanraking komt met het specifieke substraat kallidinogccn van plasmatisene oorsprong, kininc vrij, dat onder andere de cigenscliap bezit om vaatverwijdend en vooral uiterst sterk bronchus-vernauwend te werken. Deze feiten openen een nieuwe horizont op het mechanisme van de spontane bronchos-pasmus, met name tijdens chronische bronchitis, en misschien op onze therapeutische mogelijkheden op dit gebied.

Discussies over aetio­pathogenetische, epidemiologische en farmacodynamische problemen

159

MAUGERI, S.:

Over het exposé van dr. Minette. Denkt dr. Minette niet, dat het effect van bronchus­verwijdende middelen variabel is naargelang het individu; Volgens mijn mening is dit het geval: óf omdat de oorzaak van de broncho­spasmus vaak verschillend en veelsoortig is; óf omdat de bronchus­verwijdende middelen een verschillende werking hebben op de mensen, die het innemen. B ij de evaluatie van het bronchus­verwijdend effect van een prepa­ raat dient men rekening te houden zowel met de persoon als met de farmaco­ dynamische kenmerken van het preparaat. MINETTE, Α.:

Opmerkingen naar aanleiding van de interventies van prof. Orie en prof. Maugeri betreffende de vergelijking van medicamenten. Prof. Orie en prof. Maugeri hebben allebei het belang onderstreept van de wisselwerking tussen personen en medicamenten in deze vergelijkingen. Deze wisselwerking kan zeer verschillend zijn al naargelang het geval. Prof. Orie heeft bovendien het probleem van de toedicningstcchniek van de medicamenten vermeld en dat van de keuze van de parameter, die voor deze vergelijkende proeven ge­ bruikt wordt. Wij delen helemaal zijn mening wat betreft het belang van de technische kant van de zaak. Wat ons betreft, wij hebben er steeds voor gezorgd om de re­ produceerbaarheid van de tocdicningswijze van ieder medicament te garanderen voor iedere persoon, met name wat betreft de aerosolen (doc. E.G.K.S. 8295/62 en Rev. Inst. Hyg. Mines 1964, 19, 183). Wij hebben er eveneens voor gezorgd de spontane variabiliteit van de gebruikte parameter, namelijk de FEV, over een be­ paalde tijd in het begin te preciseren. Deze studies hebben ons namelijk laten zien, dat deze parameter bepaalde cyclische variaties vertoont in de loop van de dag. Dit onderschrijft overigens de voorwaarden van prof. Orie om noodzakelijkerwijze rekening te houden met een bepaald dagritme wanneer men dergelijke proeven toepast voor statistische vergelijkingen. Wat de bijzonderheden van de combinatie „persoon­medicament" betreft, door de omstandigheden zelf van onze standaardisatie­arbeid, namelijk de feitelijk bestaande toestand in de diverse centra van de Gemeenschap, hadden wij te maken met het vergelijken van medicamenten van zeer verschillend farmacodynamisch type. Ons praktisch doel was de basis voor een mogelijke vergelijking te zoeken tussen de statistische resultaten van de onderzoeken, waarbij systematisch bepaalde anti­ cholinc­prcparatcn gebruikt werden, en die van andere onderzoeken, waarbij sympathicomimetica gebruikt werden.

160

Discussies over aetio-pathogenetische, epidemiologische en farmacodynamische problemen

Wij hebben elders de waarde van dergelijke vergelijkingen besproken (J. Patigny en A. Minette: L'analyse de variance appliquée à l'interprétation statistique de tests bronchodilatatcurs répétés, Rev. Inst. Hyg. Mines, 1964, 19, 102) en wij komen nog uitgebreider op dit probleem terug in een monografie, die momenteel in bewerking is. De resultaten van ons werk momenteel tonen alleen aan, dat bij een groep van 30 man de FEV met ongeveer 15 % gemiddeld steeg, 30 à 60 minuten na toediening van sympathicomimetica in de vorm en in doses, zoals die het meest gebruikelijk zijn in de landen van de E.G.K.S., terwijl deze met ongeveer ten hoogste 10 % gemiddeld steeg in dezelfde tijd na toediening van het meest gebruikelijke anticholincrgischc preparaat, multergan. Het is niet zonder theoretische interesse o m te onderstrepen, dat het karakter van deze resultaten hetzelfde was in meerdere geheel verschillende groepen, overeenkomstig belangrijk. Men zou zich kunnen afvragen, wat een controleproef zou opleveren. De gegevens, waarover wij momenteel beschikken, geven ons goede grond te veronderstellen, dat de verkregen resultaten te vergelijken zijn met de curven, die wij in ons rapport hebben laten zien, echter met een tendens tot verplaatsing naar beneden, wat de wijten is aan het bestaan van een aantal drempelwaarden voor anticholinergica, niet gepaard gaande met een réponse voor de sympathicomimetica. W a t betreft de praktische dingen, die aan de bijzonderheden van de combinatie „persoon-medicament" verbonden zijn, kan ik zeggen, dat deze in de bovenvermelde monografie besproken worden.

MAUGERI, S.: Betreffende het rapport van dr. de Vries. Hebben prof. Orie en dr. de Vries constant een overeenkomst gevonden tussen de huidprocven met allergencn, de proeven met acetylcholine en histamine? Wij hebben een dergelijke overeenkomst niet altijd gevonden.

ORIE, N. G. M.: De vraag van prof. Maugeri kan in het kort als volgt worden beantwoord. W e hebben tot dusver geen duidelijke statistisch significante relaties kunnen vaststellen tussen de reactie op histamine en allergische huidtcsten, van het immedialc type in een aselecte populatie noch bij kinderen (Knol) noch bij jonge volwassenen (Roelfscma).

Discussies over aetio-pathogenetische, epidemiologische en farmacodynamische problemen

161

Over de relatie huidtesten met de reactie op acetylcholine hebben wij geen ervaring. Gezien het vrij sterk parallel lopen van de histamine-acetylcholine reactie, lijkt ook deze relatie niet zo voor de hand liggend. Gezien het vermoedelijk toch niet geheel parallel lopen van de Natural History voor allergie en hyperrcactiviteit, is een dergelijke correlatie ook niet gemakkelijk vast te stellen. Anderzijds is het echter wel zo, dat in de groep met positieve anamnese voor hoest, opgeven en dyspnoe, de frequentie zowel van de histaimncdrcmpcl, als van de allergie significant groter is dan in de groep met negatieve anamnese. Misschien zou om over dit vraagstuk meer zekerheid te krijgen eerst de groep patiënten met een positieve histaminedrempel gezuiverd moeten worden van mechanische elementen in deze reactie. De hoogte van de histaminedrempel is immers duidelijk van leeftijd en functie afhankelijk. Of dit echter voor de hyperrcactiviteit in strikte zin eveneens het geval is, is niet bekend. Alleen een longitudinaal onderzoek in een aselecte populatie met inachtnamc van het bovenstaande, kan dit vraagstuk met zekerheid oplossen.

Algemene opmerkingen van prof. Orie betreffende de problemen welke betrekking hebben op de vergelijkende studies van de modificerende werking van agentia op de doordringbaarheid van de bronchiali Ik zou enkele bemerkingen willen maken over het onderzoek van de bronchiaalboom met bronchus-verwijdende en bronchus-vernauwende substanties. Van zeer algemene aard - en waarschijnlijk overbodig - is de opmerking, dat de klinische gegevens, het functie-, het röntgen- en het sputumonderzoek steeds de achtergrond moeten blijven vormen voor alle oordeel en beslissing in deze materie. Dat wil zeggen dat een oordeel over een medicament, respectievelijk de vergelijking van medicamenten niet mogelijk is als niet precies de aard van de patiënten, bij wie het is toegepast, is omschreven. Evenmin behoeft afzonderlijk te worden onderstreept, dat ook hier een strikt uniforme en gestandaardiseerde onderzoekmethodick nodig is. In het bijzonder moge nog op het volgende worden gewezen. Resultaten van onderzoekingen hebben alleen geldigheid voor het type of variant van de ziekte waarbij ze wolden uitgevoerd en voor de betreffende leeftijdsgroep en geslacht. Hier liggen waarschijnlijk grote verschillen.

162

Discussies over aetio­pathogenetische, epidemiologische en farmacodynamische proble

De resultaten zijn ook alleen geldig voor de situatie waarop ze getoetst zijn (bij voorbeeld spontane exspiratiestoornisscn, stoornissen na allergenen applicatie, stoornis na a­specifieke prikkeling) en voor de gebruikte parameter. B ij voorbeeld resultaten met Λ 1 sec. capaciteit zijn niet zonder meer vergelijkbaar met resultaten van adcmarbeid. Met name waar mechanische factoren het ontstaan van bronchus­ obstructie in belangrijke mate beïnvloeden, is deze keuze van de parameter van grote en soms beslissende betekenis. Deze invloed van luchtweg­mechanische factoren vooral als versterkend element in de reacties op bronchusvernauwende middelen dient grote aandacht te krijgen. Bij de evaluatie van gemeten effecten dient ook het 24 uur ritme te worden verdisconteerd. De duur van een effect is niet zonder meer uit de duur van de longfunctie­ variatie af te leiden. B ij afwezigheid van prikkels kan een effect nimmer zelfs „blijvend" zijn. Bijzondere aandacht dient gewijd te worden aan verschillen in resultaat door verschil in penetratie van prikkel of geneesmiddel (deeltjesgrootte van de spray). Verschillen in effect van en op mediatoren van verschillende chemische structuur (histamine, serotonine, enzovoort) en eventueel potentiatic in effect zijn wezenlijk en moeten ook weer afhankelijk van leeftijd, geslacht en ziektetypc worden verdisconteerd. Verschillen ten opzichte van uiteenlopende effecten op bronchiaal slijm­ vlies, bronchusspicr, neurogene reacties bepalen mede de werking van prikkels en de invloed van medicatie. Spontane variaties onder andere door ziekenhuisopname, kunnen het resultaat van het onderzoek beïnvloeden. Alternerende schema's zijn daarom gewenst. Proeven met perorale applicatie en zogenaamde therapeutische trials dienen met grote reserves gehanteerd, wegens het grote aantal mogelijke oncontroleerbare storende factoren en variabelen. Maar omgekeerd mogen ook proeven met geïnjecteerde preparaten niet zonder meer naar effecten bij orale toediening geëxtrapoleerd worden.

III-Anatomische problemen

P. GALY · M. GRAILLES

Laesies van de bronchiën en bronchioli bij de pneumoconiose van mijnwerkers

INLEIDING Het belang van dit onderzoek is sinds een vijftiental jaren nog toegenomen; in feite is zuivere silicose bij mijnwerkers zeldzaam geworden, sinds men overal technische prcventiemiddclcn gebruikt (het onderzoek van 600 cxerese-preparaten van mijnwerkers uit het Bassin Nord-Pas-de-Calais (11), toont anatomisch slechts in 5 % der gevallen typische silicotische noduli aan). Momenteel overheerst bijna uitsluitend pneumoconiose door gemengd stof, geïsoleerd door Belt en Ferris (1), Gough (7) en Hepplcston (13), waarbij de laesies in hun eenvoudige vorm, „defibroconiotische ophopingen", in hoofdzaak in het gebied van de bronchioli voorkomen. Van overwegend belang is dit eveneens wegens de ontwikkeling van de fysiopathologischc onderzoekingen van het ademhalingsstelsel en de noodzaak om de klinische en anatomische gegevens te vergelijken voor de discussies over chronische bronchitis (3) (28) en de diverse soorten emfyseem, waar men in de pathologie van het mijnwezen mee te maken krijgt (5). Bij dergelijke onderzoekingen moet men noodzakelijk onderscheid maken tussen „bronchi" en „bronchioli". Er zijn verscheidene definities gegeven voor de bronchiolus; in de praktijk schijnt de eenvoudigste als volgt te luiden en waar wij dus ook rekening mee hebben gehouden: „in de bronchiolus bevinden zich geen klieren noch kraakbeendelen"; zeker, de grens tussen de meest distale bronchus, die van kraakbeen voorzien is en de bronchiolus aan de ingang in de lobulus, is betrekkelijk vaag, maar zij schijnen ongeveer dezelfde pathologie te hebben; daarentegen maakt de gealvcolisecrdc respiratoire bronchiolus deel uit van het eigenlijke functionele longparenchym (2) (21). De studie van de pneumoconiotischc laesies is in een nieuw daglicht gekomen door de praktijk van de totale coupes van Gough en W e n t w o r t h (6), deze methode maakt het inderdaad mogelijk kleine laesies macroscopisch in hun 3 dimensies te observeren, emfyseem topografisch zichtbaar te maken en juiste anatomo-radiologische (9) en anatomo-radiofysischc (10) vergelijkingen te maken. Ons documentatiemateriaal is afkomstig van autopsie en cxeresc van kolenmijnarbeiders: wij zullen in het kort de bronchiale laesies aan een beschouwing onderwerpen en ons verder in het bijzonder bezighouden met de bronchiolairc laesies, geconstateerd bij pneumoconiose ten gevolge van gemengd stof.

LAESIES VAN DE BRONCHI De bronchiale laesies verschillen naargelang de aard en de intensiteit van de pneumoconiose en naargelang de waarde van de kraakbcenbeklcding; deze laesies moeten dus bestudeerd worden in het gebied van de grote en distale bronchi.

166

III - Anatomische problemen

De grote bronchi - Verband met de bili De weerstand van het kraakbeen is zeer belangrijk, zelfs ten opzichte van silicotische hili, die totaal gehyaliniscerd en van een taaie vastheid zijn. De laesies, die door Schmorl (26) beschreven zijn onder de naam „bronchite déformante scléro-anthracosigne" komen weinig voor; meestal bestaat er geen sténose en de Gough-coupcs maken het mogelijk een binnendringen in de bronchiaalwand te observeren door uitbreiding van de hilairc laesies (afbeelding 1).

Afbeelding 1 - Het binnendringen in het bronchiale weefsel door de uitbreiding van de hilairc laesies

III ­ Anatomische problemen

■fig^Ötó^AMi

167

<weejS¿¿¿ígí /.

Ì<M>>>:

Afbeelding 2 ­ Doorgang van de coniofagcn tussen het bronchiale kraakbc

In het algemeen is dc hilas verbonden met de bronchus; de collagene sclerose van de hiluswand strekt zich uit tot de bronchiaalschcdc en heeft de neiging de onderlaag van het slijmvlies binnen te dringen, terwijl de coniofagcn tussen het kraakbeen doorgaan (afbeelding 2). ­ Biopsie van de bronchi Sinds een tiental jaren heeft de aandacht zich bijzonder gevestigd op de studie van de biopsie van de bronchi, verricht bij endoscopisch onderzoek in de ver­ schillende stadia, waarin de laesies voorkomen, van fijn tot uitgebreid (4) (15). De geobserveerde laesies zijn nogal talrijk maar niet specifiek, van hetzelfde type als bij chronische bronchitis zonder correlatie met het röntgenologische beeld. Men constateert meestal : ­ een mucipare metafasic van het epithcel, ­ een oedeem of sclerose van het chorion, ­ een sclerosis dissecans van het slijmvlies en van de onderlaag, ­ een hypcrplasic van de slijmklicren, die soms cystcus zijn.

168

III - Anatomische problemen

E. Houckc, M. Houcke en C. Voisin (16), die deze laesies in het bijzonder bestudeerd hebben, beschrijven schematisch 3 histopathologischc soorten: het oedemateuze, sclerotische en gemengde type sclerose werd waargenomen in 52 % der gevallen, het oedemateuze type in 31 % ; het gemengde type was zeldzamer; in 13 % der gevallen was het slijmvlies normaal. Er kunnen enkele kleine coniotische depots bestaan in de onderlaag van het slijmvlies en rondom de klieren, in het bijzonder wanneer de bronchus is verbonden met een confluentic; in het slijmvlies heeft men ook stof geïsoleerd, maar in veel mindere mate. Bij bepaalde gevallen heeft men kwartsdeeltjes kunnen ontdekken in fragmenten van bronchi, die men door biopsie verkregen had (24). De distale bronchi De laesies in dc van kraakbeen voorziene distale bronchi zijn klassiek, en bij bronchografic is goed te zien, of het gaat om sténose, distorsie of bronchiëetasie (28). Men kan laesies in alle graden waarnemen (20). De bronchi, die niet in de buurt van de confluenties gelegen zijn, kunnen evenals bij een ongecompliceerde pneumoconiose een min of meer uitgesproken stofophoping te zien geven in de schede en de onderlaag van het slijmvlies met enkele afzonderlijke stofnesten in het slijmvlies. Bij massieve laesies in autopsie-preparaten heeft men vaak aanzienlijke beschadigingen vastgesteld: - afsnocring met uitgebreide sclerose, totale destructie - met uitzondering van enkele kraakbccndelcn - van de bronchi, die gelegen zijn in het gebied van de hyaline - of zich in hyalinisatic bevindende massa's, - sterke stofafzetting met hypoplastisch epithcel in een mucipare nietaplasic en chorion van een angiomateus karakter in bepaalde bronchi, die in de fibroconiotischc rand van de pseudo tumoren liggen. Als andere laesies dienen in het bijzonder vermeld te worden: - Ulceratie van een bronchus in het gebied van een vervloeiende massa (van het type zoals beschreven door de Rijssclsc school), waardoor de bronchi plotseling geïnundcerd worden, wat een mors subita van de betreffende persoon tengevolge heeft, - bronchiéetasieen in een gebied, dat vrij is van stof, dit in contrast met de nabij gelegen zeer stofrijkc zones (afbeelding 3). Er komen zeldzame gevallen voor waarbij het mogelijk is om bronchiale laesies waar te nemen vóór de periode van stofinademing; in alle andere gevallen

Ill - Anatomische problemen

169

Afbeelding 3 - Bronchicctasic in een gebied zonder stof (Gough-coupe) blijft de meest waarschijnlijke verklaring, dat het stof wordt opgeruimd door een bronchiale ontsteking (8). LAESIES VAN DE BRONCHIOLI De bronchiolairc laesies zijn heel belangrijk; zij zijn in feite de fundamentele laesies welke door pneumoconiose worden veroorzaakt. Er bestaan nog heel wat onzekerheden over de wijze waarop het stof binnendringt, hoe de verdeling ervan is na het binnendringen en de weg die het volgt om de eerste opslagplaatsen te bereiken in de bronchiolo-arteriolairc scheden, temeer daar de factoren, die deze verdeling regelen, verschillen naargelang plaats en persoon. O o k andere problemen over de rol, die respectievelijk de aard van het stof, de infectie of een andere agressieve factor speelt bij het tot stand komen van de fibroconiotischc ophopingen zijn nog niet opgelost. Na de vorming van de eerste depots en van de coniotische ophopiiigcn worden de bronchiolairc laesies meer geaccentueerd, waardoor óf een dilatie van de respiratoire bronchiolus optreedt, die weer oorzaak is van focaal emfyseem, of een obliteratie, na een progressieve destructie van de terminale bronchiolus. De vroeg ontstane coniotische depots Dit zou moeten onderzocht worden aan de hand van autopsicpreparatcn, die vrij zijn van iedere aandoening; o m diverse redenen komen deze zelden voor. Niettemin kunnen de eerste coniotische depots opgemerkt worden in cxcrese-dclcn van door tuberculose aangetaste personen, die minder dan 5 jaren ondergronds

170

III - Anatomische problemen

stoflig werk hebben gedaan. De coupes van de gebieden buiten de tuberculeuze formaties vertonen microscopisch geen enkele laesie, die in verband staat met de stofinademing; dezelfde depots zijn bovendien waargenomen in autopsie-preparaten van een gezonde persoon, die door een ongeval overleden was (12). Naargelang de graad van stofinademing en het al of niet aanwezig zijn van veranderingen in het bronchiolairc systeem, kunnen wij volgens de bevindingen drie groepen onderscheiden: Groep A (afbeelding 4), overeenkomende met de ongecompliceerde pneumoconiose, vertoont coniotische depots in de vorm van onvolledige kronen rondom de vaten en rond de broncliiolo-vasculaire assen met een overwicht van het vasculaire gedeelte en met het verschijnsel van focalisatic, dat men ook in de andere groepen terugvindt. Tot groep B (afbeelding 5) behoren de meer geëvolueerde laesies van 3 tot 5 jaar oud, die een complex vormen, waarin de interstitiële infiltratie de bronchioli en de erbij horende vaten, de alvéolaire kanalen en de septa van de in de buurt liggende alveolen omsluit. Er zijn geen veranderingen in het bronchiolairc systeem; in bepaalde gevallen bezetten coniofagen, die rijk zijn aan endogeen ijzer, de ruimten van de alveoli, die vlak bij de depots liggen.

pws cecceö^^^ü:

Afbeelding 4 - Eerste coniotische depots: groep A 1. bronchiolus 2. satelliet arteriole 3. sub-plcuraal depot 4. klein geïsoleerd bloedvat

III - Anatomische problemen

171

Afbeelding 5 - Coniotische ophoping: groep Β bronchiolo-arteriolair complex zonder veranderingen van het bronchiolair systeem 1. bronchiolus 2. satelliet arteriole 3. omliggende alveoli gevuld met coniofagen

Afbeelding 6 - Coniotische ophoping : groep C 1. dilatatie van de respiratoire bronchiolus

172

HI - Anatomische problemen

Afbeelding 7 - Fibroconiotischc ophoping: groep C 1. constrictic van de terminale bronchiolus

Li de derde groep, groep C, die identiek is aan de voorafgaande vanwege de coniotische massa's, treden veranderingen van het bronchiolairc systeem ¡lichte dilatatie (afbeelding 6) of constrictic (afbeelding 7) en enkele fibroconiotischc ophopingen op]. Er bestaat een voldoende relatie tussen de expositieduur en de laesies: groep B begint boven het derde expositiejaar. De bronchiolairc laesies van groep C boven de 3 jaar zijn waarschijnlijk afhankelijk van individuele factoren of andere bijkomstige oorzaken: hierbij moeten wij vermelden, dat de personen van de groepen B en C gedurende bepaalde perioden tussen 1944 en 1958 ondergronds hebben gewerkt in sterk schadelijk stof. In alle gevallen bestaat er anatomisch geen voldoende aantal laesies om deze röntgenologisch te determineren.

Bronchié'ctatische

vorm

De laesies van het bronchiëetatische type corresponderen met het stadium van de ongecompliceerde pneumoconiose, zoals beschreven door de school van Cardiff: talrijke coniotische en fibroconiotischc ophopingen, /'/; hoofdzaak gelokaliseerd ter hoogte van de respiratoire bronchioli ; deze ophopingen gaan gepaard met een irreversibele bronchiolairc distentie; deze bronchiëetasie van de respiratoire bronchiolus, die zich zonder evidente infectie ontwikkelt en waargenomen werd bij personen,

III - Anatomische problemen

173

die aan stof blootgesteld waren, komt overeen met het focale emfyseem van Gough (afbeelding 8), (8) (14). In bepaalde gevallen kan hierbij een perifocaal emfyseem optreden wanneer de fibroconiotischc ophopingen tamelijk uitgebreid zijn (afbeelding 9) ; van de andere kant is het waarschijnlijk, dat bij een pncumoconioselijder alle andere pathogène factoren van het emfyseem tussenbeide kunnen komen en met name een ceutrolobulair of vesiculair emfyseem kunnen doen ontstaan (17) (18) (19) (23) (25). Wij zullen deze problemen niet bespreken, omdat zij immers hierna zullen worden geanalyseerd door W. Gicsc.

Afbeelding 8 - Focaal emfyseem van Gough

174

HI - Anatotnische problemen

Obliteratie-vorni De laesies van het oblitcratic-typc, zoals beschreven door Policard, Collet en Grailles (22), hebben het aspect van grote fibroconiotischc opeenhopingen, die de bronchiolo-arteriolaire assen omvatten; de bronchiolairc laesies komen voor in diverse stadia variërende tot en met de totale destructie. Deze laesies bevinden zich in hoofdzaak in het gebied van de terminale bronchiolus, terwijl het epitheel of continu cylindrisch gecilieerd voorkomt of, wat

Afbeelding 9 - Pcrifocaal emfyseem

III - Anatomische problemen

175

vaker gebeurt, plotseling overgaat van cylindrisch in cubus cpitheel in de doorgangszone tussen de terminale en respiratoire bronchiolus. In bepaalde gevallen geven de vele spiervezels van de bronchiolus en het grotere caliber van de erbij behorende arteriola de indruk, dat de ophoping hoger ligt. Uhlingcr (27) heeft obstructies gesignaleerd, die nog hoger lagen. De histologische laesies, die waargenomen zijn in de fibroconiotische massa's zijn van verschillende stadia, corresponderende met de intermediaire fasen van de bronchiolairc destructie : - progressieve infiltratie van de omhulsels door de coniofagen (afbeelding 10),

Afbeelding 10 - Voortschrijdende infiltratie van de scheden door coniofagen

176

III - Anatomische problemen

- stijging van de coniofagen naar het basale gedeelte door de tussenruimten van de spierbekleding (afbeelding 11), - ruptuur van het basale gedeelte, - desquamane van het epithcel, - ontleding en daarna destructie van de spiervezels, - totale verdwijning van de wanden van de bronchiolus (afbeelding 12), - progressieve obliterane, daarna verdwijning. In bepaalde gevallen bestaat er een min of meer totale obstructie van het licht door met stof beladen cellen (afbeelding 13).

Afbeelding 11 - Coniofagen infiltrerend naar de basaal membraan door het interstitium van de spicrmantcl

IH - Anatomische problemen

177

Bij deze meest frequente laesies komen nog de volgende laesies, die zeldzamer zijn: - een pseudo-adenomateus aspect van de respiratoire bronchioli, die door het stof ingesloten zijn geweest, - aanwezigheid van groepen geblokkeerde alveoli, vol coniofagen, rondom de stof ophopingen; het is mogelijk, dat dit beeld de verstopping van de alvéolaire holten stroomopwaarts aangeeft (afbeelding 13). Dergelijke fibroconiotischc massa's, die massief geworden zijn na verdwijning van de bronchiolus, hebben vaak een kwalachtig voorkomen, zij

Afbeelding 12 - Het volledige verdwijnen van bronchiolair weefsel 12

178

IH - Anatomische problemen

kunnen conflueren om dan kleine fibroconiotischc blokken te vormen, waarin, vaak onbeschadigd, de erbij behorende longartcriolae van de verdwenen bronchioli worden waargenomen; anderzijds bestaat gewoonlijk rondom de massa een bepaalde mate van pcrifocaal emfyseem. Het probleem blijft of een van te voren bestaande ontsteking van het bronchiolairc segment niet noodzakelijk is voor het vormen van een depot, voor het blokkeren op dit niveau en voor de evolutie van het obstructieve proces. Behalve de zeer grote hoeveelheid stof van de massieve stofhaard verschilt het aspect niet zo duidelijk van bepaalde beelden, die men tegenkomt in de oblitcrcrcndc bronchiolitidcs in het stadium van het herstelproces (2).

Afbeelding 13 - Gedeeltelijke afsluiting van het bronchiale lumen door stofcellen

III ­ Anatomische problemen

179

COMMENTAAR

Wij hebben onderscheid gemaakt tussen twee typen bronchiolaire laesies; deze twee typen worden bij dezelfde persoon gevonden; er bestaat vaak een duidelijk overwicht voor de een of andere laesievorm, zonder juiste relatie met de duur van de stofinademing. De complexiteit van deze laesies vereist veel voorzichtigheid in de ana­ tomische en functionele interpretaties. Het zou voor deze discussies van groot belang zijn een statistiek te verkrijgen uit de verschillende landen en van ver­ schillende groepen personen, gebaseerd op autoptischc bevindingen, waarvan de meest deugdelijke vergelijkingselementcn de Gough­coupcs zouden zijn. Toch kan het probleem benaderd worden door rekening te houden met de resultaten van de anatomo­radiologischc vergelijkingen, wanneer het röntgenologisch beeld goed te analyseren is (9) : ­ bij laesies met een belangrijk focaal emfyseem is het beeld, dat van het type pinhcads of micronodulatic in trosjes: Ρ of M (G) (afbeelding 14); ­ in de gevallen, waarbij de grote fibroconiotischc massa's van het oblitc­ rcrende type in grote meerderheid zijn, is het beeld dat van het volledige micronodulaire type: Μ (Ρ) (afbeelding 14).

· *

*

.

φ · ê

;

■

·

Ρ

pinhead beelden: gekartelde en afzonderlijke spikkels

M

mlcronodulatie in trosjes

M(G)

M

micronodulaire beelden: samengevloeide spikkels

M(P)

Ν

nodulaire beelden

'

Afbeelding 14 ­ Schema van het röntgenologisch beeld

180

III ­ Anatomische problemen

Bibliografie 1. B E L T T . H . and F E R R I S A . A . : C h r o n i c p u l m o n a r y diseases in South Wales coal miners. 1 ­ Medical studies. C ­ Pathological report: histology of coal miners' pneumoconiosis. ­ Sied. Res. Council Special Report Series, 1942, n o 243, 203. 2. G A L Y P . : La bronchiole (Étude a n a t o m i q u e pathologique). ­ Bronches, 1961, XI, 648.

et

3. G E R N E Z ­ R I E U X C h . , M O U N I E R ­ K U H N P., V O I S I N C . et Ü O N N E F O Y J.: Les etiologies professionnelles des bronchites chroniques. ­ Bronches, 1963, XIII, 141.

15. H O U C K E M . : La bronchite chronique du mineur de charbon p n e u m o c o n i o t i q u e . ­ Thèse, Lille 1960, 16. H O U C K E E., H O U C K E M . et V O I S I N C: Aspects histopathologiques ile la bronchite des mineurs de charbon révélés par la biopsie bronchique. ­Bronches, 1964, XIV, 237. 17. L E O P O L D J . C . and G O U G H J.: T h e centrilobular form of hypertrofie emphysema ami its relation to chronic bronchitis. ­ Thorax, 1957, 12, 219.

4. G E R N E Z ­ R I E U X C h . . B A L G A I R I E S E., F O U R ­ N I ER P. ct S A V I N EL E . : Les bronches dans la silicose. ­ C o m p t e rendu J. Trieste, 1954.

18. M c L E A N K . H . : T h e histology of generalized p u l m o n a r y emphysema. I. T h e genesis of the early centrilobular lesion: focal emphysema. ­ Aust. Ann. Med. 1957, 6, 124.

5. G I E S E W . : Morphologische Grundlagen gestörter Lungenfunktion bei P n e u m o k o n i o s e n . ­ F ortschritte der Staublungenforschung, Münster 1962, 229.

19. M c L E A N K . H . : T h e pathogenesis of p u l m o n a r y emphysema. ­ Amer. J. med., 1958, 25, 62.

6. G O U G H J. and W E N T W O R T H J.E.: T h e p a t h o ­ logy of the pneumoconiosis of coalworkcrs in Wales. A n e w technique for the study of lung pathology. ­ Proceedings of the International Congress of In­ dustrial Medicine, Londres 1948, 6 6 1 .

20. N A G E R F., Z E N G E R F. und R Ü T T N E R J.R.: Bronchitis, B ronchiolitis und Silikose. ­ Schweiz. med.ìVschr., I960, 29, 1357.

7. G O U G H J.: T h e p a t h o l o g y of pneumoconiosis. ­ Postgrad, med. J., 1949, 25, 6 1 1 . 8. G O U G H J.: Les bronches dans la pneumoconiose. ­ Bronches, 1965, XV, 402. 9. G R A I L L E S M . ct Q U I N O T E . : Confrontations anatomoradiologiques à l'aide des coupes de G o u g h ct W c n t w o r t h . ­ C. R. J. fr. path, minière, octobre 1960, 345. 10. G R A I L L E S M . ct Q U I N O T E . : Confrontations anatomophysiques dans les lésions p n e u m o c o n i o ­ tiques. ­ Recherche C.E.C.A., 1963, n o 376. 11. G R A I L L E S M . : Faciès a n a t o m o p a t h o l o g i q u e actuel des pneumoconioses chez les houilleurs. Données générales ct considérations médico­légales. ­ Arch. mal. prof., 1964, 25, 115. 12. G R A I L L E S M . et C O L L E T Α . : Constitution et devenir des dépôts coniotiques précoces dans le territoire bronchiolo­alvéolairc. ­ Bronches, 1965, XV, 4 4 1 . 13. H E P P L E S T O N A . G . : T h e pathological a n a t o m y of simple pneumoconiosis in coalworkers. ­J. Path. Bact., 1953, 66, 235. 14. H E P P L E S T O N A . G . and L E O P O L D J . C . : C h r o n i c p u l m o n a r y e m p h y s e m a ( A n a t o m ν and p a t h o ­ genesis). ­ Amer. J. Med., 1961, 31, 279.

21. P O L I C A R D Α . : Le p o u m o n . 1955.

Masson éd., Paris

22. P O L I C A R D Α., C O L L E T Α. et G R A I L L E S M . : Les bronches dans les pneumoconioses. ­ Bronches, 1958, Vili, 403. 23. R O D E N B U R G : Silicose et e m p h y s è m e . ­ ¡Mie ΙΜΙΊ/., 19Ó3, VIU, 1184. 24. R O S E Y., G O N I J. et C A P I T A N T M . : L'empoussiérage intrabronchique étudié sur biopsie bronchique Bronches, 1966, XVI, 30. 25. S A N D E R O.A., W R I G H T G . W . , B R I S T O L J.J., K U S C H N E R M., F O W L E R W . S . and P R I N C I F.: P u l m o n a r y emphysema and the occupational dust diseases. - A.M.A. Arch, industr. HI, 1956, 13, 139. 26. S C H M O R L G.: Ü b e r die Beziehungen anthrakochalikotischcr bronchialer Lymphknoten zu Bronchialerkrankungcn und über Bronchitis D e formans. - Münch. med. li'schr., 1925, 72, 757. 27. U E H L 1 N G E R E . : Mischstaubpneumokoniose und Atelektase. Arch. Gewerbepath. Cewerhehyg., 1955, 13, 496. 28. V O I S I N C , MACQUET V., L E N O I R L., H O U C K E M . , S A V I N E L E. et M U C H E R Y P I A T G . : L'atteinte bronchique aux divers stades d e la pneumoconiose des mineurs ile charbon. Bronches, 1965, XV, 449.

W. GIESE

Pathologisch­anatomische studies over het emfyseem van de mijnwerker

Emfyseem komt vaak voor bij mijnwerkers, die tientallen jaren kolen­ en steenstof ingeademd hebben, dat zich in de longen heeft vastgezet. Dit exposé beoogt een kort overzicht te geven van de vormen van emfyseem, die hierbij waargenomen worden, in hoeverre zij samenhangen met het beroep en welke gevolgen zij hebben voor longfunctie. Conform een vroegere bespreking bij de Hoge Autoriteit in Luxemburg willen wij chronisch emfyseem definiëren als een irreversibele verwijding van de terminale alvcolendragendc luchtruimtcn. Gough, Heppleston en Leopold onderscheiden anatomisch een panacinair emfyseem, dat zich gelijkmatig over het gebied van de acini uitbreidt, en een cen­ trolobulair emfyseem, in het middelpunt waarvan de verwijding van de bronchioli respiratori en terminales staat. B eide vormen leiden tot een destructie van de alvéo­ laire wand en kunnen in elkaar overgaan. Deze indeling heeft in de literatuur een wijd verbreide erkenning gevonden. Zij heeft het nadeel, dat het niet mogelijk is de anatomische vormen ook klinisch te benaderen en er bepaalde typen longfuncticstoornisscn aan toc te schrijven bij voor­ beeld W y a t t en Pratt. Voor de vraag, welk verband er bestaat tussen emfyseem en het ingeademde stof, is het echter van groot belang buiten deze anatomische bevindingen ook de oorzaken en ontwikkclingsvormcn te preciseren. Het is eveneens wenselijk aard en graad van de longfunctiestoomis bij de verschillende vormen van emfyseem te bepalen. Onze onderzoekingen, die door de Hoge Autoriteit gesubsidieerd werden, hebben aangetoond, dat de mechanische eigenschappen van de geïsoleerde long evenals ook van het thorax­long­systccm door statische en dynamische metingen bepaald kunnen worden. Daardoor werd naast de anatomische ook een functionele differentiatie van het emfyseem mogelijk en kon men de klinische betekenis ervan vaststellen. Bij chronisch emfyseem onderscheiden wij de volgende vormen: A ­ het primaire constitutionele, diffuus­atrofischc emfyseem; Β ­ het secundaire emfyseem; 1. bronchostcnotisch (obstructief) emfyseem, 2. littckcn­cmfysecm, 3. distcntic­cmfysccm. Wij zullen in het kort de Pathogenese, het morfologische aspect en de functionele betekenis van deze diverse soorten bespreken.

182

III - Anatomische problemen

De bij silicose of in het algemeen bij stoflongziekten voorkomende soorten van emfyseem laten zich gemakkelijk volgens anatomische en functionele kentekenen in deze groepen rangschikken. Het distentie-emfyseem vinden wij bij silicose met grote pseudo-tumoren, die wij tegenwoordig nog zelden zien. Het overblijvende longweefsel wordt bij de vaak zeer sterke schrompcling van de pseudo-tumoren compensatoir uitgerekt. Deze compensatoire vergroting van het longvolume gaat niet zelden in een diffuus panacinair emfyseem over zonder tekenen van obstructie. De functionele betekenis van dit compensatoire of vicaricrcndc emfyseem is in rust gering, zolang een obstructieve component of een begeleidende silicose in het nodulatie-stadium ontbreken. Bij zware lichamelijke arbeid openbaart zich daarentegen de vermindering van de pulmonaire reserves. De pulmonaire circulatie is in het algemeen maar weinig gestoord. Pcrfusic en ventilatie worden in het gebied van de grote pseudo-tumoren in gelijke mate gereduceerd. Een uitgesproken vorm van ,,cor pulmonale" treedt gewoonlijk eerst op bij een zeer grote uitgebreidheid van deze silicose. Van groter betekenis voor de functie is daarentegen het litteken-emfyseem, dat zich steeds bij micronodulaire silicose ontwikkelt. Dit perinodulaire of perifocale emfyseem is een tractic-cmfysccm. Het ontstaat als de anthraco-silicotischc haarden door litteken-retractic een druk op het omliggende longweefsel uitoefenen. De silicotische laesies blijven bij deze haarden gering; rondom de noduli, die maar 0,5-2 mm in doorsnee zijn, vormen zich cmfysccmmantels van 10-30 mm breed, waarin geen regelmatige ventilatie mogelijk is. Deze ccntrolobulaire liaarden liggen als spinnen in het net van het uitgerekte longwecfsel. Men kan reeds macroscopisch, maar beter nog op de totale coupe of microscopisch nagaan .welke de omvang of de verbreiding ervan is in de long. Deze haarden hebben wij als storingsvclden aangeduid. Het samenvloeien van talrijke storingsvclden, die over beide longen gedissemineerd zijn, en die bij dichte micronodulaire silicose kunnen conflucren, zijn oorzaak van sterke functiestoornissen, ook bij röntgenologisch lichte vormen van silicose. De aard van de functiestoornis wordt door de lokalisatie van de noduli bepaald. Deze ontstaan voornamelijk uit stofophopingen in de omgeving van de terminale en lobulairc bronchioli, dus in de distale gedeelten van de bronchiaalboom. De noduli sluiten de erbij behorende arterien in en veroorzaken vaatobliteratie. O p deze manier worden ook de kleine bronchi vaak in het silicotische weefsel ingesloten en vernauwd. Het erbij behorende longwecfsel wordt zodoende door bronchostcnose en tractic-cmfyscem niet voldoende geventileerd en ook niet voldoende van bloed voorzien. De perfusic-stoornis in deze te weinig geventileerde storingsvclden heeft een verhoogde stromingsweerstand ten gevolge, die bij een geprononceerde micronodulaire silicose bijna altijd een pulmonale hypertomie en een „cor pulmonale" veroorzaakt. Het einde van deze ontwikkeling is een cardio-respiratoire insufficiëntie.

7/ί - Anatomische problemen

183

De ervaring toont aan, dat de relatie tussen deze vorm van ventilatone en circulatoire distributiestoornissen en de röntgenologisch lichte, micronodulaire silicose vaak niet erkend en in de expertise niet voldoende gewaardeerd wordt. Het emfyseem kan de silicotische haarden bedekken. Aan een relatie van dit emfyseem met de beroepsarbeid kan niet worden getwijfeld. Daarentegen is het door Hcppleston eerst beschreven focale ccntrilobulairc emfyseem bij mijnwerkers een omstreden zaak in de expertise. Dit emfyseem begint in de steel van de acini. Hier worden eerst de respiratoire en terminale bronchioli verwijd, daarna breidt zich het emfyseem over de ganse acinus uit, waarbij vaak ronde blazen gevormd worden. Ten slotte kunnen ook in de buurt liggende blazen tot grotere cmfysecmgebicdcn conflucren. Bij mijnwerkers ontwikkelt zich deze vorm van emfyseem steeds op die plaatsen, waar zich veel kolenstof afgezet heeft. De emfyseem-haarden verschijnen dan als zwarte gaten in de long. Het stof ligt voornamelijk in de wand van de bronchioli. Er zijn hierbij geen typische silicotische noduli gevormd, maar men vindt diffuse fibrose in de buurt van de stofophopingen bij de bronchioli en de kleine arterien. De gladde spicrvczcls van de bronchioli worden in het gebied van de stofafzettingen opgelost. Heard en Isukawa (1963) hebben in Londen een correlatie gevonden tussen de stofafzettingen en de graad van emfyseem. Zij zijn echter evenals Otto niet van mening, dat de stofafzetting de oorzaak is van het emfyseem. Bij onze onderzoekingen hebben wij een focaal emfyseem zonder stofophopingen maar zelden gevonden. Bij mijnwerkers met zware anthracose komt dit echter zo frequent voor, dat wij een causale relatie moeten aannemen. In deze opvatting worden wij door de stofanalysc van Hartung en Einbrodt (1963) gesterkt, die een percentage van 3,8 tot 9,3 vrij kwarts in de stofhaarden vonden. Zo'n groot kwartsgehaltc kan beslist een fibrogenc werking teweegbrengen. Dit blijkt ook uit de onderzoekingen van Nagclschmidt, Rivers, King en Gough. Dat dit emfyseem sterke functiestoornissen kan veroorzaken, is door de klinische bevindingen en door talrijke functieproevcn op longen van overledenen bewezen. Er blijkt bij het klinische functie-onderzoek overwegend een obstructief karakter, omdat de met stof beladen en in hun wandstructuur veranderde bronchioli in de expiratie ineenstorten en de uitademing van de lucht achter deze functionele sténose verhinderen. Het klinische röntgcnbeeld geeft in de regel geen voldoende uitsluitsel over de hoeveelheid stofophopingen in het longwecfsel. Tijdens het leven is de relatie tussen deze vorm van emfyseem en de graad van stofafzetting in de longen moeilijk te preciseren. Ook bij deze vorm van emfyseem, indien uitgebreid, komt het met grote regelmaat tot circulaticstoornisscn, die door een pulmonale hypertonic en „cor pul-

184

/// ­ Anatomische problemen

monalc" gevolgd worden. Hier is eveneens cardio­respiratoire insufficiëntie het eind­ punt van de ontwikkeling. In de ademmechanica vertonen deze longen in de regel tekenen van ob­ structieve en restrictieve vcntilatiestoornis, evenals distributiestoornissen. In tabel 1 zijn enkele voorbeelden van functie­metingen gegeven, die werden uitgevoerd in de drukkamer op longen uit de groep van het obstructieve emfyseem. De metingen werden gedaan door Hartung en medewerkers.

Tabel 1 ­ Functiemetingcn in drukkamer op longen uit de groep van het obstructieve emfyseem Kcs du

T.C. (ml)

(ml)

SU­iiit

° stat ml/rmH.O

% T.C

Normale linkerlongen (6 gevallen)

2 710

Bronchitis matig diffuus emfyseem

. .

3 150 2 100, 67

Ernstig bronchostcnotisch bullcus emfyseem . . Micronodulaire anthraco­silicose en stofemfyseem . . .

" dyn ι VC , MenulîcvcntiiiiI/.-ιηΉ.Ο (ml) index leerde deci | van het (residu "„)

21,3

204

185

24

213 ' 11,0

3 200 2 800 SS

210

12

130

10,4

29

1 700 1 100 65

70

16

170 j 10,5

2H

954

35,2

S')

14,6 1

1

Bij een bronchitis met matig emfyseem is de T.C. licht verhoogd, maar het functionele residu sterk verhoogd. De long ademt een bijna normaal volume bij licht verhoogde statische en bijna normale dynamische elasticiteit. De omvang van de distributiestoornis werd door bijvoeging van helium in de ingeademde lucht onder­ zocht. Uit het volume ingeademde lucht, dat nodig was voor het evenwicht tussen de concentratie helium en het functionele residu, heeft men een mengindex bcickcnd, die de verdeling van het longvolumc in een goed geventileerd en een slecht geventi­ leerd deel mogelijk maakt. In geval van bronchitis met licht emfyseem bedraagt het slecht geventileerde deel ongeveer een kwart van het longvolume. De waarden in geval van ernstig bullens bronchostcnotisch emfyseem liggen op hetzelfde vlak. Bij een gcdisscminccrdc micronodulaire anthraco-silicose met ernstig stofemfyseem is de statische elasticiteit bijna normaal, omdat er een evenwicht is tussen de starre cmfysccmdelcn vol littekens en de slappe gedeelten. De obstructieve

HI - Anatomische problemen

185

component wordt afgeleid uit het verhoogde functionele residu en de verminderde dynamische elasticiteit. Bij toevoeging van helium blijkt, dat 28 % van de longen hypovcntilatic vertoont. Van deze soorten secundair emfyseem, die gedeeltelijk zeker, gedeeltelijk zeer waarschijnlijk het gevolg zijn van stofafzetting in de longen, moeten wij die soorten scheiden, die zeker of zeer waarschijnlijk in geen enkel causaal verband staan met silicose of andere stofinvlocdcn. Hiertoe behoort in eerste instantie het constitutionele emfyseem. Deze longen hebben een grote rekbaarheid, die berust op een elasticitcitsvcrlics van de vczclstructuur. Dit clasticiteitsvcrlies, dat met histomechanische methoden op de longen van lijken exact kan worden gemeten, is een ouderdomsverschijnscl. Het leidt tot een langzamerhand progressieve vcrwijding van de alvéolaire gangen en alveoli, waarvan men door meting van de grootte gemakkelijk de ouderdom kan bepalen. Dit proces van veroudering veroorzaakt emfyseem, wanneer door toename van de diffuse vcrwijding van de acini de interalvcolairc en intcracinairc septa verdwijnen en zich aan de longperiferie cmfysccmblazcn vormen door confluentic van verwijde acini. Door de vernietiging van de septa en de verdwijning van de capillaircn wordt de diffusie-capaciteit van de longen sterk verminderd. Functioneel staat de vermindering van de longrcscrves op de voorgrond. Pulmonale hypertonic en „cor pulmonale" worden ondanks de sterke reductie van het capillairbcd niet gezien. Systematische morfologische en histomechanische onderzoekingen hebben aangetoond, dat dit ouderdomsemfyseem zich pas openbaart vanaf het vijftigste jaar. Uit deze regel kunnen wij afleiden, dat emfyseem bij mijnwerkers vóór het 50ste levensjaar geen constitutioneel emfyseem kan zijn. Dit vast te stellen is belangrijk, omdat bij de schadeloosstelling emfyseem bij jonge mijnwerkers niet zelden als constitutioneel wordt aangezien, wanneer in het röntgcnbeeld geen noemenswaardige silicose kan worden vastgesteld. Deze conclusie is volgens ons niet mogelijk. Een andere vraag is, of een constitutioneel ouderdomsemfyseem door inademing van mijnstof verergerd of versneld kan worden. Het is mogelijk, dat lichte vormen van focaal of pcrifocaal emfyseem bij zeer lichte silicose en stoffibrosc de oorzaak van deze capaciteitsvermindering zijn. Op de betekenis van bronchitis als oorzaak van emfyseem ben ik in mijn exposé niet ingegaan. Daarover heeft meneer Galy gisteren gesproken. Wij hebben tot dusver niet kunnen vaststellen, dat bronchitis bij mijnwerkers frequenter voorkomt dan bij de rest van de bevolking. Deze vraag behoort echter nog tot de niet voldoende opgehelderde problemen in de pathologie van de stoflongzickten.

186

III - Anatomische problemen

Bibliografie 1. Dl BIASI W.: Probleme der Mischstaubsilikose. Zbl. allg. Path. path. Anat., 1960, WO, 531. 2. DI BIASI W.: Anthrako-Fibrose oder AnthrakoSilikose? - Beitr. Silikose-Forsch., S-Bd. Grundfragen Silikoseforsch., 1963, 5, 247. 3. GIESE W.: Einteilung und Abgrenzung der Emphyseme. - \'erh. d. Dt seh. Ges. f. Path., 1959, 43. Tagung. 269. 4. GIESE W.: Die allgemeine Pathologie der äußeren Atmung. In: Handbuch der aUg. Pathologie, Bd. V, 1. Springer, Berlin-Gottingen-Heidelberg 1961. 5. GIESE W. : Morphologische Grundlagen der gestörten Lungenfunktion bei den Pneumokoniosen. 4. internat. Staublungentagung, Münster 1962. In: Reploh-Klosterköttcr: Fortschritte dei Staub¡ungenforschung, S. 229. Niederrheinische Druckerei, Dinslaken 1963. 6. GOUGH J.: Occupational pulmonary diseases. In: Recent trends in pathology. Butterworth & Co, Londres 1958. 7. HARTUNG W.: Beziehungen zwischen Morphologie und Funktion bei Lungenerkrankungen unter besonderer Berücksichtigung der Silikose. - Beitr, Silikose-Forsch., S.-Bd. Grundfragen Silikoseforsch., 1961, Bd. 4. 8. HARTUNG W.: Bedeutung und Differentialdiagnose der Formen pneumokon ioti seh bedingter Lungenfunktionsstörungen. 4. internat. Staublungen^ tagung, S. 239. Niederrheinische Druckerei, Dinslaken 1963. 9. HARTUNG W.: Lungenemphysem; Morphologie, Pathogenese und funktionelle Bedeutung. Pathologie und Klinik in Einzeldarstellungen, Bd. 14, Springer, Berlin-Göttingcn-Hcidelbcrg 1964. 10. HARTUNG W. und KAFARNIK D.: Venlilationsmechanik rhythmisch beatmeter Leichcnlungen. Verh. Dtsch. Ges. f. Pathologie, 1966, in Druck. 11. HEPPLESTON A.G. and LEOPOLD J.G.: Chronic pulmonary emphysema. - Amer. }. Med., 1961, 31, 279. 12. HUSTEN K.: Die Abhängigkeit der chronischen Bronchitis und des Lungenemphysems von der

Lungenverstaubung und der Silikose. 3. internat. Staublungentagung, Münster 1957. In: Die Staublungenerkrankungen, Bd. 3, S. 396. Dr. Dietrich Steinkopff Verl.. Dannstadt 1958. 13. KING E.J.: Experimental infective pneumoconiosis. 3. internat. Staublungentagung, Münster 1957. In: Die Staublungenerkrankungen, Bd. 3, S. 336. Dr. Dietrich Steinkopff Verl.," Darmstadt 1958. 14. LEOPOLD J.C. and GOUGH J.: The centrilobular form of hypertrophic emphysema and its relation to chronic bronchitis. - Thorax, 1957, 12, 219. 15. NAGELSCHMIDT G.: Untersuchung von Lungenstäuben in Beziehung zur Fibrose. 3. internat. Staublungentagung, Münster 1957. In: Die Stauhhtngenerkrankuní¡en, Bd. 3, S. 329. Dr. Dietrich Steinkopff Verf.. Darmstadt 1958. 16. NAGER F., ZENGER F. und RUTTNEU J.R.: Bronchitis, Bronchiolitis und Silikose. - Schweiz, med. IVschr., 1960, 1959. 17. OTTO H.: Die wichtigsten Emphysemformen bei Porzellinern. 4. internat. Staublungentagung, Münster 1962. In: Rcploh-Klosterkötter; l:ortidmtte der Staublungenforschung, S. 263. Niederrheimschc Drukkerei Dinslaken, 1963. 18. RIVERS D., WISE M.E., KING E.J. and NAGELSCHM1DT G.: Dust content, radiology and pathology in simple pneumoconiosis of coalworkers. Brit. J. industr. Med., I960, 17, 78. 19. RUTTNER J. R.: Zur Bronchiolitis pncuinoconiotica deformans. 4. internat. Staublungentagung, Münster 1962. In: Rcploh-Klosterkötter; Fortschritte der Staublungenforschung, S. 269. Niederrheinische Druckerei, Dinslaken 1963. 20. ULMER W. T.: Staubbclastung und Lungenfunktion. - Fortschritte der Staublungenforschung, S. 275. Niederrheinische Druckerei, Dinslaken 1963. 21. WORTH G.: Lungenfunktionsprüfung bei Bergleutenmit und ohne Silikose unter Berücksichtigung von Bronchitis unii Emphysem. - Fortschritte der Staublungenforschung, S. 291. Niederrheinische Drukkerei. Dinslaken 1963. 22. WYATTJ.P., FISCHER V.W. and SWEET U.C.: Centrilobular emphysema. - f. clin. i.. Invest., 1961, 10, 159.

IV-Functionele problemen

F. LAVENNE · L. BRASSEUR

Evolutie van de longfunctiestoornissen bij mijnwerkers

De gegevens van het literatuuronderzoek over de repercussies van pneumoconiose bij mijnwerkers op de longfunctie zijn nogal uiteenlopend. Wij hebben vroeger al eens de oorzaken van dit verschil van inzicht de revue laten passeren (5) (26). Men vergeet al te vaak onderscheid te maken tussen de klassieke silicose van de tunnclboorders of arbeiders in de goudmijnen en de pneumoconiose door gemengd stof, die het gevolg is van inhalatie van een belangrijke hoeveelheid inert stof, dat slechts een relatief laag percentage kwarts bevat. De werkelijke silicose van de zandvormers of tunnclboorders is pathologisch anatomisch verschillend, vooral in het micronodulaire stadium, van de pneumoconiose der mijnwerkers zoals men deze tegenkomt in Wales (15) (16) of in België (23) (32). Men hoeft zich dus niet te verwonderen, dat er belangrijke fysiopathologische verschillen kunnen bestaan (28). De leeftijd van de personen is eveneens een factor, die aanleiding geeft tot een verschil van mening. De longfunctie verslechtert normaal met het klimmen der jaren, zodat de functionele veranderingen ten gevolge van pneumoconiose en ouder worden naast elkaar voorkomen (43). Van 1 000 mijnwerkers, die door Valentin en medewerkers (51) onderzocht werden, is de gemiddelde leeftijd van de personen, die bij inspanning desaturatic vertoonden, hoger (50 tot 55,5 jaar volgens het röntgenologisch beeld) dan die van hen, die geen anomalieën van het arteriole bloed hadden (44,3 tot 49,3 jaar volgens het röntgenologisch beeld). Vooral vanaf het vijftigste jaar is de invloed van de factor leeftijd op de longfunctie significant (51). Gilson (13) heeft gewezen op de noodzaak o m alle resultaten volgens de leeftijd te standaardiseren. Maar de belangrijkste reden van verwarring vormt de selectie van de te onderzoeken personen. De meeste onderzoekingen over de longfunctie bij pneumoconiose zijn in feite verricht bij mijnwerkers, die klachten hadden en schadevergoeding cisten, of zelfs bij gepensioneerden, die in het ziekenhuis opgenomen waren en het werk reeds een tijdje hadden neergelegd. In deze onderzoekingen schuilt het gevaar, dat ze een te pessimistisch beeld geven van de repercussies van pneumoconiose en dat ze worden beïnvloed door factoren, die niet specifiek erbij horen: bronchitis, emfyseem, tuberculose, plcura-aandoening, gebrek aan fysieke training, longlacsies ten gevolge van de ouderdom, sinistrose, enzovoort. De grootste moeilijkheid is namelijk de factoren bronchitis en emfyseem uit te sluiten, die zeer vaak verantwoordelijk zijn voor de invaliditeit van mijnwerkers, die lijden aan een micronodulaire pneumoconiose (25) (45). De bronchiale stoornissen komen vaker voor bij mijnwerkers dan in andere beroepen (2) (17) (37) (55). Toch vindt men ook een hoog percentage bronchitislijders onder andere arbeiders, die zwaar werk moeten doen en hoge mate blootgesteld zijn aan de invloed van

190

71 ' - Functionele problemen

schadelijke exogene agentia: arbeiders in de chemische industrie, de hoogovens, cokcsfabrickcn (1) (18) (19). Deze laatste opvatting sluit aan bij die van Fletcher (12), die zegt, dat het werk in een ongezonde atmosfeer, bezwangerd door industriële gassen, kolen- en tabaksdampen, kolen- en ander industriestof, gepaard gaat met een veel groter percentage aan bronchitis en emfyseem. Bij mijnwerkers met of zonder pneumoconiose schijnt er een relatie te bestaan tussen de duur van de stofexpositic ondergronds en het voorkomen van chronische bronclutis en emfyseem (1) (17) (53). Dat de leeftijd invloed heeft, wordt unaniem toegegeven; vooral na het veertigste jaar neemt het aantal gevallen van chronische bronchitis en emfyseem duidelijk toe met de leeftijd van de mensen (1) (17) (53). Daarentegen schijnt er geen relatie te bestaan tussen de röntgenologische uitgebreidheid van de pneumoconiose, tenminste in het micronodulaire en nodulaire stadium, en het voorkomen van chronische bronchitis (2) (8) (17) (33) (44) (53). Waarschijnlijk is het zo, dat bij verdichte of massieve pneumoconiose bronchitis vcelvuldigcr gaat voorkomen en dan rechtstreeks in verband gebracht wordt met de ontwikkeling van de pneumoconiotischc laesies. In dit stadium toont het bronchografischc onderzoek inderdaad veelvuldig belangrijke bronchus-deformaties aan, die het gevolg zijn van rctractic van de silicotische massa's of van progressie van de silicotische laesies vanuit de hili (24) (53). Zo heeft Trautman (49) bij 5 000 mijnwerkers, die nog aan het werk waren, een percentage van 5,2 tot 9,9 bronchitislijdcrs gevonden in de groep, die röntgenologisch behoren tot de categorie O, I en II, tegen 54,9 % bij hen, die behoren tot groep III volgens de classificatie van Johannesburg. Rogan en medewerkers (42) maken onderscheid tussen een primaire niet gecompliceerde bronchitis, die zich vroegtijdig openbaart en vaak een verwijdering uit het ondergrondse bedrijf tengevolge heeft, en een secundaire bronchitis, die het gevolg is van de pneumoconiose en pas optreedt in het connuentiestadium. De evolutie van de bronchitis der mijnwerkers, die micronodulaire pneumoconiose hebben zonder verdichtingen verschilt klinisch nauwelijks van die van de niet gecompliceerde bronchitis bij mensen, die niet aan stof zijn blootgesteld. Daarentegen hebben de bronchiaalaandoening en het emfyseem in het pseudo-tumorale stadium een groot aandeel in de functiestoornissen en maken een integrerend deel uit van de aandoening. Indien men de evolutie van de respiratoire functiestoornissen bij mijnwerkers wil onderzoeken, moet men dus twee categorieën personen onderscheiden : ten eerste, personen die lijden aan chronische bronchitis en geen verdichtingen hebben

191

IV ­ F unctionele problemen

en die evolueert als de niet gecompliceerde bronchitis, eventueel verergerd door de pneumoconiose; ten tweede, een veel belangrijker groep mijnwerkers, die in het begin geen bronchitis hebben, maar bij wie de achteruitgang van de longfunctie rechtstreeks te wijten is aan de pneumoconiose, met bronchiale distorsies en emfy­ semateuzc complicaties, welke door de pneumoconiose worden veroorzaakt in zijn uiterste stadium. Wij hebben eerst een groep arbeiders gekozen, die nog niet gepensioneerd waren, zonder tekenen van bronclutis, en die de diverse stadia van de nrijnwerkers­ pneumoconiosc vertoonden. O m de invloed van de ouderdom te elimineren, hebben wij gezorgd, dat alle personen tussen de 35 en 45 jaar oud waren. Een dergelijke methode van selectie elimineert ook het uiterste stadium van pneumoconiose. Wij hebben dit onderzoek gecompleteerd door een groep ambulante pneumoconiose­ lijders te observeren, die opgehouden hadden met werken, en enkele gevallen met verdichtingen in het uiterste stadium van ontwikkeling.

ONDERZOCHTE PERSONEN EN WERKMETHODEN De groep mijnwerkers tussen de 35 en 45 jaar, die nog werkten en geen klachten hadden, bestond uit 120 vrijwilligers, die minstens 10 jaar ondergronds in een kolenmijn hadden gewerkt. Hun indeling naar röntgenologisch beeld is weer­ gegeven in tabel 1. Een deugdelijk onderzoek van de blocdgaswaardcn in rust en bij arbeid was bij 101 van hen moglijk, waarvan men de indeling naar röntgenologisch

Tabel 1 ­ Vergelijking tussen het röntgcnbeeld en de spirograftschc gegevens evenals het residu­ volume bij 22 bovengrondse mijnwerkers en 120 mijnwerkers met pneumoconiose in de diverse stadia na hergroepering van bepaalde röntgenologische classificaties Aantal personen

Röntgcn­ bccld

! O Ζ + 1m 2 (ρ und m) 3 (ρ, m en η) A Β + C

22 20 30 30 17 23

v.c./v.c. r h Exp. 1­sec.

V.C. ml

4 640 4 576 4 637 4 344 4 120 4 000

;

,

o/

98,5 94,1 93,0 87,7 84,8 84,8

w. ml

3 485 3 339 3 427 3 072 2 880 2 599

Exp. 1­sec. w. exp. 1­sec. wth

Exp. 1­scc. w./V.C.

Rcs./T.C.

%

%

%

96,6 89,1 89,7 81,4 78,2 72,4

75,1 72,9 73,9 70,8 70,0 65,0

28,7 26,7 29,4 30,2 30,2 32,2

1 Dc vetgedrukte waarden ve schillen, bij een betrouwba. rhcidsgrens ν in 95 %, significan t van de corres pon derende ι waarden bij de bovengrond »e mijnwerkers.

192

Π' ­ Functioneleproble

beeld (classificatie van het Internationale Arbeidsbureau) (52) in tabel 2 en volgende kan zien. Tabel 2 ­ Voornaamste blocdgasparameters gemeten in rust (gemiddelde waarden bij 16 boven­ grondse mijnwerkers en 101 mijnwerkers met pneumoconiose in diverse stadia Röntgcn­ beeld

Aantal personen

O

16 7 11

ζ

lm 2p 2m 3p 3m 3n A Β + C

cS

19 10 13 3 13 17

Sa.O. ("„)

96,70 96,90 96,50 96,20 95,30 95,10 95,90 94,75 95,60 94,70

0,62 ! 0,76 0,74 0,88 1,63 1,65 1,11 1,98 1,34 1,43

Pa.CO. (mm Hg)

l'A.O, (mm Hg)

37,0 37,5 38,0 37,5 37,4 36,0 38,1 39,6 36,7 36,9

104,6 106,4 103,0 105,6 103,3 104,6 103,6 99,9 105,0 105,4

l'a.O, (inni Hg)

91,2 88,1 89,6 81,3 79,2 78,0 82,5 71,8 80,5 74,4

6,6 7,4 8,0 8,5 11,1 12,4 11,6 9,3 8,2 9,2

l'A.O,—l'a.O, (nun Hg)

13,4 7.1 7,4 18,3 13,4 ! 9,3 7,7 24,2 12,3 24,1 10,8 26,6 12,8 21,1 8,8 28,0 7,3 24,5 9,6 31,0

De vetgedrukte waarden verschillen, bij een betrouwbaarlieidsgrens van 95 %. significant van de corresponderende waarden bij de bovengrondse mijnwerkers.

Hoewel de spirometrische waarden werden afgemeten naar de nonnen van de E.G.K.S. (7) (21), waarbij men zowel rekening houdt met de grootte als met de leeftijd, was het nodig voor het adcmvolume in rust en bij arbeid, het ademequiva­ lcnt, het ademquotiënt en de analyses van het bloedgas, een beroep te doen op een controlegroep zonder pneumoconiose. De groep, geklasseerd als O ,waarvan in de tabellen 1 en 5 sprake is, is samengesteld uit bovengrondse mijnwerkers, eveneens op vrijwillige basis en zonder functionele klachten. Zij hadden nooit ondergronds ge­ werkt, maar oefenden een beroep uit, dat fysiek te vergelijken is met dat van de ondergrond mijnwerkers. De groep gepensioneerde mijnwerkers met pneumoconiose is veel minder homogeen. De gemiddelde leeftijd is duidelijk hoger en de groep bevat een aanmer­ kelijk percentage lijders aan bronclutis en emfyseem. Het eindstadium van de pneumoconiose wordt geïllustreerd door de evo­ lutie bij zes patiënten, die wij jarenlang gevolgd hebben en waarvan sommigen een hartcatheterisatic hebben ondergaan. Voor de spirometrie hebben wij de klassieke meettechniek toegepast. Het residu werd gemeten door middel van helium in een gesloten circuit (32) ; telkens werden minstens twee metingen van het residu verricht en men heeft het gemiddelde van twee resultaten genomen, die niet meer dan 200 ml verschilden. W a t de verge­

1V ­ F unctionele problemen

193

lijking betreft tussen de verkregen resultaten en de theoretische waarden van de E.G.K.S. hebben wij opgemerkt (27), dat dergelijke van te voren opgestelde formu­ les, hoe bruikbaar ook voor de dagelijkse praktijk, een bron van vergissingen zijn, indien men personen of groepen van personen wil vergelijken, waarvan de leeftijden slechts enkele jaren verschillen. Wij hebben dan ook aanpassingsformulcs gebruikt, die uit de experimentele resultaten van Cara (7) en Jouasset (21) de theoretische V C (VC th ) en het theoretische exp. 1 sec. volume (MEVi sccth ) kunnen voorspellen. Het ademvolumc, het zuurstofverbruik en de C0 2 ­afgiftc werden gemeten in rust, dan in de 10c minuut van de arbeid zittend op de fietsergometer van Fleisch, terwijl de proefperson in een zak van neopreen ademde door een speciaal bestudeerd ademcircuit om de weerstand zo laag mogelijk te houden: 12,5 m m H 2 0 bij expiratie en 8,5 m m H 2 0 bij inspiratie bij een continuvolume van 150 l/min. (6). De analyse van de uitgeademde gassen werd verricht volgens de micromethodc van Scholander (48). De oxyhemoglobine­saturatic werd gemeten met de oxymeter van B rink­ man, de P a ,o, door middel van een equilibratic­tcchniek volgens Riley (38) (41) en de P a ,co. " ' t de vergelijking van Henderson­Hasselbalch. Wij hebben de oorzaken van de vergissingen bij deze methoden besproken en door fonometrie de juistheid ervan geverifieerd (3) (4). De partiële alvéolaire zuurstofdruk (PA.o.) werd berekend uit de P a ,co.. behulp van een van de alvéolaire vergelijkingen (10) (47): P A i o 5 ­ 0,2093 (P D ­48,4) ­

P a > C O ï (0,2093 +

mct

1 — 0,2093 ­ — ­),

waarbij alle druk uitgedrukt is in m m Hg. De P H en de P a ,o., die werden gemeten bij 37,5 °C, hebben wij van de barometerdruk 48,4 m m Hg afgetrokken, die de saturatiedruk van Η.,Ο is bij deze zelfde temperatuur. Het alveolo­arteriële zuurstofdrukvcrschil ΡΑ­ 3 ,Ο. wordt verkregen door de Pa,o,> gemeten volgens de equilibratic­tcchniek van Riley en medewerkers (38) (41), af te trekken van de berekende ΡΑ,Ο ■ Wij komen hier niet terug op de metingen van de alvéolaire ventilatie en de fysiologische dode ruimte, noch op het onderzoek van de diffusicgradicnt.cn en van de gradiënt van de vencuzc overgang volgens de methode met het dubbele niveau van oxygenatic van Lilienthal en medewerkers (30) en Riley en Cournand (39) (40). Deze onderzoekingen, die tot doel hadden de pathogenese van de stoornissen van de zuurstofvoorziening van het artcriclc bloed na te gaan, zijn gedetailleerd besproken in de monografie van L. B rasseur (5). Wij gaan eveneens niet in op de

194

IV - Functionele problemen

metingen van het longgasmengsel volgens de methode van Fowler, zoals verricht op een groot aantal personen door Oelbrandt, Patigny en Lavenne (35) (36). Wij zullen daarentegen de respiratoire parameters geven, die wij met de metabograaf van Fleisch registreerden bij 16 bovengronders en 87 willekeurige pneumoconioselijders in de verschillende stadia tijdens een arbeid van 120 Watt gedurende 20 minuten op de hellende lopende band.

RESULTATEN

Nog werkende pneumocouioselijders tussen de 35 en 43 jaar - Longvolumina en maximum ventilatone capaciteit Tabel 1 geeft de diverse longvolumina aan bij 120 ondergronds mijnwerkers tussen de 35 en 45 jaar, geclassificeerd volgens het röntgcnbeeld, en bij 22 bovengronds mijnwerkers van dezelfde leeftijdsgroep (groep O). Bepaalde röntgenologische classificaties zijn gehergroepeerd om de toepassing van de Student-Fisher test te vergemakkelijken. De verhouding V C / V C t h die bij bovengrondse arbeiders 0,985 bedraagt, valt gemiddeld tot 0,941 terug bij arbeiders met een beginnende pneumoconiose (Z en 1), tot 0,848 in het verdichtingsstadium. De waarden in het micronodulaire stadium 3 verschillen significant bij een betrouwbaarheidsgrens van 95 % (p = 2,96) van die bij arbeiders zonder pneumoconiose. De gevallen met dichte pneumoconiose verschillen bij een betrouwbaarheidsgrens van 95 °/0 significant van alle andere groepen, behalve in het micronodulaire stadium 3. De verhouding exp. 1 sec. w/thcoretische exp. 1 sec. w., die gemiddeld 0,966 bedraagt bij bovengronders, valt tot 0,897 terug in stadium 2, tot 0,814 in stadium 3, tot 0,782 in stadium A en tot 0,724 in het pseudo-tumorale stadium. De gevallen met micronodulatic 3 verschillen bij een betrouwbaarheidsgrens van 9 5 % evenveel van de bovengrondse arbeiders (p 3,74) als van de gevallen met micronodulatic 2(p = 2,06). De gevallen met pseudo-tumoren verschillen significant van alkandere groepen met uitzondering van de gevallen in stadium A. De Tiffeneau waarde (exp. 1-scc. w./V.C.) vermindert slechts weinig van 75,1 tot 65,0 % gemiddeld, in stadium O en de stadia D en C. De gevallen met dichte micronodulatic verschillen echter bij een betrouwbaarheidsgrens van 95 %, statistisch significant van de bovengronders (p — 2,73). De progressieve teruggang van de V. C. gaat niet samen met een duidelijke verhoging van het residu. Zelfs de verhouding Rcsidu/TC wordt weinig beïnvloed

IV ­ F unctionele problemen

195

door het stadiun van de pneumoconiose : alleen de gemiddelde waarde van de stadia Β en C (0,322) verschilt significant van die van de bovengrondse arbeiders (0,287). Afbeelding 1 illustreert de progressieve verlaging van de spirometrische waarden met het percentage pneumoconiose. % 100

CVlCVfh

80 VEMS/CV 60

40

VR/CT 20 —

0 (22)

Zlm (20)

2 (30)

3 (30)

A (17)

B.C (23)

Afbeelding 1 ­ Evolutie van de spirometrische waarden en de verhouding rcsidu/TC als functie van het röntgcnbeeld bij 22 bovengrondse mijnwerkers en 120 mijnwerkers met pneumoconiose tussen de 35 en 45 jaar, die nog werken. De zwarte punten geven de waarden aan, die bij een betrouwbaarheidsgrens van 95 % significant verschillen van die bij de groep bovengrondse mijnwerkers.

­ Ventilatie en blocdgaswaardcn in rust De afwijkingen van de ventilatie in rust zijn niet zo groot; de personen met pseudo­tumoren hyperventileren echter gemiddeld in belangrijke mate. Vanaf het micronodulaire stadium 2 (p en m) treden significante wijzigingen op, bij een be­ trouwbaarheidsgrens van 95 %, in de Sa 0 „ de Pa,o, c n de alveolo­arteriële zuurstof­ druk (tabel 2). Voor de arbeiders, die 2p geklasseerd zijn, bedraagt de Pa,o, gemiddeld 81,3 zL· 8,5 mm Hg cn de alveolo­arteriële zuurstofdruk 24,4 i 7,7 mm Hg, terwijl de corresponderende waarden bij de bovengrondse mijnwerkers respectievelijk 91,2 ± 6,6 mm Hg cn 13,4 ¿: 7,7 mm Hg bedragen. Vanaf stadium micronodulatic

196

IV ­ F unctionele problemen

2 zijn deze wijzigingen in de blocdgaswaardcn lichtelijk progressief met de ernst van het röntgcnbeeld, cn de correlatie met de uitgebreidheid van de laesies is gering (afb. 2). Deze zijn anderzijds nogal bescheiden, omdat immers de laagste S . l 0 | 91 ° () bedraagt cn de P a ,o. v a n de gevallen in het pseudotumorale stadium B en C gemid­ deld 74,4 ± 9,2 m m Hg bedragen; daarentegen is de frequentie van deze lichte stoornissen in de zuurstofvoorziening in rust verhoogd, want 65 van de 101 onder­ zochte mijnwerkers had een P a ,o, lager dan 85 mm Hg (tabel 4).

mmHg TOOr-

Θ0 —

60

40 ΡΑ.Ο,-ΡΟ,Ο, 20

0 (16)

Ζ (7)

1m (11)

J

2p (β)

3m (19)

L 3p (10)

3m I li

in (3)

A (13)

B.C (17)

Afbeelding 2 ­ Partiële zuurstofdruk in het arteriole bloed en alveolo­arteriële zuurstofgradiënl in rust bij 16 bovengrondse mijnwerkers en 101 mijnwerkers met pneumoconiose tussen de 35 cn 45 jaar, die nog werken. De waarden, die rechts van de stippellijn liggen verschillen bij een betrouwbaarheidsgrens van 95 % significant van die bij de bovengrondse mijnwerkers van dezelfde leeftijd. Ventilatie eu blocdgaswaardcn bij inspanning Tijdens de 10c minuut arbeid zittend op de fietsergometer van Fleisch, bij een zuurstofverbruik van ongeveer 1 650 ml/min, zijn de Pa 0 , cn de alveolo­arteriële zuurstofdruk praktisch gelijk bij bovengrondse mijnwerkers en arbeiders met pneu­ moconiose in het stadium Ζ en 1 (tabel 3). Er treden significante wijzigingen op

197

IV ­ F unctionele problemen

mmHg 100t—

80

60

40

SO

0

Ζ

1m

(16)

(7)

(fl)

2m

2p (8)

(19)

3p (V)

3m

3n

A

B,C

(13)

(3)

(13)

(17)

Afbeelding 3 ­ Partiële zuurstofdruk van hct artcriclc bloed en alveolo­arteriële zuurstofgradiënt bij inspanning bij 16 bovengrondse mijnwerkers cn 101 mijnwerkers met pneumoconiose tussen de 35 cn 45 jaar, die nog werken. De waarden, die rechts van de stippellijn liggen verschillen bij een betrouwbaarheidsgrens van 95 % significant van die bij de bovengrondse mijnwerkers van dezelfde leeftijd.

Tabel 3 ­ Voornaamste bloedgasparamctcrs gedurende de 10e minuut van een arbeid van 120 Watt (gemiddelde waarden bij 16 bovengrondse mijnwerkers en 101 mijnwerkers met pneumoconiose in diverse stadia). P

Röntgen­

Aantal

^ Μ

o ζ

lm 2p 2m 3p 3m 3n A 13 + C

16 7 11 8 19 10 13 3 13 17

<

%

'

p

»,CO. (m Hg)

!>

A.02 ( m m Hg)

σ

97,40 0,52 ι 97,20 0,95 96,90 0,74 97,30 0,44 96,70 0,97 95,60 2,16 96,70 0,72 94,20 : 4,80 94,50 I 2,18 92,80 3,67

36,5 38,0 37,2 35,9 36,2 34,7 36,4 . 35,5 35,6 36,7

109,7 108,2 109,0 110,8 109,4 111,5 110,0 112,8 110,1 109,2

P

a. O,

A,0,­­Pa,Os

M

σ

M

O

93,8 92,4 92,5 89,3 87,0 81,8 88,8 73,1 78,9 71,3

4,5 5,6 6,4 5,0 6,8 7,9 7,0 12,1 10,3 9,8

15,9 15,8 16,5 21,5 22,4 29,7 21,2 39,7 31,3 37,9

5,0 5,0 5,2 6,2 6,3 9,0 6,4 4,6 10,1 10,1

De vetgedruk e waarden verschillen, bij een bet r o u w ba ar hei t sgrens van 95 %, signifie ant van dt corrcspot derende waarden bij de bovengrondse mijnwerkers.

198

ƒ I " - Functionele problemen

vanaf het micronodulaire stadium 2 (p en m) : voor de arbeiders met classificatie 2p bedraagt de P a 0 , gemiddeld 89,3 + 5,0 m m Hg cn de alveolo-arteriële zuurstofdruk 21,5 ± 6,2 m m Hg, terwijl de corresponderende waarden bij bovengrondse mijnwerkers respectievelijk 93,8 ± 4,5 m m Hg en 15,9 ± 5,0 m m Hg bedragen. De ontwikkeling van de pncumoconiotischc laesies verhoogt de frequentie van deze afwijkingen (afb. 3). In het pseudo-tumorale stadium bedraagt de P a ,o, gemiddeld 71,3 J9,8 m m Hg cn de alveolo-arteriële zuurstofdruk 37,9 i 10,9 m m Hg. De laagste zuurstofverzadiging van het bloed, die men bij inspanning vond bij een arbeider met pseudo-tumoren, die nog werkte, was 85,25 ° 0 . Een P a ,o, DÜ inspanning lager dan 85 m m Hg (een limiet, die lager is dan normaal voor een dergelijke inspanning met onze techniek bij normale personen van deze leeftijd) werd 7 maal op 27 gevallen in het micronodulaire stadium 2 gevonden, 13 maal op 26 gevallen in het micronodulaire stadium 3 cn 26 maal op 30 gevallen in de verdichtingestadia Α, Ρ en C (tabel 4).

Tabel 4 ­ Verdeling volgens röntgcnbeeld van de gevallen, waarvan de partiële zuurstofdruk in het artcriëlc bloed lager is dan 85 mg Hg, in rust en bij inspanning. Totaal aantal onderzochten

Aantal onderzochten met p 85 m n l H a.O, K rust

O

Ζ + 1 m 2 (p cn m) 3 (ρ, m en η) A + Β + C Totaal aantal personen met pneumoconiose

arbeid

16

2

—

IH 27 26 30

5 17 18 25

1 7 13 26

101

65

47

Evenmin als in rust heeft men bij geen enkele van de 101 mijnwerkers met pneumo­ coniose, die nog werkten, hypercapnie bij inspanning gevonden. De vermindering van de P a ,o, bij inspanning die parallel loopt met de ont­ wikkeling van de pneumoconiose treedt ondanks hyperventilatie op met een ver­ hoging van het adcmcquivalcnt voor zuurstof, die eveneens parallel loopt met de ontwikkeling van de laesies. Deze matige, maar vanaf stadium 1 m significante ver­ hoging van het adcmcquivalcnt voor zuurstof is bevestigd door de continue regis­ tratie van de adcmhalingsparamctcrs met de metabograaf van Fleisch tijdens een arbeid van 20 minuten op de hellende lopende band bij een zuurstofverbruik van 1 400 tot 1 500 ml/min. (tabel 5). B ij vergelijking van het geregistreerde adcmcqui­ valcnt voor zuurstof, eerst van de l i c tot de 15e minuut cn dan van de 16e tot de 20e minuut vindt men, dat deze inspanning wordt verricht in de steady state, zelfs volgens

199

Π ' ­ F unctionele problemen

Tabel 5 ­ Ademhalingsparamctcrs, geregistreerd met de metabograaf van Fleisch, tijdens een arbeid van 120 Watt gedurende 20 minuten op de lopende band (gemiddelde waarden bij 16 bovengrondse mijnwerkers cn 87 pncomoconioselijdcrs in diverse stadia). Röntgen­ ΐς tassif.

Aantal onder­ zochten

O

16 5 9 8 17 8 12 3 12 13

ζ

lm 2p 2m 3p 3m 3n A Β + C

V O.. ml/ min

V l/min

EP O .

R

I l e tot 15e min

16e tot 20e min

11 e tot 15e min

16c tot 15e min

I l e tot 20e m i n

16c tot 15e inin

I l e tot 20e min

16c tot 20e min

35,39 36,04 38,10 41,80 39,50 39,10 39,20 42,10 37,85 38,80

35,46 36,90 38,70 42,40 40,30 38,80 39,90 43,00 38,70 39,20

1551 1513 1470 1 563 1431 1 359 1 474 1 417 1421 1377

1544 1477 1477 1 608 1464 1361 1473 1399 1429 1371

0,891 0,884 0,862 0,883 0,877 0,861 0,878 0,917 0,845 0.872

0,893 0,896 0,864 0,845 0,861 0,848 0,878 0,893 0,843 0,873

22,8 23,8 26,0 27,1 27,5 28,7 26,5 28,7 26,6 28,3

23,1 24,4 26,2 26,4 27,5 28,5 27,0 30,3 27,1 28,8

D e vetged rukte waart en verschill *n, bij een b etrouwbaar letdsgrens van 95 % , significant van de corresponderende waarden b ij de boven grondse mi nwerkers.

VCMS

an1

—.

-j-

π

^1

ιΙ

Ι

-

Ο

.. 4«

.

\°^ :

Ι

,—"ι

Stades Ζ et 1

•

Siades 2 et 3

Δ

Stade

D

Siades 8 et C

Δ

C- ■ο

!

2Í00

"··-,·:;

: -— 7-C ..

2000

>­ο

·-* Γ ··* ΛΔ

1

! al

Ρ

|

1200

...

eoo i2

■í S

i0

j H

ι

-

Jβ

—α

•

?

r-4~Ί 2

L

0

Δ i6

;0

i4

;í

t2

6 °a.C0,

Afbeelding 4-Vergelijking tussen de P a ,co.. in rust cn bij inspanning (->) cn de exp. 1 sec. waarde bij 65 mijnwerkers met pneumoconiose, die waren opgehouden met werken.

200

II' ­ F unctionele problemen

Afbeelding 5 ­ Vergelijking tussen de S a ,o, in rust en bij inspanning (­>) en de exp. 1­scc. waarde bij 65 mijnwerkers met pneumoconiose, die waren opgehouden met werken. Pa CO, mmHg •6

]

\Λ

I

| ! ¡

1

!

j

!

!

4■

O Statin 2 rt f

'0

• Statin ! trt J j Δ S/o« Λ ! Π SfWfrl flfrC

»i MC

—

ι

i

—

I _

3a-

·

—· "

­

i#

.

.

,·"ο-

MO

"0

­

.—

«.

■

—

­D

­ "

m

»

»

χ

s4

1e

—

j

øo

46

— i S

-l-i-L!

> i-

—

- -1 1 : -

«c1

,

H

... —υ

I

«

1 í! 1

M

i l i !

'Ti

„.

— -

1

1

Κ

Κ

78

1,

76

Afbeelding 6 ­ Vergelijking tussen de S a ,o, cn de Pa.co, bij inspanning bij 65 mijnwerkers met pneumoconiose, die waren opgehouden niet werken.

IV ­ F unctionele problemen

201

dc primaire criteria van Fleisch (11) cn Sadoul (46), voor al deze personen inclusief de mensen met pseudo­tumoren.

Mijnwerkers met pneumoconiose, die wel ambulant zijn, maar niet meer werken Bij deze groep, die het midden houdt tussen de arbeiders, die nog onder­ gronds werken, en de mensen met pseudo­tumoren, die het eindstadium van de pneumoconiose bereikt hebben, zijn wij vooral geïnteresseerd in de relatie tussen Sa o, cn P a ,co. enerzijds, cn de exp. 1­scc. w. anderzijds, bij de diverse röntgenolo­ gische stadia van pneumononiose. Onze resultaten zijn weergegeven in de afbeel­ dingen 4, 5 cn 6. Deze groep van 65 personen van gemiddeld 44 jaar oud (tussen 29 en 69 jaar) wordt afhankelijk van het pneumoconiotisch röntgcnbeeld als volgt verdeeld: Ζ cn 1: 17 gevallen, 2 en 3 : 31 gevallen, A: 6 gevallen, Β en C : 11 gevallen. De exp. I sec. w. was in 55 gevallen hoger cn in 10 gevallen lager dan 1 200 ml. Deze groep bestaat uit een groot percentage mensen met emfysecm­bronchitis. Zuurstofdcsaturatic van het arteriole bloed met retentie van de C 0 2 komt in rust zeer vaak voor cn is regel bij inspanning (afb. 4 en 5), wanneer de exp. 1­scc. w. lager is dan 1 200 ml. Wij hebben daarentegen bij niemand met een exp. 1­scc. w. boven de 1 200 ml een P a ,co. gevonden, die in rust en bij inspanning 43 m m Hg bereikte. De opgedragen arbeid was variabel cn soms van weinig belang, maar daarom blijft het niet minder waar, dat er een duidelijke relatie bestaat tussen de Pa.cOs bij inspanning en de exp. 1­scc. w. (afb. 4). Het verband tussen de afzonderlijke veranderingen in de zuurstofsaturatic cn de exp. 1­scc. waarde (afb. 5) is veel minder nauw cn het is belangrijk onder­ scheid te maken tussen de gevonden afwijkingen in rust cn bij inspanning. In rust komt het niet zelden voor (13 maal op 55), dat men een zuurstof­ dcsaturatic vindt met een exp. 1­scc. waarde hoger dan 1200 ml; dit gedragspatroon van de blocdgaswaardcn schijnt nogal onafhankelijk te zijn van de graad van pneumoconiose. Bij inspanning daarentegen, wanneer de exp. 1­sec. waarde boven de 1200 ml komt, ziet men een S a 0 i lager dan 94 % slechts bij pneumoconiose in het verdichtingsstadium. Men vindt inderdaad dit verschijnsel bij 7 van de 12 mijn­

202

ƒ I ' - Functionele problemen

werkers geklassihccerd Α, Β of C, slechts bij 1 van de gevallen in het micronodulaire stadium 2 en 3 en bij geen enkel geval geklassificccrd Ζ of 1. Behalve de zuurstofdesaturatic met retentie van C 0 2 , die men gevonden heeft bij personen met een exp. 1-sec. waarde lager dan 1200 ml, vindt men dus veelvuldig bij gevallen met pneumoconiose-verdichtingen en een nog voldoende exp. 1-sec. waarde een arteriole desaturatie bij inspanning (afb. 6), wat de verlaging van de P a .o. UÜ inspanning bevestigt, die parallel loopt met de evolutie van de pneumoconiose cn die men bij pneumoconiosclijders, die nog werken, gevonden heeft.

Pncumoconiosc-lijders

in liet eindstadium

van de

ontwikkeling

De frequentie van rechter ventrikel-insufhciëntie als doodsoorzaak van de mijnwerkers met pneumoconiose is een klassiek begrip geworden (9) (14) (20) (23). Maar tussen het ogenblik, dat de mijnwerker met pseudo-tumorale pneumoconiose zijn werk neerlegt en hij aan rechtse vcntriculairc decompensatie sterft, treedt een langzame verslechtering op van zijn ademhalingsfunctic tijdens een periode, die langer kan duren dan 10 jaar. Het is dus moeilijk om deze evolutie bij eenzelfde persoon te beschrijven. Maar men kan zich een idee vormen van het progressieve karakter van deze stoornissen door diverse patiënten te vergelijken in een min of meer vergevorderd stadium. Tabel 6 toont de evolutie van de longfunctie over een tijdsperiode van meer dan 4jaar bij een pncumoconiosclijdcr, die wij voor de eerste maal in december 1956 onderzocht hebben, cn toen een pneumoconiose in het verdichtingsstadium had op een micronodulaire punctiformc achtergrond (A, 3p), en toen nog ondergronds werkte. Wij hebben hem tot maart 1961 gevolgd. Intussen waren de beginnende verdichtingen uitgebreide pseudo-tumoren geworden (C). Terwijl de V . C . die in het begin 8 3 % bedroeg van de berekende waarde, op 70 % van deze waarde terugvalt, is de verlaging van de exp. 1 sec. waarde veel belangrijker. De verhouding exp. 1-sec. waarde/exp. 1-sec. waarde m valt van 0,86 terug op 0,58, wat een verhoogde expiratoire weerstand doet vermoeden. Terzelfder tijd daalt de zuurstofsaturatic bij inspanning tot 87,75 % , maar met een Pa.co, die laag blijft (35,2 m m Hg), wat niet verwonderlijk is in verband met wat boven werd gezegd, terwijl de exp. 1-scc. waarde 1 945 ml blijft. Duidelijk ernstiger zijn de vijf andere gevallen (nr. 2 tot 6), verzameld in tabel 7 cn geklassificccrd volgens oplopende graad van ernst. Allen zijn in het pseudo-tumorale stadium C. Hun exp. 1-sec. waarde gaat van 1400 tot 700 ml. Hij

IV - Functionele problemen

203

de twee eersten is de S a o . in rust nog normaal. Deze daalt bij inspanning tot 82,25 % in geval 2, waarvan de exp. 1-sec. waarde nog 1400 ml bedraagt cn die nog geen duidelijke hypercapnie bij inspanning heeft (P a .co. : 43,0 m m Hg). Er bestaat daarentegen een duidelijke alvéolaire hypovcntilatic bij inspanning (P a ,co. : 48,3 m m Hg) in geval 3, waarvan de exp. 1-scc. waarde 1050 ml bedraagt. In de gevallen 4, 5 en 6 kan men reeds een alvéolaire hypovcntilatic in rust zien met een Pa>co,> die loopt van 45,1 tot 50,9 m m Hg. Geval 5 illustreert het rampzalige effect van zuurstofinhalatic op deze hypercapnie. Een hartcathetcrisatie bij de gevallen 2, 3 en 5 heeft iedere keer een duidelijke gemiddelde pulmonaire hypertensie aangetoond hetzij bij inspanning (49 cn 40 m m Hg resp. in de gevallen 2 cn 3), hetzij reeds in rust (40 m m Hg in geval 5).

DISCUSSIE Dit drievoudige aspect van de longfunctie bij de pneumoconiose van de mijnwerkers, enerzijds bij personen, die nog werken, anderzijds op het moment van pensionering en tenslotte tijdens de uiterste fase van de ziekte pretendeert niet, dat wc elk probleem kunnen oplossen, dat gesteld wordt door de evolutie van de functionele stoornissen bij mijnwerkers. Het feit, dat wij om reden van homogeniteit ons onderzoek beperkt hebben tot mijnwerkers, die nog werkten, tussen de 35 en 45 jaar, kan bepaalde divergenties verklaren tussen onze resultaten en die van W o r t h (34) (54) en van Ulmer (50), die een sterkere invloed op de adcmhalingsfunctic hebben gevonden bij een verblijf in een stoffige omgeving bij personen zonder röntgenologisch zichtbare pneumoconiose. Bij het onderzoek van de Duitse auteurs wordt de invloed van de pneumoconiose als zodanig niet zo hoog geschat als van het werken in een stoffig milieu. Het zou interessant zijn na te gaan, of het ademhalingsapparaat zich in dit opzicht verschillend gedraagt bij mensen rond de vijftig cn rond de veertig. Wij hadden voldoende reden o m de mensen te kiezen tussen de 35 cn 45 jaar: in deze leeftijdsgroep namelijk vindt men in ons land het grootste aantal mijnwerkers met minstens 10 ondergrondse dienstjaren (25). Dit onderzoek kan ons een schematisch idee geven van de evolutie van de longfunctie bij pncumoconiosclijdcrs in de Belgische mijnen. In het micronodulaire stadium blijven de spirometrische afwijkingen en de stoornissen in de zuurstofsaturatic, die onbetwistbaar bestaan en die rechtstreeks in verband staan met de uitgebreidheid van de pneumoconiose, aan de matige kant, als er geen bronchitis of emfyseem bij optreedt. Er is alle reden o m deze stoornissen in de zuurstofvoorziening, zelfs indien zij bij inspanning niet verbeteren, toe te schrijven aan afwijkingen in de verhouding vcntilatic/perfusic van de alveolen (5). Deze lichte tekortkomingen in de zuurstofvoorziening van het arteriole bloed hebben geen ongunstig karakter en zijn geen oorzaak van ongeschiktheid voor het

204

IV - Functionele problemen

Tabel 6 - Evolutie van de longfunctie, van 1956 tot 1961, bij een mijnwerker die aan pneumoconiose lijdt cn geleidelijk aan invalide wordt (geval 1). Ondcrzoekdata Röntgcnbeeld . Leeftijd.... Klachten . . .

Ή 1'

■'!=,(,

A 3p In 35 jaar

—

Proeven met pharmacod. . .

15­1 2­195H

26­11 ­195')

3­5­1960

23 3 1961

37 jaar dyspnoc d'effort :

38 jaar opgehouden met werken jan. 1959 acetylcholine

39 jaar dyspnoe d'effort +

40 jaar dyspnoc d'effort +

+

~

—

—

Spirometrie en residuvolume

1

VC VC/VCth . . Exp. 1-scc.w. . Exp. 1-sec.w./ exp. 1-sec.w.th Exp.l-scc.w./VC Residu . . . . TC Rcsidu/TC . .

3 630 cm 3 83% 2 930 cm 3 86 % «1% 3 1 080 cm 4 710 cm 3 ">1 0

3 300 cm 3 75% 2 600 cm 3 77% 79% 1 690 cm 3 4 990 cm 3 34 °'

ι

3 300 cm 3 75 % 2 430 cm 3 72 % 74 " n 1 820 cm 3 5 120 cm 3 36 "

3 060 cm 3 70 "'

1 870 cm 3 56% 61 %

— —

3 040 cm 3 70 % 1 945 cm 3 58 % 64 % 2 150 cm 3 5 190 cm 3 41 %

Blocdgaswaardcn rust Sa.O, (%) Pc.O, (mm Hg) PH [COj] tot, pi (cm 3 /100cm 2 pl)

w

w

rust

arbeid

rust

120 W

rus

'

120 W

nM

95,00

94,50

— —

— —

— —

— —

88,75 32,3 7,44

88,00 31,6 7,35

86,75 86,25 34,6 36,3 7,41 ! 7,34

89,75 34,1 7,42

—

—

—

—

51,4

40,5

51,4

51,9

; 46,0

| 120 w 87,75 35,2 7,33 ' 43,6

!

Hartcathcterisatic arbeid

V o , (cm'/min) Hartdcbit (l/min) . . . Hartindex (l/min · m 3 ) Gemidd. pulm. art. druk (mm Hg) . . Tot. pulm. weer­ stand (dynes. s. cm­ 1 )

rust

arbeid

rust

arbeid

rust

| arbeid

rust

— —

|

199

502

—

—

4,7

6.1

—

—

—

—

—

—

2,7

25

—

—

—

—

—

—

3,5

25

308 : 330

; arbeid

-

— —

205

IV ­ F unctionele problemen

Tabel 7 ­ Longfuncticondcrzock bij 5 invalide mijnwerkers met pneumoconiose en de resultaten van hartcatheterisatie bij 3 van hen. 1

Röntgcnbeeld . Leeftijd . . . Klachten . . . Proeven met pharmacod. . .

2 gevallen

3 gevallen

4 gevallen

C (m) 57 jaar dyspnoe d'effort +

C 3m (cm, pi) 52 jaar dyspnoc d'effort + + hemoptysics

C (em, pi) 63 jaar dyspnoe in rust

niet gevoelig

niet gevoelig

—

5 gevallen

6 gevallen

C 2m (cm, pi) C (em, pi, cp) 43 jaar 54 jaar dyspnoc dyspnoe in rust m rust I.V.D. I.V.D.

—

—

Spirometrie en rcsiduvolumc VC VC/VCth . . Exp. 1­sec.w. . Exp. 1­scc.w./ exp. 1­sec.w.th. Exp. 1­scc. w./VC Residu . . . . TC Rcsidu/TC . .

3 450 cm 3 83 °'/ 0 OJ 1 400 cm 3 53% 41% 2 450 cm 3 5 900 cm 3 L °l ^41 /o

2 200 cm 3 43% 1 050 cm 3 30 % 48 % 2 650 cm' 4 850 cm 3 55 %

2 670 cm 3 64% 800 cm 3 30 % 30 % ! 2 400 cm 3 5 070 cm 3 47 %

—

840 cm 3 22%

— — — —

1 910 cm 3 46% 700 cm 3 24% 37%

— — —

Blocdgaswaardcn arbeid 90 W

rust

94,00 Sa,0, (%) PaC.O. (mm Hg) 40,0 PH 7,43 [ C C I tot, pi (c3m/100 cm 3 pi) 61,5

arbeid \ on vt/

rust

r u s t.

i

. ­, arbeid

f

: rust

arbeid 100%O5

rust

arbeid

82,25 43,0 7,33

96,00 ,| 89,75 40,8 48,3 ι 92,00 45,1 7,41 7,34 7,36

— —

89,00 50,3 7,41

97,00 60,4 7,35

78,25 50,9 7,38

— —

53,3

59,0

—

72,8

76,7

68,9

—

3r 3e c

rust

I

60,0

58,5

Hartcatheterisatie rrust ust

V o . (cm 3 /min) Hartdebit (l/min) . . . Hartindex (l/min · m'­) . Gemidd. pulm. art. druk (mm Hg) . . Tot. pulm. weer­ stand (dynes.s.cm­5)

arhcid

rust

rust

arbeid

6,4

—

—

—

—

3,7

—

—

—

—

40

3i ι

rust

50 W 1

760

265

780

—

4,7 ! 10,7

5,6

9,2

—

—

2,9

6,6

2,8

4,6 :

—

32

49

18

40 I —

240

'

arbeid 100%Oi

50 W

' ''

240

ι

I 540

370

260

350

—

—

500

—

—

206

II­ F unctionele problemen

werk. Men moet echter een voorbehoud maken wat betreft de toekomst van de mensen met het dichte micronodulaire pneumoconiose stadium 3, die zouden moeten worden gevolgd en regelmatig worden gecontroleerd. In dit geval moet men bij het vinden van een P a ­ o, bij inspanning van lager dan 70 m m Hg, wat correspondeert met een S a 0 , lager dan 93 ° 0 , voorzichtig zijn en verdere onder­ zoekingen doen : namelijk meting van de diffusiecapaciteit van CO., en zelfs hart­ catheterisatie, ten einde een pulmonaire arteriole hypertensic bij inspanning niet te sluiten. Kremer cn Lavenne (22) hebben inderdaad aangetoond, dat men vooral bij deze groep mensen met micronodulatic 3 een pulmonaire arteriole hypertensic bij inspanning vond. Bij ontbreken van pseudo­tumoren gaat de functionele evolutie van deze micronodulaire pneumoconiose verder gelijk op met de ontwikkeling van de eventueel aanwezige chronische bronclutis. Als hierdoor de exp. 1­sec. waarde­ lager dan 1 200 ml wordt, ziet men eerst bij inspanning, daarna in rust een alvéolaire hypovcntilatic ontstaan, die meer of minder snel een pulmonaire arteriole hyper­ tensic veroorzaakt cn vervolgens een ventriculaire rechtse decompensatie. Bij het optreden van verdichtingen ziet men in het begin slechts een nauwelijks merkbare vermindering van de V.C. cn de exp. 1­scc. waarde. Een matige desaturatic bij inspanning komt bijna regelmatig voor vanaf stadium Β en de Patho­ genese ervan is waarschijnlijk meer complex dan men vermoedt: behalve de af­ wijkingen in de verhouding ventilatie/perfusie, die in het micronodulaire stadium nog belangrijker zijn, moet men in bepaalde gevallen rekening houden met diffusie­ stoornissen wegens een vermindering van het longvatenbed (5) (26). Deze is boven­ dien verantwoordelijk voor de lichte pulmonaire arteriole hypertensic bij inspanning, die in dit stadium zeer vaak voorkomt (22) (29). Niettemin schijnt deze lichte pulmonaire arteriole hypertensic dc patiënt nauwelijks te hinderen, evenmin als de zuurstofdesaturatic, zolang als de exp. 1­sec. waarde voldoende is. Maar progressief zijn de rctracticvcrschijnselcn in het gebied van de pseudo­tumoren, die bronchiale deformaties cn bullcus emfyseem teweeg brengen er oorzaak van, dat de exp. 1­sec. waarde vermindert, het residu toeneemt, eerst bij inspanning cn daarna in rust een alvcolairc hypovcntilatic met hypercapnie o p ­ treedt en een hoe langer hoc duidelijker hypertensic van de longarteric ontstaat. Wanneer de arbeider met pseudo­tumoren, die nog werkt, een zuurstof­ desaturatic vertoont zonder C0 2 ­rctentic, dan is dit een beeld van een alvéolaire hypovcntilatic, die gelijkt op die bij zuiver emfyseem, ofschoon over het algemeen minder geprononceerd. Dit verschijnsel komt men tegen in de uiterste fase van de ontwikkeling van de pseudo­tumorale pneumoconiose, op het ogenblik, dat de eerste tekenen van rechtse decompensatie optreden.

IV ­ F unctionele problemen

207

CONCLUSIES

Dit onderzoek heeft enerzijds betrekking gehad op 120 mijnwerkers met pneumoconiose tussen de 35 en 45 jaar, die nog werkten cn geen functionele klachten hadden cn op een controlegroep van 22 bovengrondse mijnwerkers van dezelfde leeftijd, anderzijds op 65 invalide gepensioneerde mijnwerkers cn ten slotte op 6 mijnwerkers met pseudo­tumoren in het eindstadium van de ziekte. Hieruit hebben wij de volgende conclusies kunnen trekken over de evolutie van de adcmhalings­ stoornissen bij mijnwerkers. 1. B ij mijnwerkers, die nog werken, vindt men parallel met het uitge­ breider worden van de röntgenologische afwijkingen een vermindering van de gemiddelde waarden voor V. C , exp. 1­sec. waarde en Tiffeneau. Deze vermindering, die significant wordt, bij een betrouwbaarheidsgrens van 95 %, vanaf het micro­ nodulaire stadium 3, waarbij de V.C. en de exp. 1­sec. waarde respectievelijk 87,7 % cn 81,4 % van de voornoemde waarde bedragen, is meer uitgesproken in het pseudo­ tumorale stadium, waarin de V.C. en de exp. 1­sec. waarde gemiddeld 84,8 % en 72,4 % van voornoemde waarde bedragen. Het onderzoek van de ventilatie en de blocdgaswaardcn geeft ons vooral interessante resultaten bij inspanning: de Pa,o, e n alveolo­arteriële zuurstofdruk zijn praktisch gelijk bij de controlegroep bovengrondse arbeiders en bij de arbeiders met pneumoconiose in de stadia Ζ en 1 ; statistisch significante veranderingen treden op vanaf het micronodulaire stadium 2; de ontwikkeling van de pneumoconiotische laesies vermeerdert de frequentie en de belangrijkheid van de afwijkingen: in het pseudo­tumorale stadium bedraagt de Pa,o, bij inspanning gemiddeld 71,3 i 98 mm Hg. Men heeft bij geen enkele van de nog werkende mijnwerkers een hypercapnie bij inspanning gevonden. De zuurstofdesaturatie, die men ondanks een matige maar significante verhoging van het adcmcquivalcnt voor zuurstof gevonden heeft, schijnt in hoofdzaak te wijten te zijn ­ ten minste in het micronodulaire stadium­ aan stoornissen in de verhouding vcntilatic/pcrfusie van de alveolen. 2. De groep oudere invalide mijnwerkers heeft het ons mogelijk gemaakt de relatie tussen de spirometrische gegevens enerzijds en de zuurstofsaturatic cn de Pa,o, anderzijds na te gaan. Hoe het röntgcnbeeld er ook uitziet, men vindt in rust of bij inspanning slechts een hypercapnie, wanneer de exp. 1­sec. waarde lager is dan 1200 ml. Als er geen pseudo­tumoren zijn, impliceert een dergelijke vermin­ dering van de exp. 1­scc. waarde, dat er een bronchitis bestaat. Wat betreft de Sa 0 , bij inspanning kan men zeggen, dat er een veel minder nauw verband bestaat met de exp. 1­sec. waarde. Men vindt inderdaad bij pneumo­ coniosc­verdichtingcn met een nog voldoende exp. 1­sec. waarde een artcriële desaturatic zonder hypercapnie bij inspanning, wat de verlaging van de Pa,o, be­ vestigt, welke parallel loopt met de evolutie van de pneumoconiose, gevonden bij

208

ƒ I * - Functionele

problemen

arbeiders met pneumoconiose, die nog werkten. In de pathogene.se van de zuurstofdesaturatic bij inspanning bij mijnwerkers met pseudo-tumoren moet men waarschijnlijk een rol toebedelen aan de inkrimping van het longvatcnbcd, welke verantwoordelijk is voor de pulmonaire arteriële hypertensic. 3. De eindstadia van de pneumoconiose der mijnwerkers worden gekarakteriseerd door een uitgesproken ontwikkeling van de bronchiale en emfysematcuzc laesies cn door het ontstaan - eerst bij inspanning en dan in rust - van een alvéolaire hypovcntilatic cn een pulmonaire arteriële hypertensic. De gevallen met een pseudo-tumorale pneumoconiose en een onherstelbare rechtsinsufheientie, die het uiterste stadium van hun lange evolutie bereikt hebben, vertonen een uitgesproken alvéolaire hypovcntilatic en verschillen dus uit functioneel oogpunt sterk met de gevallen met massieve pneumoconiose, die nog aan het werk zijn.

Bibliografie 1. B E C K M A N N H . : C o m p t e rendu de la réunion des experts du g r o u p e de travail «emphysème-bronchite». - Haute Autorité de la C . E . C . A . , L u x e m b o u r g . 8 juillet 1958. 66.

10. C O M R O E J.H. Jr., F O R S T E R R.E., D U B O I S A.B., B R I S C O E W . A . and C A R L S E N E.: T h e Lung. Clinical physiology and p u l m o n a r y function tests. Year Book Publish., Chicago 1955, 219.

2. B Ö H M E A. und L E N T H . : Silikose und Bronchitis. -liciti. Silikose-Forsch., 1951. 1/, 1.

11. FLEISCH Α . : L es épreuves d'effort de durée m o y e n n e chez l ' h o m m e sain. - Poumon, 1959, 15, 883.

3. B R A S S E U R L. : Détermination de la pression partielle d ' o x y g è n e dans le sang. Étude de la technique à la bulle selon Riley. - Her. Inst. Hyg. Mines, 1961, 16. 102.

12. P L E T C H E R C M . : Disability and mortality from chronic bronchitis in relation to dust exposure. Arch, indnslr. Hllh, 1958, IX, 368.

4. B R A S S E U R L. : Détermination de la pression partielle d'anhydride carbonique du sang à partir de l'équation de Henderson-Hasselbalch. C o n t r ô l e par tonométrie de la validité de la m é t h o d e . - Ret'. Inst. Hyg. Mines. 1961. 16. 115. 5. B R A S S E U R L.: L'exploration fonctionnelle pulmonaire dans la pneumoconiose des houilleurs. Ed. Arscia, Bruxelles, et Maloine. Paris. 1963, 343. 6. B R A S S E U R L.. D E G U E L D R E O.. M O R E A U J . D . et T R E M O U R O U X J.: Mise au point d'un circuit ouvert peu résistant p o u r le prélèvement des gaz expirés. - Ret'. Inst. Hyg. Mines. 1961. 16. 251. 7. C A R A M . et collaborateurs: A i d e - m é m o i r e pour la pratique de l'examen de la fonction ventilatoire par la spirographie. - Collection d'hygiène et tic médecine dit travail. L u x e m b o u r g , C o m m u n a u t é européenne du charbon et de l'acier. 1961. n" 2. 79. 8. C O C H R A N E A.L. and H I G G I N S I.T.T.: P u l m o n ary ventilatory functions of coalminersin various areas in relation to the X - r a v categorv of pneumoconiosis. - Brit. J. pret: soc. Med.. 1961. 15, 1. 9. C O G G I N C.B.. G R I G G S D E and S T I L S O N W . L . : T h e heart in pneumoconiosis. - Amer. Heait !.. 1938. 16. 411.

13. G I L S O N J . C : Changes in lung function with age. - In: Proceedings of the Pneumoconiosis Conference. Johannesburg 1959. Churchill, L ondres, I960. 280. 14. G O O D I N G C G . : Pneumoconiosis in South Wales anthracite miners. - Lancet, 1946, 2 5 / , 891. 15. G O U C H |. : Pneumoconiosis in coalworkers Wales. - Postgrad, med. J.. 1949, 25, 611.

in

16. G O U G H J.: T h e pathology of pneumoconiosis. Postgrad, med. J.. 1949, 25, 611. 17. H I G G I N S I . T . T . : An approach to the problem of bronchitis in industry: studies in agricultural, mining and foundry c o m m u n i t i e s . - A symposium on industrial pulmonary diseases. Churchill, Londres 1960, 195. 18. H I G G I N S I.T.T.. C O C H R A N E A.L ., G IL S O N J . C . and W O O D C . H . : Population studies of chronic respiratory disease: a comparison of miners, foundryworkers, and others in Stavcley, Derbyshire. - lirit. J. industr. Med. 1959. /ή, 225. 19. H I G G I N S Ι.Τ.Τ., O L D H A M P.D., C O C H R A N E A.L. and G I L S O N J . C . : Respiratory s y m p t o m s and p u l m o n a r y disability in an industrial t o w n . - Brit, med. J.. 1936. 2, 904.

IV ­ F unctionele problemen

20. H U S T E N K.: Die Staublungenerkrankung der Bergleute im Ruhrkohlenbezirk. ­ Fischer, Jena 1931, 54. 21. J O U A S S E T D . : Normalisation des épreuves fonctionnelles respiratoires dans les pays de la C o m m u n a u t é européenne du charbon ct de l'acier. ­ Poumon, 1960, 16, 1145. 22. K R E M E R R. et L A V E N N E F.: La circulation pulmonaire dans les pneumoconioses. ­ Poumon, 1966, 22, 767. 23. L A V E N N E F.: Le retentissement cardio­vasculaire de la silicose et de Fanthraco­silicose. C o n t r i b u t i o n à l'étude du «cor pulmonale». ­ Rev. belge Path., 1951, 21, suppl. VI, 264. 24. L A V E N N E F.: C h r o n i c bronchitis in c o a l m i n e « . ­ Proceedings of the Pneumoconiosis Conference, Johannes­ burg 1959. Churchill, Londres I960, 193. 25. L A V E N N E F . : L'exploration fonctionnelle p u l ­ m o n a i r e dans la détermination de l'invalidité d'origine respiratoire chez les houilleurs. ­ Rev. Inst. Hyg. Mines, 1962, 17, 7 1 . 26. L A V E N N E F.: L'exploration fonctionnelle pul­ m o n a i r e dans la silicose ct les autres pneumoconioses. ­ In: L'exploration fonctionnelle pulmonaire. Techniques d'études et applications cliniques. Flammarion, Paris 1964, 1071. 27. L A V E N N E F., B R A S S E U R L., O E L B R A N D T L. et B E L A Y E W D . : Volumes pulmonaires et v o l u m e expiratoire m a x i m u m par seconde des p n e u m o ­ coniotiques encore au travail. ­ Rev. Inst. Hyg. Mines, 1961, 16,3. 28. L A V E N N E F., M E E R S S E M A N F. et B R A S S E U R L.: Fibrose interstitielle diffuse et pneumoconiose des houilleurs. ­ Rev. Inst. Hyg. Mines, 1965, 20, 3 3 . 29. L A V E N N E F.. M E E R S S E M A N F., K R E M E R E. et B R A S S E U R L.: Le cœur pulmonaire chronique dans les pneumoconioses. Importance relative des altérations vasculaires et du déficit ventilatoirc dans sa pathogenic. ­ Proçr. cardio!. (Karger, B ale), 1959, 2, 306. 30. L I L I E N T H A L J.L. Jr., RILEY R.L., P R O E M M E L D . D . and F R A N K E R . E . : An experimental analysis in man of the o x y g e n pressure gradient from alveolar air to arterial blood during rest and exercise at sea level and at altitude. ­ Amer. ƒ". Physiol., 1946, 147, 199. 31. M c M I C H A E L J.: A rapid m e t h o d of determining lung capacity. - Clin. Sci., 1939, 4, 167. 32. M E E R S S E M A N F.: Les lésions élémentaires de la pneumoconiose des houilleurs belges. Confrontation entre les d o c u m e n t s anatomo-pathologiqucs et Panamnèsc professionnelle. - Communication de Vinst. Hyg. Mines, 1958, 13, n° 155, 30.

209

gischer Untersuchungen von Kohlenbergarbeitern unter B erücksichtigung von Silikose, B ronchitis und E m p h y s e m . I. M i t t . : Das Verhalten der Gase im arteriellen B lut. ­ Arch. Gewerbepath. Gewerbchyg., 1961, IS, 358. 35. O E L B R A N D T L. ct L A V E N N E F.: É t u d e au m o y e n du nitrogenmeter de la m i x i q u e pulmonaire chez des sujets n o r m a u x ct des houilleurs p n e u m o ­ coniotiques. ­ Rev. Inst. Hyg. Mines, 1964, 19, 230. 36. O E L B R A N D T L., P A T I G N Y J. ct L A V E N N E F.: Étude de la m i x i q u e p u l m o n a i r e au m o y e n du nitrogenmeter. Analyse des méthodes utilisées. ­ Rev. Inst. Hyg. Mines, 1960, 15, 59. 37. P E M B E R T O N J.: C h r o n i c bronchitis, emphysema and bronchial spasm in b i t u m i n o u s coalworkers. ­ Arch, industr. Hlth, 1956, 13, 529. 38. RILEY R.L., C A M P B E L L E . J . M . and S H E P H A R D R . H . : A bubble m e t h o d for estimation of P c o s and Po* in whole blood. ­J. appi. Physiol., 1957, 11, 245. 39. RILEY factors carbon J. appi.

R.L. and C O U R N A N D Α . : Analysis of affecting partial pressures of o x y g e n and dioxide in gas and blood of lungs: theory. ­ Physiol., 1951, 4, 77.

40. RILEY R.L., C O U R N A N D A. and D O N A L D K . W . : Analysis of factors affecting partial pressures of o x y g e n and carbon dioxide in gas and blood of lungs: m e t h o d s . ­ J . appi. Physiol., 1951, 4, 102. 41. RILEY R.L., P R O E M M E L D . D . and F R A N K E R . E . : A direct m e t h o d for determination of o x y g e n and carbon dioxide tensions in blood. ­ J. biol. Chenu, 1945, 161, 6 2 1 . 42. R O G A N J.M., A S H F O R D J.R., C H A P M A N P.J., D U F F I E L D D . P . , F A Y J . W . J , and R A E S.: P n e u ­ moconiosis and respiratory s y m p t o m s in miners at eight collieries, ­ ß r i i . med.J., 1961, J, 1337. 43. R O S S I E R P.H., B Ü H L M A N N A. und L U C H S I N ­ GER P . : Die Pathophysiologic der A t m u n g bei der Silikose und die B e g u t a c h t u n g der Arbeitsfähigkeit. ­ Dtsch. med. IVschr., 1955, SO, 608. 44. R U T G E R S V . H . : Borstklachtcn bij mijnwerkers. Ned. T. Geneesk., 1960, 104, 1556. 45. S A D O U L P. et D U S A P I N M . : L'expertise de la silicose pulmonaire. - H u m b l o t , N a n c y 1959, 234. 46. S A D O U L P., M c I L H A N Y M.L., A U B E R T I N N . ct D U R A N D D . : Les différentes variables respiratoires au cours de l'exercice de vingt minutes chez l'adulte sain. - Rev. méd., N a n c y 1957, 82, 773. 47. S A U N I E R C , L A C O S T E J., T U F I K - S I M A O A . et S A D O U L P . : Mesures et évaluation de l ' h y p o x i artericlle. Le gradient alvéolo-artériel d ' o x y g è n e . Poumon, 1960, 16, 971.

33. M I N E T T E Α.: Premiers résultats des études entre­ prises à l'Institut médical Sainte­B arbe à Lanaken sur la bronchite des houilleurs. ­ Rev. Inst. Hyg. Mines, 1962, 17, 57.

48. S C H O L A N D E R P.F.: Analyser for accurate estima­ tion of respiratory gases in one­half cubic centimeter samples. ­J. biol. Chenu, 1947, 167, 235.

34. M U Y S E R S K. . S I E H O F F F., W O R T H G. und G A S T H A U S L.: N e u e r e Ergebnisse atcmphysiolo­

49. T R A U T M A N N H . : Z u r Frage des Z u s a m m e n ­ hanges von Silikose, B ronchitis und Asthma b r o n ­ chiale. ­ licitr. Silikose­F orsch., 1949, 4, 13.

14

210

Π ' ­ F unctionele problemen

50. ULMER W.T. : Staubbelastung und Lungen­ of the Pneumoconiosis ConferenceJohannesburg 1959, funktion. ­ in : F ortschritte der Staublungenforschung. Churchill, Londres 1960. 187. Bericht über die 4. Internationale Staublungentagung vom 3.­5. April 1962 in Münster (Westfalen). ­ 54. WORTH G.: Lungenfunktionsprüfungen bei BergNiederrheinische Druckerei, Dinslaken 1963, 275. leuten mit und ohne Silikose unter Berücksichtigung von Bronchitis und Emphysem. - in: Fortschritte der 51. VALENTIN H., KANN J. und VENRATH H. : Ein Staublungenforschung. Bericht über die 4. Internationale Vergleich von Röntgenbild und Lungenfunktions­ Staublungentagung vom 3.-5. April 19d2 Ín Münster analyse bei 1000 westdeutschen B ergarbeitern mit ( Westfalen). - Niederrheinische Druckerei, DinsSilikose. ­ Med. Klin., 1960, 55, 2362. laken 1963, 291. 52. VAN MECHELEN V.: Nouvelle classification internationale des radiographies des pneumo­ conioses (Geneve 1958). ­ Rev. Inst. Ηγς. Mines, 1960, 15, 23. 53. WORTH G.: The bronchi in silicosis. - Proceedings

55. WORTH G., ÎBEL E., DURBEN H.H. und GASTHAUS L.: Über die Häufigkeit von Silikose. Bronchitis und Emphysem bei Steinkohlenbergarbeitern am linken Niederrhein. - Beitr. SilikoseForsch., 1958, 56, 1.

M. CREPET · E. GAFFURI · A. REGGIANI

Factoren verantwoordelijk voor de respiratoire invaliditeit en hun reversibiliteit hij mijnwerkers met chronische bronchitis Alvorens de reversibiliteit van de respiratoire symptomen te bespreken, lijkt het ons dienstig eerst te preciseren wat we verstaan onder chronische bronchitis. Door onder de enige benaming „chronische obstructieve longziekte" alle chronische obstructies van de luchtwegen te rangschikken verwart men emfyseem en chronische bronchitis dit wil zeggen klinische en anatomo-pathologischc grootheden van het inflammatorische en destructieve type. De klinische differentieel-diagnose tussen chronische bronchitis cn emfyseem wordt niettemin gecompliceerd door de moeilijkheid o m de karakteristieke anatomische laesies van emfyseem in klinische en functionele termen weer te geven. Zo houden de recente pogingen o m chronische bronchitis en emfyseem (1) klinisch cn functioneel te benaderen geen rekening met de veel voorkomende gevallen, waarbij men tekenen van emfyseem en karakteristieke laesies van inflammatorische chronische bronchitis naast elkaar vindt. Wij hebben ook kunnen constateren, dat personen met of zonder silicose, die de klinische en spirometrische kenmerken van inflammatorische chronische bronchitis vertoonden, een sterke vermindering van de CO-diffusie-capaciteit konden hebben, die - voor zover men een correlatie tussen functionele resultaten cn anatomische gegevens kan vaststellen - het gevolg zou moeten zijn van de longvaatlacsics, die eigen zijn aan emfyseem. Bij het nagaan van de eventuele therapeutische resultaten van diverse behandelingen van chronische bronchitis is het zeer belangrijk, zo niet noodzakelijk, om van de statistiek de patiënten uit te sluiten met emfyseem dit wil zeggen met morfologische irreversibele longlaesies. Men dient zich te beperken tot de gevallen, die symptomen vertonen ten gevolge van een ontsteking, waarvoor het meer aannemelijk is, dat men een reversibiliteit kan verwachten. Een dergelijke selectie op een streng objectieve basis is zeer moeilijk om niet te zeggen onmogelijk cn wij kunnen dan ook niet beter doen dan voor de definitie van chronische bronchitis te verwijzen naar de bekende stelling van Fletcher (3): „een ziekte, gekarakteriseerd door hoest en een bronchiaalcatarrh, die in het beginstadium slechts 's winters vóórkomen en 's zomers regressief zijn, zodat de toestand bevredigend is, maar later een permanent karakter krijgen. Karakteristiek voor de aandoening is het bestaan van recidiverende exacerbaties met een verhoogde produktic van sputum, dat hierbij een purulent karakter kan krijgen en gepaard kan gaan met dyspnoc cn bijkomstige respiratoire geluiden". Fysiologisch wordt chronische bronchitis gekarakteriseerd door een obstructief bronchiaal syndroom met vermindering van de exp. 1-sec. waarde, die duidelijker in het oog springt dan die van de V.C. en, tijdens de evolutie, een optreden van factoren, die de prognose bijzonder ongunstig kunnen beïnvloeden: rechtsdecompen-

212

IV ­ F unctionele

problemen

satie van het hart, een oxyhemoglobincsaturatie lager dan 85 ° 0 ; een I \ ç : o hoger dan 48 m m Hg (8). Klinisch kan men twee fundamentele typen observeren : a) chronische bronchitis met aanvallen van frequente broncho­spasmen zonder duidelijke tekenen van een bronchiale infectie en zonder tekenen van allergie voor pncumo­allergenen (niet allergisch astma) ; b) chronische bronchitis met periodieke verergering van de symptomen, bij acute herinfectie cn progressieve verergering tot het stadium van de continue dyspnoe. Statistisch wordt door de diverse auteurs het vóórkomen van chronische bronchitis bij mijnwerkers verschillend beoordeeld, waarschijnlijk in verband met de herkomst van de onderzochte personen. In de landen van de Gemeenschap maakt het belangrijke onderzoek van W o r t h (10) melding van een frequentie van 12,5 % chronische bronchitislijdcrs bij mijnwerkers met silicose en van 5,2 % bij degenen zonder silicose. Wij hebben onze onderzoekingen gedaan bij zieke mijnwerkers, die in het ziekenhuis opgenomen waren, cn onafhankelijk van de subjectieve toestand. Zij hebben betrekking op 700 gevallen. De diagnose chronische bronchitis werd gesteld, als men buiten de subjectieve symptomen een verhouding exp. 1­sec. waarde/V.C. vaststelde, die 10 % lager lag dan de normaalwaarde. B ij 24 % der patiënten werd een broncho­obstructicf syndroom van verschillende ernstighcids­ graad gevonden. De frequentie ervan steeg met de leeftijd (tabel 1). B ovendien (tabel 2) k w a m bronchitis bij een meer geëvolueerde silicose veel vaker voor.

Tabel 2

Tabel 1 Leeftijd

Bronchitis

Graad van silicose

Bronchitis

< 50 j a a r

1«%

L­P M N B­C

14,8% 26,8 % 35,2 %

> 50 j a a r < 60 j a a r > 60 j a a r

f

25 % 40%

γι 1 ()/

Uit deze resultaten volgt duidelijk, dat met het klimmen der jaren cn het röntgenologisch uitgebreider worden van de silicose ook meer broncho­obstructic voorkomt.

IV - Functionele problemen

213

S P O N T A N E E N T H E R A P E U T I S C H E WIJZIGINGEN VAN DE B R O N C H O - O B S T R U C T I E

In het begin van dit exposé hebben wij gezien, dat de broncho-obstructie o m twee redenen kan verergeren: aanvallen van broncho-spasmen, onafhankelijk van acute verhoogde infectie, en infecticuzc rcactivatics van chronische bronchitis. Dat zijn de twee voornaamste redenen van verergering van de respiratoire invaliditeit bij chronische bronchitislijdcrs. Beide openbaren zich klinisch zeer duidelijk. In het algemeen kan men echter ook onafhankelijk van duidelijke acute verschijnselen een wijziging zien van de reeks obstructieve verschijnselen. Zoals wij hierboven hebben gezegd, gaan op de eerste plaats de jaren boven de 50 gepaard met een verhoogde frequentie van broncho-obstructicve verschijnselen, waarschijnlijk ten gevolge van herhaalde acute aanvallen van infecticuzc bronchitis. Op de tweede plaats veroorzaken de klimatologische verhoudingen s' winters een verhoogde broncho-obstructie, zelfs zonder duidelijke acute verschijnselen in het gebied van de bronchi. Dit verschijnsel wordt weergegeven in afbeelding 1, waar men de waarden van exp. 1-scc. waarde cn V.C. vindt van oktober tot juni bij een groep chronische bronchitislijders. Men ziet, dat na oktober de gemiddelde waarden van exp. 1-sec. waarde en V.C. een lichte progressieve vermindering vertonen, die voor de exp. 1-scc. waarde ongeveer 100 cm 3 gemiddeld bcdraagd en voor de V.C. 200 cm 3 . Deze veranderingen van de exp. 1-scc. waarde cn V.C. zijn objectief moeilijk te ontdekken, maar vormen een latente voedingsbodem voor een progressieve verergering van de broncho-obstructie tot de eerste maand van de lente. Bij het begin

D-G

A-M

Afbeelding 1 - Normale wijzigingen van de exp. 1-scc. waarde cn van de V.C. van oktober tot juni.

2i4

II' — Functionele problemen

van de zomer vertoonden dc onderzochten een bijna volledig herstel van de waarden van exp. 1-scc. waarde en V.C. van v o o r d e winter. Concluderend kan men zeggen, dat er 's winters een ongunstig effect van het klimaat op de broncho-obstructie bestaat en later een reversibiliteit van dit effect, zelfs bij personen, die geen zeer evidente verschijnselen van acute complicaties van chronische bronchitis vertoonden. FREQUENTIE EN REVERSIBILITEIT VAN BRONCHO-SPASMUS De aanwezigheid van broncho-spasmen kan worden geobjectiveerd dooide reactie van de exp. 1-sec. waarde op een sympathicomimeticum. In een groep van 436 mijnwerkers, die spirometrisch tekenen vertoonden van broncho-obstructie, hebben wij gedurende 5 minuten een aerosol toegediend, overeenkomende met een gemiddelde dosis van 1,8 mg bitartraat L-isopropyl-moradrenaline, en de exp. 1-scc. waarde gemeten vóór cn verschillende keren na toediening van het aerosol. Men vindt in tabel 3 de resultaten hiervan. Bij 25 % der mijnwerkers met silicose en tekenen van broncho-obstructie vinden wij een persisterende en reversibele broncho-spasmus. Deze broncho-spasmus is meestal maar van matig belang: in een klein aantal gevallen is hij echter van aanzienlijk belang. Herhaalde controles gedurende een bepaalde periode na toediening van het sympathicomimeticum volgens de beschreven methode cn met de aangegeven dosis hebben aangetoond, dat het preparaat een gemiddelde werking op de broncho-spasmus had tot tweeuren ongeveer na de medicatie. Tabel 3 - Frequentie van de reversibele broncho-spasmen bij mijnwerkers die tekenen vertonen van broncho-obstructie. Negatieve reactie: Verhoging van de exp. 1-scc.w Positieve reactie Verhoging van de exp. 1-scc.w Verhoging van de exp. 1-scc.w

< 10% > 1 0 % ; · 20% ¡ > 20 %

329 gevallen (75,5%) 89 gevallen (20,4%) 18 gevallen (4,1 %)

Anders dan de broncho-obstructie, die in verband schijnt te staan met de röntgenologische uitbreiding van de silicose (tabel 2), schijnt de broncho-spasmus niet in verband te staan met dit laatste verschijnsel. In feite (tabel 4) heeft men statistisch geen verschillen geconstateerd in het voorkomen van broncho-spasmus tussen de diverse categorieën röntgenologische pneumoconiose. Concluderend heeft men een gedeeltelijk reversibele bronchiale spasmus gevonden bij een kwart van de aan silicose lijdende mijnwerkers met chronische bronchitis; door de werking van de sympathicomimetica is de broncho-spasmus

IV - Functionele problemen

215

Tabel 4 - Het voorkomen van de broncho-spasmus in in verhouding tot de ernst van de pneumoconiose. Röntgcnbeeld

Broncho-spasmus

Bronchitis + Silicose L-P

28,6 %

Bronchitis + Silicose M - N

24,8 %

Bronchitis + Silicose B - C

20,6 %

gedurende een gemiddelde tijdsperiode van ongeveer 2 uur verminderd cn er is niet aangetoond, dat er verband bestaat met het röntgenoligisch beeld van de silicose. FARMACOLOGISCHE VERANDERING VAN DE VISCOSITEIT VAN HET SPUTUM Men kent het belang van een verhoogde viscositeit van de bronchiale secreties bij de therapie van chronische bronchitis (9). Tijdens de fase van ettering van de ziekte is de viscositeit van het sputum hoofdzakelijk afhankelijk van het gehalte aan mueoproteïnen en aan desoxyribonucleïnezuren. Als er geen infectie is, is zij in het bijzonder afhankelijk van de concentratie aan mueoproteïnen. Het is bekend, dat een verhoogde viscositeit van de bronchiale secreties gepaard gaat met moeilijkheden bij het opgeven van sputum en dat zij een belangrijke factor is van subjectieve stoornissen. Wij beschikken niet over nauwkeurige gegevens betreffende de relatie tussen de metingen van de adcmhalingsmcchanick en de viscositeit van deze secreties, maar het is waarschijnlijk, dat deze laatste ertoe bijdraagt om de respiratoire weerstand te verhogen. Een groep chronische bronchitislijdcrs hebben wij in aërosolvorm 100 mg N-acctyl-L-cystcïnc (N. A.L.C.) gegeven verscheidene malen per dag gedurende enkele dagen achter elkaar cn wij hebben de viscositeit van het sputum gemeten cn tevens notitie genomen van de subjectieve moeilijkheden bij het opgeven van sputum. De viscositeit werd gemeten op basis van het gewicht nodig om het sputum door het uiteinde van een spuitje te laten filtreren, voorzien van talrijke kleine openingen (2) cn zij werd uitgedrukt in grammen. Bij enkele personen was het gewicht nodig voor de filtratie aanzienlijk verhoogd (tot 200 gr), cn in enkele gevallen heeft men tijdens de behandeling een sterke verlaging van de waarde gevonden. Van 40 personen, die zo behandeld waren, heeft men bij 17 gevallen een verlaging van de viscositeit gevonden, die zelfs tot 1 / 10 van de beginwaarde terugliep; bij al deze gevallen heeft men ook naast dit objectieve gegeven een subjectieve verbetering vastgesteld door het gemakkelijker afgeven van sputum. Bij 5 andere patiënten was de viscositeit sterk verlaagd, maar er was geen sprake van een gemakkelijker opgeven van sputum.

Π ' ­ F unctionele problemen

216

Bij een patiënt, die aan broncho­obstructie leed met moeilijk opgeefbaar sputum, hebben wij metingen verricht van de ademhalingsmcchanica na toediening van 200 m g N.A.L.C, in aërosolvorm. De resultaten van dit onderzoek zijn weer­ gegeven in tabel 5. Deze, helemaal geïsoleerd als zij zijn, doen ons geloven, dat Tabel 5 ­ Mechanische waarden bij broncho­obstructie na toediening van mucolyticum (normale ademhaling). Pat. Pad. Α. (19­2­1965)

Voor Na .

Dyn. compi, l/cm H2O:0,160 l/cmH2O:0,156

Insp. weerstand cm H20/l/scc:7,8 cmH2O/l/sec:6,0

Exp. weerstand cm H2Q/l/sec:15,5 cm H2O/l/scc:10,l

toediening van een mucolyticum zodanige uitwerking heeft, dat de broncho­ obstructie in gevallen met zeer viseense secretie verminderd wordt. Bij deze patiënt heeft men de mechanische factoren bij hoest bestudeerd in relatie met de toediening van het mucolyticum. In afbeelding 2 ziet men, dat na

rvu Afbeelding 2 ­ Mechanische waarden bij broncho­obstructie na toediening van mucolyticum (tijdens het hoesten).

IV - Functionele problemen

217

toediening van het mucolyticum bij een constante intra-thoracale druk de schok bij het hoesten met een grotere snelheid optreedt cn dat de vermindering van deze snelheid na de bcginpiek langzamer verliep dan voor de medicatie. Concluderend kan men zeggen, dat de verhoogde \uscositcit van de bronchiale secreties een belangrijke factor vormt voor subjectieve stoornissen bij chronische bronchitis cn dat een verlaging ervan ten gevolge van de therapie behalve een verbetering van de subjectieve toestand van de patiënten een vermindering van de broncho-obstructie cn een verhoogde efficiëntie van het hoesten teweegbrengt.

THERAPIE VAN DE ACUTE BRONCHIALE INFECTIES De rcactivcringspcrioden tijdens chronische bronchitis zijn over het algemeen toe te schrijven aan bactcriële infecties. Bij talrijke onderzoekingen heeft men de relatie bestudeerd tussen de klinische toestand van de bronchitislijdcrs en de bacteriologische gegevens van het sputumonderzock. Er werd een gedetailleerd overzicht van de bacteriologische onderzoekingen van de therapeutische resultaten met antibiotica bij reactivering van chronische bronchitis samengesteld in een van onze vroegere publikaties (4). O p grond van onze ervaring en die van talrijke andere auteurs, die dit probleem bestudeerd hebben, zijn wij geneigd de voorkeur te geven aan een antibiotische behandeling met verhoogde dosis tijdens de reactivering zelf, boven een langdurige therapie van het profylactische type met lage doseringen ook buiten de aanvallen. Bij acute infecticuzc recidiverende chronische bronchitis zowel primair als secundair, die het gevolg is van virale infecties of van een irriterende werking op het bronchiale slijmvlies vindt men een verhoogde dyspnoe met purulent sputum en eventueel koorts. De functionele toestand van de patiënten, waarbij reeds een broncho-obstructie bestaat, kan aanzienlijk verergeren door het optreden van arteriële hypoxemic, hypercapnie cn ventilatone stoornissen. De duidelijkste kenmerken van deze acute situatie zijn dyspnoc cn purulent sputum. Door een antibiotische behandeling met verhoogde dosis kan men een snelle regressie hiervan verkrijgen. Afbeelding 3 illustreert het gedrag van de lcucocytcn in het sputum en dat van de exp. 1-scc. waarde bij 21 chronische bronchitislijdcrs, die in een acuut infecticus recidief verbeterden. Men heeft een snelle regressie van de leucocyten in het sputum kunnen constateren, wier aantal in drie dagen van gemiddeld zeer hoge waarden terugviel tot een aanzienlijk lager niveau met een verdere meer graduele daling onder de 10 000 lcucocytcn per mm 3 .

218

Il ' ­ F unctionele problemen

0-1r 35000 (Λ et

b­ F

* ■ —

\-'

13000 10000

O O·

5000

o 3

1250

I 0 1

I

I

I 2

I 3

I 4

I 5

6

I

I

7

8

10

GIORNI D I TERAPIA Afbeelding 3 ­ Invloed van de therapie op de exp. 1­sec. waarde en de lcucocytcn in de secreties

Deze resultaten hebben slechts betrekking op een gedeelte van de patiënten : namelijk degenen, die sputum bleven produceren. O p de 10e dag van de behandeling was het inderdaad bij de helft van de mensen niet meer mogelijk om voldoende sputum te verkrijgen voor onderzoek. Van het begin tot het einde van de therapie vertoonde de exp. 1 sec. waarde een verhoging van ongeveer 20 %. Bij 10 van deze patiënten hebben wij het gedrag van de respiratorische werking gevolgd cn bij 4 van hen hebben wij in dit opzicht significante verande­ ringen geconstateerd. De resultaten hiervan kunnen wc vinden in tabel 6. Een ver­ andering van de longcompliancc en de dynamische weerstand werd als significant aangenomen, wanneer geen enkele van de gereleveerde waarden bij het tweede onderzoek in de gevonden limietwaarden van het eerste onderzoek begrepen was. Bij de 4 beschreven patiënten verminderde de expiratoire weerstand duidelijk en in een geval viel deze terug op waarden die in de buurt van de normale liggen (T.E.). De inspiratoirc weerstand verminderde significant bij alle patiënten, bij wie ook de cxpiratoiic weerstand verminderd was. B ij 3 van de patiënten, waarvan de resultaten in tabel 6 zijn weergegeven, was de waarde van de dynamische long­

219

IV - Functionele problemen

Tabel 6 - Invloed van de therapie op de mechanische waarden. Patienten

|

voor

Compliance

na

Exp. weerstand voor na

Insp. weerstand na voor

8,0

6,4

M.A

0,225

0,219

16,0

12.6

B.A

0,215

0,335

13,9

6,2

C.M

0,195

0,298

19,9

10,6

4,1 8,2

3,3

T.E

0,104

0,196

17,6

4,8

7,2

2,8

5,7

Compliance: liter/cm H.O Weerstand: cm H.O/liter/seconde

compliance, gemeten bij een uitademingsfrequentie van 16 tot 18 ademhalingen per minuut, eveneens verhoogd. De vermindering van de bronchiale weerstand samen met de aanzienlijke vermindering van de purulentic van het sputum is gemakkelijk te verklaren; deze is waarschijnlijk toe te schrijven aan de vermindering van de hoeveelheid secretie van het inflammatorisch ocdecm cn van de broncho-obstructie, veroorzaakt door de inflammatorische verschijnselen. W a t betreft de gelijktijdige verhoging van de dynamische compliance menen wij, mede met het oog op de resultaten van Otis en medewerkers (5) en Pesiin cn medewerkers (6), dat deze eerder verklaard wordt door de geringere bronchiale weerstand dan door een verandering van de anatomische kenmerken van het longparenchyni. Concluderend kan men zeggen, dat het dominerende effect van de antibiotica op de ademhalingsmechanica de verlaging van de bronchiale weerstand is geweest. Zoals Rcichcl (7) heeft kunnen vaststellen, maken de mechanische metingen het niet mogelijk, zowel in correlatie met de resultaten van het arteriële bloed, om het gedrag ervan te voorzien, maar er bestaat zeker een relatie tussen de subjectieve gewaarwording van de dyspnoc cn de respiratoire weerstand. Aan de hand van de bevindingen bij de antibiotische behandeling van de chronische bronchitislijdcrs, bij een acuut infecticus recidief met purulent sputum cn verergering van de respiratoire symptomen, kunnen wij concluderen, dat deze behandeling zeer goede resultaten geeft voor de ademhalingsmechanica. Deze resultaten kunnen wij echter alleen waarnemen bij acute infecties. De patiënten met broncho-obstructie cn beperkte sputumproduktic of met muceuzc bronchorrhoë reageren niet significant. Bij een van onze voorgaande onderzoekingen vertoonden de zieken met duidelijke tekenen van infecticuzc bronchitis, behalve een verhoging van de V.C. cn

220

11 ' - Functionele problemen

de exp. 1-sec. waarde, een verlaging van het residu cn een verhoging van de arteriële zuurstofsaturatic, die van een gemiddelde waarde van 83 ° 0 weer opliep tot een gemiddelde waarde van 90 % . Tegelijkertijd viel de gemiddelde dagelijkse hoeveelheid sputum terug van een gemiddelde van 46 cm 3 tot een gemiddelde van 8 cm 3 . W a t betreft de patiënten, die een „droge" broncho-obstructie vertoonden zonder duidelijke actieve infectie en maar een geringe hoeveelheid sputum produceerden (gemiddeld 5 cm 3 ), kunnen wij zeggen, dat er geen significante veranderingen in de spirometriewaarden of gaswaarden van het arteriële bloed werden aangetoond. Dezelfde resultaten werden gevonden bij een kleine groep bronchitislijdcrs met muccuze bronchorrhoë. Deze resultaten komen over het algemeen overeen met die, welke door alle practizerendc artsen zijn gevonden, die zich met de behandeling van chronische bronchitis bezig houden. De duidelijkste resultaten bij deze aandoening worden verkregen, wanneer aggravatieverschijnsclen in het geding zijn van prikkelende of infecticuzc aard. Daarentegen is de behandeling van chronische bronchitis, klinisch cn functioneel zonder broncho-spasmen of infectie, over het algemeen weinig bevredigend.

CONCLUSIES De oorzaken van respiratoire invaliditeit tijdens chronische bronchitis zijn in hoofdzaak van mechanische aard en komen voort uit een broncho-obstructie, die periodiek verergerd wordt door broncho-spasmen en acute bronchiale infecties. De mechanische laesies veroorzaken stoornissen in de alveolo-capillaire gaswisscling, terwijl het infecticuzc proces en de hoest de karakteristieke complicatie met zich meebrengen van het ccntrolobulairc emfyseem. De behandeling van acute bronchiale infecties cn broncho-spasmus bij obstructieve chronische bronchitis is zodanig, dat hierdoor een partiële regressie van de symptomen wordt teweeggebracht met eventueel een volledig herstel van de vroegere functionele toestand. Bij de gestabiliseerde vormen van chronische bronchitis is, afgezien van de acute manifestaties, waarover wij hebben gesproken, de reversibiliteit van de symptomen te verwaarlozen cn klinisch niet duidelijk. De enige mogelijkheid van interventie beperkt zich tot de gevallen met bijzonder verhoogde viscositeit van het sputum; deze bestaat in het gebruik van mucolytische medicamenten, die kunnen bijdragen tot vermindering van de broncho-obstructie, in zoverre deze werkelijk te wijten is aan een verhoogde viscositeit van de bronchiale secretie.

IV - Functionele problemen

221

Deze conclusies tonen duidelijk aan, dat, zelfs indien de therapeutische behandeling kan bijdragen tot afremming van de progressiviteit van chronische bronchitis, men steeds meer pogingen in het werk moet stellen o m de oorzaken en de profylaxe van de chronische bronchitis van mijnwerkers te bestuderen.

SAMENVATTING Een broncho-constrictie in verschillende mate werd gevonden bij 24 % van de onderzochte mijnwerkers met silicose. De frequentie van broncho-obstructie blijkt te stijgen met de leeftijd. Boven de 60 jaar waren dit 40 °/0 van de gevallen. Deze aandoening k w a m des te frequenter voor, naarmate de röntgenologische laesies van de silicose diffuser waren. Door herhaalde onderzoekingen van een groep chronische bronchitislijdcrs heeft men waargenomen, dat broncho-obstructie lichtelijk toenam gedurende de wintermaanden cn in de zomer daarop verminderde. Een reversibele broncho-spasmus werd gevonden bij 25 % van de patiënten met een chronische broncho-obstructie. Men heeft deze kunnen beïnvloeden door toediening van sympathicomimetica, waardoor men in het grootste aantal gevallen een percentage van 10 à 20 van de exp. 1-sec. waarde bereikte. Men heeft geen relatie gevonden tussen het voorkomen van bronchospasmus en de röntgenologische uitgebreidheid van de silicose. Bij enkele chronische bronchitislijdcrs was de viscositeit van het sputum zeer hoog. Door een mucolytischc behandeling heeft men een subjectieve verbetering kunnen bereiken met een vermindering van de viscositeit van het sputum. Bij een persoon werd deze behandeling gevolgd door een vermindering van de dynamische respiratoire weerstand cn een grotere doeltreffendheid van de hocststotcn. De antibiotische behandeling van acute bronchiale infecties bij chronische bronchitislijders heeft in het algemeen een snelle vermindering van het aantal lcucocytcn in het sputum tengevolge gehad en een verhoging van de exp. 1-scc. waarde, die gemiddeld 20 % bereikte. Bij enkele personen heeft men een verlaging van de dynamische respiratoire weerstand geconstateerd en een verhoging van de longcompliancc. Concluderend kunnen wc zeggen, dat men slechts in de infecticuze of broncho-spastischc fase van chronische bronchitis een significante graad van reversibiliteit van de respiratoire symptomen kon constateren; daarentegen waren de resultaten zelden significant bij broncho-obstructie in een constante vorm.

???

Il " - Functionele problemen

Bibliografie 1. B U R R O W S R.. N I D E N A.H.. F L E T C H E R C . M . and J O N E S N X . : Clinical types of chronic o b ­ structive lung disease in London and in Chicago. Arner. Rev. resp. Dis.. 1964, 90, 14. 2. E L M E S P . C . . W H I T E J . C . in: Flou' properties of blood and other biological systems. - Ed. Copley eV Stainsby, Pcrgamon Press, I960. 3. F L E T C H E R C M . : C h r o n i c bronchitis. Its preva­ lence, nature and pathogenesis. - Arner. Rev. resp. Dis., 1959, SO, 483. 4. G A F F U R I E., R E G G I A N I A. et B E R R A Α . : Terapia antibiotica protratta e intermittente della bronchite cronica. - Minerva mcd., 1963, 5-f, 31)63. 5. O T I S A . B . , M c K E R R O W C . B . . B A R T L E T T R.A., M E A D J., M c I L R O Y M . B . . S E L V E R S T O N E N . J . and R A D F O R D E . P . : Mechanical factors in distribution of p u l m o n a r v ventilation. - ƒ. appi. Physiol., 1956, S, 427.

6. PESLIN R „ L A C O S T E J. et S A D O U L l ì . : Perturbations de Pelastanee pulmonaire chez les b r o n chitiques chroniques. - ƒ. franc, med. chir. thor., 1%2, 16, 183. 7. R E I C H E L C: Die Beziehung zwischen dem viskosen Atemwiderstand und den arteriellen Blutgasen bei chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen. - Klin. lische, 1964, 42, 571. 8. S A D O U L P. ct P H A M Q . T . : Eléments péjoratifs du pronostic vital de la bronchite chronique. Presse mAÎ., 1965, 7.1, 19115. 9. W H I T E J . C . and E L M E S P . C . : In: Flow pro/ierties of blood and other biological systems. - Ed. Copley Λ Stainsby, Pcrgamon Press, 1960. 10. W O R T H G.: Die Stauhhiitoenerkrankungeit, S. 414. D r . Dietrich Steinkopff Verl.. Darmstadt, 195H.

V- Therapeutische problemen

S. MAUGERI

Antispasmodica en corticoïden bij de behandeling van chronische bronchitis

Alle aandoeningen aangeduid met de naam „chronische bronchitis", „bronchiaalastma" en „longemfyseem" worden gewoonlijk samengebracht onder de benaming „chronisch obstructief syndroom van de longen". Deze tendens is te wijten aan het feit, dat het klinische onderscheid tussen deze drie pathologische toestanden niet altijd gemakkelijk noch mogelijk is, cn ook aan het feit, dat het uit therapeutisch oogpunt noodzakelijk is het accent te leggen op de gemeenschappelijke fundamentele gegevens van de Symptomatologie, namelijk de verhoogde weerstand van de luchtstroom in het gebied van de meest distale vertakkingen van de bronchiaalboom. Deze verhoging kan constant cn irreversibel zijn, ofwel gedeeltelijk of geheel reversibel; hoc het ook zij, van nature voert deze tot een verbreken van het evenwicht, dat de normale doordringbaarheid van de luchtwegen in stand houdt en welke het gevolg is van een complex van krachten, die in tegengestelde richting werken; aan de ene kant de elastische spanning van de longen, die de bronchi gewoonlijk uitrekt, cn aan de andere kant de bronchusvernauwende tonus, die ze gewoonlijk doet samenvallen. De tonus van de gladde bronchus-musculatuui is toc te schrijven aan bronchus-vernauwende reflexen, die afferent worden voortgelcid langs de nervus vagus cn, wat betreft de stimulantia, afkomstig van de chemoceptoire centra van de carotis en aorta, langs de nervus glossopharyngeus ; de efferente banen volgen in hun geheel de nervus vagus. Er bestaan bovendien lokale axonreflexen. Wanneer men het effect van de humorale media van het sympathische zenuwstelsel kent (of van bepaalde bronchus-verwijdende medicamenten) en dat van de humorale media van het parasympathischc zenuwstelsel (of van de bronchus-vernauwende derivaten van acetylcholine) zou men het evenwicht in een gestoorde situatie eenvoudig kunnen herstellen op de een of andere manier. In de praktijk kunnen diverse mogelijkheden dit evenwicht verbreken cn het is noodzakelijk o m in elk geval afzonderlijk te zoeken naar het meest op de voorgrond tredende causale agens. Het zouden irritantia kunnen zijn van de aspecifieke bronchiale receptoren zoals bij voorbeeld stof, specifieke excitantia zoals de bronchus-vernauwende derivaten van acetylcholine, inflammatorische irritantia, die het bindwccfscl of parenchym aantasten, of allergologischc stimulantia, waarbij histamine vrijkomt.Wij hebben in het schema van afbeelding 1 een synthese gegeven van de verschillende pathogène en voluticvc stadia van het obstructieve bronchiale syndroom. Deze afbeelding toont aan, dat de diverse actiologischc factoren, die in het geding zijn (prikkelend, inflammatorisch, hyperergisch), in eerste instantie dc laesies van vooral het slijmvlies cn de broncho-spastischc reacties bepalen, met als gevolg een nog reversibel obstructief syndroom. De ontwikkeling van de ontstckingsproccsscn in het stcunwccfscl (hierin begrepen het zeer ontwikkelde lymfoglandulairc systeem) cn de distrofischc laesies van het slijmvlies leiden tot structurele veranderingen van het parenchym, zeer vaak gepaard met een broncho-spastischc

226

Therapeutische problemen

Hyperemie en oedeem van het slijmvlies Ontstekingsver­ schijnselen van het steunweefsel Blijvende verande­ ringenvan de inter­ stitiek en muceuze structuur Prikkelende, inflammatoire en hyperergische factoren

Status asthmaticus

Hypersecretie Hyperplasie en atrofìe van het slijmvlies

Spastische reacties van de bronchi

Y Irreversibel obstructief syndroom

I

γ Reversibel obstruc­ tief syndroom

Afbeelding 1 ­ Evolutiestadia van klinische­ broncho­obstructics.

toestand cn een ernstige aantasting van de cardio­respiratoire functie. Deze laesies vormen de basis van het irreversibele obstructieve syndroom. Het is duidelijk, dat in het eerste geval (reversibel obstructief syndroom) de broncho­spasmus kan bestreden worden door een adequate therapie, terwijl het in het tweede geval (irreversibel obstructief syndroom) moeilijk zal zijn gunstige blijvende resultaten te bereiken met welke therapie dan ook. O m een doeltreffende antispastische behandeling toe te passen is het in ieder geval van het grootste belang eerst de pathogenese van de spasinus op te sporen, aan de hand waarvan men het meest doeltreffende medicament of groep van medicamenten kan kiezen. Wij zullen het niet hebben over het belang van de maatregelen van alge­ meen hygiënische aard noch over de lokale en algemene therapie, maar wij zullen ons beperken tot te therapie van de broncho­spasmus uit zuiver pathogenetisch oogpunt. In het schema van afbeelding 2 hebben wij duidelijkheidshalve een resumé gegeven van de pathogenetische momenten van de broncho­spasmus. In de genese hiervan kunnen onder andere optreden een perifere nerveuze factor, een hyperergische factor cn een centrale nerveuze factor.

V ­ Therapeutische problemen

1e deel

227

2e deel

adrenergisch met bêta­werking op perifeer nerveuze

basis anticholinergisch Broncho­ spasmus en pathologie bij de mens

op hyper­ ergische basis

histamine serotonine acetylcholine bradiquinine

op centraal nerveuze basis

antihistaminen (a) antiserotoninen (b) anticholinergica (c) bepaalde medicamenten ·! a, b en c zijn ook I. antibradiquininen

ι Myore

laxantia

f sedativa \ tranquilizers

Afbeelding 2 ­ Mechanismen en therapeutische bases van de broncho­spasmen.

B R O N C H O ­ S P A S M U S OP PERIFERE N E R V E U Z E B ASIS

Men vindt in dit geval een indicatie voor het gebruik van adrenergische en anticholincrgischc medicamenten. Adrenergische medicamenten Het is bekend, dat de werking van de sympathicomimctischc aminen veel effectiever is dan die van de stimulering van de sympathische zenuwen. De adrenergische preparaten zijn drie in getal: adrenaline, noradrenaline cn isoprenaline. Van deze drie zijn alle synthetische medicamenten met een adrener­ gische werking afgeleid. Men weet, dat er twee soorten adrenergische receptoren bestaan, a­en ß­reeeptoren, zo onderscheiden door hun verschillende gevoeligheid voor sympathi­ comimctischc aminen. De ccrstgcnocmdcn zijn van nature excitantia (hun stimu­ lerende werking veroorzaakt vasoconstrictie, splcnoconstrictic, mydriasis door contractie van de musculus dilatator van de iris, enzovoort), de anderen zijn inhibi­ torisch (hun stimulerende werking veroorzaakt tachycardie, ontspanning van de bronchus­musculatuur enzovoort). Voor de therapie van de bronchos­spasmus zijn alleen de adrenergische medicamenten met werking β interessant. Van de adrenergische preparaten heeft alleen isoprenaline een specifieke werking op de ß­rcccptorcn : het effect hiervan op deze laatsten is 100 maal groter

228

I ' ­ Therapeutische proble

dan dat op de α­receptoren (dit wil zeggen in een verhouding van 1 op 100). Adrenaline daarentegen heeft vooral effect op de α­rcceptoren in een verhouding van 100 op 10­50 ten opzichte van hct effect op de ß­reeeptoren. Noradrenaline heeft ook overwegend effect op de α­receptoren in een verhouding van 10­50 op 1. Van de derivaten van adrenaline hebben metoxyne (difenyl derivaat), evenals efedrine en de analoge preparaten (fenyl derivaat) een markante bronchus­ verwijdende werking. Van de derivaten van noradrenaline heeft alleen cthylnoradrenaline een overheersende werking op de ß­reeeptoren, en vandaar een bronchus­verwijdende werking. Daarentegen zijn er veel derivaten van isoprenaline met een werking op de ß­rcceptorcn. Wij noemen: ­ NEOPENINE:

isoprenalinc­sulfaat,

­ VAPONEFRINE:

chloorhydraat van racemisch cpincfrine,

­ ALUPENT:

1—(3—5 dihydroxyfenyl) ctanol­sulfaat,

­ NOVASMOL:

l­(3­5 dioxyfenyl) 1 hydroxy 2 isopropyl­ amino­etanol­sulfaat,

­ ALEUDRINE:

sulfaat van isoprenaline,

2 isopropylamine­

­ A N T I A S T M A T I S C H S E R P E R O : chloorhydraat van isoprenaline. De adrenergische medicamenten worden in hoofdzaak in aërosolvorm toegediend, zelden per os of intramusculair. De aerosolen geven inderdaad de mogelijkheid om met een geringe dosering onmiddellijk in te grijpen. De effectieve dosering bedraagt ongeveer 0,25 mg per inhalatie.

Anticholinergischc medicamenten Deze preparaten blokkeren clccticf de post­ganglionaire cholinergische werking door een elkaar tegenwerkend antagonistisch mechanisme tussen anti­ cholincrgica cn acetylcholine ten opzichte van de receptoren. Van de voornaamste natuurlijke alcaloïden met anticholinergischc werking moet atropine genoemd worden, dat naast zijn antispastische werking de secretie­ van de bronchiale klieren vermindert. Men gebruikt het in de vorm van atropinc­ sulfaat in een dosis van 1 tot 2 mg oraal cn van 0,5 tot 1 mg parenteraal. O o k dient vermeld te worden apoatropinc, noratropine, belladonna, stramoïne (dat echter slechts cen beperkt nut heeft voor de broncho­spastischc aan­

V — Therapeutische problemen

IIB

doeningen) cn scopolamine, dat nuttig is omdat het behalve zijn anticholinergischc werking een sedatief effect heeft, vooral in de vorm van scopolaminc-methonitraat, scopolaminc-methylbromide cn scopolaminc-butylbromidc (buscopan). De doses scopolamine en zijn derivaten bedragen 2,5 tot 3 mg per dag. Van de synthetische derivaten moet men ook nog vermelden de vierdelige ammoniumbasen, waaronder zich een belangrijk medicament bevindt, prontal.

B R O N C H O - S P A S M U S OP HYPERERGISCHE BASIS

Op dit gebied kunnen veel preparaten een bepalend pathogenetisch belang hebben. Al naar gelang het geval kan het verantwoordelijke verschijnsel een ophoping van histamine zijn of een verhoging van het gehalte aan serotonine, acetylcholine of bradychininc. Bovendien dient men met de mogelijkheid rekening te houden van een kwalitatieve of kwantitatieve vermindering van de corresponderende esterasen. Het succes van de antispastischc behandeling zal evident verbonden zijn met het identificeren van de substantie, die verantwoordelijk is voor het bronchospastischc verschijnsel. Helaas wordt het broncho-spastischc syndroom zeer vaak tegelijkertijd door meerdere van deze substanties bepaald. Logisch zal de behandeling dan gebeuren door middel van adequate antidota.

Antihistamine-inedicamenten Het betreft hier een groep van zeer heterogene medicamenten van chemisch standpunt uit bezien, maar zeer homogeen van farmacologisch standpunt. Hun werking is analoog aan die van de anticholinergischc preparaten, dit wil zeggen dat zij antagonistische eigenschappen bezitten van het elkaar tegenwerkende type ten opzichte van de histaminc-rcccptoren. Deze medicamenten kunnen allemaal gerangschikt worden onder de difenydraminen, de tripcnclamincn cn de chloorfcnylamincn. Zij zijn niet van groot nut in de therapie van de broncho-spasmus, behalve die, welke buiten hun antihistamine-cigcnschappcn ook nog een anticholinergischc werking hebben zoals prometazine (multcrgan).

Aiitiserotonine-factoren Onder de diverse effecten van serotonine heeft men onlangs een bronchospastischc factor ontdekt in relatie met de prikkelende werking op de gladde musculatuur. Deze werking is over het algemeen geringer dan die van acetylcholine en

230

I ' - Therapeutische problemen

histamine, maar bij astma kan men deze met een hogere frequentie aantonen cn met toepassing van lagere doses dan gewoonlijk. Men kan erover redetwisten, of het hier gaat om een werkelijk bronchus-vernauwend effect of om een minder specifieke respiratoire stoornis. In ieder geval verbetert de dyspnoe ten gevolge van het gebruik van serotonine aanzienlijk bij toepassing van een specifieke inhibitor van het preparaat. Men heeft er dus over gedacht om antiserotonine-preparaten te gebruiken in de therapie van de broncho-spasmen, bovendien zelfs op een zuiver pathologische basis, onafhankelijk van de ctiologischc verschijnselen, die in het geding zijn. Van de medicamenten, die in dit opzicht beschikbaar zijn noemen wij U M L 49, Bol 148 en SA 97. Aan deze groep medicamenten, die een effect hebben op de hyperergische verschijnselen, moet men die toevoegen, welke men in de gewone praktijk in vele gevallen van broncho-spasmus als doeltreffend beschouwt. Het gaat hier om myolytischc preparaten met een complexe werking.

Methylxantliincn Het betreft hier medicamenten met een directe werking op de spiervezels, die onder andere ook een gunstig effect hebben op de coronaire doorbloeding en een diurctisch effect bezitten. Zeer veel gebruikt worden op dit gebied de derivaten van thcofylline (thcofyllinc als zodanig kent maar een beperkt gebruik door het feit, dat men het slecht verdraagt). De volgende derivaten verdienen onze aandacht: - dihydroxypropylthcofyllinc (ncutrafylline), - thcofyllinatcn (etafyllinc, solufyllinc), - thcofylline-cthylcnediamine (aminofyllinc, tefaminc).

Klielliue Behalve het specifieke effect op de musculatuur van de kransslagaderen heeft dit preparaat een bijzondere werking op de bronchiaal-musculatuur. BRONCHO-SPASMUS VAN CENTRALE NERVEUZE OORSPRONG In alle gevallen, waarbij de broncho-spasmus zijn oorsprong vindt in het centrale zenuwstelsel, en in veel andere gevallen met een duidelijke angstcomponent is er een indicatie om sedativa cn tranquilizers te gebruiken. De meest gebruikte zijn de ganglioplcgischc fenothiazinen (chloorpromazinc), waarvan de fundamentele werking bestaat in het onderdrukken van de

V- Therapeutische problemen

231

reticulairc substantie, terwijl bepaalde preparaten bovendien een onderdrukkend effect teweegbrengen op de kernen van het dicnccphalon en van de hersenbasis. Bovendien hebben enigen van hen ook nog een antihistamine-, anticholinergischc cn myoplcgischc werking. COMMENTAAR Dit zijn de medicamenten met antispastischc werking, waarover wij beschikken. Het zijn er velen, hun werking verschilt al naar gelang het geval evenals hun werkingsmechanisme, zij kunnen onderling op een verschillende manier verbonden zijn, maar zij vertegenwoordigen slechts een symptomatische aanpaktaktick met een zekere belofte op een kortstondig succes, of zelfs geen succes, indien men er niet in slaagt bovendien de ctiologischc grond op te sporen, cn minstens een schakel te breken van het pathogène mechanisme van broncho-spastische chronische bronchitis. Men kan redetwisten over het te verkiezen medicament bij de behandeling van de acute aanval. Gewoonlijk geven wij de voorkeur aan de toediening van theofyllinc of cortico-stcroïdcn intraveneus cn van sympathicomimetische aminen in dc vorm van een aerosol. Bij dc behandeling van dc acute cn subacute vorm zal de keuze van het bronchus-verwijdende middel in principe bepaald worden door pneumologischc cn etiopathogene overwegingen: namelijk sympathicomimctischc aminen samen met cortico-stcroïdcn cn anti-allergische preparaten bij gevallen met een duidelijke allergische pathogenese ; anticholinergischc preparaten bij gevallen met bronchorrhoca ; cortico-stcroïdcn samen met antibiotica bij gevallen met een bactcriële actiologie; tranquilizers en ganglioplcgischc preparaten bij gevallen met een sterke psychocmotionclc component. Men begrijpt nu ook gemakkelijk, dat er in bepaalde ziekenhuizen zoveel belang gehecht wordt aan de actiologischc behandeling (keuze van het antibioticum of van de dosering, eventueel dcscnsibilisatic, behandeling met cortico-stcroïdcn) cn aan de fysio-thcrapcutische behandeling. In dit opzicht hebben wij kunnen constateren, hoc doeltreffend een correctieve fysiotherapie en een drainage van de pathologische secreties is (vooral bij cmfysccm-patiëntcn) samen met ademhalingsoefeningen en een correct gebruik van aerosolen. Het gaat buiten ons onderwerp om de gedragslijn te bespreken, die moet worden gevolgd in de gevallen, die voor reactivering werden gehospitaliseerd, met de bedoeling om de actiologischc, pathogenetische cn functionele aspecten van de chronische, obstructieve longziekte nauwkeurig vast te stellen. Deze scherpe oriëntatie bepaalt echter de verdere behandeling, die zich niet kan beperken tot een antispastischc therapie; deze laatste mag overigens geen overwegende rol spelen.

232

I ' - Therapeutische problemen

Wij weten allen hoeveel schade er aangericht wordt door een misbruik van sympathicomimctischc aminen bij astmatici. De rol die de antispastischc therapie speelt bij de behandeling van de chronische broncho-spasmus op lange termijn, is van secundaire betekenis. Deze behandeling is van belang tijdens perioden van broncho-spasmus en voor de basisbehandeling; men moet goed doseren en zo mogelijk polyvalente preparaten gebruiken, die meerdere effecten in zich dragen (bij voorbeeld tedral, priaton, brontine) ten einde gewenning en intolerantie te vermijden. Wij zijn tegenstanders van het voorschrijven cn van de verspreiding van vcrnevclaars in doseringsflacons. De patiënten maken er misbruik van en gebruiken ze op een verkeerde manier: men krijgt zodoende een ongunstig effect zonder dat er iets goeds tegenover staat. De ideale oplossing zou zijn daar waar dit nog niet bestaat inrichtingen te vestigen voor de behandeling van deze chronische, langdurige aspecifieke cn invaliditeit veroorzakende ziekten. Zij zouden het mogelijk maken om de medische antibactcricle antiflogistischc en anti-allergische therapie te richten en om de functionele ademhalingsgymnastick te beoefenen evenals de fysiotherapie met behulp van een bronchus-verwijdende aërosoltherapic. In dit opzicht zijn wij zeer sceptisch over de werkelijke activiteit van de positieve intermitterende druk, die naast zeer beperkte cn vluchtige voordelen voor de ademhaling duidelijke veranderingen veroorzaakt in de longdynamick cn de endothoracalc circulatie. Ten slotte moet men bij het beoordelen van de doeltreffendheid van de medicamenten ervoor oppassen, dat men geen absolute waarde toekent aan eenvoudige cn gedeeltelijke metingen, die, ofschoon schematisch gefundeerd, farmacologisch correct, gemakkelijk cn technisch practisch, in fysio-pathologisch en klinisch opzicht niet zouden gerechtvaardigd zijn, omdat zij alleen de veranderingen van de maximale volume- cn vcntilaticwaardcn tot doel hebben, die echter niet het interessanteste deel zijn van het normale vcntilatic-ondcrzock. De waarden, die in dit opzicht van belang zijn, zijn in feite de broncho-pulmonaire druk en de bronchiale weerstand gedurende de gewone ademhaling. DE THERAPIE MET CORTICO-STEROÏDEN Ten gevolge van de publikatic van de schitterende resultaten, die behaald zijn met A.C.T.H. cn adrcno-cortico-steroïdcn bij de behandeling van ernstige myasthenic, jicht cn rheumatoide arthritis, ist het klinisch gebruik van dit preparaat aanzienlijk toegenomen voor allerlei aandoeningen die vaak gekarakteriseerd worden door zeer verschillende actiopathogene factoren.

V - Therapeutische problemen

233

Op het gebied van de ademhalingsinsufficiëntic worden zij sinds 1950 veelvuldig gebruikt, hetzij in de vorm van cortison (45) (28) (27), hetzij in de vorm van A.C.T.H. (45) (27) (14). Terwijl A.C.T.H. momenteel nog in de therapie gebruikt wordt, is cortison wegens zijn vele bijwerkingen vervangen door modernere synthetische medicamenten zoals prednison, Prednisolon, triamcinolon, dexametason, betametason cn parametason. De theoretische grondslagen, die hebben geleid tot het klinisch gebruik van Steroiden met glycoprotidischc werking cn corticotrofinc van de hypofyse met adrcno-cortico-wcrking zijn in werkelijkheid bijzonder onduidelijk, zo niet beperkt tot het enkele cn eenvoudige criterium „ex juvantibus". Men tracht hun therapeutische werking complex te verklaren. Enerzijds wijst men op hun anti-allergische, anti-inflammatorischc, anti-fibreuzc of antisecretie-werking. Anderzijds vermoedt men, dat zij een vervangende rol spelen voor het tekort aan adrcno-cortico-stcroïdc, absoluut of relatief, dat astmapatienten zouden vertonen ten gevolge van de grotere behoeften, die samenhangen met de stress van een respiratoire insufficiëntie. In werkelijkheid is een definitief bewijs voor deze stelling nog lang niet geleverd, ondanks het feit, dat voor verschillende auteurs (12) (52) (3) bij bronchiaalastma het bestaan van een hypo-adrcnalinc-wcrking werd gesignaleerd cn dat nog recent verschillende resultaten werden gepubliceerd, die pleiten voor een insufficiëntie van de corticotrofinc-prchypofysc-sccrctic. Gesteld dat deze verschijnselen optreden, dan begint de corrigerende werking van de Cortisonen slechts als een gedeelte en misschien zelfs te verwaarlozen gedeelte van het gehele werkingsmechanisme van de corticothcrapic, indien men rekening houdt met het feit, dat de doses, die gewoonlijk gebruikt worden, onbetwistbaar on-fysiologisch zijn cn wel zodanig, dat hun werking op het farmacologische cn niet op het fysiologische plan ligt. Therapeutisch duidelijker in het oog vallend zijn anti-allergische cn anti-inflammatoire eigenschappen van de Cortisonen. Er is (17) aangetoond, dat A.C.T.H. de bronchiale reactiviteit op inhalatie van specifieke antigenen zoals pollcn-cxtract vermindert, maar het heeft geen remmend effect op de toediening van histamine. De anti-allergische effecten zijn wellicht gebonden aan een depressieve werking van de Cortisonen op de synthese van de antilichamen cn aan de processen die samenhangen met de reactie tussen antilichamen cn antigenen. Zij veranderen echter niet het vrijmaken van histamine of van analoge preparaten cn zij komen niet tussenbeide in de vereniging van de antigenen met de beschikbare antilichamen. Hun werkingsmechanisme schijnt hierbij inderdaad verbonden te kunnen zijn met

234

I ' - Therapeutische problemen

dc blokkering van de weefselreactic en met het inflammatoire substraat van de allergische reactie. Hun weldadige werking bij de patiënten, die aan astmatische bronchitis lijden, kan, tenminste gedeeltelijk, toegeschreven worden aan hun vermogen om de bronchiale reactie op de allergische cn prikkelende excitantia te verzwakken. Een andere nuttige eigenschap voor de therapie is hun anti-inflammatoire en antifibrotischc werking, een werking, die bewezen en zeer doeltreffend is, ofschoon men nog redetwist, of het mechanisme voor het onderdrukken van de ontsteking toe te schrijven is aan het effect van het verminderen van het oedeem en de inflammatoire infiltratie of aan het verhinderen van de vorming van fibroblasten. Het is mogelijk, dat het verminderen van de plaatselijke ontstekingsverschijnsclcn eveneens kan bijdragen tot het gunstig effect van de combinatie met antibiotica, doordat deze gemakkelijker in de weefsels kunnen doordringen cn deze impregneren. W a t de mogelijkheid tot vermindering van het oude fibreuze weefsel betreft, kunnen we aannemen, dat dit praktisch uitgesloten is. De secundaire effecten van de therapie met cortico-stcroïdcn zijn nogal talrijk. Zij kunnen soms bijzonder ernstig zijn, speciaal bij een langdurige behandeling van maanden of jaren; de frequentie, waarin deze bijverschijnselen voorkomen, brengt ons tot het advies om, naast een voorzichtige dosering, een strenge controleop de zieken uit te oefenen cn hen periodiek in gespecialiseerde centra te onderzoeken. Momentcel schuilt het grootste gevaar van deze therapie niet zozeer in het verschijnen van striemen, volle-maans gezicht, de verstoring van de clcctrolytcnbalans, de arteriële hypertensic, de cardio-circulatoirc decompensatie of de psychosen, die alarmerende symptomen zijn cn ongeveer het eerst worden opgemerkt bij een therapie met cortico-stcroïdcn. De moderne synthetische preparaten zijn hierdoor veel beter in het gebruik dan cortison en het voorkomen van deze bijverschijnselen wordt er aanmerkelijk door verminderd. Er blijft echter altijd de mogelijkheid bestaan, dat zij optreden, cn men moet steeds waakzaam blijven. Het grootste gevaar zit hem daarentegen vooral in de bijnier-atrofie, tijdens een langdurige behandeling onststaat, en die met zich meebrengt, dat organisme geen weerstand kan bieden tegen een eventuele „stress , dat er verminderde resistentie ontstaat tegen infecties en een negatief worden van stikstofbalans, osteoporose of peptischc zweren.

diehet een de

Volgens onze ervaring, die volledig in overeenstemming is met de resultaten van de literatuur, brengt een dosis van 3 mg del. dexametason gedurende 3 dagen, de urinc-uitschciding van de 17-hydroxycorticoïdcn terug tot minder dan 20 % ten gevolge van het afremmen van de corticoïde-sccrctie van de hypofyse door de werking van de toegediende corticoïden. Bovendien heeft een recent en zeer

V - Therapeutische problemen

235

nauwkeurig onderzoek naar de recuperatie van de bijnierfunctie na een langdurige behandeling met cortico-stcroïdcn aangetoond, dat het complex hypofyse-bijmer tot de normale toestand terugkeert na ongeveer 9 maanden onderbreking van de therapie (16). Het is dus duidelijk, dat een patiënt, die corticoïden krijgt, niet in staat is spontaan weerstand te bieden aan een urgente situatie zoals een chirurgische shock of een infectieziekte van welke oorsprong ook, en dat een dergelijke situatie van „hyporcactivitcit" onopgemerkt kan voorbijgaan en volledig sluimerend kan blijven alvorens zich onverwachts te openbaren, cn dat vaak op een dramatische manier bij het optreden van pathogène stimuli van enige importantie. Uit het voorafgaande volgt, dat, indien een patiënt, die in behandeling is, tekenen van een actieve infectie vertoont, men de behandeling niet moet staken, maar selfs de dosis moet verhogen. Het is bovendien nodig over te gaan tot periodieke stimulering van de bijnierschors bij de behandelde personen. In dit verband moeten wij wijzen op het belang van recente experimentele gegevens, die aantonen, dat toediening van corticoïden een minder belangrijke remmende werkzaanhcid op de secretie van A.C.T.H. heeft, in de eerste morgenuren dan in de avonduren (34). Indien deze resultaten worden bevestigd, kunnen zij van groot belang zijn, speciaal bij de onderhoudsthcrapic. De protido-catabolischc werking cn de osteoporose, die het gevolg zijn van de behandeling door vermindering van het proteïne-gehalte van de becnstructuur, heeft ook een gevaarlijk secundair therapeutisch effect, dat zelfs kan leiden tot een spontane fractuur toe, speciaal bij personen in de grocilceftijd cn bij oude mensen. Eveneens willen wij wijzen op de mogelijkheid van het ontstaan of de verergering van peptische zweren, die toe te schrijven zijn aan een stimulerende werking van de Cortisonen op de maagseerctic (door een mechanisme onafhankelijk van de tussenkomst van de vagus). Bovendien gebeurt het vaak, dat deze zweren soms asymptomatisch evolueren tot aan een perforatie toe. Psychosen, tuberculose met holtcvorming, infecties niet gecontroleerd door antibiotica met diabetes, cn trombose van de venae zullen even zovele contra-indicaties zijn. Aan deze secundaire effecten moet men nog toevoegen het mogelijke ontstaan van cen „syndrome dc suspension", dat des te gemakkelijker zal optreden naarmate de behandeling plotsclingcr wordt gestaakt. Symptomen kunnen onder andere zijn: koorts, anorexic, misselijkheid, slaperigheid, diffuse arthralgic, huidafschilfcring, vermoeidheid of gewichtsverlies.

236

I ' ­ Therapeutische problemen

Zij zijn, althans gedeeltelijk, toe te schrijven aan het functionele hypo­adrenalisme, dat het gevolg is van de therapie. Dikwijls kunnen deze stoornissen van zodanig belang zijn, dat hervatting van de behandeling met cortico­stcroïdcn geboden is. De resultaten in de literatuur cn onze persoonlijke ervaring tonen ons aan, dat het nodig is bij een therapie met corticoïden de nodige voorzichtigheid te be­ trachten door deze alleen toe te passen op gevallen, die totaal of gedeeltelijk onge­ voelig zijn voor bronchus­verwijdende middelen, en door ze systematisch te combi­ neren met antibiotica. Wij hebben slechts een beperkte ervaring met een behandeling met uit­ sluitend A.C.T.H., maar anderzijds kan een langdurig gebruik van corticotrofine een overdreven stimulering van debijnierschors met zich meebrengen met mogelijk vorming van adenomen cn het schijnt ontraden te moeten worden om dit over langere perioden te doen. Wij gebruiken echter A.C.T.H. samen met cortisone­η met het doel de bijnier­stimulering periodiek te onderhouden en minstens gedeeltelijk atrofie te vermijden, die het gevolg is van de afremming van het corticotrofine van endogene oorsprong. Voor een behandeling met cortico­stcroïdcn geven wij de voorkeur aan Prednisolon, triamcinolon en parametason, want de hypofyse­remmende werking van dexametason en betametason treedt duidelijker op dan die van de eerstge­ noemde. De te gebruiken dosis zal al naargelang het geval de volgende zijn: ­ voor prednisolon:

van 30 mg/dag tot 50 mg/dag;

­ voor triamcinolon:

van 16 mg/dag tot 30 mg/dag;

­ voor parametason :

van 20 mg/dag tot 16 mg/dag.

Deze doses zullen progressief verminderd worden al naar gelang de klinische toe­ stand van de patiënten, soms tot zeer kleine doses. Wij schrijven bovendien syste­ matisch vertragingsdoses A.C.T.H. voor van 40 U. I. per week en 80 U.I. op het einde van elke cyclus. Dergelijke doses zijn zodanig, dat zij een maximum aan stimulering van de bijnierschors kunnen opbrengen, zoals wij hebben kunnen vaststellen door middel van een dosering van urinaire 17­hydroxycorticoïdcn, die ook toenemen tot 500 tot 6 0 0 % van hun basiswaarde na 2 dagen behandeling met vertragings­A.C.T.H. De normale weg voor het toedienen is per os (met anti­acida), terwijl de intraveneuze weg alleen gebruikt wordt voor de ernstigste en hardnekkigste gevallen. Aerosolen tonen zich zelden nuttig. O m de mogelijkheid van elcctrolytische en circulatoire stoornissen te voorkomen adviseren wij over het algemeen een matig zoutgebruik.

V - Therapeutische problemen

237

ONDERHOUDSBEHANDELING VAN BRONCHO-SPASTISCHE VORMEN Voor de behandeling hebben wij tot nu toe het volgende schema gevolgd : „met behulp van adcmhalings-, allcrgologischc-, intracutanc- cn inhalatieproeven, serologische tests (histamincopexie) en farmacologische tests (gevoeligheidstests voor de chemische mediatoren, histamine cn acetylcholine) en van sputumonderzock trachten wij het geval te herleiden tot een van de drie voornaamste hieronder vermelde groepen". a) Een eerste groep, waarbij broncho-spasmus in stand wordt gehouden door duidelijk allergische Jactaren. In dit geval is er een indicatie om anti-allergische medicamenten te gebruiken. Een kleine minderheid van de gevallen reageert op antihistamincpreparaten, vooral op die, welke tevens een antiserotonincwerking hebben (pcriactin). Zeer vaak zal men de behandeling completeren met antispasmodica op basis van sympathicomimetica cn myorclaxatorcn. Heel veel gevallen, die gunstig reageren op deze therapie, vinden verder voordeel bij een specifieke descnsibilisatickuur. In de andere gevallen zal men, na deze gedragslijn te hebben gevolgd en na zonder merkbaar resultaat de gewone regels voor eliminatie van de antigenen toegepast te hebben, zijn toevlucht nemen toe de cortico-stcroïdcn met bevredigend, maar niet altijd duurzaam resultaat. b) Een tweede groep, waarbij de broncho-spasmus afhangt van een abnormale reactiviteit van het bronchiale slijmvlies voor diverse stimuli (positieve test voor acetylcholine). Men vindt hier een belangrijke indicatie voor gebruik van thcofyllincmyorelaxatorcn cn bronchodilatatorcn. De keuze van de medicamenten hangt af van de toestand cn het type van de bronchiale secretie (men zal atropine geven in geval van muccuzc bronchorhocn). Bij deze vormen kunnen de polyvalente preparaten met gemengde werking cn de therapie van de bronchiale drainage worden toegepast. c) Een derde groep, waarbij de broncho-spasmus toe te schrijven is aan een duidelijk bacteriële actiologie. Bij deze groep vindt men de voornaamste indicatie voor het gebruik van antibiotica cn cortico-stcroïdcn. Deze medicamenten zullen zeer vaak voldoende zijn zonder nog een andere therapie toc te passen. Van de honderden patiënten met een chronische obstructieve longaandoening, die wij medisch gevolgd hebben, hebben wij 115 gevallen gekozen tussen de 30 en 60 jaar, die wegens een acute bronchitis in het ziekenhuis waren opgenomen. Hun anamnese gaf een chronische bronchitis met broncho-spasmus aan, zonder

238

I ' - Therapetttiscìie problemen

duidelijke bijkomende allergische factoren, maar waarschijnlijk gecombineerd met een abnormale reactiviteit van de bronchi voor diverse stimuli. Van deze laatstgenoemden waren de inflammatoire stimuli bijzonder belangrijk. Deze 115 gevallen werden therapeutisch behandeld met medewerking van hun huisarts en met een tussenpoos van 12 tot 16 maanden weer gecontroleerd. In 92 gevallen bestond de behandeling in het gebruik van antibiotica (tetracycline en chloramfcnicol 10 dagen per maand cn 2 gr per dag in totaal), vitaminen, anti-ontstekingsmiddelen (dibcnzamide-oxalamine) en met systematische toevoeging van theofyllinc-bronchodilatatoren (een ampul i. m. per dag) gecombineerd met verschillende medicamenten (priantan, tetral, bromine). In 23 gevallen, die bijzonder ernstige en veelvuldige aanvallen van bronchospasmus hadden, stelde men een behandeling in met antibiotica zoals bij de vorige groep, echter met bovendien corticoïden volgens het volgende schema : - of prcdnisolon in een dosis van 30 à 50 mg per dag, tijdens de controle teruggebracht tot 5 à 10 mg per dag; - of triamcinolon à 30 mg per dag in het begin, daarna verminderend tot 2 à 4 mg per dag ; - of parametason tot 10 tot 16 mg per dag in het begin, cn vervolgens verminderend tot 2 mg per dag. De cycli duurden 20 dagen met vrije tussenpozen van telkens een maand. In enkele gevallen heeft men in het begin zijn toevlucht genomen tot A.C.T.H. gedurende 2 à 3 dagen. In andere gevallen heeft men A.C.T.H. Zn met vertraagde werking gegeven van 40 tot 80 U.I. elke week, terwijl men de dosis op het einde van de bchandclingspcriode verhoogde. Deze patiënten ontvingen de raad een dieet met veel proteïnen te volgen. In 5 gevallen moest de behandeling na 3 tot 4 maanden worden gestaakt ten gevolge van het vele maagzuur ondanks toevoeging van alkaliën. Bij de patiënten werden elke twee maanden de urinairc 17-hydroxycorticoïden bepaald met een resultaat, dat regelmatig onder de norm lag (gemiddeld 1,76 mg/24 uur). Het stimuleren met A.C.T.H. veroorzaakte een duidelijke bijnierreactie. Met het oog op een waardering van de adcmhalingsfunctie werden de eerste functicmctingcn gedaan in de eerste dagen in het ziekenhuis en een tweede keer na de bchandclingspcriode van 12 tot 16 maanden. De resultaten zijn schematisch weergegeven in tabel 1 voor 92 gevallen behandeld met antispasmodica cn antibiotica en voor 23 gevallen behandeld met cortico-stcroïdcn cn antibiotica. Deze tabel staat vanzelfsprekend geen statistische analyses toe, maar het is duidelijk, dat de therapie in staat blijkt om verbetering te brengen in erstigc gevallen

239

V - Therapeutische problemen

Tabel 1 - Resultaten van de therapie op de respiratoire functie. :

92 gevallen behandeld met antispast. + antibiot.

23 gevallen behandeld met corticost. + antibiot.

voor (aantal)

na (aantal)

voor (aantal)

na (aantal)

V.C. verminderd met meer dan 30 % van de normale waarde . .

81

87

18

15

Residu verhoogd tot meer dan 50 % van de theoretische waarde

56

50

20

18

Exp. 1-scc.w. verminderd tot meer dan 50 % van de theoretische waarde

77

81

16

13

Partiele druk van het arteriële bloed Normale waarden: voor Pa.O. > 8 0 m m H g - v o o r P a , C O . < 43 mm Hg, > 37 mm Hg . . . .

38

45

20

17

Hypoxemic met normocapnic

41

36

0

6

7

0

1

0

29

11

2

0

.

Hypoxemic met hypocapnic Hypoxemic met hypercapnie Pa,0 5 < 80 mm H g ; Pa,C0 2 > 45 mm He

van functiestoornis (hypoxemic met hypercapnie). Toch verandert zij de afwijkingen in het volume cn in de dynamiek, die de fundamentele veranderingen van het longemfyseem weet spiegelen, niet. Omgekeerd zijn voor wat betreft de subjectieve Symptomatologie de veranderingen groter, vooral in de groep, die behandeld is met cortico-steroïden. Tabel 2 - Therapeutisch effect op de Symptomatologie. Onveranderd

1 1 1 1 1 1

Sputum (hoeveelheid) . . Sputum (purulcntic) . . . Frequentie van actitc cxaccrbatics

C

Verslechterd A

C

Lichtc verbetering A C

+ + + +

— 4-

1 I ++ I 1

Dyspnoc bij inspanning . . Dyspnoe in aanvallen . .

I 1 I + I I

A

Belangrijke verbetering A C

+ + + +

240

Therapeutische problemen

Zoals men in tabel 2 ziet, worden de ernstigste stoornissen, die met deze ziektevorm gepaard gaan, namelijk de aanvallen van dyspnoc en ook dyspnoe d'effort, altijd verbeterd door de twee soorten therapie. Men ziet ook, dat de resultaten duidelijker waren bij de groep behandeld met cortico-stcroïdcn cn antibiótica. Uit deze bevindingen kunnen geen absolute conclusies worden getrokken, maar zij steunen toch wat in het begin van dit expose5 hebben gezegd, namelijk dat noch de antispastischc therapie noch de therapie met cortico-stcroïdcn kin worden beschouwd als een specifieke therapie voor de chronische bronchitis. Electicf gebruikt kunnen zij de ontwikkeling van het bronchiale proces gunstig beïnvloeden. De therapie Inervan moet overigens middelen en complexe, variable therapeutische modaliteiten omvatten. Wij geloven, dat het van het grootste belang zou zijn, als de E.G.K.S. zich zou beijveren om initiatieven te stimuleren, die tot doel hebben om met behulp van zeer eenvoudige en heldere vragenlijsten de evolutie van chronische bronchitis en emfyseem cn de eventuele negatieve of positieve effecten van diverse factoren te onderzoeken (omgeving, atmosfeer, epidemiologie, farmacologie).

Bibliografie 1. A D A M I E . : Farmacologia e farmacoterapia. - 1st, E d . Cisalpino, 1960. 2. A L E X A N D E R J.K., J U N I C H M., DENNIS E . W . and H E R S H B E R G E R.L.: Effects of racemil' epinephrine inhalation on cardiopulmonary function in n o r m a l m a n and in patients with chronic pulm o n a r y e m p h y s e m a . - Circulation, 1958, IH, 235. 3. A N D E R S S O N E . : Pituitary function in patients with bronchial asthma measured indirectly by m c t h o p y r a p o n e (SV - 4885). - Acta allerg.. 1964, 19,311. 4. A N D E R S S O N E . : A m b u l a t o r y treatment with A C T H , cortisone and hydrocortisone in bronchial asthma. - E. M u n s k g a a r d C o p c n h a g h e n , 1954. 5. B A U M G.. S C H O T Z S.A.. G A M I ' E L R . C . and O S G O O D C : T h e role of chloropromazinc in the treatment of bronchial asthma and chronic p u l m o n a r y e m p h y s e m a . - Dis. Chest., 1957, .12. 574. 6. B I C K E R M A N N H.A., B E C K G.Y.. I T K I N S. and D R I M M E R F.: T h e evaluation of oral b r o n c h o dilatator agents in patients with bronchial asthma and p u l m o n a r y e m p h y s e m a . - Ann. Allergy, 1953, I ) , 301, 7. B R O W N E.A. and C L A N C Y R . E . : T h e use of choline thcophvllinatc in asthmatic patients. - Anm. Allergy, 1955, 13, 543. 8. D A U N S., B R O W N F.R. and K U P P E R M A N N H . S . : T h e use of Pränta! in asthma: A s p i r o g r a p h s evaluation. -J. Allergy, 1953, 24, 532.

9. D A U T R E B A N D E L.: Aerosols médicamenteux. Technique, physiologic, thérapeutique. - J . Dticulol, G e m b l o u x (Belgique), 1946. 10. D A U T R E B A N D E I..: Studies on aerosols. X) A study of therapeutic aerosols in connection with some critical characteristics of small aerosols generators and their relation to the administration of aleudrine. - Arch. Int. Phaimacodyn., 1950, 1, 84. 11. D A U T R E B A N D E L.: L'aérosologie. Technique, physiologie, thérapeutique, hygiène. - Éd. j . B . Baillièrc, Paris, 1951. 12. E R I K S O N - L I H R Z . , cité par Andersson E. dans: «Pituitary function in patients with bronchial asthma measured indirectly by m c t h o p y r a p o n e » (SV - 4885). - Ada allcig., 1964, 1<), 311. 13. F Ä R B E R S.M. and W I L S O N R . H . : T h e rational approach in the use of hronehodilatators in chronic respiratory disease. - Ann. inlem. Med., 1959, 50, 1241. 14. FERRIS II.G., A F F E L D T J.E., KR1ETE H . A . and W H I T T E M I 5 E R G E R J.L.: P u l m o n a r y function in patients with p u l m o n a r y disease treated with A C T H . - A.M.A. Atch. indusli. Hyg., 1951, 3, 603. 15. F I S H E R M A N E . W . , F E I N B E R G S.M., F E I N B E R G A.R. and P R U Z A N S K Y J.J.: H o m o c h l o r cyclizinc: An antiallergic d r u g with multiple clinical properties. - ƒ. Allergy, 1960, 31, 232.

V ­ Therapeutische problemen

16. GRAB ER A.L., NEY L., NICHOLSON W.E. ISLAND O.P. and LODDLE G.W.: Natural history of pituitaryr­adreanal recovery following long­term suppression with corticosteroids. ­ J. clin. Endocr., 1965,25, 11. 17. GROB D., SCHO ENRICH E.H., WINKEN­ WERDER W.C. and HARVEY A.M.: Proceedings of the 2nd ACTH Conference, 1951, 1, 499, Blakiston & Co, Philadelphia. 18. HELLMAN L.: Production of gouty arthritis by adrenocorticotropin. ­ Science, 1949, 109, 280. 19. HENCH et coll. cites par Patrono V. in: Endocrino­ logia per la Clinica. ­ Ed. 11 Pens. Scient. Roma, 1964, I), 560. 20. HERXHEIMER H.: Antihistamines in bronchial asthma. ­Brit. mcd. J., 1949, 2, 901. 21. HERXHEIMER H.: Therapie des Asthma bron­ chiale. ­ B . Schwabe Verlag, B asel, 1956. 22. KENNEDY M.C.S. and STOCK J.P.P.: The bronchodilator action of Khellin. ­ Thorax, 1952, 7,43. 23. KIMURA E.T., YOUNG P.R. and RICHARDS R.K.: Pharmacologic properties of N­p­chlorobcn­ hydryl­N'­mcthyl homopipcrazine dihydrochloride (homochlorcyclizine; SA­97), a serotonin antagonist. ­J. Allergy, 1960, 31, 237. 24. KCÌRY R.C., PRIB EK R.A. and STERNLIEB R.O. : Comparative evaluation of epinephrine and aminophyllinc as bronchodilator agents. ­ Amer. Rev. Tubcrc., 1958, 77, 729. 25. LEGGAT P.O., VERITY C. and NEWELLE D.J.: Chronic bronchitis. Controlled trial of isoprenaline and chymotrypsin by inhalation. ­ Brit. Med. J.. 1961, 2, 88. 26. LOWELLE F.C.. CURRY Y.Y. and SCHILLER I.W. : A clinical and experimental study of Isuprel in spontaneous and induced asthma. ­ New England J. Med., 1949, 240, 45.

241

32. MELLI G.: Allergia ­ Malattie allergiche cd aller­ gosimili. ­ Ed. F. Vallardi, Milan 1959. 33. M1RICK G.S.: The effect of adrcnocorticotiophic hormone and cortisone on antibody production in human beings. ­ Abs. J. Clin. Invest., 1950, 29, 811. 34. NICHOLS T., NUGENT C.A. and TYLER F.H.: Diurnal variation in suppression of adrenal function by glucocorticoids. ­J. din. Endocrin, 1965, 25, 343. 35. OGILVIE A.G.: The treatment of patients with severe asthma and chronic bronchitis. ­ ßrtf. J. Tuberc, 1958, 52, 126. 36. PASARGIKLIAN M., DE MATTEIS M., GHI­ RINGHELLI G. ct RAITERI M.: Tempo di latenza e tempo di massima attività di alcuni farmaci bron­ codinamici, misurati in base alle variazioni respira­ torie ottenuto in bronchitici cronici. ­ Min. Med., 1961, 52, 1444. 37. PINKERTON H.H. and VAN METRE T.R. Jr.: Immediate therapy for the acute attack of asthma. A comparison of epinephrine and orally and in­ travenously administrcrcd prednisolone. ­ Neri' England]. Med., 1958, 25S, 363. 38. Proceedings of the 1st ACTH Conference, B lakiston & Co, Philadelphia, 1950. 39. RICHARDS D.W. Jr., BARACH W.L. and CROM­ WELL H.A.: Use of vaporized bronchodilator solutions in asthma and emphysema. A continuous inhalation method for severe asthmatic states. ­ Amer. J. med. Sci., 1940, 199, 225. 40. ROB INSON K.C. ct ZUCK D.: Chloropromazine in status asthmaticus. ­ Lancet, 1954, 1, 1349. 41. SARTORELLI E., GIECO A. et MANCOSU M.: Effetti del Caytinc sulla funzione vcntilatoria degli asmatici e degli enfisematosi. ­ Clin. Terap., 1960, 18, 491. 42. SARTORELLI E., MAGISTRETTI M. ct GRIECO Α.: L'enfisema polmonare. ­ Fisiopat., clinica c terapia. ­ Ed. Min. Med., Turin, 1960.

27. LOWELLE F.C., SCHILLER I.W., LEARDS S.E. and FRANKLIN W.: Prolonged treatment of bron­ chial asthma with cortisone. ­J. Allergy, 1953, 24, 112.

43. SARTORELLI E. et SCOTTI P.: Ricerche suli' azione broncodilatatricc di farmaci ganglioplegici e vagolitici in enfisematosi e silicotici con bronchite asmatiforme. ­ Med. d. Lavoro, 1960, 51, 14.

28. LUKAS D.S.: Some effects of adrenocorticotropic hormone and cortisone on pulmonary function of patients with obstructive emphysema. ­ Arner. Rev. Tuberc, 1951, 64, 279.

44. SCHWARTZMAN G.: Effect of ACTH and cor­ tison upon infection and resistance. Section of Microbiology. ­ Symposium n" 6, 1953.

29. MAGISTRETTI M., SARTORELLI E. ct PEIRONE E. : Effetti della promazina sulla funzione vcntilatoria e sull'emodinamica polmonara degli asmatici e degli enfisematosi. ­ Atti XXIIo Congr. Naz. Med. Lavoro, Rome 1958, 930 .

45. SEGAL M.S. and HERSCHFUS J.Α.: ACTH and cortisone in the management of the hypersensitivities, with particular reference to bronchial asthma. ­ Ann. Allergy, 1950, 8, 786. 46. SEGAL M.S.: Current status of therapy in bronchial asthma. ­J. Amer. med. Ass., 1959, 169, 1063.

30. MAGISTRETTI M., SARTORELLI E., PEIRONE E. et SCOTTI P.: 11 tasso di serotonina serica in pazienti affetti da bronchite cronica asmatiforme ed effetti del B OL­148 sui fenomeni broncospastici. ­ Simposio intern. Patol. respiratoria, Turin 1961.

47. SEGAL M.S. and B EAKEY J.F.: The use of Isuprel for the management of bronchial asthma. ­ Bull. New Engl. med. Cent., 1947, 9, 62.

31. MEAKINS J.W., TANTONGCO M.S., CRAB B E J., DAYLES T.B . and NELSON D.M.: Pituitary­ adrenal function following long­term steroid therapy. ­ Amer. J. Med.. 1960, 29, 459.

48. SEGAL M.S., DULFANO M.J. and HERSCHLUS J.Α.: Recent advances in the physiology and treat­ ment of bronchial asthma. ­ Quart. Rev. Allergy, 1953, 6, 399.

242

I ' - Therapeutische problemen

49. SEGAL M.S.. LEVISON L., BRESM1K E. and BEAKEY J.F.: Evaluation of therapeutic substances employed for the relief of bronchospasm. VI) Aminophyllinc. -J. din. Invest., 1949, 2S. 1190. 50. SIMONSSON B.: Ventilatory effect of adrenalin administered through different nebulizer. - J. Allergy, 1962, 33, 166. 51. SOFFER L.J., SCHWARTZMAN G., SCHNEIERSON S.S. and GABRILOVE T.L.: Inhibition of the Schwartzman phenomenon by adrenocorticotrophic hormone (ACTH) from the adenohypophisis. Science, 1950, 111, 303. 52. VENNING E.H., LOHNSON L.G. and ROSE B.: Proc. 2nd Clin. ACTH Congr. - Blakinston & Co: New York II, 1951,49.

53. WHITFIELD A.G.W., ARNOTT W.M. and WATElvHOUSE Y.A.H.: The effect of cphedrine in asthma and emphysema. - Quart. I. Med., 1950, 19, 319. 54. WHITFIELD A.G.W.. ARNOTT W.M. and WATERHOUSE J.Α.: Effect of aminophyllinc in emphysema. - Lancet, 1951, 1, 490. 55. WYSS F.: Asthma bronchiale. Stuttgart, 1955.

G. Thieme Verlag,

56. ZOHMAN L. and WILLIAM M.H. Jr.: Compara­ tive effects of aerosol bronchodilatators on ventilatory function in bronchial asthma and chronic pulmonary emphysema. -J. Allergy, 1958, 29, 72.

W . T. ULMER

Therapie van de chronische obstructieve aandoeningen der luchtwegen

Bij veel patiënten met longziekten is vanaf het begin van de aandoening een aantoonbare obstructie van de ademhalingswegen aanwezig. B ij menigeen van deze patiënten spelen reacties van antigcen­antilichamcn een belangrijke rol. Meestal is de oorzaak van de primaire obstructies van de ademhalingswegen echter onbekend. Bij de meeste gevallen, in het bijzonder bij patiënten, die meestal pas na hun 45e jaar ziek worden, spelen voor het uitbreken van de aandoening een reeks factoren mee, waarvan de betekenis nog niet vaststaat, afzonderlijk niet nauwkeurig aan te geven zijn. Bij vele aanvankelijk niet obstructieve longziekten ontstaat tijdens de ont­ wikkeling van de basisziektc vroeg of laat een obstructie van de ademhalingswegen, die dan vaak het klinische beeld beheerst. Zulke secundaire onstructies worden vaak tijdens de ontwikkeling van een pneumoconiose, een longfibrose van onbekende oorsprong, maar ook bij een linksinsufficiëntie van het hart en een mitraalstenose gevonden. Men kan dan van „secundaire" obstructieve ademhalingsziekten spreken, die klinisch vaak zozeer gelijken op de primaire vorm, dat alleen een speciaal onder­ zoek en een zorgvuldig opgenomen anamnese de oorspronkelijke aandoening nog kan identificeren (13). De primaire obstructie van de ademhalingswegen is een aandoening, die zeer frequent voorkomt. B ij 16 % van de oudere mensen in het Ruhrgebied kan men lichte tot zware vormen van obstructie van de ademhalingswegen aantonen. In onze klinieken (gemiddelde uit 10 grote klinieken) zijn van de 60­jarige patiënten 14 % wegens een obstructieve ademhalingsziekte in constante behandeling. Mannen w o r ­ % 18 16 14 12

Manm ir —j

//

10 ι

8

4 2 0

/

ƒ

6 sr*

-r

S

J

Vr auet I

0 1Ó 20 30 40 50 60 70 80 90 Jahre Afbeelding 1 ­ Voorkomen van chronisch obstructief emfyseem bij de gezamenlijke patiënten van 10 klinieken tijdens dejaren 1961 en 1962 (30 000 patiënten). Op de abscis de leeftijd; op de ordonnaat het percentage patiënten met emfyseem. De ononderbroken lijn geeft het percen­ tage mannen aan; de stippellijn het percentage vrouwen.

244

Therapeutische problemen

den na het 40e jaar veel frequenter ziek dan vrouwen. De verhouding ligt (2 200 patiënten) bij 2,4:1 (12). Voor de therapie is op de eerste plaats beslissend, met welk soort obstructieve ademhalingsziekte men te doen heeft. In geval van obstructie van de ademhalingswegen bij linksinsufficiëntc van het hart is een eligitalis-kuur voldoende, bij een verhoogde bloeddruk allereerst een behandeling hiervan. Obstructie van de ademhalingswegen bij mitraalstcnosc verbetert pas na een operatieve ingreep, waardoor de stromingsweerstand wordt opgeheven. Afbeelding 2 toont, hoc met digitalisatie en antihypertensica een bij hypertomic gedecompenseerd linker liart weer zover kon worden verbeterd, dat de verhoogde stromingsweerstand in de ademhalingswegen veruit werd genormaliseerd. Ondanks een intensieve therapie lukt het vaak niet een algehele normalisatie van de stro mings weerstan d te bereiken. De vermindering van de weerstand met enkele eenheden (cm H 2 0/l/scc.) brengt echter bij de patiënt vaak een duidelijke klinische verbetering teweeg (12) (13). Bij deze cardiale normen van obstructie van de ademhalingswegen hebben de glucocorticoïden geen wezenlijke invloed. Sympathicomimetica zoals de derivaten van theofyllinc brengen vaak een kortstondige verbetering in deze toestand. Zij K.M. Gedecompenseerde hypertensie Begin van de behandeling Date: RR R

t

R.I R.E

14-12-65 = 220/140 = 26,3 = 25,5 = 23,2

22-12-65 215/140 20,9 20,3 28,2

28-12-65 200/110 11,6 8,4 17,1

7-2-66 180/90 mm Hg 8,01 cm H.O/l/sec 8,0 „ 8,0 „

Debit 1 Inspiratoir P(cmHO)

Expiratoir APt Flow max I Flow max E intrath.

=21,8 = 675 = 425 = 2490

/ 17,0 525 400 2335

14,3 700 525 2015

5,9 cm H.,0 500 env'/sec 400 cm 3 /sec 2320 cm·1

Afbeelding 2 - Therapeutische resultaten bij secundaire obstructie van de ademhalingswegen ten gevolge van een gedecompenseerde hypertensic: verandering van de wccsrtandscurvc, van de totale weerstand cn zijn onderverdelingen (Rtl = inspiratoire, RtE = expiratoire weerstand), van het synchrone alvéolaire drukverschil en de maximale inspiratoire en expiratoire debits bij spontane ademhaling evenals van het intrathoracale gasvoltimc (V¡„trath.)·

V - Therapeutische problemen

245

kunnen echter in de verste verte de causale therapie of een goede digitalisatie niet vervangen. Bij emfyseem van senicl-atrofische oorsprong komt het in extreme gevallen eveneens tot een obstructie. Als zulke longen zoveel aan elasticiteit verloren hebben, dat bij inspiratie de spanning niet meer voldoende is o m de expiratie passief mogelijk te maken, moet bij expiratie een positieve intrathoracale druk uitgeoefend worden. Bij een positieve intrathoracale druk neemt de expiratoire stromingsweerstand aanzienlijk toe. Deze dan overwegend expiratoire hoge stromingsweerstand kan samen met het diafragma-thoraxwand-antagonisme bij deze patiënten een aanzienlijke bcmocilijking van de alvéolaire ventilatie met forse dyspnoc veroorzaken. Afbeelding 3 toont de thoraxfoto van zo'n patiënt met een extreem scniel-atrofisch emfyseem met secundaire obstructie van de ademhalingswegen. De wccrstandscurvc van deze patiënt is weergegeven in afbeelding 4. Typisch is het grote intrathoracale gasvolume van 7 270 cm 0 . Ondanks de belangrijke pathologisch-anatomische veranderingen bij zulke gevallen en de sterk verhoogde weerstand zijn de bloedgaswaarden, die eveneens in afbeelding 4 zijn weergegeven, bijna normaal. In therapeutisch opzicht kan men bij deze zelden voorkomende vormen, indien er geen bronchitis in het spel is cn deze alleen toc te schrijven zijn aan een

Afbeelding 3 - Thoraxfoto van een patiënt met een extreme vorm van scniel-atrofisch emfyseem met secundaire obstructie.

246

Therapeutische problemen

M. G. 23-3-66 Debit

= Rt = Rti = RtE = ΔΡΑί Flow max 1 = Flow max E =

il

Inspiratoir

11,8 cm H,0/l/sec 13,1 „ „ 14,4 18,3 cm H,0 1175 cm3/sec 675 cm'/sec

(cm HaO) Expiratoir

Pa.o,

Pa.CO,

= 72 mmHg = 44 mmHg

Afbeelding 4 - Lichaamsplethysmografische curve van een patiënt met scniel-atrofisch emfyseem en secundaire obstructie. Rt = totale weerstand, RtE resp. Rtl = expiratoire resp. inspiratoire weerstand, APat = ademsynchroon alveolair drukverschil (cm H 2 0), V intrathorac. = intrathoracaal gasvolume, Flow max. insp. exp. = maximale inspiratoire res. exp. stromingssnelheid (em'/sec), Pa.o, resp. Pa.CO, = arteriële zuurstof- resp. koolzuurdruk. pathologisch-anatomische verandering van de longen, weinig bereiken. Hoofdzaak is dat deze patiënten een zorgvuldige begeleiding krijgen. Men moet hen voor ogen houden, dat elke inspanning hun situatie kan verslechteren cn dat zij hun levensgewoonten moeten aanpassen aan deze sterk gereduceerde functionele reserves. Bij de meeste obstructieve ademhalingsziekten, die men in de kliniek vindt, kan men een belangrijk deel van de te meten respiratoire obstructie aan functionele factoren toeschrijven. De „chronische bronchitis", die meestal bij deze vormen van obstructie aanwezig is, kan men beschouwen als een overheersend functioneel clement in het obstructieve syndroom. Overeenkomstig het functionele aandeel hierin is bij deze patiënten een min of meer groot gedeelte van de obstructie reversibel. De vermindering van de stromingsweerstand in de ademhalingswegen geeft deze patiënten een grote verlichting cn voorkomt vaak een verdere progressievan de aandoening. Helaas gelukt het maar in enkele gevallen de chronische bronchitis geheel te genezen. Daarom hebben deze patiënten een constante zorgvuldig aangepaste therapie nodig. In geval van een bacteriële infectie, in welke vorm ook, dient men een antibiotische kuur in te stellen.

Therapeutische problemen

247

Wij gebruiken voornamelijk tetracycline, dat ondanks een 10-jarig gebruik zijn deugdelijkheid heeft bewezen. Het aantal keren, dat het niet of onvoldoende geholpen heeft, kan men stellen op 5 tot 10 % van de gevallen. Bij de helft hiervan slaagt men er dan nog in met chlooramfcnicol of ook met penicilline gecombineerd met streptomycine of met ampicilline (2) (3) (7) de infectie belangrijk terug te dringen. Het probleem van een blijvende therapie zal verderop besproken worden. Meestal wordt met een antibiotische therapie alleen voor de obstructie van de ademhalingswegen geen voldoende effect gesorteerd. Een combinatie met andere farmaca hangt af van de ernst van de ziekte en de gevoeligheid van de patiënt voor de verschillende beschikbare preparaten. De gevoeligheid voor de verschillende broncho-spasmolytica is van patiënt tot patiënt verschillend. Ook de werkingsduur van de verschillende farmaca varieert aanzienlijk. Altijd weer gebruikt men graag thcofylline-ethylccn-diaminc als bronchospasmolyticum (afb. 5). De patiënten reageren verschillend op dit preparaat. Ook bij

cm H,0/lit/sec

cm H 3 0/lit/sec

Werkingsduur van de injecties

Afbeelding 5 - Verandering van de stromingsweerstand na intraveneuze toediening van thcofylline-ethyiecn-diaminc (cufillinc). De vetgedrukte curve geeft de gemiddelde waarde aan van de 18 resultaten.

248

I ' ­ Therapeutische problemen

degenen, die gunstig reageren, is slechts zelden een broncho­spasmolytisch effect van langer dan 15 minuten aantoonbaar (9). Alupent oraal toegediend heeft een werkingsduur tot 4 uren. De maximale werking wordt bereikt na 60 tot 120 minuten na toediening (afb. 6). Een groep van deze preparaten, in het bijzonder de derivaten van adrena­ line, zijn bijzonder geschikt om als aerosol gebruikt te worden. Na inhalatie vindt men bij deze patiënten een duidelijke verbetering van de stromingsweerstand gedu­ rende langere tijd (4) (5). Duidelijk van langere duur is de werking van glucocorti­ coïdcn, die intraveneus toegediend een onmiddellijk effect te zien geven (afb. 7). Naast deze directe werking van de glucocorticoïdcn ziet men bij constante toediening, ook in kleinere hoeveelheden, vaak een aanzienlijke verbetering optreden, die zijn top vaak pas na 5 tot 8 dagen bereikt (afb. 8). Meestal is bij deze patiënten een langdurige behandeling nodig, waartoe de derivaten van adrenaline, zoals alupent, niet voldoende zijn. Wordt met deze preparaten geen belangrijke vermindering van de aanvallen bereikt, dan moet men zijn toevlucht nemen tot glucocorticoïdcn. Een thcrapieschema voor de diverse

18

1»l q

ι ε

I4V^ ι2

Γ-ί

IOXX^XV

«: Vf* " ^ 5

—1ζ—~·—^^ r·"

^^^¿^-"

2. 0. 120

"Oj.

100·— 90. 80· 0 15 30

60

120

180 min

W e r k i n g s d u u r van de medicamenten

Afbeelding 6 - Gedrag van de bronchiale weerstand in de polsfrequentie bij chronische obstructieve bronchitis na toediening van 0,02 gr. alupent oraal. Individuele waarden en gemiddelde waarden van de weerstand; gemiddelde waarden van de polsfrcquentie (6 gevallen).

V - Therapeutische problemen

cm HjO/lit/sec

cm HaO/Mt/sec

15™-

30—

249

I"

2"

3*

Werkingsduur van de injecties

Afbeelding 7 - Gedrag van de bronchiale weerstand na intraveneuze toediening van 25 mg soludacortinc. Individuele waarden en gemiddelde curve (14 gevallen).

a,0, %, CO,

65 mm Hg 42 mm Hg

70 mm Hg 33 mm Hg

cm3/sec Inspiratoir

Expiratoir

Rt 20,59 Sterke dyspnoe tijdens rust 25-2-66

Rt 9,84 Gematigde dispnoe tijdens rust 1-3-66

Rt 5,92 Dispnoe bij residuale inspanning 3-3-66

Afbeelding 8 - Verandering van de lichaamsplcthysmografische curve, de weerstand, de blocdgaswaardcn cn de dyspnoc door een gecombineerde therapie met glucocorticoïdcn.

250

I ' - Therapeutische problemen

stadia van de c h r o n i s c h o b s t r u c t i e v e ziekten van de a d e m h a l i n g s w e g e n w o r d t g e g e v e n in tabel 1. CHRONISCHE OBSTRUCTIEVE AANDOENINGEN VAN DE LUCHTWEGEN

Hevige aanvallen

I

Einstige btonchopneumonie Antibiotica glycocorticoïden Tetracycline streptomycine (chloramfenicol, penicilline) strofantine — spasmolyse

Aanvallen van gewone bronchitis Antibiotica Glycocorticoïden v. - per os Zoals I, zonder streptomycine

III Ovetvloedige infectieuze expectoraties

IV Ovetheetsing van obstructieve kenmerken

Antibiotica

Glycocottlcoïden

Digitaal strofantine spasmolyse Adrenalinen · Theofyllinen Zoals I Fysisch-therapeutische Fysisch-therapeutische middelen middelen Aspiratie O, bij Hoest tussenpozen O, bij tussenpozen (Tracheotomie geassisteerde ademhaling)

Zoals II spasmolyse

Digitaal

spasmolyse

Zoals I Fysisch-thetapeutische middelen Hoest

Bij falen van de spasmolyse en de fysisch-therapeutische middelen Y Langdurige toediening van glycocorticoïden (Samen met spasmolytische middelen)

Tabel 1 - Therapieschema van de diverse stadia van de chronische obstructieve aandoeningen van de luchtwegen, waarbij ook de gevallen worden beschouwd met een langdurige therapie. De gevallen I cn II stemmen overeen met hevige aanvallen van, respectievelijk, ernstige bronchopneumonie en gewone bronchitis. Categorie III wordt gekenmerkt door overvloedige infecticuzc expectoraties. In groep IV overheersen de obstructieve kenmerken. Voor de patiënten van de groepen I, II cn III worden antibiotica voorgeschreven; in de twee laatste gevallen heeft streptomycine echter geen enkel belang. In alle gevallen wordt de spasmolyse eerst onderzocht met behulp van adrenaline- en thcofyllinc-derivatcn. Verschillende fysisch-therapeutische methoden worden gebruikt bij de groepen I, II cn III, de trachcomctric en de aspiratie blijven voorbehouden voor groep I. In alle gevallen doet men beroep op de glycocorticoïden zodra de spasmolytische en fysische middelen ontoereikend blijken.

D e l a n g d u r i g e t h e r a p i e v a n c h r o n i s c h o b s t r u c t i e v e broncliitis m e t glucoscc o r t i c o ï d e n (10) levert bij een g r o o t p e r c e n t a g e v a n de bclianelclden zeer g o e d e tot g o e d e resultaten o p . H e t instellen v a n deze t h e r a p i e m o e t m e t g r o t e z o r g v u l d i g h e i d g e b e u r e n . M e n m o e t t r a c h t e n de kleinst m o g e l i j k e w e r k z a m e dosis te v i n d e n . "Weinig belangrijke aanvallen k u n n e n m e t a d r c n a l i n e - d e r i v a t c n bestreden w o r d e n . Bij 598

V - Therapeutische problemen

251

behandelde gevallen werd in 60 % een goed tot zeer goed resultaat bereikt, in 26 % was een duidelijke verbetering aantoonbaar, in 14 % kon ook met glucocorticoïden geen noemenswaardige verbetering verkregen worden. Afbeelding 9 toont het gedrag van de stromingsweerstand bij zo'n gecombineerde langdurige behandeling bij 30 patiënten met een chronisch obstructieve ziekte van de ademhalingswegen. De gevaren van een langdurige therapie met glucocorticoïden zijn beduidend geringer, dan het nut, dat deze therapie afwerpt (10). De vermindering van de stromingsweerstand in de ademhalingswegen is een essentieel therapeutisch vereiste, waarin men volgens de resultaten van afbeelding 9 bij een groot percentage van de patiënten voldoende is geslaagd. Hierdoor wordt de ventilaticmogclijkhcid van de alvéolaire ruimte verbeterd en de circulatei in alle longgedeelten vergemakkelijkt (13). Deze resultaten kan men zowel bij primaire als bij vele secundaire obstructies bereiken, vooral bij pneumoconiose met secundaire obstructie van de ademhalingswegen. Wij hebben ongeveer 300 patiënten met silicose en obstructie van de ademhalingswegen behandeld met een langdurige glucocorticoïden-kuur. Bij deze patiënten waren de resultaten even goed als bij patiënten met een primaire obstructie van de ademhalingswegen. De vraag, in hoeverre een langdurige behandeling met antibiotica gewenst is, is in de literatuur heel vaak besproken (1). Daar de patiënten toch onder constante 100

100 Weeistand na behandeling in ° 0 van de oorspronkelijke waarde

Afbeelding 10 - Vermindering van de stromingsweerstand in de ademhalingswegen door een langdurige gecombineerde behandeling met glucocorticoïden bij 30 patiënten met een chronisch obstructieve ziekte van de adcmhalingsorgancn.

252

I ' ­ Therapeutische problemen

controle moeten staan en zij over hun ziekte, gevaren cn nevenwerking van de medi­ camenten moeten geïmformcerd zijn, schijnt in het algemeen het vroegtijdig gebruik van antibiotica bij de eerste tekenen van een bacteriële infectie voldoende te zijn. Bij bijzonder bedreigde patiënten kan een preventieve toediening van tetracycline gedurende langere perdioden in het bijzonder in de winter, raadzaam zijn. Sulfona­ mide is volgens onze eigen ervaring zeker minder werkzaam, ofschoon in bepaalde gevallen ook hiermee het aantal recidicven cn vooral de ernst van de exacerbaties kan worden verminderd (14). Bij veel patiënten met een chronisch obstructieve ziekte van de adem­ halingswegen kan men met de hierboven beschreven therapie door vermindering van de stromingsweerstand in de ademhalingswegen een goed resultaat bereiken. Deze gunstige resultaten kunnen bij een zorgvuldige controle en leiding van de patiënten in een hoog percentage door een langdurige behandeling met glucocorti­ coïdcn over een lange tijd behouden blijven. Ondanks de goede resultaten, die men in veel gevallen bereikt, blijft de therapie altijd nog symptomatisch. Helaas ontbreken nog veel actiologischc inzichten cn daarmee ook een causale behandelingsmogelijk­ heid, die wij nastreven.

Bibliografie 1. FLETCHER C.M.: In: Bronchitis 11. Second Inter­ national Symposium, 22­24 april 1964. ­ Royal VanGorcum, Pubi., Assen (Netherlands), 1964, 417p.

­geschwindigkeiten in den Luftwegen bei chronisch­ obstruktiver B ronchitis. ­ Arzneim.­Vorsch. (Drug Res.), 1966, 16, 1684.

2. MAY J.R., HURFORD J.V., LITTLE G.M. and DELVES D.M.: Chemotherapy of chronic bron­ chitis with large doses of ampicillinc. ­ Lancet, 1964, 2, 444.

9. PODLESCH 1. und ULMEH W.T.: Die Wirkung der intravenösen Euphyllin (©­Injektion auf .Strö­ mungswiderstand, Strömungsgeschwindigkeit, intra­ alveolare Druckdifferenz, funktionelles Residual­ volumen und arterieller B lutgasc bei chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen. ­ Beitr. Klin. Tuberi:., 1966, 133, 49.

3. MAY J.R. and DELVES D.M. : Treatment of chronic bronchitis with ampicillinc. ­ Lancet, 1965, J, 929. 4. MINETTE A. et B RUNINX M.: Comparaison dc bronchodilatatcurs divers chez les houilleurs. Intérêt dc mélanges associant du methyl­nitrate d'atropine à l'action sympathicomimétique. ­ Rev. Inst. Hyg. Mines. 1964, 19, 183. 5. MINETTE Α.: Comparaison de médicaments bronchodilatatcurs chez les houilleurs. Étude de divers flacons­doseurs utilisés dans les pays de la C.E.C.A. ­ Rev. Inst. Hyg. Mines., 1965, 20, 170. 6. ORIE N.G.M, and SLUITER H.].: Bronchitis II. Second International Symposium, 22­24 avril 1964. Royal VanGorcum, Pubi., Assen (Pays­Das), 1964, 427 p. 7. PINES Α.: Ampicillin in high dosage in persistent infections of the bronchi. ­ Itäneet. 1964, 2, 445. 8. PODLESCH I. und ULMER W.T.: Die Wirkung von intravenös appliziertem Prednisolon­21­hcrmi­ succinat­Natrium auf Strömungswidcrständc und

Kl. ULMER W.T. und NICOLAS R.: Langzeitbehand­ lung der chronisch obstruktiven B ronchitis mit Corticostcroidcn.­Dtsch. med. H'schr., 1966,9), 1861. 11. ULMER W.T., PODLESCH 1. und HEEDE C : Objektivierung von Therapieerfolgen bei chronisch obstruktivem Emphysem. ­ Verh. Dtsch. Ces. inn. Mcd., 1967, 72, 964. 12. ULMER W.T. und REIF E.: Epidemiologische Untersuchungen zur klinischen B edeutung des chro­ nisch obstruktiven Lungenemphyscms. ­ Beitr. Klin. Tubcrk., 1966, 133, 180. 13. ULMER W.T., REIF E. und WELLER W.: Die obstruktiven Atemwegserkrankungen. ­ G. Thicmc Verlag, Stuttgart 1966. 14. ZOLLNER N.. PARRISIUS G. und UNZEN­ MEIER G.: Langzeithehandlung der chronischen Bronchitis mit Tetracyclinen. ­ Dtsch. med. U'schr., 1963,™. 1457.

Discussies over de voordrachten betreffende anatomische, functionele, fysio-pathologische en therapeutische problemen Discussieleiders: W. GIESE S. MAUGERI

Discussies

255

WORTH G.: Opmerkingen naar aanleiding van de voordrachten van prof. Giese en dr. Grailles. De opmerkelijke feiten, die door dr. Grailles cn prof. Giese zo duidelijk naar voren zijn gebracht, hebben op ons allemaal een grote indruk gemaakt, vooral op de arts, die in de dagelijkse praktijk geconfronteerd wordt met de medische problemen van de invaliditeitsschatting. Ik persoonlijk vind hierin een bevestiging van de door ons aangetoonde functionele afwijkingen bij personen, die langdurig aan stof zijn blootgesteld. Maar het blijkt voor de clinici uitermate moeilijk te zijn om nu in de afzonderlijke gevallen te beslissen, of bij voorbeeld een bij een 45-jarige mijnwerker vastgestelde ademhalingsinsufficiëntie met bronchitis cn emfyseem en tevens met een röntgenologisch geringe pneumoconiose in causaal verband staat met de inwerking van het stof. In Duitsland kunnen wij een dergelijk verband alleen maar bevestigen, als dit met waarschijnlijkheid kan gemotiveerd worden. Hiervoor zou men echter moeten weten, hoe frequent de door dr. Grailles en prof. Giese beschreven veranderingen bij mijnwerkers voorkomen. Ik zou het zeer op prijs stellen, indien zij ons hierover iets naders zouden kunnen zeggen.

MOSINGER M.: Vraag aan dr. Grailles en prof. Giese: „Bestaat er een parallelisme tussen de bronchiale en emfysematcuze laesies bij anthraco-silicose en die bij sidcro-silicose;" Wij hebben de bronchiale en emfysematcuze laesies onderzocht bij een hond met silicose evenals bij een rat cn een cavia, die behandeld waren met silicium, ijzcroxydc of gemengd stof (silicium + steenkool, silicium + ijzer). Het is ons gebleken, dat de bronchiale laesis, wanneer de hoeveelheid stof voldoende is, op elkaar gelijken. In al deze gevallen kan men ook een ccntrolobulair emfyseem en een perifocaal emfyseem vinden. Dit laatste kan van voorbijgaande aard zijn. Zo ontwikkelt het zich rondom de sidcrosc-noduli en verdwijnt ook met hen, zodat wij van mening zijn, dat het pcrifocalc emfyseem van voorbijgaande aard is en van nerveuze oorsprong kan zijn. Er zou zodoende sprake zijn van een actief verschijnsel. In verband hiermee merken wij op, dat wij emfysematcuze en atelectascrcactics hebben verkregen door centrale en perifere nerveuze laesies. Ik zou graag weten, of de bronchiale en emfysemateuze laesies anatomisch op elkaar lijken bij de pneumoconiose van de mijnwerkers cn van de arbeiders in de ijzermijnen.

256

Discussies

GIESE W.: Antwoord op de vraag van prof. Worth. Eerst zou ik gaarne willen zeggen, dat bij het beoordelen van een geringe anthraco-silicose dr. Grailles en ik tot overeenstemmende resultaten zijn gekomen, ofschoon dr. Grailles overwegend operatiemateriaal heeft onderzocht, terwijl ik me gebaseerd heb op obductiegcvallcn. De door prof. W o r t h gestelde vraag, hoe frequent de door ons beschreven veranderingen bij mijnwerkers gevonden worden, kan ik niet beantwoorden, omdat van de gevallen, die ons werden toegewezen gewoonlijk geen voldoende klinische gegevens bekend waren. Dergelijke gevallen geven geen voldoende basis voor een statistische analyse. Als bij een 45-jarige mijnwerker met een lichte silicose een adcmhalingsinsufhciëntic is vastgesteld, dan beschouwen wij deze als zijnde van professionele aard, wanneer men een focaal of perifocaal emfyseem vindt in het gebied van de silicotische laesies. Bronclutis beschouwen wij alleen als een gevolg van de beroepsziekte, als deze als complicatie bij het silicotische emfyseem optreedt. Klinisch verschijnt deze bronchitis dus pas aan het einde van de ziekte. Voor andere vormen van bronchitis, vooral voor spatische bronchitis is naar onze mening tot dusver noch een causaal verband met silicose aangetoond, noch \vaaischijnlijk gemaakt.

GRAILLES M.: Antwoord op de vraag van prof Mosinger betreffende de laesies bij arbeiders in de ijzermijncn. Prof. Mosinger heeft erop gewezen, dat het van belang zou zijn om ook de laesies van de arbeiders in de ijzermijncn nader te preciseren. Andere laesies zouden een speciaal onderzoek verdienen, met name de Pathogenese van het pcrifocalc emfyseem cn de rol, die de laesies van nerveuze oorsprong spelen bij emfyseem. Wij hebben de elementaire laesies van de pneumoconiose bij mijnwerkers bestudeerd; analoge laesies zijn gevonden bij arbeiders in de ijzermijncn met dit verschil, dat het stof, dat in de coniotische en fibroconiotischc haarden afgesloten zit, verschillend van samenstelling is. De pathogène factoren van het emfyseem van de mijnwerkers zijn nogal talrijk, wel of niet in verband met de aanwezigheid van stof in de bronchiolairc wanden of de alvéolaire septa, maar het pcrifocalc emfyseem is slechts een perilaesionecl emfyseem met soms een breuk van de septa in samenhang met de fibroconio-

Discussies

257

tische massa. Gough heeft op het Internationale Congres van de Bronchien 1965 gewezen op het bestaan van bronchiëetasieën en emfyseem, die ontstaan onder invloed van veranderingen in het gebied van de hili, van de zenuwen cn zenuwganlia. BREITENECKER L.: Beschouwingen naar aanleiding van de voordrachten van dr. Grailles en prof. Giese. Wij kunnen met de uiteenzettingen van Grailles en Giese meegaan. W a t de pathogenese betreft zijn wij door overwegingen van fysische aard tot de overtuiging gekomen, dat de primaire beschadigingen die tot emfyseem leiden, hun oorsprong vinden in de inspiratoire bewegingen cn bij expiratie secundair versterkt worden (combinatie-theorie) een verschijnsel waarop Löschke reeds 40 jaar geleden gewezen heeft. Het extra-utcrinc leven begint met de inspiratie. Bij verdrinking vinden wij eerst een inspiratoire dyspnoc. Bij ademnood wordt de inspiratie versterkt, terwijl de expiratie nog normaal plaats vindt. Ten gevolge van een vernauwing van de bronchioli cn ductus alveolares wordt de inspiratoire stromingssnelheid verhoogd en de lucht treft met een straal de alvcolairwand. Het elastische vezclnet van de alveolen staat door zenuwen in verbinding met de spierringen bij de overgang van de ductus alveolares in de alveolen. Deze controle dooi de zenuwen leidt tot een vermindering van de spanning, De voortgestuwde lucht treft een verslapte alvcolairwand cn veroorzaakt een bovenmatige uitzetting ten koste van de in de buurt liggende alveolen, die door een verschillende richting van de ductus alveolares niet zozeer te lijden hebben van deze luchtstroom. Bij vcrwijding der alveolen komt het tot een bcmocilijking van de capillaircirculatic tot hypoxaemie cn daardoor tot een versterkte inspiratie. Er ontstaat een vicieuze cirkel. Een tweede oorzaak van fysische aard voor een vergroting van bepaalde alveolen ten koste van andere schijnt te liggen in verschillen van de oppervlaktespanning, waardoor bij het kleiner worden van een blaasje de verhoogde druk aan de binnenkant kan leiden tot een verwijding van het grotere blaasje, dat in de buurt ligt, met een geringere druk aan de binnenkant. Een bewijs hiervoor zou zijn het atelectatischc blaasje tegenover het overrekte, het focale littckcn-emfyscem. Ten slotte zouden wij willen wijzen op een arterio-veneuze „shunt" in het gebied van de longvaten in het histologische beeld, zoals mijn eerste assistent, prof. Holczabck van Wenen op de chirurgenconfcrcntic in München op 15 april 1966 heeft aangetoond. Het ging hier om een geval van vctembolic. Door Soudan Hl-kleuring kon de overgang van het vet van de pulmonaalarteric direct in een pulmonaalvena getoond worden zonder tussenkomst van capillairen. Hierdoor zou echter bij verhoging van de weerstand ook door andere oorzaken een opening van deze kortslui17

258

Discussies

ting mogelijk zijn, waardoor weliswaar een ontlasting van de rechter hartkamer, maar een geringere zuurstofvoorziening van de pulmonaal circulatie het gevolg zou zijn. Hierdoor ontstaat een hypoxacmie cn weer een versterkte inspiratie met het gevaar, dat er emfyseem ontstaat bij een pathologische verzwaring van de pulmonaal circulatie wegens andere oorzaken. Bovendien moeten wij wijzen op het bijzondere aspect van de cclnestcn bij de overgang van arterie in vene, die in zekere zin proliferatic-cellen zijn en die ten gevolge van de drukverhoudingen een meer platte tot kubische vorm aannemen. Wij geloven, dat wij de vernauwing en vcrwijding van de vaten van de shunt kunnen toeschrijven aan een bepaalde functie van de zenuwen. Ons onderzoek op dit gebied is echter nog niet afgesloten. Deze bijdrage heeft alleen tot doel gehad de discussie cn het verdere onderzoek te stimuleren. MOSINGER M. en LUCCION1 R.: Beschouwingen naar aanleiding van de voordrachten van dr. Grailles: „Epidemiologisch onderzoek naar de chronische broncho-pneumopathie van knaagdieren in vergelijking met de .chronische bronchitis' van de mens." Bij het epidemiologisch onderzoek van de broncho-pulmonaire aandoening met de naam „chronische bronclutis" vormt het ontbreken van herhaalde histologische onderzoekingen een aanmerkelijke handicap, want door dit gemis kunnen wij de correlaties tussen de kliniek cn de pathologisch-anatomische laesis niet goed leren kennen. Welnu, het kennen van deze correlaties is nodig voor de definitie zelf cn voor de pathogenese van de ziekte. Deze schijnt, zoals Sadoul reeds heeft gezegd, een chronische bronchopathie te veroorzaken van onbepaalde aard. Deze chronische broncho-pathic komt in hoofdzaak voor bij personen van een bepaalde leeftijd cn bereikt de grootste frequentie vanaf het 50e jaar. Zij schijnt meer gekarakteriseerd te worden door een muccuse hypcrsecretic dan door een eigenlijk exsudatief ontstekingspioccs. Zij schijnt dus ten minste in het begin geen echte „bronchitis" te doen ontstaan, dit wil zeggen een ontsteking van de bronchi. De ontstekingsvcrschijnselcn, die hiermee vergezeld gaan, schijnen óf een secundaire complicatie, óf een vcrsncllingsfactor te vormen voor het ontstaan ervan. Emfyseem dat hierbij voorkomt, schijnt in hoofdzaak een secundair gevolg te zijn van de broncho-pathic. Van pathologisch-anatomisch standpunt uit bezien is het cytologische onderzoek van het sputum een belangrijk maar onvoldoende hulpmiddel voor de

Discussies

259

histogeiietischc interpretatie van de ziekte, want deze onderzoeken worden over het algemeen niet verricht vanaf de eerste stadia van de aandoening. Door een aantal auteurs is een biopsie van de bronchi verricht. Men zou niet regelmatig cn herhaaldelijk kunnen overgaan tot een biopsie van de longen cn zelfs als dit gebeurd was, zou men nog geen voldoende indicaties hebben over het begin van de ziekte.. Tegen de statistische cijfers over de frequentie van chronische bronchitis bij obducticmateriaal kan men als bezwaar aanvoeren, dat de pathologisch-anatomische onderzoekingen post mortem geen opheldering geven over het begin noch over de autogenese van de laesies. Daarentegen kunnen wij bij het post mortem onderzoek van emfyseem het histogenctischc mechanisme herkennen. Het aantal cmfysccmgcvallcn, dat men bij autopsie van mensen gevonden heeft met of zonder fysiologische manifestaties tijdens het leven, is zeer variabel cn gaat volgens de onderzoekers van 17,3 % (Nadin, 1961) tot 49,3 % (Thuslbcch, 1963). Het zou voor een algemeen begrip cn voor de pathogenese van „chronische bronchitis met emfyseem" van belang zijn om een proefdier ter beschikking te hebben, dat een broncho-pulmonaire aandoening zou hebben, die te vergelijken is met die van de mens. Hiermee zou men inderdaad naar believen series histologische proeven kunnen doen, op verschillende leeftijden. Het zou bijzonder interessant zijn te weten, of de kiaagdieren, die zo vaak voor experimenteel onderzoek van pneumoconiose gebruikt worden, evenals de mens vanaf een bepaalde leeftijd een chronische broncho-pathic zouden vertonen, die gelijkt op de „menselijke bronchitis". Tijdens een vroeger symposium van de E.G.K.S. dat in Rijsscl is gehouden, hebben wij reeds de aandacht gevestigd op het feit, dat de Wistar-rat een dergelijke ziekte vertoont, waarbij men bij de interpretatie moet rekening houden met de pulmonaire reacties, die het gevolg zijn van stofinademing of toediening van toxische gassen cn dampen, wanneer men dieren van een bepaalde leeftijd gebruikt. Deze chronische broncho-pneumopathie verandert inderdaad de p u l m o naire reacties, die het gevolg zijn van stofinademing of blootstelling aan toxische gassen cn dampen. Wij stellen voor om van primaire broncho-pneumopathie te spreken (wat wil zeggen van onbepaalde oorsprong), wanneer deze aandoening bij een rat van ¿ 1 jaar spontaan optreedt (wat overeenkomt met een leeftijd van ± 45 jaar bij de mens). Deze ziekte woidt in het begin gekarakteriseerd door emfyseem en een bronchiale distensic cn wordt secundair gecompliceerd door hypercrinische en exsudatieve bronchitis, cn soms door een carcinomatous proces.

260

Discussies

Tegenover deze primaire broncho-pneumopathie stellen wij de secundaire bronchitis van hetzelfde dier. Wij hebben een dergelijke secundaire chronische bronclutis gevonden: 1. Na toediening van prikkelende gassen cn dampen (chloor, chloorzuur, fosgecn, zwavelzuur, chloropierinc, ypcrict). Wij wijzen erop, dat een enkele expositie aan deze gassen kan leiden tot een toestand van chronische bronchitis met emfyseem. 2. Bij dieren, die blootgesteld waren aan inademing van silicium, ijzeroxyde of een mengsel van deze twee, of behandeld waren door een enkele injectie of door meerdere intra-trachcalc injecties met dit stof. Wij hebben deze secundan c bronchitis niet alleen bij de rat maar ook bij de hond, de cavia en het konijn gevonden. 3. Wij willen eveneens opmerken, dat wij bij de dier;n, die een of meer intraperitoneale injecties met ijzeroxyde hadden gekregen, verschijnselen hebben gevonden van exsudatieve bronchitis, alsof de bronchi een afvocropening zouden kunnen vormen voor het ijzeroxyde, dat parentcraal was toegediend. Bij deze bevindingen vermelden wij nog het feit, dat er verschijnselen van alveolitis werden gevonden bij dieren, die met diverse toxische preparaten waren bewerkt. Al deze bevindingen hebben ons ertoe gebracht om de frequentie na te gaan, waarin bij de bejaarde rat een primaire bronch-pneumopathic voorkomt, een frequentie, die ook in andere Europese fokkerijen, waarmee wij in wetenschappelijk contact staan, werd gevonden. Wij hebben hiervoor gedurende 2 jaren 2 040 ratten ouder dan 2 jaar kunnen onderzoeken. Het ging hier cn om een controlegroep ratten cn om ratten, die behandeld werden door orale toediening van verschillende bijvocdingsstoffen, dit om de carcinogcnc of cocarcinogenc eigenschappen van deze voedingsstoffen uit te sluiten. Al deze dieren leefden onder hygiënische omstandigheden, die nauwlettend werden gecontroleerd en als voedsel kregen zij semi-synthetisch voedsel van Lacassagnc cn water. O p deze 2 040 Wistar-ratten ouder dan 2 jaar vertoonden er 1 649 tekenen van chronische broncho-pneumopathie, dit wil zeggen 8 0 , 8 3 % ; bij 391 dieren slechts, dit wil zeggen 1 9 , 1 6 % werd niets gevonden van een broncho-pneumopathie. Bij de vermelde 1 649 ratten, die aangedaan waren, werden de volgende laesies gevonden : 1. Bij 29 dieren bestond slechts een emfyseem (1,04 % ) . Dit emfyseem is een panlobulair emfyseem, dat gepaard gaat met distensic van de respiratoire bronchioli cn de kleine bronchi, dit wil zeggen zonder obstructie. De alveolairwanden zijn

Discussies

261

dunner geworden. Dit emfyseem is verwant aan het ouderdomsemfyseem cn schijnt beschouwd te kunnen worden als een teken van veroudering van de adcmhalingsboom. Het kan in bepaalde longkwabbcn of segmenten overheersen, maar heeft de neiging o m diffuus te worden. 2. Bij 1 620 dieren (79,41 %) bestaan tekenen van een exsudatieve bronchitis met emfyseem met reacties van het epithcel (vermenigvuldiging van de muceusc cellen, afstoting, maar zonder malpighiaanse metaplasic), fibrinoid cxsudaat en lcucocytcn-infiltratic van een variabele omvang. Bij 390 dieren (19,11 % op het totaal van de onderzochte dieren) ging het o m een diapcdctischc bronchitis, waarbij in de bronchiale holte polymoleaircn aanwezig waren. Bij al de dieren met bronclutis heeft men bovendien een tendens gevonden tot vcrwijding van de middelste cn grote bronclü evenals een hypertrofie-hyperplasic van het pcribronchiale lymfode weefsel. Bij 195 dieren hadden zich werkelijke bronchiale abcessen gevormd, die soms nogal omvangrijk waren cn die voorkwamen in gedilateerde bronchi. Ten slotte een belangrijk feit, wij vonden in 58 gevallen een longkanker (2,8 % ) , waarvan 32 gevallen met een adeno-carcinoom, 3 met een alvéolaire kanker, 19 met een reticulosarcoom cn 4 met een carcinosarcoom, waarin men een samengaan ziet van het adcno-carcinomatcuzc cn rcticulo-sarcomatcuzc aspect. Opgemerkt dient te worden, dat deze gevallen van kanker altijd samen voorkwamen met bronchitis, cn dat wij in al deze gevallen de overgang gevonden hebben tussen de buisvormigc bronchiale epithcclhypcrplasie cn het adenocarcinoom evenals tussen de lymfode rcticulocytaire hyperplasic en het reticulosarcoom. Bovendien kunnen wij vermelden, dat de verschijnselen van bronclutis vaak samengaan met een etterende sfcnoidalc sinusitis, cn soms met cervicale adcnoflegmoncn. De rol van deze processen bij het veroorzaken van bronchitis, verdient onderzocht te worden. O m de histogenèse van deze broncho-pneumopathie duidelijk te laten uitkomen hebben wij 150 ratten ouder dan 1 jaar onderzocht. Dit onderzoek heeft aangetoond, dat de eerste manifestaties van de ziekte zich voordoen vanaf 1 jaar, door panlobulair emfyseem. Men kan hypothetisch aannemen, dat dit emfyseem om redenen die nog opgehelderd moeten worden de exsudatieve cn de secundaire etterende bronchitis bevorderen. Resumerend kunnen wij zeggen, dat de chronische bronch-pneumopathie van de rat een veel voorkomende aandoening is. Deze wordt bij de oudere rat gevonden, begint met emfyseem cn kan gecompliceerd worden met een etterende

262

Discussies

bronchitis cn longkanker van het adcno-carcinomateuzc type, alvéolaire kanker cn reticulo-sarcoom. Het zou interessant zijn ons inzicht in deze aandoening te verdiepen en te zoeken naar mogelijkheden o m de ziekte experimenteel te veranderen. Dergelijke onderzoekingen kunnen leerzaam zijn voor een beter begrip van de chronische bronchitis van de mens, die zich eveneens vanaf een bepaalde leeftijd manifesteert. SADOUL P.: Opmerkingen over de bijdrage van prof. Lavennc. Prof. Lavarne heeft zeer juist gewezen op de noodzaak om goed gedefinieerde groepen pneumoconiose-patiënten te nemen, als men de functionele afwijkingen wil meten, die door deze ziekte zijn veroorzaakt. Met hem zou ik erop willen aandringen, dat het noodzakelijk is om de groepen van te onderzoeken zieken altijd juist te kiezen. Ik ben het niet met hem eens, als hij zonder meer de onderzoekingen afwijst, die gedaan zijn bij pneumoconiose-lijdcrs, die voor een expertise worden onderzocht. Dit hangt in hoofdzaak af van de manier, waarop de beroepsziekte aangegeven wordt. In onze eigen streek in het oosten van Frankrijk zijn de pneumoconiose-lijdcrs, die wij in eerste instantie onderzocht hebben, praktisch allemaal zieken, die door een systematisch röntgenologisch onderzoek van de mijnbezetting of de gepensioneerden zijn ontdekt. Het zijn dus geen mensen, die noodzakelijkerwijs klachten hebben en het aantal personen, dat aanspraak maakt op een vergoeding is niet hoger dan bij een normale populatie. Er zijn zelfs minder vergissingen, als ik het zo mag zeggen, dit wil zeggen dat een aantal van deze mensen, die bij het röntgenologisch onderzoek eruit gehaald zijn, de neiging hebben om hun klinische symptomen te minimaliseren, want zij zijn bang, dat zij hierdoor hun goedbetaalde werk ondergronds zullen verliezen. Anderzijds zou ik met Lavennc erop willen wijzen, dat de groepen, die hij heeft onderzocht, niet representatief zijn voor alle arbeiders met pneumoconiose. Inderdaad, al is ons gebleken, dat het obstructieve syndroom niet zoveel voorkomt bij de mijnarbeiders, die wij in de gelegenheid waren te onderzoeken, toch hebben wij in tegenstelling tot Lavennc bij uitzondering gevallen van obstructief syndroom gevonden, die even uitgesproken waicn als die hij heeft gevonden. Anderzijds hebben wij onder de arbeiders met pneumoconiose, die geen enkel obstructief syndroom vertoonden, niet bij uitzondering een hypoxemic of een pulmonaire arteriële hypertensic gevonden. In een vergevorderd stadium van respiratoire insufficiëntie is ons gebleken, dat hypercapnie zelden voorkomt, daarentegen was de zuurstofsaturatie vaak lager dan uit de hypercapnie zou worden verwacht, waaruit de betekenis blijkt van de distributicstoornissen cn misschien van de diffusie. De inkrimping van het

Discussies

263

vasculaire bed kwam niet zelden voor. Over het geheel genomen denk ik, dat, als men alleen pncumoconiosc-lijders neemt zonder klachten en zonder positieve reacties op acetylcholine bij voorbeeld men een heel bijzondere, homogene groep heeft, maar een betrekkelijk optimistische groep, die niet representatief is voor alle pncumoconiosc-lijders. Ten slotte zijn ook de regionale verschillen niet te verwaarlozen en het onderzoek van arbeiders met pneumoconiose uit Lotharingen, waar men nu veel minder pseudo-tumoren vindt, doet ons geloven, dat de micronodulaire pneumoconiose van onze streken in bepaalde gevallen een tamelijk beduidende functiestoornis kan veroorzaken. BRILLE D.: Vraag aan prof. Lavenne. Ik zou prof. Lavenne willen vragen, of de resultaten, die hij bij mijnwerkers heeft verkregen, ook zijn geanalyseerd ten opzichte van het tabaksverbruik. LAVENNE F.: Antwoord aan prof. Sadoul: „De gekozen mensen met pneumoconiose voor het beoordelen van de invaliditeit in het proefschrift van dr. Brasseur schijnen te worden ,geblaseerd'. " Dr. Brasseur heeft in zijn proefschrift „L'exploration fonctionnelle pulmonaire dans la pneumoconiose des houilleurs") (Brussel, Arscia cn Parijs, Mechelen, 1963, 343 blz.) de keuze van zijn groepen gewettigd ten opzichte van het doel, dat hij zich had gesteld. Een doel van hem was de invloed van de micronodulaire pneumoconiose als zodanig op de longfuntic na te gaan. Alleen aan dat doel beantwoordt de keuze van de groep personen tussen de 35 en 45 jaar, die nog werken, zonder tekenen van bronclutis. Men leest in het proefschrift het volgende: „Men heeft zodoende alle garantie o m ten minste tot het micronodulaire stadium 3 van de internationale klassificatie een karakteristiek functioneel beeld te krijgen, niet van de gemiddelde pulmonaire physio-pathologic van de mijnwerker, maar wel van de fysio-pathologie van de pneumoconiose der mijnwerkers. Dit is niet hetzelfde voor het stadium van de pseudo-tumorale verdichtingen waar bronchitis en vooral emfyseem ondergeschikt kunnen zijn aan de pneumoconiose. De selectie van de nog werkende arbeiders houdt het risico in, dat men een te optimistisch beeld krijgt van de longfunctie van de personen, die dit röntgenologisch stadium hebben bereikt, omdat men immers de patiënten uitsluit, die het werk hebben moeten neerleggen."

264

Discussies

O m dit verwijt te voorkomen hebben wij naast elkaar onderzocht cx'n groep invalide arbeiders, of die tegen het pension aanliepen cn een groep met Pseudotumoren in het uiterste stadium van ontwikkeling. Bij vergelijking van deze 3 groepen kunnen wij een idee krijgen, dat zeker juister is dan men vroeger had, van de evolutie van de longfunctie bij pneumoconiose van de mijnwerkers en zelfs van de gemiddelde pulmonale fysio-pathologie vande arbeiders uit de Belgische mijnbekkens. W a t dit laatste punt betreft, zal men verder ingelicht worden door het werk van A. Minette, dat betrekking heeft op het voorkomen van bronclutis bij dezelfde populatie. Laten wij eraan toevoegen, dat wij zelfs betreffende de functionele repercussies van de pneumoconiose der mijnwerkers zeer voorzichtig zijn geweest in de conclusie van de voordracht, die wij hier hebben gehouden. Wij hebben gezegd, dat het feit, dat wij ons onderzoek beperkt hebben tot nog werkende mijnwerkers tussen de 35 en 45 jaar, bepaalde divergenties kan verklaren tussen onze resultaten cn die van W o r t h en Ulmer. Wij pretenderen dus niet alles opgelost te hebben cn er zijn zeker nog onderzoekingen nodig over de repercussies van pneumoconiose bij mijnwerkers rond de 50 jaar. Men kan mijns inziens de term „biais" accepteren wat betreft de keuze van de mensen, die door dr. Brasseur onderzocht zijn. Een „biais" is een middel, waardoor men langs een omweg tot zijn doel komt, maar dat willens cn wetens gekozen is, en dat in het huidige geval beoogt om een helderder inzicht te geven van een probleem cn o m nieuwe onderzoekingen te stimuleren. Dit heeft prof. Sadoul zeer goed tot uiting gebracht in het voorwoord, dat hij heeft geschreven voor de monografie van dr. Brasseur: „Al is de nauwkeurigheid van de methodes onontbeerlijk om het moeilijke probleem van de invloed van pneumoconiose op de longfunctie aan te pakken, toch neemt de manier, waarop de arbeiders gekozen worden, die aan deze onderzoekingen meedoen, een essentiële plaats in. Het merendeel van de onderzoekingen heeft betrekking op arbeiders, die slechts een minderheid van de pneumoconiosc-patiënten vertegenwoordingen. Het gaat om mensen, die voor schadeloosstelling in aanmerking komen, of om zieken, die in het hospitaal zijn opgenomen, bij wie een veelheid van intercurrente aandoeningen een rol kan spelen, Soms is het de wens van deze arbeiders om een rente te krijgen of hun vrees om een ziekte te krijgen, die dcmijnwcrkersinhungcduchtstcvorm kennen, die de resultaten beïnvloeden. Doorgaan met het onderzoek van de nog werkende pncumoconiosc-lijders, die geen dyspnoe d'effort, noch tekenen van chronische bronchitis vertonen, schijnt onontbeerlijk te zijn. Dit heeft mijnheer Brasseur gedaan door willekeurige mijnwerkers te onderzoeken, die geen andere aandoening hadden dan pneumoconiose cn die nog werkten."

Discussies

265

LAVENNE R.: Antwoord aan dr. B rille: „Invloed van het tabaksverbruik". Over de tweede groep arbeiders, invalide personen of mensen, die tegen d e pensioengerechtigde leeftijd aanzitten, bezaten wij geen voldoende juiste gegevens over het tabaksverbruik. Daarentegen werden de mensen van de eeiste groep, die nog bovengronds of ondergronds werkten, systematisch ondervraagd over hun rookgewoonten. Er is geen enkel significant verschil hieromtrent gevonden tussen de diverse röntgenolo­ gische classificaties. Het tabaksverbruik was echter bij de bovengronders lichtelijk hoger dan bij de ondergronden.

VOISIN C.: Therapeutische beschouwingen. Mogelijkheden van een respiratoir herstel bij bronchiale infecticuzc aanvallen met acute respiratoire insufficiëntie bij de mijnwerker met pneumoconiose. Wij hebben de laatste 2 jaren 107 gevallen van acute respiratoire insuffi­ ciëntie behandeld bij pneumoconiosc­lijders, die met spoed opgenomen waren in het Centre de réanimation respiratoire de l'hôpital Α. Calmette te Rijssel. Deze respiratoire decompensates hadden een verschillende oorzaak: 33 hadden een niet herkende spontane pneumothorax, 18 een hevige cn duurzame broncho­spasmus, 4 een rcchtsdecompcnsatic van het hart, 8 een plotselinge ont­ wikkeling van een tuberculose en 44 een bronchiale infectie. De infecticuzc aanvallen, die een sterke hypoxic en hypercapnie veroor­ zaakten met gedecompenseerde acidóse, hingen af van de hulp van de ademhaling; de resultaten waren weliswaar minder brillant dan bij personen met een gewone chronische bronchitis wegens het bestaan van pnenmoconiotischc laesies en de in­ krimping van het longvatcnbed, die hier het gevolg van is. Niettemin overleefden 23 van de 44 zieken hun acute aandoening, cn dit resultaat zou ongetwijfeld nog beter geweest zijn, indien de zieken vlugger verwezen waren naar het rcanimaticccntrum, zonder te wachten op het ontstaan van bewustzijnsstoornissen, die getuigen van de ernst van de hypoxic en de hypercapnie. Het zou van groot nut zijn indien de artsen, die belast zijn met de controle van de mijnwerkers met pneumoconiose beter werden ingelicht over de goede mogelijkheden van de respiratoire reanimatie in deze toestand van acute respiratoire insufficiëntie, die vroeger beschouwd werd als een onvermijdelijke ontwikkeling. IS

266

Discussies

NOPPIUS J.: Praktische beschouwingen naar aanleiding van de repercussies van de respiratoire insufficiëntie bij arbeiders. Alles wat de sprekers hebben gezegd, heeft ons zeer geïnteresseerd en zeer geboeid. Toch zou ik als bedrijfsarts een wens willen uitspreken. Ik zou graag zien, dat deze onderzoekingen ons praktische inlichtingen zouden geven, die wij bij ons in de bedrijven zouden kunnen toepassen. Wij hebben onder onze arbeiders mensen met een respiratoire insufficiëntie Er zijn hier talrijke en verschillende oorzaken voor mogelijk, maar in feite moeten wij deze arbeiders zodanig inzetten, dat zij gepast werk kunnen leveren en dit zonder dat hun leven buiten het beroep cn hun gezondheidstoestand te lijden heeft van een bovenmatige slijtage. In deze geest zou ik willen, dat men ons bedrijfsartsen zou kunnen zeggen, op welke manier wij deze mensen met respiratoire insufficiëntie moeten bewaken, welke vorm van bescherming wij hen moeten geven o m hun aanpassing te kunnen controleren aan hun taak cn zodoende hen beter te kunnen beschermen tegen diverse gevaren, die dit werk met zich mee kan brengen. Deze methoden zouden uit de aard der zaak zoveel mogelijk moeten zijn gestandaardiseerd, eenvoudig, snel, cn toepasbaar door de bedrijfsartsen met bepaalde apparatuur, dat ook gebruikt kan worden bij massa-onderzoeken. Men moet er echter rekening mee houden, dat zij behalve in bijzondere gevallen slechts weinig tijd hebben o m zich aan wetenschappelijk werk te wijden ten gevolge van hun vele taken. Indien dergelijke methoden van bewaking voor de arbeiders met respiratoire insufficiëntie, zoals ik zou wensen, ter beschikking zouden staan van de bedrijfsartsen, zou het werk waarschijnlijk, althans zoveel mogelijk, in overeenstemming gebracht kunnen worden met de gezondheidstoestand van deze categorie arbeiders. Wij zouden op deze manier ertoe kunnen bijdragen, dat deze mensen het grootste deel van hun verdere beroepsleven rendabel werk zouden kunnen blijven verrichten. MOSINGER M.: Opmerking naar aanleiding van het probleem, dat door dr. Noppius gesteld is. Het probleem, dat door dr. Noppius naar voren is gebracht, is veelomvattend cn zeer belangrijk door de menselijke cn economische repercussies ervan.

Discussies

267

De vragen, die in dit opzicht gesteld worden, zijn vaak moeilijk op te lossen. Zou het niet menselijk zijn o m de oplossing ervan over te laten aan instellingen, die hiervoor bijzonder uitgerust en gespecialiseerd zijn, met name aan centra, die aan universiteiten verbonden zijn.

AMOUDRU G.: Opmerking naar aanleiding van het probleem, dat door dr. Noppius gesteld is. Prof. Mosinger heeft zojuist in zijn opmerking een uiterst pertinente vraag opgeworpen, maar dit probleem is zo veelomvattend, dat het niet kan opgelost worden in de enkele minuten, die ons nog scheiden van de sluiting van dit Congres. Misschien zullen wij eens de gelegenheid krijgen o m dit probleem te behandelen, als de Hoge Autoriteit een nieuwe bijeenkomst organiseert, die gewijd zal zijn aan aanvullende onderzoeken; maar ik zou het zeer op prijs stellen, indien men vandaag hierover niet in debat treedt.

WORTH G.: Antwoord op de vraag van dr. Noppius. Het door dr. Noppius gestelde probleem schijnt mij uiterst belangrijk toe. Volgens de huidige stand van onze kennis is het noodzakelijk de longfunctie van alle arbeiders, die bij hun werk in het bijzonder blootgesteld zijn aan invloeden, die schadelijk zijn voor de longen, reeds vóór hun indiensttreding en verder om de 2 à 3 jaar in het kader van de normale medische controle te onderzoeken. Hoe en waar dit gebeurt, of de bedrijfsarts zelf het onderzoek doet of door geschikte onderzockingscentra laat uitvoeren, is een zuiver organisatorische vraag. Men zou dit misschien eens in een bepaalde commissie bij de Hoge Autoriteit in Luxemburg moeten bespreken. In ieder geval mag mijns inziens de medische controle van deze arbeiders niet meer afgedaan worden met alleen een röntgenfoto en de gewone klinische onderzoeking. Het inlassen van een longfunctie-onderzoek in dit hele programma houd ik voor dringend noodzakelijk. Niet alleen, dat we hiermee ook op functieanalytisch gebied een nieuw inzicht kunnen krijgen van de invloed op lange termijn van verschillende geïnhaleerde noxen op de longfunctie, maar ook kunnen in profylactisch opzicht op deze manier vroegtijdig ziekten van de ademhalingswegen ontdekt worden, die met andere onderzoekmethoden niet mogelijk zijn. De betreffende arbeiders zullen zodoende volledig cn vroegtijdig kunnen profiteren van de voordelen van een preventieve geneeswijze.

268

Discussies

ULMER W. T.: Opmerkingen naar aanleiding van het probleem gesteld door dr. Noppius. Het voorstel van prof. W o r t h om pneumoconiose-lijders cn mensen, die stoffig werk moeten doen, van het begin af functioneel te controleren is zeker het ideaal, waar we naar moeten streven. De functie-analyses zijn op vandaag zo betrouwbaar en voor de te onderzoeken personen zo weinig belastend, dat zulke onderzoekingen zonder meer kunnen worden verlangd. De praktische betekenis van de onderzoekingen is zeer groot. Vroegtijdige afwijkingen kunnen gemakkelijk ontdekt worden. De tijd, die nodig is voor een volledige functie-analyse met moderne methodes, ligt bij i 1 uur en is dus ook niet te lang. O o k onze ervaringen met massaonderzoeken hebben aangetoond, dat het wenselijk zou zijn zowel longitudinale als transversale functie-analyses uit te voeren. Voorwaarde zou dan in ieder geval zijn, dat deze functie-onderzoeken door speciaal opgeleide artsen zouden moeten worden verricht, omdat zowel voor de metingen als ook voor de interpretatie van de resultaten een grote specialistische kennis nodig is. GRA VIOTTO G.: Algemene beschouwingen. Ik dank de Hoge Autoriteit van de E.G.K.S., dat zij zo vriendelijk is geweest o m de Italiaanse leden van de Commissie van Werkgevers en Werknemers uit te nodigen voor dit Symposium. Het is mijn plicht o m lof toe te zwaaien aan de sprekers cn aan al degenen, die hebben bijgedragen tot het welslagen van dit Symposium. Een gegeven uit het opmerkelijke exposé van prof. Symanski heeft me bijzonder getroffen: in eenjaar tijds cn in één land van de Europese Gemeenschap gingen 37 000 000 werkdagen verloren wegens bronclutis van de betrokken werknemers. Wij hebben dus te maken met een economisch en sociaal verschijnsel. De eerste gedachte, die bij ons allen opkomt, is de belangrijke kosten van deze ziekte. Het is duidelijk, dat alle exposés van deze twee conferentiedagen, de verheven doelstellingen van de ondeizoekers, van de clinici cn de geleerden slechts succes zullen hebben, indien men ook van de kant van de betrokkenen - in dit geval van de werknemers - medewerking ondervindt bij het preventie- of hcrplaatsingsonderzoek. In dit verband beschouw ik het als een plicht een lans te breken ten gunste van de bedrijfsarts, die naar mijn mening een onvervangbaar clement is in dit preventiewerk cn meer nog in dat van de readaptatie. Maar men moet eveneens zijn

Discussies

269

functie goed \vaardercn cn vóór alles zou men er begrip voor moeten opbrengen, opdat de arts een volledige autonomie wordt gegarandeerd ten opzichte van de onderneming en de werknemers. Wij allen zijn overtuigd van het belang van de gedane onderzoekingen en van de noodzaak o m ermee door te gaan. Deze mening wordt door ieder van ons gedeeld. De Hoge Autoriteit van de E.G.K.S. heeft sinds 10 jaar zeer verdienstelijk werk verricht op het gebied van het wetenschappelijk onderzoek. Zij bezit op vandaag bij de fusie van de instellingen van de Gemeenschap een opmerkelijke erfenis, die niet kan cn mag verloren gaan. Het zou een ernstige fout zijn het werk, dat op dit gebied ondernomen is, te onderbreken. Zal het mogelijk zijn om na de fusie op deze \vcg voort te gaan met het werk; Namens de werknemers vragen wij juiste garanties hierover, overtuigd als wc zijn van de solidariteit van allen, die de gezondheid van deze laatstgenoemden werkelijk ter harte gaan cn die vastbesloten zijn om hun krachten te geven ten einde het werk in de mijnen cn de fabrieken minder zwaar en minder gevaarlijk te maken.

A. MINETTE

Conciusies

De menselijke, sociale cn economische problemen, die door chronische bronclutis cn emfyseem worden opgeroepen, hebben sinds de oorlog de aandacht getrokken van een steeds groter wordend aantal onderzoekers De belangrijke cn talrijke publikaties en internationale bijeenkomsten (1) (2) (3) (4) (5) (10) (11) (12), die de laatste jaren aan deze problemen gewijd zijn, tonen aan, hoe algemeen deze interesse momenteel is. In zijn inaugurale ïcde heeft de directeur, de heer Convenevole, erop gewezen, hoc bezorgd de Hoge Autoriteit is over de schadelijke gevolgen van deze ziekten voor de arbeiders van de Gemeenschap. De grote financiële bijdragen, die zij verstrekt om deze aandoeningen te bestrijden, geven een indruk hoezeer deze problemen haar ter harte gaan De cijfers, die de heer Convenevole in dit verband heeft genoemd, zijn zonder meer indrukwekkend. Enerzijds kan men zeggen, dat de initiatieven van de Hoge Autoriteit op dit gebied direct al een gunstig onthaal vonden bij de specialisten van het Europa van de Zes. Hun financiële bijdragen, de toezeggingen voor nieuwe vormen van grotere samenwerking, moesten inderdaad wel het enthousiasme voor het onderzockingswerk stimuleren. De talrijke cn drukbezochte bijeenkomsten, die door de experts van de Gemeenschap de laatste jaren aan de problemen van bronchitis en emfyseem zijn gewijd, getuigen trouwens van deze interesse (6) (7) (9). De conferentie van Strcsa heeft aan een tweeledig doel beantwoord. Enerzijds was het wenselijk de balans op te maken. Anderzijds leek het nodig elkaar te informeren en van gedachten te wisselen om het toekomstige werk van de Commissie Emfysecm-Bronclütis een betere basis te geven. In zijn inleiding heeft prof. Sadoul op magistrale wijze aangetoond, hoe noodzakelijk een dergelijke discussie is op dit gebied, waar nog zoveel onduidelijkheden bestaan, niet alleen op het terrein van de evolutie en prognose, maar ook wat betreft definities cn bepaalde klassieke middelen voor de diagnose. STAND VAN DE PROBLEMATIEK

Mij is de delicate taak te beurt gevallen om conclusies te trekken uit hetgeen hier naar voren is gebracht cn ik geloof, dat ik niet beter kan doen dan deze te funderen op de zeer nauwkeurige anatomische bevindingen van prof Galy en dr. Grailles enerzijds, cn die van prof. Gicse anderzijds. Deze auteurs hebben aangetoond, dat de bronchiaalboom al heel vroegtijdig betrokken is bij het ontstaan van pneumoconiose, die zelfs al bij de bronchiolairc laesies schijnt te beginnen. Men vindt er eveneens vanaf het begin laesies, die berusten op focaal emfyseem. Wat de verdere ontwikkeling van deze bronchopulmonaire laesies betreft, zou men schematisch de volgende punten kunnen noemen:

272

Conclusies

- de eerste verdichtingen van klein formaat vormen het begin van meer en meer uitbreidende afwijkingen; - dit verschijnsel gaat in de loop der jaren gepaard met een steeds grciter worden aantal emfysematcuze laesies; - secundair worden de grote bronchiale vertakkingen betrokken bij de veranderingen, die zich voordoen, meestal dooi een reactie van het omliggende weefsel, door contact met hypertrofischc hili of door distorsie in het gebied van de pseudo-tumoren. W a t de fysio-pathologcn ons hebben verteld doet ons echter geloven, dat deze anatomische beschadiging niet altijd gepaard gaat met een evenredige progressieve vermindering van de longfunctie. Volgens de school van Leuven cn Hasselt zouden pas statistisch significante functionalc stoornissen optreden in een reeds betrekkelijk vergevorderd stadium van de pneumoconiose met minstens classificatie m2 of m3, behalve als er klinisch een bronclutis in het spel is, in welk geval de functionele veranderingen vroeger zouden kunnen optreden. De onderzoekingen van het team van Moers schijnen, in overeenstemming met bepaalde pathologisch-anatomische correlaties van de school van Munster, daarentegen aan te tonen, dat men functionele stoornissen bij mijnwerkers statistisch zeer vroegtijdig kan vinden, zelfs als er geen röntgenologische tekenen van pneumoconiose aanwezig zijn. De juiste oorzaak van deze stoornissen is echter nog niet bekend: de onderzoekers van Moers spreken zich in dit verband niet uit over de gevolgen van de stofinademing of andere omgevingsfactoren, die mee kunnen spelen bij de ondergrondse arbeid van de mijnwerker. Men is echter geneigd hun statistische gegevens in verband te brengen met de betekenis van bronchiolairc cn emfysematcuze lacsie, die door de patholoog-anatomen reeds in een vroeg stadium worden aangetroffen. Het zou zeker aanbeveling verdienen om met anatomisch-fysiologischc vergelijkende onderzoek op dit gebied te stimuleren en het zou wenselijk zijn een grondig onderzoek in te stellen naar dergelijke correlaties in alle centra, waar dit mogelijk is. Van te voren zou men echter de codificatie van de anatomische laesies moeten standaardiseren o m deze correlaties een behoorlijke basis te geven. Bij de tegenwoordige stand van zaken hebben deze vergelijkingen slechts een hypothetische waarde. In ieder geval schijnt het duidelijk te zijn, dat in de praktijk de functionele afwijkingen, die men in Moers bij klinisch gezonde mijnwerkers zonder röntgenologische pneumoconiose heeft gevonden, statistisch zo ver uit elkaar liggen, dat met de ondcrzockingsmiddclcn, die ons nu ter bcschijkking staan, in de individuele gevallen geen juiste waardering mogelijk is.

Conclusies

273

Daarentegen is volgens de onderzoekers van Moers evenals volgens de school van Hasselt het optreden van een klinische bronclutis van zodanige betekenis, dat de lichamelijke weerstand van dergelijke personen ontegenzeglijk verandert, niet alleen door de overigens in het begin variabele repercussies ervan op de resultaten van de functicprocvcn, maar ook door de gevolgen ervan voor de geschiktheid van de balanghcbbcndcn voor een regelmatige voortzetting van hun werk. Deze opvatting van bronclutis, met beperkte of geen röntgenologische afwijkingen, samen met een functionele achteruitgang, die niet te verklaren is door wat wij weten op anatomisch-röntgcnologisch gebied, voert ons tot één van de meest ondankbare dagelijkse problemen, waar men in de bedrijven met pneumoconiosegevaar op het gebied van de adcmhalingspathologic mee te maken krijgt. Dit probleem heeft veel nogal ingewikkelde aspecten op het gebied van de invaliditcitsschattingcn, herplaatsing cn therapie. - Moet men deze bronclutis beschouwen als van professionele oorsprong cn als zodanig schadcloosstellcn : Bij gebrek aan juiste gegevens over de actiologic schijnt een dergelijke houding momenteel niet gefundeerd. - In de praktijk zal men er echter vaak toe komen o m te overwegen de arbeiders, die door deze ziekte aangetast zijn, van hun werkpunt te verwijderen cn ze om te scholen voor andere werk of mogelijk zelfs voor een andere bedrijfstak. Een dergelijke overplaatsing blijkt echter meestal moeilijkheden op te leveren, vooral indien het gaat om een mutatie buiten de onderneming. Omdat de belanghebbenden over het algemeen, terecht of ten onrechte, hun bronchitis beschouwen als een gevolg van hun beroep, tonen zij gewoonlijk een grote terughoudendheid als het erom gaat van werkkring te veranderen zonder compensatie, temeer daar zij er geenszins zeker van zijn, dat zij bij indiensttreding in andere sectoren goedgekeurd zullen worden. Op dit gebied is dus de grootste voorzichtigheid geboden alvorens een politiek te gaan voeren, die ertoe kan leiden, dat arbeiders, wier functionele toestand nog bevredigend is, ten laste komen van de sociale verzekering, met alle psychologische, m o rele cn financiële gevolgen vandicn. Nauw verbonden met deze problemen zijn de therapeutische problemen. Als wc een doeltreffend middel voor de preventie of de behandeling ter beschikking hadden, zou het gehele probleem veranderen.

ACTUELE GEGEVENS OVER DE ONDERZOEKINGEN Hoc belangrijk de sociale cn economische repercussies van de ziekte zijn in de landen van de E.G.K.S. is duidelijk aangetoond door prof. Symanski. Zo gingen in Oost-Duitsland alleen al in 1962 35 300 000 werkdagen verloren ten gevolge van

274

Conclusies

ademhalingsziekten. In 1963 heeft men er 12 000 nieuwe gevallen van rente geregistreerd wegens een invaliditeit van professionele oorsprong, die berustte op bronchitis cn emfyseem. De belangrijkheid van bronclutis als oorzaak van invaliditeit in dit land verdient eveneens de aandacht: in 1960 steeg het percentage gevallen met een rente wegens bronclutis tot 16 % van het totaal, terwijl de rcntcgevallcn voor vasculaire ziekten slechts 17 % van het geheel bereikten. Wat betreft het voorkomen van bronclutis bij mijnwerkers, die nog werken, schijnen bepaalde statistieken van Belgische herkomst aan te geven, dat deze bij ongeveer 7,5 % van de totale bezetting ondergronds wordt gevonden. De onderzoekers van de Universiteit van Padua hebben anderzijds gevonden, dat 25 % van hun zickenhuispatiënten met pneumoconiose een obstructief functioneel syndroom vertoonden met, in een kwart van de gevallen, een reversibele broncho-spasmus. Deze cijfers blijken overeen te komen met de cijfers in België. Wat de situatie in de staalindustrie en ijzermijncn betreft, moeten wij zeggen, dat de resultaten van de lopende onderzoekingen nog slechts onvolledig bekend zijn. Men heeft echter reden om aan te nemen, dat bronclutis in de staalbedrijven minstens evenveel voorkomt als in de mijnindustric De grote belangstelling, die bepaalde bedrijfsartsen uit de staalindustrie voor dit probleem hebben, met name uit België cn Italië, toont in ieder geval aan, hoc bezorgd men ook in deze sector is. Of bronclutis veroorzaakt kan zijn door professionele factoren in strikte zin, wordt in het exposé van prof Symanski, althans voor de ijzer- en staalindustrie, met neen beantwoord bij de huidige toegepaste exploitatie-technieken Deze mening komt overigens gedeeltelijk overeen met bepaalde resultaten van de school van Nancy; op 275 ijzcrsmclters tussen de 50 cn 65 jaar heeft prof Sadoul in 14 % der gevallen een chronische bronclutis gevonden, maar het is gebleken, dat bij dit relatief hoge aantal in het bijzonder rekening moet worden gehouden met enerzijds defactor leeftijd cn anderzijds met een zekere invloed van het zware werk cn van weer cn wind. Wat het werk in de mijn betreft kan worden aangenomen, dat de meningen hierover verdeeld zijn Het schijnt experimenteel vast te staan, dat grote concentraties geïnhaleerd mijnstof niet zodanige gevolgen hebben, dat er belangrijke bronchiale stoornissen ontstaan Anatomische onderzoekingen van verschillende zijde hebben aangetoond, dat de specifieke veranderingen van de grote bronchi pas in een later stadium optreden. Het blijft echter niet minder waar, dat de bronchiale pathologie een belangrijke rol speelt in de dagelijkse pathologie van de mijnwerkers. De onderzoeken van de school van Groningen cn Rijsscl tonen aan, hoetalrijk de factoren kunnen zijn in de genese van bronchitis. Men schijnt tegenwoordig wel te moeten aannemen, dat infecticuzc factoren een belangrijke rol spelen in de chronische evolutie van de ziekte of in het ontstaan van rccidicvcn. Allergie kan eveneens van invloed zijn in een bepaald aantal gevallen, die men nog zou moeten

Conclusies

275

precisicrcn. Men kent in dit verband ook bepaalde toestanden van bijzondere hypcrreactivitcit. Bij een obstructief syndroom kumien bovendien verschillende factoren optreden, waarvan er enkele pas ontdekt werden cn die derhalve nog niet voldoende bekend zijn. Tenslotte kunnen bepaalde algemene factoren van belang zijn zoals leeftijd, tabaksverbruik, klimaat en geslacht. De complexiteit van deze actiologische momenten enerzijds en het belang van het menselijke en sociaal-economische aspect anderzijds doen begrijpen, dat een breed opgezet en diepgaand epidemiologisch onderzoek nodig is, niet alleen over het voorkomen van de ziekte in de industrieën van de E.G.K.S. maar ook over de mogelijke rol, die eventuele specifieke irritantia van de bronchi spelen. Hiervoor is uitgebreide research nodig. De resultaten van de transversale onderzoekingen, noodzakelijk voor een juist beeld van de frequentie van de ziekte, zouden vergeleken moeten worden met die van de longitudinale onderzoekingen. Hierdoor krijgt men een betere differentiatie van de evolutieve vormen cn de mogelijkheid van een kritische beoordeling van de actiologischc hypothesen. Anderzijds is het nodig met het oog op eenjuiste waardering van de gegevens uit de bedrijven, dat de onderzoeken parallel worden uitgevoerd met analoge onderzoeken bij andere bevolkingsgroepen, die goed vergelijkingsmateriaal vormen, maar niet zijn blootgesteld aan de karakteristieke schadelijke invloed van het werk in de mijnen of de staalfabrieken. Deze overwegingen verklaren het grote belang, dat de experts van de Commissie Emfyscem-Bronchitis de laatste jaren gehecht hebben aan de uitwerking van een standaardvragenformulicr, bestemd voor het epidemiologisch onderzoek van de arbeiders van de Gemeenschap. In een gedocumenteerd overzicht heeft dr. Brille de theoretische gronden van een dergelijk document verdedigd en de practische waarde ervan aangetoond met een aantal voorwaarden voor het gebruik. De deskundigen van de commissie nemen tegenwoordig unaniem aan, dat een gestandaardiseerd formulier nodig is voor het onderzoek van bronclutispatiëntcn. Dr. Brille heeft eraan herinnerd, dat in 1962 reeds zo'n formulier voor gebruik in de Gemeenschap werd opgesteld cn toegepast. Ofschoon men rekening heeft gehouden met de speciale wensen van bepaalde deskundigen van de Gemeenschap betreffende de Pathogenese, was dit formulier in feite slechts een vertaling van de Engelse vragenlijst, opgesteld door de Medical Research Council voor gebruik bij epidemiologische onderzoekingen over bronclutis in Groot-Brittannic. Het is momenteel nog niet mogelijk om de diagnose bronchitis te stellen, zonder deze te baseren op de subjectieve klassieke symptomen van de aandoening. Het blijft dus vooralsnog nodig een inventarisatie te maken van deze symptomen. Maar wij weten, dat er veel voetangels en klemmen liggen op dit terrein. Daar-

276

Conclusies

om heeft men de veiligste weg gekozen cn een beroep gedaan op de ervaring van de Engelse epidemiologen. De eerste resultaten van een Nederlands onderzoek met behulp van deze vragenlijst hebben duidelijk aangetoond, dat het werkelijk mogelijk en belangrijk is o m onderzoeken van verschillende herkomst te- vergelijken. Men is momenteel met een herziening bezig. Het probleem heeft inderdaad een nieuwe impuls gekregen door de interventie van de Duitse experts, die- graag in de vragenlijst, die op de- symptomen gebaseerd is, gegevens ingelast zien van aanvullende onderzoekingen, die van dien aard schijnen te zijn dat ze de resultaten van het vraaggesprek kunnen controleren en preciseren. Het spreekt vanzelf dat het inlassen van deze nieuwe gegevens in het oorspronkelijke formulier problemen oproept op het gebied van de standaardisatie. Dit aspect heeft momenteel de aandacht van de commissie. Het is van belang in dit verband te- vermelden dat het nut van een controleerbaar gestandaardiseerd onderzoek zich niet beperkt tot het epidemiologische terrein. Prof. Criccnti dr. Noppius cn dr. Thonon die zich tot tolk van de bedrijfsartsen maakten gaven te kennen hoczcei deze laatsten verlangen naat een objectieve methode voor de controle van hun zieken en zelfs voor de periodieke controle van hun arbeiders. Ongetwijfeld worden deze zorgen ook gedeeld door de medische adviseurs van de instellingen van sociale zekerheid cn van de rente- of pensioenkassen. Er zijn vele redenen om te wensen dat de standaardisatie-arbeid actief wordt voortgezet. Daarvoor zal het nodig zijn het werk van de klinieken cn instellingen voor röntgenologisch- cn functiconderzoek die zich met gevallen van bronchitis cn emfyseem bezighouden cn te maken hebben met de nieuwe vragenlijst parallel te leiden en zorgvuldig te coödincren. Naast het epidemiologisch onderzoek dat ons een beter inzicht in de fundamentele oorzaken kan geven cn zo de weg kan wijzen voor de preventie in de meest uitgebreide zin, moet bij de onderzoekers de behandeling van de bronchitispatiëntcn op de voorgrond blijven staan. De grote vooruitgang die de laatste jaren geboekt is in de technische verbetering van de arbeidsomstandigheden in de mijnen en staalfabrieken, met name wat treft de stofbestrijding cn klimaatsverbetering (8), kan worden benut voor een betere plaatsing van de bronchitispatiëntcn in hun werk. De behandeling van bronclutis blijft echter grote problemen stellen. Men moet helaas erkennen, dat afgezien van enkele uitzonderlijke gevallen cn het bevorderen van bepaalde regels van algemeen hygiënische aard, met name het ontraden van roken cn het voorkomen van verkoudheid, onze behandelingsmogelijkheden zich schijnen te moeten beperken tot de acute aanvallen. Een geheel overeenkomstige mening hebben de onderzoekers van de centra in Pavia, Padova, Bochum, Nancy en Rijsscl, die geografisch zo ver uit elkaar liggen.

Conclusies

277

Alle onderzoekers op dit gebied leggen het accent op het belang van een intensieve antibiotische behandeling met tetracycline-preparaten cn chloramfenicol. Prof. Ulmer en prof. Maugeri hebben in het bijzonder hierop gewezen. Deze antibiotica zullen echter vooral nuttig zijn bij aanvallen, teneinde de ernst, de duur cn de gevolgen ervan te verminderen. De sympathicomimetica blijken unaniem in de gunst te staan van de therapeuten voor de behandeling van een niet ernstige maar hardnekkige spastische toestand. Enkele sprekers zijn echter op dit punt gereserveerd. Zo acht prof. Maugeri de grote verbreiding, van de doseringsflacons met sympathicomimetica, in zekere mate bedenkelijk wegens het misbruik dat ervan gemaakt wordt. In het werk van de school van Padua wordt het nut van de mucolytica benadrukt, cn prof. Ulmer en ook de Italiaanse auteurs tonen een grote interesse voor de coiticoïdcn. Deze zijn namelijk de aangewezen medicamenten samen met antibiotica in een acute fase, of als basisthcrapic gedurende langere tijd in hardnekkige gevallen, op voorwaarde, dat men adequate dagelijkse doses geeft cn de eventuele secundaire effecten van deze behandeling in het oog houdt. Eveneens is er gewezen op het belang van de behandeling van circulatoire stoornissen, onder andere op begeleidende aandoeningen van het hart, hetgeen de auteurs uit het Ruhrgebicd met enkele bijzondere gevallen geïllustreerd hebben. Ten slotte hebben prof. Gernez-Rieux en prof. Voisin herinnerd aan het grote belang, dat moet worden gehecht aan het probleem van de medische preventie van de bronchitis-aanvallcn door middel van anti-infectie vaccinaties, met name tegen de griep. CONCLUSIES W e mogen dus met recht zeggen, dat het werk van de deskundigen van de commissie door zijn divcise activiteiten op epidemiologisch, therapeutisch cn preventief gebied precies beantwoordt aan de wensen van de bedrijfsgeneeskunde, die zich tot doel stelt middelen te zoeken, die gericht zijn op de preventie van ziekten tengevolge van abnormale arbeidsomstandigheden. Zo schijnen de activiteiten ook tegemoet te komen aan de verlangens van de werknemers cn werkgevers cn van de sociale instellingen, die de financiële last te dragen hebben. De besprekingen te Strcsa hebben aangetoond, dat de laatste jaren in veel gevallen een daadwerkelijke vooruitgang is geboekt. Toch blijven er nog belangrijke onderzoekingen nodig. Men is momenteel bezig met de ontwikkeling van goede instrumenten. Het is bemoedigend te constateren, dat er nog belangrijke epidemio-

278

Conclusies

logische onderzoeken in de Gemeenschap in voorbereiding zijn en dat men zelfs al met sommige onderzoeken is begonnen. De resultaten hiervan zullen ons in staat stellen onze toekomstige onderzoekingen beter te richten cn bredere basis te geven. Zij zullen ons eveneens in staat stellen onmiddellijk tegemoet te komen aan bepaalde verlangens van de bedrijfsartsen. Hiervoor is een uitgcbieide en doeltreffende informatie nodig. Een dergelijke informatie in algemene zin zou hoogst wenselijk zijn. Het steeds groeiende aantal gespecialiseerde centra in de industriegebieden van de Gemeenschap zou, meent men, in staat kunnen worden geacht om de praktische problemen, die zich in dit opzicht voordoen, op te lossen.

Bibliografie 1. Breathlcssncss. Proceedings oí an Internationa] Symposium. University of Manchester, 7-8 Avril 1965.-Oxford, Blackwell, 1966,243p. 2. Bronchitis I. An International Symposium, 27-29 avril 1960. - VanGorcum, Assen (Netherlands), 1961, 358 p. 3. Bronchitis II. Second International Symposium, 22-24 april 1964. - VanGorcum, Assen (Netherlands), 1964, 417. 4. Ciba Guest Symposium. Terminology, definitions and classification of chronic pulmonary emphysema and related conditions. - Thorax, 1959, 14, 286. 5. Committee on diagnostic standards for nontubcrculous respiratory diseases. American thoracic Society: Chronic bronchitis, asthma and pulmonary emphysema. - Arner. Rev. resp. Dis., 1962, 85, 762. 6. Communauté européenne du charbon et dc l'acier: Compte rendu de la réunion des experts du groupe de travail «bronchite-emphysème». - Luxembourg, 1958, 84. 7. Communauté européenne du charbon ct de l'acier: Études de physiologie ct de pathologie du travail. Collection d'hygiène et de médecine du travail. Luxembourg, C.E.C.A., 1961, 1, 630. 8. Communauté européenne du charbon ct de l'acier: État des travaux de recherche relatifs à la sécurité, à l'hygiène ct à la médecine du travail dans la Communauté ct bénéficant des aides financières de la Haute Autorité. - Luxembourg, 1965, doc n° 1351/65, 378. 9. Communauté européenne du charbon ct de l'acier: - Réunion du groupe de travail «questionnaire» de la commission «bronchite-emphysème·. Liège, 4 juillet 1961. - Réunion du groupe de travail «questionnaire» de la commission «bronchite-emphysème». Paris, 21 juillet 1961.

- Réunion de la commission «bronchite-emphysème» Luxembourg, 7 février 1962. Réunion de groupe tie travail «questionnaire» de la commission «bronchite-emphysème». Milan, 16 avril 1962. Réunion de la commission «bronchite-emphysème», Nancy, 24 septembre 1%2. Doc n" 8295/62. - Réunion du groupe de travail «questionnaire» de la commission «bronchite-emphysème». Lanaken, 23 novembre 1962. - Réunion de la commission «bronchite-emphysème.» Luxembourg. 7 décembre 1962. Doc n" 2307/63. - Réunion de la commission «bronchite-emphysème»· Luxembourg, 25 juin 1963. Doc. n° 2062/64. - Réunion de la commission «bronchite-emphysème». Luxembourg, 12 mars 1965. Doc. n° 2708/65. - Réunion de la commission «bronchite-emphysème». Bochum, 19 mai 1965. Doc. n° 4808/65. - Réunion de la commission ·bronchite-emphysème·. Luxembourg, 1-2 février 1966. Doc. n° 5188/66. - Réunion du groupe de travail « questionnaire » de la commission «bronchite-emphysème». Lanaken, 22 février 1966. - Réunion de la commission «bronchite-emphysème». Luxembourg, 11 mars 1966. Doc. n" 4719/66. 10. Medical Research Council (London): Definition and classification of chronic bronchitis for clinical and epidemiological purposes. A report of the Committee on the aetiology of chronic bronchitis. - Lancet, 1965. I, 775. 11. Organisation mondiale de la santé: A report of an European Symposium on chronic non specific lung diseases. Symposium de Moscou, décembre 1962. Office régional de l'O.M.S., Copenhague, Î963, 212. 12. Seventh Annual Conference on Research in Emphysema. Aspen (Colorado, États-Unis), 10-13juin 1964. - Med. Thor., 1965. 22, 1-2-3, 1.

χ o co co

-4 O O 00 ζ

o

Serie arbeidshygiëne en arbeidsgeneeskunde Nr. 1 Arbeidsfysiologische, arbeidspathologische studies Verslag over de resultaten van 166 onderzoekingen die met steun van de Hoge Autoriteit van de E.G.K.S. van 1956-1960 werden uitgevoerd 632 blz. - Fl 58 - Bfr 800,Nr. 2 Handleiding voor de praktijk van het spirografisch onderzoek der ventilatoire functie 80 blz. - Fl 8,75 Bfr 1 2 0 Nr. 3 De Pneumoconiosen 214 blz. - Fl 1 8 - Bfr 2 5 0 Nr. 4 Catalogus van instrumenten voor het meten van de factoren die het klimaat bepalen Losbladige uitgave 338 blz. - Fl 36,50 Bfr 5 0 0 Uitgegeven door de Hoge Autoriteit van de Europese Gemeenschap voor Kolen en Staal Verkrijgbaar bij : Nederland - Scheltema & Holkema's Boekhandel en Uitgeversmaatschappij N.V. Rokin 74-76, Amsterdam België - Presses académiques européennes, 98, chaussée de Charleroi, Brussel 6 Frankrijk - Masson & Cie, librairies de l'Académie de médecine, 120, boulevard Saint-Germain, 75 Paris-6e Luxemburg - Centraal Verkoopkantoor van de publikaties der Europese Gemeenschappen, 2, place de Metz, Luxembourg

Fl 22,- Bfr 300,- Ffr 30,- Dm 24,- Lires 3750 PUBLIKATIEDIENST VAN DE EUROPESE GEMEENSCHAPPEN 3978/4/67/1