31-01-2015
Legújabb tudományos eredmények a Rett-szindróma terápiás lehetőségeinek kutatásában Dr. Varga Orsolya Budapest, 2015. január. 24
Vázlat • Mi a probléma? • Kutatásról általában, kutatási fázisok • Kutatási irányok- kérdések • Jelenleg folyó terápiás vizsgálatok • segédeszközök • Összefoglalás
A kutatás a TÁMOP-4.2.4.A/2-11/1-2012-0001 Nemzeti Kiválóság Program című kiemelt projekt keretében zajlott. A projekt az Európai Unió támogatásával, az Európai Szociális Alap társfinanszírozásával valósul meg.
Állati sejt
Genetika háttér
Genetikai háttér
• X kromószómához kötött • Új mutációk. Esetek 60% pontmutáció, 15-18% deléció és inzerció • Több, mint 200 azonosított mutáció a mecp2-ban RTT lányokban • Klasszikus RTT esetén az azonosított mutáció 95%-ban • Atipikus RTT esetén 75%-ban • Duplikációk, fiúk
• Klasszikus RTT enyhébb fenotípusú mutációi: R133C, R294X, R306C, 3 végű hiányok. Nagy deléciók súlyosabb tünetekkel járnak. • Ugyanolyan mutáció különböző klinikai megjelenést okozhat: X kromószóma inaktivációja, különböző életmód, stb. • Egyéb gének, mint MECP2: CDKL5 (Xp22), FOXG1 (14q12) • Kofaktorok, ikervizsgálatok
1
31-01-2015
MECP2 • Xq28, MeCP2 kódol • Két izoforma • Két funkcionális domain, egyrészt CpGs DNS, másrészt a transzkripcióban bevont egyéb fehérje • Represszornak gondolták, megakadályozza a fehérje átírást; ma részben represszornak, részben aktivátornak tartják • Nem ismert hány fehérje átírásában játszik szerepet • BDNF -Brain-derived neurotrophic factor, CRH- corticotropin-releasing factor, FXYD1 • Nemcsak a neuronok érintettek, hanem a gliák is. Glutamate szint nem kontollált.
Metiláció és mecp2 • Az átírás szabályozásában van jelentősége • A hisztonok acetilálódása nem ismert, hogy közvetlen következmény-e
2
31-01-2015
Epigenetika
Állatmodellek
• DNS nukleotid sorrendjét nem befolyásoló de a génexpressziót befolyásoló tényezők összessége • Rett szindróma epigenetikai megbetegedés legismertebb példája • A Bird study arra világít rá, hogy transzkripciós faktorok módosítása lehetésges és terápiás értékű lehet.
• Knock out és Knock in modellek • 2011-es konszenzus konferencia az állatmodellek elérhetőségéről, vizsgálatok minőségéről • Felnőtt hím egerek • Nem mutatnak genetikai mozaicizmust
Mérföldkövek
Alan Percy kategorizációja- lehetséges terápiás megközelítések
1. 2.
3. 4. 5. 6.
Rett A. [On a unusual brain atrophy syndrome in hyperammonemia in childhood]. Wien Med Wochenschr. 1966;116:723-726. [German]. Hagberg, B., Aicardi, J., Dias, K., Ramos, O. A progressive syndrome of autism, dementia, ataxia, and loss of purposeful hand use in girls: Rett's syndrome: report of 35 cases. Ann. Neurol. 14: 471-479, 1983 Amir RE, Van den Veyver IB, Wan M, Tran CQ, Franke U, Zoghbi HY. Rett Syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2. Nat Genet. 1999;23:185-188. Julu PO, Kerr AM, Apartopoulos F, et al. Characterisation of breathing and associated autonomic dysfunction in the Rett Disorder.Arch Dis Child. 2001;85:29-37. Guy J, Hendrich B, Holmes M, Martin JE, Bird A. A mouse Mecp2-null mutation causes neurological symptoms that mimic Rett Syndrome. Nat Genet. 2001;27:322-326. Jacky Guy, Jian Gan, Jim Selfridge, Stuart Cobb, Adrian Bird1. Reversal of Neurological Defects in a Mouse Model of Rett Syndrome. Science 2007
3
31-01-2015
Alapkutatás - Génterápia
Génterápia
• Génterápia DNS vagy RNS bejuttatás. • Vektor vagy vektor nélkül • cystic fibrosis, haemophilia, muscular dystrophy, thalassemia, and sickle cell anemia. • 2012 Glybera EU lipoprotein lipase • Problémák: tumor (X-linked severe combined immunodeficiency (XSCID)), vírusok mutálódása, immunválasz
Adrian Bird, reverzibils megbetegedés, génterápia a jövő
Őssejtkezelés • 1940-es évektől, transzfúzió, saját immunsejtek eradikációja • Hosszadalmas, rizikós, kooperációt igényel • Lymphoma, leukémia
4
31-01-2015
Lezajlott klinikai vizsgálatok
Klinikai vizsgálatok • • • • • • • • • •
IGF-1 Dextrometrophan Copaxon Fingolimod EPI 743 NNZ 2566 Despiramine Osteoporosis őssejtkezelés http://www.rsrt.org/research/clinical-trialsstudies/
Rekombináns IGF 1 • 4 hét szedés után a gyerekek hangulati és javulást mutattak és könnyebb légzést tapasztaltak, 2009, Boston, Sur lab • Fázis 1 vizsgálat 12 gyermek, biztonságos szedés
5
31-01-2015
Joussef Hayek, Sienna
EPI-743
EPI-743
• EPI-743 tabletta, kis molekulasúly, sejtek energiaháztartását célozza, Edison Pharmaceuticals for the treatment of disorders of energy metabolism. • phase 2 klinikai vizsgálatok véget értek • Sejtek energiaháztartása zavart Rett-szindrómában
• Placebo kontrollos, dupla vak vizsgálat a General University Hospitalban (Azienda Ospedaliera Universitaria Senese). 24 gyermek részvétele, 6 hónapos vizsgálat eredménye szerint az alklamzott szer nem volt képes elérni a kitűzött célt. Ugyanakkor javulás mutatkozott a fejkörfogat esetén és akartalagos kézmozgáasban.
6
31-01-2015
Treatment of mitochondrial disorders: antioxidants and beyond. PubMed - NCBI
REV-003 • Revive Therapeutics Ltd. • Elsősorban légzési zavarok javítására • Tianeptine • tricyclic antidepressant , asztma, irritábilis bél szindróma • BDNF termelés növekszik, AMPA és NMDA glutamát receptorok útján hat, opioid receptorok • Ismert mellékhatások, mint dependencia
Altered erythrocyte membrane fatty acid profile in typical Rett syndrome: Effects of omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation
fingolimod • FTY720 (Gilenya) egy sphingosine-1 phosphate(S1P) receptorhoz kötődik és szuper agonistaként viselkedik. • Yves-Alain Barde állatkísérletei javuló BDNF szinteket és javuló tüneteket írtak le. • Fázis 1, 2013-2017 • Kimenet: BDNF szint vérben és likvorban
fingolimod • The Trial Objective is to assess safety and efficacy of oral fingolimod (FTY720) in children older than 6 years with Rett Syndrome. So far there is no established treatment for children with Rett Syndrome. Therefore a positive result in terms of safety and first indications of efficacy would path the way to a phase II clinical study with more patients to further test the hypothesis that fingolimod treatment may slow down the regression of motor and language skills.
• 4 aminosav kombinációja, scelrosis multiplex ellen használt • Emeli a BDNF szintet javítvaz idegsejtek közti kommunikációt
7
31-01-2015
NNZ-2566
Desipramine, triciklusos antidepresszáns
• Fázis 2 lezárult • Glycine-proline-glutamate (GPE) IGF-1-hez hasonló • NNZ-2566 GPE analóg • Agysérülés, fragilis X • Gyermekekben nem alkalmazzák
Klinikai terápiák és terápiás eszközök
Tobii
• Gyógytornászok, logopédusok, állatasszisztált terápiák • Technikai segédeszközök: Tobii és EEG alapú human-computer interface • http://www.tobii.com/en/assistive-technology/global/userstories/rett-syndrome/ • BCI általában lab fázis. Locked in syndrome • Assisted Communication with PODD (könyvek és kártyák, technikai asszisztencia nélkül)
8
31-01-2015
Kommunikációs összefoglaló Can a Kickstarter headset decipher the brain waves of 'locked-in' patients? | Technology | The Guardian
• http://www.rettsyndrome.org/understanding-rett-syndrome/livingwith-rett-syndrome/communication/augmentative-and-alternative
Köszönöm a figyelmet!
9
