Léčba pokročilých nádorů kolorekta

v praxi Supplementum onkologie 1/2014

Trendy v léčbě – kolorektální karcinom

3 Léčba pokročilých nádorů kolorekta MUDr. Pavel Vítek, Ph.D.

12 A  flibercept v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu MUDr. Zdeněk Linke

19 V  ýznam cíleného výběru ve všech liniích léčby pacientů pro zlepšení výsledků léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu MUDr. Igor Kiss, Ph.D.; MUDr. Jana Halámková; MUDr. Jiří Tomášek

www.farmakoterapievpraxi.com

v praxi Supplementum onkologie 1/2014

vydavatel



šéfredaktor



F armakon Press, spol. s r.o. Mánesova 27 120 00 Praha 2 tel.: 223 019 463 fax: 227 077 295 MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D.

zástupkyně šéfredaktora Mgr. Kateřina Daňhová

obchodní ředitelka Bc. Petra Hakavcová

redakční rada MUDr. David Doležil, Ph.D. Prof. MUDr. Robert Hatala, Ph.D., FESC, FACC MUDr. Stanislav Konštacký, CSc. Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc. MUDr. Radek Litvik Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. MUDr. Norbert Pauk, Ph.D. Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. Prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., FESC Prof. MUDr. Jaromír Švestka, DrSc. Prof. MUDr. Jan Švihovec, DrSc. Prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc. Prof. MUDr. Jiří Widimský, jr., CSc. MUDr. Libor Zámečník

odborná redakce Mgr. Kateřina Daňhová, [email protected] MUDr. Jana Fabiánová MUDr. Jiří Slíva, Ph.D. jazyková redakce

Mgr. Eva Kolenčíková

marketing Bc. Petra Hakavcová, [email protected] a inzerce mobil: 602 283 088 Mgr. Eva Procházková, [email protected]

grafická úprava

Věra Horáčková, [email protected] Eva Jirková



2014

ročník 3



registrace MK ČR E 15849 ISSN 1801-1209



copyright © 2014 Farmakon Press, spol. s r.o.

Články publikované v tomto časopise reprezentují názor autora či autorů. Jakákoli část obsahu časopisu nesmí být kopírována nebo rozmnožována s cílem dalšího rozšiřování jakýmkoli způsobem a v jakékoli formě bez souhlasu Farmakon Press, spol. s r.o. Redakce nezodpovídá za obsah inzerce a reklamy.

www.farmakoterapievpraxi.com

Léčba pokročilých nádorů kolorekta MUDr. Pavel Vítek, Ph.D. ❙  1. LF UK a Proton Therapy Center Czech, Praha Souhrn

Summary

Vítek P. Léčba pokročilých nádorů kolorekta. Farmakoterapie 2013;9(5):501–509. Metastatický proces postihuje cca 50  % nemocných s kolorektálními nádory typu karcinomu (CRCA). V posledním desetiletí se rychle rozvíjí možnosti chemoterapie, biologické léčby i chirurgických výkonů. Výsledkem kombinované léčby je prodloužení mediánu přežívání do  2 let od  generalizace a  současně snížení indexu mortalita/incidence těsně pod hodnotu 0,5. Optimální postup, sekvence a kombinace chirurgických výkonů, chemoterapie a biologické léčby nejsou jednoznačné. Léčba pokročilého CRCA představuje kontinuum, v  němž se postupně vystřídají léčebná schémata několika řad, obvykle tří. Úloha chirurgického výkonu spočívá v  kompletním odstranění metastáz (event. původně inoperabilního primárního nádoru), kdykoliv je dosaženo operability. V této souvislosti vzniklo nové pojetí chemoterapie a biologické léčby jako „konverzní terapie“ efektem směřující k chirurgickému výkonu. Pro léčbu od  1. do  3.  linie a  pro konverzní terapii je k  dispozici omezené spektrum tří základních skupin cytostatik – fluorované pyrimidiny, oxaliplatina a irinotecan a rostoucí spektrum prostředků biologické terapie. Ideální doba konverzní terapie je do 3 měsíců. V terapii 1. linie u onemocnění bez výhledu na chirurgický výkon prokázalo největší účinek až 5 režimů kombinujících základní triádu cytostatik s biologickou léčbou blokátory EGFR (cetuximab, panitumumab) nebo protilátkovým blokátorem VEGF (bevacizumab). Mezi režimy nejsou významné rozdíly v  účinnosti. Jsou ale varianty a  kombinace s  menší účinností a vyšší toxicitou (kupř. bolusový 5-fluorouracil, režim XelIri). Pro terapii druhé řady zůstává stejné spektrum účinných látek, režimy představují variace alternativní k po­ užitým schématům první řady. Možností pro terapii druhé řady je i  prodloužení blokády VEGF. V  terapii třetí řady se uplatňují prostředky biologické léčby – ziv-aflibercept, regorafenib. Nástup biologické léčby umožňuje predikci účinku a stratifikaci, resp. výběr nemocných podle biomarkerů. Jejich využití je zatím omezené. Standardně lze predikovat účinek blokátorů EGFR podle mutace nebo „wild type“ (WT) KRAS. Potenciál dalších biomarkerů je rozsáhlý, jejich kombinací (kupř. BRAF, NRAS, KRAS, HRAS) lze identifikovat skupinu nemocných s  výrazným účinkem kombinované léčby. Stratifikace nemocných klade nové nároky na  klinický výzkum v pojetí „medicíny založené na důkazech“.

Vítek P. Therapy of advanced colorectal carcinoma. Farmakoterapie 2013;9(5):501–509. Metastatic spread occurs in ca 50% of patients with colorectal carcinoma (CRCA). There has been an important development of chemotherapy, biologic therapy and surgery for advanced CRCA within the last 10 years. Combined treatment approach results in a  prolonged median survival after metastatic spread – about 2 years. The index mortality/incidence decreases below the value of 0,5. There is no unequivocal therapeutic sequence and combination of surgery, chemotherapy and biologic therapy. The therapy is a continuum of treatment in which regimens of several lines (usually 3) are sequentially alternated. The position of surgery consists in a complete clearance of metastases (evtl. originally inoperable primary) whenever operability is achieved. This approach is related to a new position of chemotherapy and biologic therapy as “conversion therapy” aiming at effective surgery. There is a  limited range of basic cytostatic groups – fluorinated pyrimidines, oxaliplatin and irinotecan – and an evolving range of biologic agents available for conversion therapy and 1st to 3rd line therapy. In 1st line therapy for advanced inoperable disease there are about 5 regimens available combining the basic triad of cytostatics and biologic therapy – EGFR blockers (cetuximab, panitumumab) or VEGF blocker (bevacizumab). There are no substantial differences in efficacy between single regimens. However there are several less effective and more toxic variations (e.g. bolus 5-fluorouracil, XelIri regimen). The same range of cytostatics and biologic therapy remains for 2nd line therapy. The regimens used are variations alternative to the ones used in 1st line. The option of 2nd line therapy is also a  prolonged VEGF blockade. Next biologic therapy is an option for 3rd line therapy – ziv-aflibercept and regorafenib. The advent of biologic therapy enables a  prediction of effect and stratification of patients according to biomarkers status. Biomarkers use is still rather limited. Routinely only the effect of EGFR blocker is predicted according to KRAS mutation or wild type (WT) status. There is a vast potential of other biomarkers. Employing their combination (e.g. BRAF, NRAS, KRAS, HRAS) a group of patients with a high efficacy of combined therapy may be identified. The stratification of patients brings new demands for clinical research in a scope of evidence based medicine.

Klíčová slova

Keywords

kolorektální karcinom – chemoterapie – biologická léčba

colorectal carcinoma – chemotherapy – biologic agents

www.farmakoterapievpraxi.com

v praxi 3

Úvod Nádory tlustého střeva a  konečníku typu karcinomu (kolorektální karcinom – CRCA) jsou v ČR stejně jako v celé Evropě nejčastějším nádorovým onemocněním u  dospělých. Do 25 % nemocných má v době stanovení diagnózy prokazatelné vzdálené metastázy. U  dalších asi 25  % nemocných se metastázy vyvinou po různě dlouhém období od  kurativní resekce, ve  20–30  % případů se metastázy vytvoří pouze v játrech. Tato nepříznivá statistika vyžaduje určení optimálního léčebného postupu u pacientů s pokročilým onemocněním. V posledním desetiletí umožnil rozvoj v oblasti chemoterapie, biologické léčby i chirurgických technik zlepšení léčebných výsledků a prodloužení mediánu přežití do  dvou let, přesto ale metastazující CRCA představuje fatální onemocnění. Index mortalita/incidence odráží toto zlepšení minimálně, je však patrný trvalý pokles – do  roku 2010 pod hodnotu 0,5. Sekvence a kombinace léčebných modalit a prostředků není úplně jednoznačná, proběhlo a probíhá množství klinických studií, které zatím podklady pro ideální postup nedávají, ale lze na jejich základě určit přinejmenším skupinu účinných látek pro specifické situace. Významný pokrok představuje zavádění biomarkerů, které umožní stratifikaci onemocnění a přiřazení účinné terapie. Ukončený a probíhající klinický výzkum směřuje k řešení některých zásadních otázek: – specifika léčby metastatického procesu omezeného na játra, návaznost chirurgické léčby a chemoterapie; – specifika onemocnění metastazujícího formou peritoneální karcinomatózy; – léčba metastazujícího onemocnění bez možnosti resekce; – využití biomarkerů v cílené léčbě.

Specifika léčby metastatického procesu omezeného na játra, návaznost chirurgické léčby a chemoterapie Izolované metastatické postižení jater je častou a specifickou situací. V době zjištění má 80–90 % nemocných jaterní metastázy v rozsahu vylučujícím operabilitu. Proto byly v  uplynulém desetiletí vyvinuty i  metodiky sekvenční chemoterapie a  jaterních resekcí. Počet resekcí postupně narůstá. Kompletní resekce jaterních metastáz zvyšuje pětileté přežívání až na 40 %.1,2 Kritéria pro indikaci k resekci jsou předmětem řady úvah a zdaleka nejsou jednotná. Prognózu po  resekci lze odhadovat ve  smyslu délky přežívání podle několika skórovacích systémů, např. systému podle Fonga3 (tabulka 1), a podle toho indikovat chirurgický výkon. Přesto ale jsou evidentní spíše hlavní limity výkonu než jednoznačná indikační kritéria. Evidentní je, že výkon má sledovat kompletní makroskopickou resekci a není indikován při očekávaném reziduu zdravé tkáně pod 30  % původního objemu, přítomnosti extrahepatálního postižení a nepříznivém uložení metastáz na rozhraní laloků. Podíl nemocných indikovaných k resekci jaterních metastáz podle těchto kritérií lze zvyšovat aplikací chemoterapie. Více klinických studií prokázalo účinnost režimů zahrnujících v  různých kombinacích všechny běžně dostupné účinné látky. Konverze z inoperabilního na operabilní rozsah metastáz bylo dosaženo v širokém rozmezí u 6–40 % nemocných. Přirozeně tyto údaje přicházejí ze vzájemně neporovnatelných souborů pacientů s  různým rozsahem onemocnění, a  nelze porovnávat ani podíly nemocných dosahujících operability. Účinnost byla popsána u  všech běžně užívaných látek a  jejich kombinací. Kombinací LV/5-FU + irinotecan dosahují Pozzo a  spol.4 operability u 32,5 % nemocných. Podobně režimem FOLFOX se dosa-

tabulka 1 P  rognostické faktory podle Fonga a spol. a prognostické skóre (Podle 3) Faktor

„Hazard ratio“ pro rekurenci po resekci jaternich metastáz

p na 95% hladině významnosti

1

Interval do metastatického procesu < 12 měsíce

1,3

0,03

2

Více než 1 ložisko

1,5

0,0004

3

CEA > 200 ng/ml

1,5

0,01

4

Rozměr ložiska > 5 cm

1,4

0,01

5

Primární onemocnění stadia N+

1,3

0,02

6

Pozitivní okraj jaterního resekátu

1,7

0,004

7

Současné extrahepatální postižení

1,7

0,003

Faktory 1–5 přispívají po jednom bodu do celkového skóre, faktory 6 a 7 nikoliv

4

Skóre (bodů)

3leté přežívání

Medián doby přežívání

0

72 %

74 měsíců

1

66 %

51 měsíců

2

60 %

47 měsíců

3

42 %

33 měsíců

4

38 %

20 měsíců

5

27 %

22 měsíců

v praxi

www.farmakoterapie.cz

huje operability u 12,5 % primárně inoperabilních jaterních nálezů, 5leté přežívání je 22 %.5 Přínos režimu zahrnujícího tři účinné látky – FOLFOXIRI – byl porovnáván s  režimem FOLFIRI ve  dvou randomizovaných studiích6,7 a  v  obou ukazuje nárůst dosažené operability: 6  % vs. 15  % (p = 0,0033), resp. 4 % vs. 10 % (p = 0,08). Konverze se dosahuje i  přidáním biologické terapie. Metaanalýza čtyř randomizovaných studií prokazuje nárůst operability R0 11 % vs. 18 % (p = 0,04) po přidání cetuximabu nebo panitumumabu k různým režimům chemoterapie u  nemocných s  nádory s  nemutovaným KRAS („wild type“ – WT). Přidání cetuximabu také signifikantně snižuje riziko relapsu (p = 0,02).9 Pravděpodobnost dosažení konverze lze zvýšit i  přidáním bevacizumabu k  chemoterapii, a  to na  základě některých studií, které prokázaly zvýšení podílu odpovědí při přidání bevacizumabu ke kombinované chemoterapii zahrnující irinotecan.9,10 Naproti tomu v robustní randomizované studii zahrnující 1 400 probandů se nepodařilo prokázat zvýšení podílu odpovědí po přidání bevacizumabu k  chemoterapii zahrnující oxaliplatinu – XELOX nebo FOLFOX.11 Nakolik lze tyto výsledky promítnout do možnosti dosažení konverze pomocí bevacizumabu, zůstává nejasné. Studie II. fáze totiž prokazují dobrou účinnost chemoterapie u primárně neresekabilních jaterních metastáz po chemoterapii XELOX + bevacizumab s dosažením konverze až ve 40 %. Současně není patrné zvýšení operačního rizika a krvácení vlivem bevacizumabu.12,13 S  chirurgickou léčbou v  první době nebo po  konverzi souvisí i  otázka pooperační chemoterapie následující po dosažení R0 resekce, v literatuře někdy ne zcela přesně označované jako „adjuvantní“. K dispozici je metaanalýza vycházející ze tří randomizovaných studií porovnávajících pooperační chemoterapii proti sledování, která prokazuje prospěch přidání pooperační chemoterapie ve smyslu signifikantního prodloužení intervalu do  progrese a  intervalu bez známek onemocnění, ale bez signifikantního vlivu na  délku přežívání.14 Chemoterapie zahrnovala režimy FUFA (2 studie), FOLFOX-4 (1 studie) a nezahrnovala žádnou biologickou léčbu. Ověřování přínosu pooperační terapie je zřejmě poměrně složité. Některé studie byly provázené pomalým nárůstem počtu nemocných a  v  souvislosti s  tím i užitím zastaralého režimu, jako je 5-FU v bolusu. Požadované počty probandů jsou při odhadovaném přínosu vysoké. Přidání irinotecanu k režimu FUFA neprokázalo v pooperační léčbě prospěch v randomizované studii III. fáze. Biologická léčba byla předmětem nizozemské studie HEPATICA,15 která byla zastavena po  zařazení 74 probandů. Režim XELOX + bevacizumab prokázal nesignifikantní zvýšení podílu pacientů bez známek onemocnění po dvou letech na  72  % proti 50  % při režimu XELOX samotném (p = 0,074). V konverzní a pooperační chemoterapii – pod úhrnným názvem „perioperační chemoterapie“ – jsou ještě další nejasnosti, které zatím nedovolují následovat jednoznačný standard. Dostatečná evidence je pro zařazení irinotecanu nebo oxaliplatiny, popřípadě obou, s fluoropyrimidiny. Biologické prostředky zatím směřují do  konverzní (neo­

www.farmakoterapievpraxi.com

adjuvantní) terapie, v pooperační fázi je jejich benefit nejistý. Vedle složení chemoterapie je další nejistota v  době trvání konverzní terapie, resp. nastavení intervalů kontroly vývoje onemocnění a přehodnocení operability. V obecné rovině platí, že resekce má být provedena při první příležitosti, kdy se metastázy stanou operabilními. Zároveň standardní užití účinných látek, irinotecanu a oxaliplatiny, zvyšuje riziko hepatotoxicity (steatohepatitida, sinusoidální obstrukce), která sekundárně může omezovat operabilitu nálezu. Proto se doporučuje hodnotit účinek již po 2–3 měsících a neprodlužovat konverzní léčbu přes 3 měsíce. Není-li operability dosaženo po  3 měsících terapie, je vhodné výhled resekce a léčebný přistup přehodnotit. Podstatně složitější situaci představuje přítomnost extrahepatálního metastatického postižení s přítomností jaterních metastáz nebo bez nich. I  zde může prodlužovat přežívání synchronní resekce v  obou lokalizacích.16 Indikační kritéria k resekci ale specifikována nejsou, kromě poněkud neurčitého pravidla předpokladu dosažení makroskopicky kompletní resekce a „menšího celkového počtu metastáz“.

Specifika onemocnění metastazujícího formou peritoneální karcinomatózy U přibližně 17 % nemocných s metastazujícími nádory kolorekta se nádorové postižení šíří také per continuitatem formou drobnoložiskového peritoneálního rozsevu a u cca 2 % je to jediná forma šíření. Peritoneální karcinomatóza představuje prognosticky nepříznivou formu rozsevu s kratším přežíváním a kratší dobou do progrese, pokud je dosaženo léčebného účinku. V terapii peritoneální karcinomatózy byla již v  devadesátých letech vyvinuta metodika peritonektomie nebo maximální cytoredukce s  hypertermickou intraperitoneální peroperační chemoterapií – laváží (HIPEC). Pro HIPEC se u  kolorektálního karcinomu užívá oxaliplatina nebo mitomycin C se stejnou účinností. Lze pak dosáhnout poměrně dlouhého přežívání, přes 24 měsíců. V  randomizované studii srovnávající peritonektomii s HIPEC a následnou chemoterapií proti standardní chemoterapii bylo dosaženo signifikantního prodloužení přežívání 12,6 měsíce chemoterapie vs. 22,2 měsíce HIPEC.17,18 Z  těchto zdánlivě jednoznačných výsledků se nyní 15 let po  zahájení studie obtížně odvodí závěry. Chemoterapie užitá ve srovnávacím ramenu studie (FUFA) již nyní zdaleka není standardní. Dále soubor zahrnoval nemocné s nádory primárně appendikálního původu, které mají s  využitím HIPEC lepší prognózu než primární nádory kolorekta. Metoda peritonektomie a  HIPEC má jednoznačnou indikaci a suverénní účinnost s mnohaletým přežíváním v léčbě klinické jednotky pseudomyxoma peritonei. Primární nádory kolorekta se formou pseudomyxomatu peritonea šíří jen ojediněle. Peritonektomie s HIPEC je racionální, jen pokud není vedle karcinomatózy peritonea přítomno další viscerální neresekovatelné postižení, zvláště extraabdominální. To je splněno pouze u 2 % generalizovaných nádorů kolorekta. Většina kolorektálních nádorů s  karcinomatózou bude

v praxi 5

léčena standardní chemoterapií a biologickou léčbou, peritonektomie s HIPEC je indikována pro výjimečné případy.

Léčba metastazujícího onemocnění bez výhledu resekce Obecné zásady Spektrum účinných cytostatik, rostoucí počet prostředků biologické léčby a širší využívání biomarkerů umožňují léčbu metastazujícího onemocnění pojmout jako kontinuální proces s několika navazujícími liniemi terapie. Varianty současné terapie odrážejí genezi nových prostředků v  posledních 20 letech. Základem kombinací je infuzní (resp. nikoli bolusový) fluoropyrimidinový režim včetně perorální varianty, jíž je capecitabin. Zvýšení účinnosti přineslo přidání dalšího cytostatika irinotecanu nebo oxaliplatiny, následně přidání biologické terapie bevacizumabem nebo jedním z  inhibitorů EGFR – cetuximabem nebo panitumumabem – u KRAS WT nádorů. Toto spektrum vytváří režimy, které jsou indikovány jako terapie 1. linie. Zahrnují jako rovnocenné FOLFOX (varian­ty 4, 6), FOLFIRI, XELOX a FOLFIRINOX. Některé kombinace vycházející ze základního spektra se prokázaly jako rizikové nebo méně účinné a  do  terapie 1. linie nepatří. Jednoznačně to platí pro všechny režimy s bolusovou aplikací 5-fluorouracilu, u nichž je prokázáno vyšší riziko závažné toxicity ve srovnání s režimy infuzními. Přidání biologických prostředků zvyšuje účinnost jen v určitých podmínkách. Variace jsou výsledkem a  předmětem mnoha klinických studií, jež jsou dále uvedeny. Terapie 2. linie opět vychází ze stejného spektra látek a je alternativou 1. linie, tzn. ze základního spektra využije další variaci, jež využita zatím nebyla (např. FOLFIRI v 1. linii, FOLFOX ve 2. linii, nebo naopak). Totéž lze však jen velmi omezeně uplatnit pro biologickou léčbu (např. bevacizumab v 1. linii, cetuximab ve 2. linii, a naopak). Pro terapii 3. linie již v rámci základního spektra zbývá minimální prostor a  uplatňují se další nové látky, zejména biologická terapie – regorafenib či aflibercept. Dále je na  místě komentovat některé režimy a  jejich vhodnost k užití v 1. a dalších liniích.

Režimy s oxaliplatinou FOLFOX, XELOX (CAPEOX) Oxaliplatinové režimy prokázaly vysokou účinnost s  podílem odpovědí nad 40 %.15 Jsou však limitovány neurotoxicitou. Její riziko narůstá po  třech měsících aplikace režimu. Otázku intermitentního podávání oxaliplatiny se záměrem omezit neurotoxicitu řešila studie II. fáze OPTIMOX-2, v níž byla po 6 cyklech chemoterapie vysazena veškerá chemoterapie nebo byla ponechána chemoterapie FUFA.19 Při progresi onemocnění a  dosažení původního rozsahu byla znovu nasazena kompletní chemoterapie FOLFOX. Rozdíl v době kontroly onemocnění je signifikantní – 13,1 měsíce s udržovacím režimem, 9,2 měsíce s intermitentním režimem (p = 0,46). Studie OPTIMOX-2 dokládá při intermitentní aplikaci oxaliplatiny možnost udržení účinku na  bazální („udržovací“) terapii FUFA. Je vhodné

6

v praxi

neprodlužovat s ohledem na neurotoxicitu aplikaci oxaliplatiny po dobu delší než 3 měsíce. Stejná účinnost („non-inferiority“) režimů FOLFOX a XELOX byla dostatečně prokázána srovnávací randomizovanou studií III. fáze a metaanalýzou 7 randomizovaných studií.20,21

Režimy s irinotecanem FOLFIRI, XELIRI (CAPEIRI) Režimy s irinotecanem prokázaly účinnost srovnatelnou s  režimy zahrnujícími oxaliplatinu ve  studii III. fáze, a  to v parametrech podílu odpovědí, doby bez relapsu onemocnění i  doby přežívání.22 Režim FOLFIRI tak lze považovat za variantu režimů FOLFOX a XELOX. Spektrum toxicity je diametrálně odlišné. U irinotecanu se vyskytují dávku limitující časné a pozdní průjmy a neutropenie. Toxicita režimu XELIRI je pravděpodobně vyšší než režimu FOLFIRI. Ve studii BICC-C byla dokonce u  režimu XELIRI prokázána signifikantně nižší účinnost v  parametru doby do  progrese (p  =  0,15) než u  režimu FOLFIRI.23 Výrazná toxicita byla patrná i ve studii EORTC 40015, srovnávající režim FOLFIRI a  XELIRI. Ta byla ukončena po  zařazení 85 nemocných, z nichž 5 v ramenu XELIRI zemřelo v důsledku projevů toxicity.24 Jsou k  dispozici i  výsledky studií, které neprokázaly zásadní rozdíly mezi režimy FOLFIRI a XELIRI – např. studie III. fáze HeCOG, srovnávající režim FOLFIRI + bevacizumab vs. XELIRI + bevacizumab.25 Zvláštní riziko představuje geneticky podmíněná deficience uridindifosfátglukuronyltransferázy 1A1 (UGT1A1), která vede ke zpomalení inaktivace irinotecanu a relativnímu předávkování. Testování na deficienci je možné, ale v  rutinní praxi se běžně neužívá. S  ohledem na  nejistá rizika toxicity nelze nyní doporučit režim XELIRI v 1. linii, naproti tomu režim FOLFIRI s nižším rizikem ano.

Kombinovaný režim FOLFOXIRI Cílem vývoje kombinovaného režimu FOLFOXIRI, zahrnujícího oxaliplatinu i irinotecan, bylo další zvýšení účinnosti. To se podařilo prokázat ve  dvou studiích III. fáze. Ve  studii GONO je patrné signifikantní prodloužení doby do progrese onemocnění (p = 0,006) i  doby přežívání (p = 0,032) v  porovnání s  režimem FOLFIRI.26 Ve  studii HORG, rovněž porovnávající režimy FOLFOXIRI vs. FOLFIRI, se nepodařilo prokázat signifikantní rozdíly v žádném z parametrů účinnosti.27 Obě studie shodně udávají signifikantní zvýšení toxicity, zejména neurotoxicity a  neutropenie a  frekvence průjmů. Postavení režimu FOLFOXIRI v 1. linii je stále sporné.

Biologická terapie V posledních 10 letech byla prokázána účinnost biologické léčby přidané ke  kombinované chemoterapii nebo biologické terapie samostatné. Lze ji využít v  rámci standardní léčby. I  přes rozsáhlé spektrum potenciálních cílových molekul se biologická terapie zatím omezuje na  dvě z nich – VEGF (vascular endothelial growth factor) a EGFR (epidermal growth factor receptor). Poměrně rozsáhlé studie poskytly výsledky, na  jejichž základě lze nyní alespoň částečně vymezit postavení jednotlivých látek v  kontinuu léčby metastatického onemocnění.

www.farmakoterapie.cz

Bevacizumab Bevacizumab je humanizovaná monoklonální anti-VEGF protilátka, jež blokuje nádorovou neoangiogenezi. V iniciál­ ních studiích II. fáze bylo prokázáno signifikantní prodloužení přežívání při jeho podávání současně s  chemoterapií režimy FUFA a  irinotecanovými režimy FOLFIRI a  IFL.28 V kombinaci s oxaliplatinovými režimy FOLFOX a XELOX je však jeho přínos méně výrazný a  prodloužení přežívání již nedosahuje statistické významnosti.29 Následující masivní využití bevacizumabu, včetně klinických studií, pak umožňuje i  několik metaanalýz. Významná analýza 6 studií s celkovým počtem 3 060 probandů prokazuje signifikantní prospěch přidání bevacizumabu k různým režimům 1. linie, a  to v  parametru doby do  progrese onemocnění.30 Při stratifikaci podle jednotlivých účinných látek je ale patrné, že signifikantní prospěch se omezuje pouze na režimy zahrnující irinotecan. Nicméně výsledky této metaanalýzy jsou dosti kontroverzní a nakonec lze dojít zejména k závěru, že přínos přidání bevacizumabu není vždy stejný. Například největší prospěch je patrný při kombinaci bevacizumabu se samostatným 5-fluorouracilem, naopak není zaznamenáván při kombinaci s infuzními režimy FOLFOX a FOLFIRI a je evidentní v  kombinaci s  režimem IFL. Naproti tomu tato metaanalýza poměrně přehledně mapuje nežádoucí účinky bevacizumabu. Hypertenze, krvácivé příhody, proteinurie a tromboembolismus jsou podle očekávání významně častější po přidání bevacizumabu. Nežádoucí účinky bevacizumabu byly předmětem další metaanalýzy, zahrnující 10 217 probandů.31 Tato metaanalýza prokazuje singifikantní zvýšení mortality v průběhu terapie a signifikantně vyšší riziko krvácivých příhod, neutropenie a  perforace gastrointestinálního traktu, překvapivě však nikoliv tromboembolismu. Obdobné výsledky přináší i analýza SEER-Medicare, zahrnující 2 526 probandů. Prodloužení přežívání je signifikantní u režimů s irinotecanem, nikoliv u režimů s oxaliplatinou. Ani tato analýza nepotvrzuje vyšší riziko tromboembolismu.32 Otázka přínosu léčby bevacizumabem v  kombinaci s oxaliplatinovými režimy FOLFOX-4 a XELOX byla předmětem randomizované studie III. fáze, do  níž bylo zařazeno 1 401 probandů.33 Na rozdíl od metaanalýz zahrnuje tato studie vysoce homogenní data a dává celkem jednoznačnou odpověď. Prodloužení intervalu do progrese je signifikantní, prodloužení přežívání nikoliv, podíl odpovědí není významně vyšší. Není rozdíl mezi režimy XELOX a  FOLFOX-4. Kontroverzí této studie (pravděpodobně významnou) zůstává malý podíl nemocných léčených bevacizumabem až do progrese onemocnění (pouhých 29 %). V otázce, nakolik je přínosná kombinace bevacizumabu s  oxaliplatinou, přetrvávají ještě stále nejasnosti. Do  jaké míry se na hraničním benefitu podílí potenciální farmakologická interakce, není známo. I přes nejistoty v délce podávání bevacizumabu patří režim FOLFOX s  bevacizumabem do  standardní terapie, jak ostatně potvrzují významné léčebné protokoly (NCCN, ESMO, ČOS ČLS JEP). K otázce, jak dlouho léčit bevacizumabem, přibývá dat, která potvrzují, že účinek bevacizumabu trvá právě po dobu jeho podávání. Přežívání pak není prodlouženo, pokud se

www.farmakoterapievpraxi.com

podávání bevacizumabu ukončí před ztrátou účinku, resp. před progresí onemocnění. Otázku kontinuity léčby bevacizumabem řešila randomizovaná studie III. fáze ML 18147, v níž je porovnávána chemoterapie 2. linie (režimy FOLFOX a FOLFIRI) s bevacizumabem a bez bevacizumabu u nemocných s progresí onemocnění po chemoterapii 1. linie, zahrnující také bevacizumab.34 Studie prokazuje stále signifikantní benefit ve formě prodloužení přežívání ve prospěch přidání bevacizumabu. Možnost prodloužení účinku bevacizumabu ale zatím neovlivňuje standardy terapie. Problémem je rovněž to, že se nepodařilo prokázat jednoznačně přínos pokračování terapie bevacizumabem samotným, ale pouze v kombinaci s chemoterapií. Studie ML18147 podává ještě jednu důležitou informaci – po vysazení bevacizumabu (kontrolní rameno studie) není patrná rychlá progrese onemocnění. Obávaný „rebound fenomén“ při vysazení anti-VEGF nevzniká.

Cetuximab a panitumumab Účinnost obou blokátorů EGFR typu monoklonálních protilátek byla ověřována v  četných studiích, které dávají jasné podklady k jejich postavení v 1. i 2. linii léčby nemocných s metastazujícími CRCA. Studie CRYSTAL prokazuje přínos přidání cetuximabu k chemoterapii FOLFIRI.35 Z dnešního pohledu již „historické“ pojetí studie zařazující nemocné bez podmínky WT KRAS prokazuje signifikantní prodloužení doby do progrese onemocnění, dodatečná analýza pak prokazuje i  prodloužení přežívání u onemocnění s WT KRAS. Cetuximab s  oxaliplatinovými režimy přináší méně výrazný prospěch. Studie OPUS, též historického pojetí,36 zařazovala nemocné bez ohledu na status KRAS. Při srovnání režimu FOLFOX s cetuximabem oproti FOLFOX samotnému prokazuje vyšší podíl odpovědí a klinicky nevýznamné, byť signifikantní prodloužení doby do  progrese. Nicméně ani po dodatečné stratifikaci není patrné ani u WT KRAS onemocnění signifikantní prodloužení přežívání. Signifikantní však je prodloužení doby do progrese a zvýšení podílu odpovědí. Podobně ve studii COIN37 byli také zařazeni nemocní bez ohledu na status KRAS. Při porovnání účinků režimu FOLFOX nebo XELOX s  cetuximabem vs. samostatně není patrný signifikantní rozdíl v  době do  progrese ani v  délce přežívání. I po stratifikaci nejsou signifikantní rozdíly patrné u WT KRAS. Studie COIN však prokazuje rozdíl při stratifikaci podle režimu chemoterapie. Signifikantního rozdílu v  době do  progrese se dosahuje v  kombinaci s  režimem FOLFOX. V kombinaci s režimem XELOX přínos cetuximabu patrný není. Původ tohoto rozdílu zatím jasný není. Ve studii NORDIC (režim FLOX + cetuximab vs. FLOX)38 se nezdařilo prokázat žádný přínos cetuximabu ani u  WT KRAS onemocnění. Převážně negativní studie nepodporují zatím užití cetuximabu s oxaliplatinovým režimem v 1. linii. Přínos přidání panitumumabu k  režimu FOLFIRI byl prokázán ve 2. linii chemoterapie u WT KRAS onemocnění. Signifikantní je prodloužení doby do progrese, prodloužení přežívání nikoliv.39 Podobné výsledky přinesla randomizova-

v praxi 7

ná studie PRIME,40 která ověřovala přínos přidání panitumumabu k režimu FOLFOX v 1. linii chemoterapie. Signifikantní je zvýšení podílu objektivních odpovědí a prodloužení doby do  progrese u  nemocných s  WT KRAS. Výsledky studie PRIME rovněž potvrzují význam testování KRAS. V případě mutace vede použití panitumumabu dokonce k signifikantnímu zkrácení doby do progrese onemocnění.

Kombinace biologické terapie Předmětem uváděných studií byl přínos jednotlivých prostředků biologické terapie. Logická je otázka, jaké jsou možnosti jejich kombinace a vzájemné potenciace, zvláště pokud cílové struktury (molekuly) nejsou stejné. Cílem dvou randomizovaných studií III. fáze byla účinnost kombinace bevacizumabu a  blokátorů EGFR. Studie PACCE41 ověřuje účinek panitumumabu přidaného k režimu s oxaliplatinou nebo irinotecanem s bevacizumabem v 1. linii terapie. Přidání panitumumabu vede k signifikantnímu zkrácení doby do progrese, zkrácení přežívání a vyšší frekvenci nežádoucích účinků. Podobně studie CAIRO  242 ověřuje účinek cetuximabu přidaného k režimu XELOX s bevacizumabem v 1. linii. I přidání cetuximabu u nemocných s WT KRAS vede k  signifikantnímu zkrácení doby do  progrese, významnější toxicitě a  horší kvalitě života v  průběhu terapie. Mimo jiné tato studie zahrnuje také onemocnění s mutací KRAS. U těch je rovněž patrné zkrácení doby do progrese. Na  základě těchto výsledků je kombinace obou biologických prostředků ze standardní léčby vyloučena. K dispozici je i přímé porovnání účinnosti režimu FOLFIRI s přidáním bevacizumabu vs. s přidáním cetuximabu u onemocnění WT KRAS v recentně publikované randomizované studii FIRE-3.43 Je patrné signifikantní zvýšení podílu odpovědí a  prodloužení přežívání v  ramenu s  cetuximabem a není rozdíl v době do progrese.

Pořadí 1. a 2. linie chemoterapie a biologické terapie Uvedený výčet výsledků pouze nejdůležitějších studií, možná poněkud nepřehledný, ukazuje složitost volby terapie 1. a 2. linie s řadou stupňů volnosti i s řadou zábran. Evidentní je požadavek na  včasné stanovení biomarkerů, minimálně vyšetření mutace KRAS. S ohledem na kontinuál­ ní průběh chemoterapie a biologické léčby v několika liniích je vhodné analýzu provést ihned po zjištění metastatického procesu. Variace v rámci omezeného spektra účinných léků při přechodu na terapii 2. linie logicky vede k otázce, zda je určité pořadí látek účinnější než jiné. Odpověď dávají opět některé studie III. fáze. Randomizovaná studie GERCOR44 prokazuje zcela identickou účinnost pořadí FOLFOX 1. linie, FOLFIRI 2. linie a  pořadí opačného. Analýza sedmi studií III.  fáze prokazuje korelaci parametru přežívání s  počtem uplatněných účinných látek bez ohledu na  jejich pořadí.45 Nejdelší přežití je patrné při uplatnění triády fluoropyrimidin, oxaliplatina, irinotecan v  průběhu celé terapie bez ohledu na pořadí. Toto zjištění mimo jiné ukazuje, jak parametr přežívání málo reprezentuje účinnost jednotlivých látek nebo jejich kombinací.

8

v praxi

Složitější situace je v  oblasti biologické terapie. Výše uvedená studie TML prokázala účinnost bevacizumabu po  progresi onemocnění. Výsledky lze také interpretovat v širší rovině jako účinnost pokračující (kontinuální) blokády VEGF s  implikací do  terapie další, 3. linie terapie. Navíc studie ECOG E 3200 prokazuje signifikantní prodloužení přežívání po  přidání bevacizumabu k  režimu FOLFOX ve 2. linii terapie následující po režimech 1. linie bez bevacizumabu. Naproti tomu se nikdy nezdařilo prokázat účinnost bevacizumabu v monoterapii ve 2. linii. Blokátory EGFR cetuximab a  panitumumab prokázaly účinnost v terapii 2. linie následující po režimu bez blokátorů EGFR. U obou blokátorů proběhlé studie ověřily účinnost s  režimem obsahujícím irinotecan, FOLFIRI a  dosahuje se signifikantního prodloužení doby do progrese onemocnění a nesignifikantního prodloužení délky přežívání. Nikdy nebyla prokázána účinnost panitumumabu v případě progrese při léčbě cetuximabem, byť i tato otázka byla předmětem studií (PanErb trial)46 a u blokátorů EGFR není patrný (logicky) vliv pokračování účinnosti po progresi na primární kombinaci s chemoterapií jako u inhibitorů VEGF.

Terapie 3. linie Spektrum cytostatik (fluoropyrimidin, irinotecan, oxaliplatina) a biologických léčiv (bevacizumab, cetuximab, panitumumab) s  možností využít jeden biomarker dostačuje na  variace dvou linií chemoterapie, pro další linii pak je třeba hledat další látky. Terapie 3. linie vyšla z předpokladu prodlouženého účinku blokády VEGF. Další blokátor VEGF (fúzní molekula fragmentu receptoru pro VEGF a Fc části IgG1 – tzv. VEGF trapper) ziv-aflibercept byl ověřován v  randomizované studii VELOUR47 po ztrátě účinnosti režimu s oxaliplatinou. Porovnání kombinace ziv-aflibercept + FOLFIRI vs. FOLFIRI prokazuje signifikantní prodloužení délky přežívání. Zařazení ziv-afliberceptu se zatím opírá pouze o  výsledky v  kombinaci s irinotecanovým režimem. Multikinázový inhibitor regorafenib (moduluje receptory VEGF, FGF, PDGF, BFAF, KIT a RET) byl předmětem multicentrické randomizované studie III. fáze CORRECT.48 Design studie směřuje k zařazení regorafenibu do třetí a další řady terapie. Srovnává regorafenib vs. placebo u  nemocných s progresí na veškeré standardní terapii. Prodloužení doby přežívání a  doby do  progrese je statisticky významné, byť klinicky nikoliv – přežívání 6,4 měsíce vs. 5,0 měsíce, doba do progrese 1,9 měsíce vs. 1,7 měsíce, tzn. 6 dní (!). I přes nevýrazné výsledky je zatím biologická léčba možností dalších linií terapie po vyčerpání spektra chemoterapie.

Biomarkery Výše uvedené přehledy studií o  velkých počtech probandů často uvádějí klinicky nevýznamné, byť signifikantní rozdíly v  hodnotách různých parametrů účinnosti. Studie vycházejí z nutného (byť vědomě nesprávného) předpokladu homogenity v  odezvě na  léčbu nebo spíše z  vědomé neschopnosti odezvu jakkoliv predikovat.

www.farmakoterapie.cz

obrázek 1 C  esty signální transdukce u CRCA a biomarkery

Molekuly, které se zdařilo využít jako biomarkery, jsou vyznačené červeně * U EGFR má prognostický význam pouze změna v genotypu ** Biomarkerem je VEGF polymorfismus

Představa individuálního stanovení „citlivosti“ na různé spektrum cytostatik, analogicky jako u interakce bakterie vs. antibiotikum, se neprokázala jako reálná a je nyní již opouštěna. S  nástupem biologické terapie a  předpokladem detailní znalosti mechanismu účinku je však predikce znovu aktuální. U biologické terapie již nejde o individuální analýzu nebo individuální model odezvy, ale více o  stratifikaci, resp. identifikaci skupiny nemocných, u nichž je předpoklad odezvy na určitou intervenci do biologie buňky. Jako biomarker lze využít jakoukoliv strukturu nebo molekulu, na  jejímž stavu (mutace, deficit, overexprese aj.) závisí účinek látky. Biomarker může být fenotypický i genotypický. U nádorů kolorekta je i přes poměrně masivní nasazení biologické terapie zatím využití stratifikace (personalizace) dost chudé (obrázek 1). Klinicky dobře využitelný je zatím pouze jeden biomarker, a to stav KRAS – mutace v kodonu 12 a 13 exonu 2 vs. „wild type“ (WT). Ve výše uvedených studiích se celkem jednoznačně prokazuje účinek EGFR blokátorů pouze u  WT genotypu. Mutaci má cca 45–50 % kolorektálních nádorů. Je evidentní, že uchopitelných biomarkerů bude mnohem více a  je jen otázkou času, kdy se zařadí do  standardního klinického využití. U nádorů kolorekta je to několik dominantních drah signální transdukce, jejichž alterace je podkladem

www.farmakoterapievpraxi.com

kancerogeneze a které mohou být cílem biologické terapie a  jejich alterované nebo polymorfní články mohou být biomarkerem (obrázek 1). Frekvence alterací je různá, např. alterace v dráze WNT má 93 % nádorů, v oblasti KRAS, BRAF a  NRAS 55  %, PI3K 33  %, MYC téměř 100  %.49 Některé mutace se ale vzájemně vylučují a  nemohou se vyskytovat současně. Složitost využití více biomarkerů komplikuje nehomogenita v rámci jedné populace nádorových buněk a nehomogenita vznikající v  průběhu onemocnění, typicky mezi primárním nádorem a  metastázami. Například v  případě KRAS se diskordance uvádí až ve  20  %, zejména mezi primárním nádorem a uzlinovými metastázami.50 Problém biomarkerů je složitý a zdaleka jej nelze chápat jako binární ve smyslu pozitivní/negativní – účinný/neúčinný. Přirozeně KRAS jako jediný dosud rutinně využívaný bio­marker nemá „černobílé“ vlastnosti. Recentní analýza studií II. fáze ukazuje, že i  skupina nemocných s  mutací kodonu 13 (KRAS G13 D) může mít prospěch z  terapie EGFR inhibitory. Naopak studie také potvrzují, jak není jednoznačné, že prospěch budou mít všichni nemocní s KRAS WT.51 Jako užitečný biomarker se neprokázala exprese EGFR určovaná jako fenotyp imunohistochemií. Naproti tomu některé méně robustní studie prokazují, že počet kopií genu EGFR odpověď na EGFR inhibitory predikuje.52 Jde tedy o neshodu v prediktivní účinnosti jednoho biomar-

v praxi 9

keru hodnoceného podle genotypického nebo fenotypického obrazu. Navíc u EGFR má prediktivní význam i exprese ligandů, amphiregulinu a epiregulinu. To potvrzuje i prediktivní model vycházející z klasifikace 4 genů (amphiregulin, epiregulin, DUSP 6, SLC 26A3). Dosahuje pozitivní prediktivní hodnoty 85 % pro účinnost cetuximabu.53 Složitost otázky biomarkerů ukazuje i status genu BRAF. U  nádorů kolorekta je mutace BRAF spojena s  významně horšími parametry přežívání i  doby do  relapsu onemocnění bez ohledu na terapii (oxaliplatina, fluoropyrimidiny, bevacizumab). EGFR inhibitory u  mutace BRAF dokonce mohou přežívání zkracovat. BRAF se prokázal jako výrazně negativní prognostikátor, ale prediktivní hodnota je nejasná. Při srovnání s významem u maligního melanomu, kde je BRAF významný prediktor účinnosti vemurafenibu, je patrné, že neuchopitelnost tohoto biomarkeru je dána absencí účinné látky. Antiangiogenní biologická terapie zatím zůstává bez biomarkerů, tzn. bez možnosti personalizace. Částečně to vychází z  přirozenosti účinku neoangiogeneze a  souvisí s otázkou, do jaké míry se v neoangiogenezi uplatňují alterace signální transdukce. Výzkum probíhá v  oblasti VEGF polymorfismu a  plazmatických hladin osteopontinu, ale k využití je ještě daleko. Využití biomarkerů je nadějná cesta k  individualizaci terapie, byť nejde o stanovení „citlivosti“. Nedávno vzbudila oprávněnou pozornost studie II. fáze skupiny GONO,54 ověřující účinnost modifikovaného režimu FOLFOXIRI + panitumumab u pokročilých inoperabilních nádorů specifikovaných nemutovaným (wild type) genotypem čtyř biomarkerů: KRAS, HRAS, NRAS (kodon 12-13-61) a  BRAF. Výsledky malé studie jsou překvapivé z několika hledisek: – W ild type genotyp byl patrný u  37 nemocných z 87 screenovaných. – Objektivní odpovědi bylo dosaženo u  33 nemocných (89 %!). – Z  nich se 16 (43  %) dostává do  operabilního stadia a u 13 (35 %) je dosaženo R0 resekce. Úhrnem, na základě zvýšení počtu užitých biomarkerů na  „pouhé“ čtyři byla identifikována skupina s  nebývale vysokou účinností chemoterapie a biologické terapie. Odpověď na  terapii a  prognóza onemocnění jsou zásadně ovlivněny genotypem nádoru. Podobný výsledek přinesla i další analýza ve studii PRIME, zveřejněná nedávno, k níž přispěli i čeští autoři.55 Rozšíření analýzy mutace KRAS i na exony 3 a 4 a analýza mutace NRAS (exony 2, 3, 4) vymezuje skupinu kompletně wild type („RAS WT“). V té je patrná nejvýznamnější výhoda v  prodloužení přežívání i v prodloužení doby do progrese po přidání panitumumabu k chemoterapii FOLFOX 4. I tato analýza prokazuje, že rozšíření spektra biomarkerů, tentokrát jen v rámci RAS, vede k identifikaci skupiny s vyšším účinkem biologické terapie. Otázkou je, do  jaké míry jsou biomarkery omezené na predikci účinku biologické terapie a zda lze podle bio-

markerů predikovat i odpověď na chemoterapii. Bylo identifikováno několik geneticky podmíněných markerů predikujících odpověď na  chemoterapii, nicméně ty jsou spíše sporadické a jejich využití má daleko do standardu. Například mikrosatelitová nestabilita (MSI-high) je známým prediktorem malé účinnosti flouropyrimdinů v adjuvantní terapii. Do  jaké míry lze tento nález aplikovat v  terapii pokročilého onemocnění, není známo. U pokročilých onemocnění byla prokázána vyšší účinnost irinotecanu při MSI-high. Několik dalších předpokládaných biomarkerů je ve  vztahu spíše k  metabolismu cytostatik, např. hladina tyhmidinfosforylázy vs. účinek 5-fluorouracilu, ale jednoznačná relevance k  cytotoxickému působení prokázána u žádného z nich nebyla.

Závěry Pokročilý CRCA je bohužel stále letální onemocnění. Nemocní však přežívají stále déle od  zjištění generalizace. Medián přežívání nyní již vlivem přibývajících léčebných možností dosahuje 2 let. Během této periody lze postup onemocnění ovlivňovat systémovou léčbou – chemoterapií a  bioterapií v  součinnosti s  chirurgickými výkony, jež jsou nedílnou součástí léčby. V  tomto kontinuu terapie máme k dispozici spektrum účinných látek zahrnující základní triádu účinných cytostatik (fluoropyrimidiny, oxaliplatina, irinotecan) a  rozšiřující se skupinu prostředků bioterapie, kterých je již nyní k dispozici více než cytostatik a jsou cílené na VEGF a EGFR. Jejich účinek však není kurativní. Několik variací první a dalších řad terapie umožňuje po limitovanou dobu udržovat stabilizaci nebo regresi onemocnění. Regrese je převážně částečná, v kombinaci s chirurgickým výkonem může být i  kompletní, ale pravděpodobně ne dlouhodobá. V  rámci současného trendu medicíny založené na  důkazech se malými kroky a  studiemi, které často přinášejí klinicky nevýznamné, ale statisticky významné výsledky, ustavují postupy a kombinace látek jednotlivých řad. Žádný postup není jednoznačně nejúčinnější a  stávající arzenál prostředků poskytuje stále dost stupňů volnosti – např. v terapii 1. linie lze využít až pět kombinací s předpokladem podobného dlouhodobého účinku. Při zavádění dalších léků, více z oblasti biologické léčby, je nyní naléhavá potřeba stratifikace onemocnění a relevantního výběru účinných látek. Je evidentní, že prognóza onemocnění i účinek léčby jsou dány genotypem nádorových buněk stejně jako rozsahem a lokalizací nádoru. Dosud jediný standardně využitelný biomarker KRAS umožňuje jen hrubou (binární) stratifikaci, což je stav neadekvátní rostoucímu spektru léčebných prostředků. Potřeba biomarkerů a stratifikace je v určitém rozporu se zásadou medicíny založené na  důkazech. Více stratifikace znamená ještě více studií ověřujících malé rozdíly. Nicméně na konci je prodloužené přežívání. Převzato z Farmakoterapie 5/2013.

10

v praxi

www.farmakoterapie.cz

Literatura 1W  ei AC, Greig PD, Grant D, et al. Survival after hepatic resection for colorectal metastases: a 10-year experience. Ann Surg Oncol 2006;13:668–76. 2 Tomlinson JS, Jarnagin WR, DeMatteo RP, et al. Actual 10-year survival after resection of colorectal metastases defines cure. J Clin Oncol 2007;25:4575–80. 3 Fong Y, Fortner J, Sun RL, et al. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer. Ann Surg 1999;230:309–18. 4 Pozzo C, Basso M, Cassano A, et al. Neoadjuvant treatment of unresectable liver disease with irinotecan and 5-fluorouracil plus folinic acid in colorectal cancer patients. Ann Oncol 2004;15:933–9. 5 Adam R, Delvart V, Pascal G, et al. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy: a  model to predict long-term survival. Ann Surg 2004;240:644–57. 6 Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol 2007;25:1670–6. 7 Souglakos J, Androulakis N, Syrigos K, et al. FOLFOXIRI (folinic acid, 5-fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI (folinic acid, 5-fluorouracil and irinotecan) as first-line treatment in metastatic colorectal cancer (MCC): a multicentre randomised phase III trial from the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Br J Cancer 2006;94:798–805. 8 Petrelli F, Barni S. Resectability and outcome with anti-EGFR agents in patients with KRAS wild-type colorectal liver-limited metastases: a  meta-analysis. Int J Colorectal Dis 2012;27: 997–1004. 9 Fuchs CS, Marshall J, Mitchell E, et al. Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results from the BICC-C Study. J Clin Oncol 2007;25:4779–86. 10 Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335–42. 11 Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a  randomized phase III study. J Clin Oncol 2008;26:2013–9. 12 Gruenberger B, Tamandl D, Schueller J, et al. Bevacizumab, capecitabine, and oxaliplatin as neoadjuvant therapy for patients with potentially curable metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26:1830–5. 13 Wong R, Cunningham D, Barbachano Y, et al. A multicentre study of capecitabine, oxaliplatin plus bevacizumab as perioperative treatment of patients with poor-risk colorectal liver-only metastases not selected for upfront resection. Ann Oncol 2011;22:2042–8. 14 Ciliberto D, Prati U, Roveda L, et al. Role of systemic chemotherapy in the management of resected or resectable colorectal liver metastases: a  systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Oncol Rep 2012;27:1849–5. 15 Voest EE, Snoeren N. A radomized two-arm phase II study to investigate bevacizumab in combination with capectiabine plus oxaliplatin (CAPOX) versus CAPOX alone in post radical resection of patients with liver metastases of colorectal cancer. J Clin Oncol 2011;29:Abstract 3565. 16 Pulitano C, Bodingbauer M, Aldrighetti L. et al. Liver resection for colorectal metastases in presence of extrahepatic disease: Results from an international multi-institutional analysis. Ann Surg Oncol 2011;18:1380–8. 17 Verwaal VJ, van Ruth S, de Bree E, et al. Randomized trial of cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy and palliative surgery in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:3737–43. 18 Verwaal VJ, Bruin S, Boot H, et al. 8-year follow-up of randomized trial: cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer. Ann Surg Oncol 2008;15:2426–32.

www.farmakoterapievpraxi.com

19 C  hibaudel B, Maindrault-Goebel F, Lledo G, et al. Can chemotherapy be discontinued in unresectable metastatic colorectal cancer? The GERCOR OPTIMOX2 Study. J Clin Oncol 2009;27:5727–33. 20 Cassidy J, Clarke S, Díaz-Rubio E, et al. Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26:2006–12. 21 Zhang C, Wang J, Gu H, et al. Capecitabine plus oxaliplatin compared with 5-fluorouracil plus oxaliplatin in metastatic colorectal cancer: Meta-analysis of randomized controlled trials. Oncol Lett 2012;3:831–8. 22 Colucci G, Gebbia V, Paoletti G, et al. Phase III randomized trial of FOLFIRI versus FOLFOX4 in the treatment of advanced colorectal cancer: a multicenter study of the Gruppo Oncologico Dell'Italia Meridionale. J Clin Oncol 2005;23:4866–75. 23 Fuchs CS, Marshall J, Mitchell E, et al. Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoro­ pyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results from the BICC-C Study. J Clin Oncol 2007; 25:4779–86. 24 Köhne CH, De Greve J, Hartmann JT, et al. Irinotecan combined with infusional 5-fluorouracil/folinic acid or capecitabine plus celecoxib or placebo in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer. EORTC study 40015. Ann Oncol 2008;19:920–6. 25 Pectasides D, Papaxoinis G, Kalogeras KT, et al. XELIRIbevacizumab versus FOLFIRI-bevacizumab as first-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer: a  Hellenic Cooperative Oncology Group phase III trial with collateral biomarker analysis. BMC Cancer 2012;12:271. 26 Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol 2007;25:1670–6. 27 Souglakos J, Androulakis N, Syrigos K, et al. FOLFOXIRI (folinic acid, 5-fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI (folinic acid, 5-fluorouracil and irinotecan) as first-line treatment in metastatic colorectal cancer (MCC): a multicentre randomised phase III trial from the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Br J Cancer 2006;94:798–805. 28 Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335–42. 29 Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a  randomized phase III study. J Clin Oncol 2008;26:2013–9. 30 Macedo LT, da Costa Lima AB, Sasse AD. Addition of bevacizumab to first-line chemotherapy in advanced colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis, with emphasis on chemotherapy subgroups. BMC Cancer 2012;12:89. 31 Ranpura V, Hapani S, Wu S. Treatment-related mortality with bevacizumab in cancer patients: a  meta-analysis. JAMA 2011;305:487–94. 32 Meyerhardt JA, Li L, Sanoff HK, 4th et al. Effectiveness of bevacizumab with first-line combination chemotherapy for Medicare patients with stage IV colorectal cancer. J Clin Oncol 2012;30:608–15. 33 Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a  randomized phase III study. J Clin Oncol 2008;26:2013–9. 34 Bennouna J, Sastre J, Arnold D, et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14:29–37. 35 Van Cutsem E, Köhne CH, Hitre E, et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009;360:1408–17. 36 Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A, et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009;27:663–71. 37 Maughan TS, Adams RA, Smith CG, et al. Addition of cetuximab to oxaliplatin-based first-line combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet 2011;377:2103–14.

38 T veit KM, Guren T, Glimelius B, et al. Phase III trial of cetuximab with continuous or intermittent fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (Nordic FLOX) versus FLOX alone in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: the NORDIC-VII study. J Clin Oncol 2012;30:1755–62. 39 Sobrero AF, Peeters M, Price TJ, et al. Final results from study 181: Randomized phase III study of FOLFIRI with or without panitumumab (pmab) for the treatment of second-line metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl Gastrointestinal Cancers Symposium):387. 40 Douillard JY, Siena S, Cassidy J, et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol 2010; 28:4697–705. 41 Hecht JR, Mitchell E, Chidiac T, et al. A randomized phase IIIB trial of chemotherapy, bevacizumab, and panitumumab compared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009;27:672–80. 42 Tol J, Koopman M, Cats A, et al. Chemotherapy, bevacizumab, and cetuximab in metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009;360:563–72 43 Modest D, Fischer V, Weikersthal L, et al. Folfiri plus cetuximab versus Folfiri plus bevacizumab as first-line treatment of KRAS-wildtype metastatic colorectal cancer: German AIO study KRK-0306 (FIRE-3). Ann Oncol 2013;24(Suppl 4): Abstract O-0029. 44 Tournigand C, André T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a  randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004; 22:229–37. 45 Grothey A, Sargent D, Goldberg RM, et al. Survival of patients with advanced colorectal cancer improves with the availability of fluorouracil-leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin in the course of treatment. J Clin Oncol 2004;22:1209–14. 46 Wadlow RC, Hezel AF, Abrams TA, et al. Panitumumab in patients with KRAS wild-type colorectal cancer after progression on cetuximab. Oncologist 2012;17:14. 47 Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a  phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol 2012;30:3499–506. 48 Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013;381:303–12. 49 Moorcraft SY, Smyth EC, Cunningham D. The role of personalized medicine in metastatic colorectal cancer: an evolving landscape. Ther Advances Gastroenterol 2012;6: 381–95. 50 Baldus S, Schaefer K, Engers R, et al. Prevalence and heterogeneity of KRAS, BRAF and PIK3CA mutations in primary colorectal adenocarcinomas and their corresponding metastases. Clin Cancer Res 2010;16:790–9. 51 De Roock W, Jonker DJ, Di Nicolantonio F, et al. Association of KRAS p.G13D mutation with outcome in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer treated with cetuximab. JAMA 2010;304:1812–20. 52 Zheng J, Chunxiang L, Fuyuan L, et al. EGFR gene copy number as prognostic marker in colorectal cancer patients treated with panitumumab: a  systemic review and meta-analysis. Plos One 2013;8:e 56025. 53 Baker JB, Dutta D, Watson D, et al. Tumor gene expression predicts response to cetuximab in patients with KRAS wildtype metastatic colorectal cancer. Br J Cancer 2011;104: 488–95. 54 Fornaro L, Lonardi S, Masi G, et al. FOLFOXIRI in combination with panitumumab as first-line treatment in quadruple wildtype (KRAS, NRAS, HRAS, BRAF) metastatic colorectal cancer patients: a phase II trial by the Gruppo Oncologico Nord Ovest (GONO). Ann Oncol 2013;24:2062–7. 55 Douillard JY, Oliner KS, Siena S., et al. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med 2013;369:1023–34.

v praxi 11

Aflibercept v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu MUDr. Zdeněk Linke ❙  Onkologická klinika FN Motol, Praha

Souhrn

Key words

Linke Z. Aflibercept v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu. Farmakoterapie 2014; 10(2):171–177. Metastatický kolorektální karcinom tvoří svou vysokou incidencí obrovský celosvětový zdravotní i socioekonomický problém. Základem léčby pokročilého nádoru je chemoterapie na  bázi fluoropymidinů, irinotecanu a  oxaliplatiny. Antiangiogenní biologické léky mají synergický účinek s chemoterapií v 1. a 2. paliativní linii léčby. Aflibercept má své průkazné místo v 2. linii léčby spolu s chemoterapií na bázi fluoropyrimidinů a irinotecanu po předchozím selhání 1. linie léčby. Jistě aktuální data mohou vyvolat otázky nad sousledností bevacizumabu, afliberceptu a anti-EGFR protilátek. Aflibercept inhibující stejnou cestu neoangiogeneze jako bevacizumab však jasně prokázal účinnost a  přínos i po selhání právě bevacizumabu, a proto jeho místo v léčebných režimech 2. paliativní linie je jistě plně oprávněné.

aflibercept, bevacizumab, regorafenib, angiogenesis, metastatic colorectal cancer, FOLFOX, FOLFIRI

Klíčová slova aflibercept; bevacizumab; regorafenib; angiogeneze, metastatický kolorektální karcinom; FOLFOX; FOLFIRI

Summary Linke Z. Aflibercept in the treatment of metastatic colorectal cancer. Farmakoterapie 2014;10(2):171–177. The high incidence of metastatic colorectal cancer creates a  huge healthcare and socioeconomic problem worldwide. Basic therapy of advanced tumour consists in fluoropyrimidine-based chemotherapy, irinotecan and oxaliplatin. Antiangiogenic biological preparations act synergistically with chemotherapy in first- and second-line palliative treatment. Aflibercept has earned its place in second-line therapy together with fluoropyrimidine-based chemotherapy and irinotecan after previous failure of first-line therapy. Current state of knowledge might raise questions regarding the sequence of administration of bevacizumab, aflibercept and anti-EGFR antibodies. Aflibercept, inhibiting the same neoangiogenesis path as bevacizumab, however, has clearly shown efficacy and benefit even after bevacizumab failure, and its place in second-line regimes of palliative treatment is undoubtedly fully warranted.

12

v praxi

Úvod Kolorektální karcinom se svojí vysokou incidencí je velice závažným celosvětovým problémem; v incidenci u mužů je na  3. místě a  u  žen dokonce na  2. místě, celosvětová incidence byla v roce 2008 odhadnuta na 1,2 miliony případů a celosvětová úmrtnost činí odhadem přes 600 000 případů.1 Základními chemoterapeutickými režimy pro pokročilý kolorektální karcinom jsou režimy FOLFOX a FOLFIRI s  jejich rotací během 1. a  2. paliativní linie léčby; zlatým standardem pro adjuvantní terapii zůstává režim FOLFOX.

Bevacizumab Prvním biologickým agens, které bylo využito k blokádě angiogeneze v kombinaci s chemoterapií, byl bevacizumab, humanizovaná monoklonální protilátka. Bevacizumab se váže na  cirkulující vaskulární endoteliální růstový faktor – VEGF-A; ten je členem rodiny VEGF – tj. růstových faktorů pro angiogenezi a zároveň ligandů VEGFR. Do rodiny VEGF patří tedy VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D a placentární růstový faktor (PlGF).2 Vazba bevacizumabu na VEGF-A inhibuje jen VEGF-A zprostředkovanou intracelulární signální cestu prostřednictvím receptorů VEGFR-1 a VEGFR-2.3 Bevacizumab byl schválen pro 1. linii paliativní léčby metastatického kolorektálního karcinomu v  USA v  roce 2004 v kombinaci s bolusovým 5-fluorouracilem, leucovorinem a  irinotecanem u  nepředléčených pacientů.4 V  roce 2006 byla prokázána jeho účinnost i  ve  2. linii palia­tivní léčby v  kombinaci s  oxaliplatinou, leucovorinem a  fluo­ rouracilem po  předchozí progresi na  léčbě irinotecanem s fluorouracilem i bez fluorouracilu.5 Přidání bevacizumabu k paliativní chemoterapii v 1. linii paliativní léčby metastatického kolorektálního karcinomu zlepšuje léčebné výsledky – počty léčebných odpovědí, přežití bez známek progrese i celkové přežití – v porovnání se samotnou chemoterapií; proti samotné chemoterapii kombinace chemoterapie a bevacizumabu prodlužuje celkové přežití o 52 %.4 V klinické studii III. fáze paliativní léčby 2. linie chemoterapií FOLFOX4 přidání bevacizumabu prodloužilo celkové přežití

www.farmakoterapie.cz

obrázek 1 P  roangiogenní cíle bevacizumabu, afliberceptu a regorafenibu

(Podle 32)

Bevacizumab se váže na VEGF-A a přerušuje tak jeho interakci s VEGFR-1 a VEGFR-2, aflibercept se navíc váže na cirkulující VEGF-B a PlGF. Regorafenib jako malá molekula je multikinázový inhibitor a jeho cíli jsou VEGFR-1, VEGFR-3, RAF a TIE-2 a dále mutované onkogenní kinázy KIT, RET a BRAF.

o 33 % oproti samotné chemoterapii.5 Otazná je strategie „bevacizumab po  bevacizumabu“. Nedávno byly publikovány výsledky studie III. fáze TML.6 V ní byli pacienti randomizováni pro 2. linii terapie. Podmínkou pro zařazení byla 1.  linie paliativní léčby obsahující bevacizumab – v  případě progrese na  chemoterapii FOLFOX byli pacienti léčeni režimem FOLFIRI, resp. při předchozí progresi na režimu FOLFIRI byli léčeni režimem FOLFOX, s  tím, že polovina pacientů byla i v této 2. linii paliativní léčby léčena bevacizumabem a polovina pacientů samotnou chemoterapií 2. linie. V ramenu s  pokračující léčbou bevacizumabem bylo PFS prodlouženo na 5,7 měsíce proti ramenu se samotnou chemoterapií, kde činilo 4,1 měsíce (p < 0,0001). Celkové přežití bylo lehce signifikantně delší v  ramenu s  bevacizumabem oproti ramenu se samotnou chemoterapií – 11,2 měsíce vs. 9,8 měsíce. Proto jistě není chybou podávání bevacizumabu prodloužit po  selhání 1. linie paliativní chemoterapie a ponechat jej i ve 2. linii léčby. Přesto zejména u nádorů s  nemutovaným (wild type) RAS je na  místě uvažovat ve 2. linii paliativní léčby o přidání blokátoru EGFR (panitumumabu, cetuximabu) nebo nového antiangiogenního léku afliberceptu. V adjuvantní léčbě kolorektálního karcinomu není bevacizumab indikován – studie adjuvantní léčby NSABP C-08 (1. rameno 12 cyklů chemoterapie FOLFOX6 + bevacizumab; 2. rameno 12 cyklů chemoterapie FOLFOX6) sice na počtu 2 710 pacientů prokázala 40% snížení výsky-

www.farmakoterapievpraxi.com

tu příhod (lepší EFS – event-free survival) v 1. roce a trend ke zlepšení PFS v ramenu s bevacizumabem, ale studie neprokázala zlepšení celkového přežití.7

Regorafenib Regorafenib je zatím posledním antiangiogenním protinádorovým lékem, který byl v indikaci léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu schválen. Tato malá difundující molekula je multikinázovým inhibitorem, který inhibuje nádorovou proliferaci (blokádou KIT, PDGFR a RET), nádorové mikroprostředí (blokádou FGFR a  PDGFR-β) a  také neoangiogenezi (blokádou VEGFR1–3, TIE2). Ve  dvojitě zaslepené klinické studii III. fáze CORRECT byli sledováni pacienti s progresí po léčbě na bázi fluoropyrimidinů, irinotecanu, oxaliplatiny, bevacizumabu a  pacienti s  nádorem s  nemutovaným RAS po  léčbě anti-EGFR protilátkami. Do studie bylo zařazeno 760 pacientů, kteří byli randomizováni do ramena s regorafenibem, nebo ramena s placebem – tj. s nejlepší podpůrnou péčí (BSC – best supportive care), a to v poměru 2 : 1.8 Léčebný benefit (stabilizace + léčebné odpovědi) dosahoval v  ramenu s  regorafenibem 44,8 % proti 15,3 % v ramenu s placebem (p < 0,0001). Medián PFS dosahoval v ramenu s regorafenibem 1,9 měsíce, v ramenu s placebem 1,7 měsíce, medián celkového přežití v  ramenu s  regorafenibem byl signifikantně delší,

v praxi 13

6,4 měsíce, v  ramenu s  placebem činil 5,0 měsíců (p = 0,005).

Aflibercept – obecné principy účinnosti Aflibercept (VEGF Trap) je rekombinantní solubilní fúzní protein sestávající z extracelulární domény lidského VEGFR-1 a  VEGFR-2 a  Fc části lidského IgG1.9 Tento protein váže VEGF-A, VEGF-B a  PlGF a  tím brání aktivaci VEGFR-1 a VEGFR-2 nepřítomností těchto volných ligandů. Bevacizumab naproti tomu vyvazuje pouze cirkulující VEGF-A. VEGF-A je klíčový regulátor nádorové angiogeneze a většina pokročilých malignit je spojena s  jeho vysokou expresí a narůstající sérovou hladinou.10 PlGF pravděpodobně hraje důležitou roli v angiogenezi, a při blokaci VEGF-A částečně nahrazuje jeho funkci.11 U metastatických karcinomů ledviny s dosud účinnou anti-VEGF cílenou terapií bevacizumabem přebírá indukci antiogeneze pravděpodobně právě PlGR, a jeho prudce narůstající sérové hladiny korespondují s progresí choroby na  bevacizumabu.12 Navíc i  samotný ligand VEGF-A vykazuje vyšší vazebnou afinitu k  afliberceptu než k  bevacizumabu.13 Obrázek 1 znázorňuje cíle jednotlivých antiangiogenních protinádorových molekul.

Aflibercept – preklinická data a data studií I. fáze Aflibercept vykazoval v  preklinických studiích protinádorovou aktivitu u řady nádorů – ledviny, ovaria, pankreatu a  tlustého střeva.9 Tabulka 1 dokumentuje porovnání všech tří užívaných antiangiogenních látek v léčbě pokročilého kolorektálního karcinomu. Do  iniciálních klinických studií I. fáze bylo zařazeno 47  pacientů s  pokročilými solidními nádory a  morbus Hodgkin po  absolutním vyčerpání protinádorové léčby.14 Aflibercept byl aplikován v monoterapii v dávkovém rozmezí od 0,3 mg/kg do 7,0 mg/kg, přičemž dávkovou limitací

se ukázaly ulcerace rekta a proteinurie. V kombinaci s chemoterapií byl aflibercept podáván nemocným s  různými solidními nádory společně s  chemoterapií FOLFOX4,15 s  kombinační chemoterapií s  irinotecanem, leucovorinem a fluorouracilem,16 s cisplatinou,17 gemcitabinem18 a docetaxelem.19 V  kombinaci s  chemoterapií byly u  nemocných s  pokročilým kolorektálním karcinomem zaznamenány parciální léčebné odpovědi. U nemocných s pokročilým kolorektálním karcinomem byly provedeny studie eskalace dávky afliberceptu, podávaného v kombinaci s irinotecanem, leucovorinem a 5-fluoro­ uracilem. Eskalované dávky afliberceptu 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg a 6 mg/kg byly aplikovány jako DLT (dose limiting toxicities). Při limitujících dávkách 4 mg/kg afliberceptu byly pozorovány proteinurie 3. stupně, nefrotický syndrom a syndrom trombotické mikroangiopatie, při dávkách 5 mg/kg se vyskytly stomatitidy a  ezofageální reflux 3. stupně, při dávkách 6 mg/kg byly zaznamenány febrilní neutropenie, stomatitidy 3. stupně a břišní bolest 3. stupně způsobená intestinální obstrukcí. Doporučenou dávkou afliberceptu byla dle DLT dávka 4 mg/kg v  kombinaci s  chemoterapií FOLFIRI, aplikovaná každé 2 týdny. Farmakokinetické studie prokázaly poločas eliminace volného afliberceptu 1–3 dny a  poločas eliminace komplexu VEGF s  navázaným afliberceptem cca 18 dnů.20

Aflibercept – klinická data studií II. a III. fáze Právě předchozí klinické studie II. fáze afliberceptu v kombinaci s režimem FOLFIRI u pokročilého metastatického kolorektálního karcinomu s  progresí při chemoterapii na  bázi fluorouracilu, leucovorinu a  oxaliplatiny,21–22 které vykazovaly nadějné výsledky, se staly podkladem pro uspořádání multicentrické klinické studie VELOUR. V této dvojitě zaslepené randomizované multicentrické studii III. fáze kontrolované placebem byla zkoumána kombinace chemo-

tabulka 1 P  orovnání bevacizumabu, afliberceptu a regorafenibu (Podle 32) Bevacizumab

Aflibercept

Regorafenib

Klasifikace

Rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka

Solubilní fúzní protein obsahující domény VEGFR-1 a VEGFR-2

Malá molekula multikinázového inhibitoru

Cíl molekuly

VEGF-A

VEGF-A, VEGF-B a PlGF

VEGFR-1, VEGFR-3, RAF, TIE-2, mutované onkogenní kinázy KIT, RET a BRAF

Molekulární hmotnost

149 kD

115 kD

500,83 D

Dávkování u kolorektálního karcinomu

5–10 mg/kg i. v. každé 2 týdny v kombinaci s chemoterapií FOLFOX nebo FOLFIRI

4 mg/kg i. v. každé 2 týdny v kombinaci s chemoterapií FOLFIRI

160 mg p. o. 1.–21. den ve 28denním cyklu

Nežádoucí účinky

Hypertenze, proteinurie, trombóza, hemoragie, prodloužení hojení ran, vzácně gastrointestinální perforace, zcela raritně syndrom reverzibilní posteriorní leukoencefalopatie

Hypertenze, proteinurie, hemoragie, prodloužení hojení ran, vzácně gastrointestinální perforace

Hypertenze, únava, hand-foot syndrom, hepatotoxicita, proteinurie, trombóza, hemoragie, vzácně gastrointestinální perforace, zcela raritně syndrom reverzibilní posteriorní leukoencefalopatie

14

v praxi

www.farmakoterapie.cz

terapie FOLFIRI s afliberceptem nebo placebem s randomizací v poměru 1 : 1 u pacientů po předchozí progresi pokročilého kolorektálního karcinomu při chemoterapii na  bázi fluorouracilu, leucovorinu a  oxaliplatiny.23 V  téže době byly podobně zahájeny další dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studie III. fáze – studie VANILLA u pokročilého adenokarcinomu pankreatu v 1. linii paliativní léčby s rameny gemcitabin + aflibercept vs. gemcitabin + placebo,24 studie VITAL ve 2. linii paliativní léčby pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic rezistentního vůči platině s  rameny docetaxel + aflibercept vs. docetaxel + placebo25 či studie VENICE u  nemocných s  metastatickým adenokarcinomem prostaty rezistentním vůči androgenům s  rameny docetaxel/prednison + aflibercept vs. docetaxel/ prednison + placebo.26 Tyto studie však signifikantní přínos přidání afliberceptu ke standardní užité terapii v dané linii neprokázaly. Dále proběhly klinické studie II. fáze s  afliberceptem u  nemocných s  karcinomem ovaria, gynekologickými sarkomy, maligním melanomem, karcinomem z přechodných buněk a maligním glioblastomem.27 Kombinace chemoterapie FOLFOX s afliberceptem v 1. linii paliativní léčby byla zkoušena v  klinické studii II. fáze AFFIRM. Pacienti byli randomizováni v  poměru 1 : 1 do  ramena se samotnou chemoterapií FOLFOX6, nebo do  ramena s  kombinační léčbou afliberceptem a  chemoterapií FOLFOX6. Zde však aflibercept nenaplnil očekávání. Primárním hodnoceným ukazatelem bylo PFS po 12. měsíci po zařazení – v ramenu se samotnou chemoterapií FOLFOX6 bylo ve 12. měsíci bez známek choroby 21,2 % pacientů, v ramenu s kombinací aflibercept + FOLFOX6 pak 25,8 %. Sekundární ukazatele nebyly naplněny – PFS dosahovalo v ramenu se samotnou chemoterapií 8,77 měsíce, v  ramenu s  kombinací aflibercept + FOLFOX6 8,48 měsíce, počet léčebných odpovědí (ORR) byl 45,9 % vs. 49,1 %, celkové přežití (OS) dosáhlo 22,31 měsíce vs. 19,45 měsíce.31

Další antiangiogenní látky zkoušené v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu Z dalších užitých antiangiogenních léků v terapii pokročilého kolorektálního karcinomu probíhá v současné době dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná klinická studie III. fáze I4T-MC-JVBB, v níž je ve 2. linii paliativní léčby užita chemoterapie FOLFIRI s  ramucirumabem nebo placebem, a to ve skupinách randomizovaných v poměru 1 : 1. Ramucirumab je monoklonální protilátka proti VEGFR-2, předcházely klinické studie I. a II. fáze s ramucirumabem u různých malignit.28 Dále proběhly klinické studie II. fáze léčby kolorektálního karcinomu se sunitinibem při progresi po  léčbě fluopyrimidiny, oxaliplatinou a  irinotecanem.29 Sunitinib jako blokátor VEGFR-1, -2, -3, PDGFR-α, -β, c-kit, FLT-3 a  RET je jinak schválen v  indikaci léčby pokročilého gastrointestinálního stromálního tumoru, světlobuněčného adenokarcinomu ledviny a pankreatických neuroendokrinních nádorů. Dále byl v klinické studii II. fáze ve 2. a vyšší

www.farmakoterapievpraxi.com

linii paliativní léčby zkoušen v  kombinaci s  chemoterapií irinotecanem i sorafenib, blokátor VEGFR-1, -2, 3, PDGFR-β, c-kit, FLT-3 a RET, který je v současné době schválen v indikaci léčby pokročilého světlobuněčného adenokarcinomu ledviny a hepatocelulárního karcinomu.30 Vandetanib a pazopanib nebyly v  indikaci metastatického kolorektálního karcinomu cíleně zkoušeny.

Klinická studie VELOUR – aflibercept ve 2. linii paliativní léčby v kombinaci s chemoterapií FOLFIRI Pacienti s progresí metastatického kolorektálního karcinomu po chemoterapii 1. linie na bázi oxaliplatiny, fluoro­ uracilu a leucovorinu byli randomizováni v poměru 1 : 1 do ramena s léčbou kombinací aflibercept + FOLFIRI (rameno aflibercept), nebo do ramena placebo + FOLFIRI (kontrolní rameno). Stratifikace byla prováděna podle výkonnostního stavu (WHO 0–1 vs. WHO 2) a předchozí aplikace bevacizumabu (ano vs. ne). Pacienti nad 18 let v dobrém výkonnostním stavu (WHO 0–2) byli léčeni afliberceptem v dávce 4 mg/kg i. v. v jednohodinové infuzi 1. den ve dvoutýdenních intervalech. Režim FOLFIRI sestával z dávky irinotecanu 180 mg/m2 i. v. 90 minut souběžně s  infuzí leucovorinu 400 mg/m2 i. v. 120 minut, následně byl podán bolus i. v. 5-fluorouracilu 400 mg/m2 i. v. a poté kontinuální 46hodinová infuze 5-fluorouracilu 2  400 mg/m2 i. v., to vše ve dvoutýdenních intervalech. Pro dostatečnou statistickou validitu bylo požadováno zařazení 1 200 pacientů a dosažení 863 událostí. Zařazeno bylo 1 401 pacientů a z nich bylo 1 226 pacientů randomizováno, z toho do kontrolního ramena s  placebem bylo zařazeno 614 pacientů, k 7. 2. 2011 z nich bylo 598 vyřazeno (z toho pro progresi onemocnění 437). Do ramena s afliberceptem bylo zařazeno 612 pacientů, k  7. 2. 2011 z  nich bylo 593 vyřazeno (z toho pro progresi onemocnění 305). V ramenu s afliberceptem bylo průměrně aplikováno 6,362 cyklu, v kontrolním ramenu 6,127 cyklu; medián 8 cyklů v kontrolním ramenu dosahoval délky aplikace 18,1 týdne, kdežto medián 9 cyklů v  ramenu s  afliberceptem 21,4 týdne. Medián dávkové denzity v ramenu s afliberceptem dosahoval 83 %, v ramenu s placebem 92 %. Oddálení léčebných cyklů bylo udáváno u  77,7  % pacientů v  ramenu s  afliberceptem a 69,4 % pacientů v ramenu s placebem. Ke snížení dávek onkologických léků častěji docházelo v ramenu kombinační léčby (aflibercept/placebo 16,7  % vs. 4,8  %; irinotecan 37,2 % vs. 22,6 %, 5-fluorouracil 39,1 % vs. 21,7 %). Medián doby sledování ve studii dosahoval 22,28 měsíce. Celkové přežití bylo signifikantně zlepšeno v  ramenu s  afliberceptem v  porovnání s  kontrolním ramenem – 13,50  měsíce vs. 12,06 měsíce (poměr rizik [HR]: 0,817; p  =  0,0032). Dvouleté přežití bylo také vyšší v  ramenu s afliberceptem oproti kontrolnímu ramenu – 28,0 % vs. 18,7  %. Rovněž přežití bez známek progrese (PFS) bylo signifikantně vyšší v ramenu s afliberceptem a dosahovalo 6,9 měsíce, kdežto v kontrolním ramenu s placebem bylo 4,7 měsíce (HR: 0,758; p < 0,00001). I  dosažené počty

v praxi 15

obrázek 2 K  aplanovy-Meierovy křivky (A) pro celkové přežití (OS) a (B) pro přežití bez progrese (PFS) ve studii VELOUR

(Podle 23)

A

B

Placebo + FOLFIRI

Aflibercept + FOLFIRI

Placebo + FOLFIRI

Aflibercept + FOLFIRI

OS Kaplanovy-Meierovy křivky, měsíce (95,34% CI)

PFS Kaplanovy-Meierovy křivky, měsíce (95% CI)

25% kvartil

Medián

6,83 (6,14–7,59)

7,62 (6,57–8,48)

Medián

12,06 (11,07–13,11)

13,50 (12,52–14,95)

75% kvartil

21,03 (18,92–22,80)

25,59 (22,01–31,70)

4,67 (4,21–5,36)

6,90 (6,51–7,20)

HR (95 % CI): 0,758 (0,661–0,869); log-rank p < ,0001

HR (95,34% CI): 0,817 (0,713–0,937); log-rank p = 0,0032

léčebných odpovědí (ORR) byly vyšší v  ramenu s  afliberceptem oproti kontrolnímu ramenu s placebem – 19,8 % vs. 11,1 % (p < 0,001). Zde je však nutno uvést, že celkem 165 pacientů bylo z analýzy hodnocení léčebné odpovědi vyřazeno pro neměřitelnou chorobu během výchozího hodnocení (rameno s  afliberceptem 13,2  % a kontrolní rameno 13,7 %). Obrázek 2 znázorňuje celkové přežití a  přežití bez progrese onemocnění. Obrázek 3 dokumentuje přínos pro OS a PFS z hlediska jednotlivých stratifikačních faktorů – faktor pacienta – WHO výkonnostní stupeň 1, 2 a  3, a  faktor předchozí léčby – bevacizumab ano vs. ne. Nežádoucí účinky byly hlášeny u 99,2 % pacientů v ramenu s afliberceptem a 97,9 % pacientů v kontrolním ramenu. Nežádoucí účinky stupně 3–4 byly uváděny u 83,5 % pacientů v  ramenu s  afliberceptem a  u  62,5  % pacientů v kontrolním ramenu. Nežádoucí účinky specifické pro anti­ angiogenní léky byly dle očekávání vyšší v ramenu s afliberceptem než v  kontrolním ramenu: hypertenze 3. stupně 19,1 % vs. 1,5 % (avšak s velmi dobrou reakcí na nasazenou antihypertenzní terapii), hypertenze 4. stupně jen u jednoho pacienta v ramenu s afliberceptem (0,2 %), hemoragie 3.–4. stupně 2,9 % vs. 1,7 %, arteriální tromboembolické příhody 3.–4. stupně 1,8 % vs. 0,5 %, vznik GI píštěle méně než 2 % v každém ramenu, akutní polékové reakce 3.–4. stupně 0,5 % pacientů v obou ramenech. Výskyt proteinurie 3.–4. stupně byl signifikantně vyšší v ramenu s  afliberceptem – 7,9  % (z  toho 2 pacienti s  nefrotickým syndromem) proti 1,2 % pacientů v kontrolním ramenu. Nežádoucí účinky 3.–4. stupně spojené s chemoterapií byly častější v ramenu s afliberceptem – vyskytly se průjem (19,3 % vs. 7,8 %), astenie (16,9 % vs. 10,6 %), stomati-

16

v praxi

tida a  slizniční ulcerace (13,7  % vs. 5,0 %), infekce (12,3 % vs. 6,9 %) a hand-foot syndrom (2,8 % vs. 0,5 %). Rovněž výskyt hematotoxicity 3.–4. stupně byl vyšší v ramenu s afliberceptem oproti ramenu s placebem – neutropenie (36,7  % vs. 29,5 %), trombocytopenie (3,3  % vs. 1,7 %) a febrilní neutropenie (5,7 % vs. 2,8 %). Výskyt nežádoucích účinků jako příčiny trvalého ukončení studiové terapie byl vyšší v  ramenu s  afliberceptem (26,8  %) než v  kontrolním ramenu (12,1  %). Patřily mezi ně nejčastěji astenie (3,8  % vs. 1,3  %), infekce (3,4  % vs. 1,7  %), průjem (2,3  % vs. 0,7  %) a hypertenze (2,3 % vs. 0 %). Z přidání afliberceptu měli prospěch pacienti z hlediska přežití – po 18 měsících přežívalo 38,5 % pacientů v ramenu s  afliberceptem a  30,9  % pacientů v  ramenu s  placebem, po 24 měsících přežívalo 28,0 % pacientů v ramenu s  afliberceptem a  18,7  % pacientů v  kontrolním ramenu a  po  30 měsících přežívalo 22,3  % pacientů v  ramenu s afliberceptem a jen 12,0 % pacientů v kontrolním ramenu. Je tedy nutno upozornit, že po 30 měsících od zařazení do studie přežívalo v ramenu s afliberceptem více pacientů než po 24 měsících v kontrolním ramenu – počet přežívajících pacientů po 30 měsících byl v ramenu s afliberceptem skoro dvojnásobný oproti kontrolnímu ramenu po  stejné době! Profil nežádoucích účinků byl očekávaný a stejně tak byl očekávaný i jejich vyšší výskyt v ramenu s afliberceptem, a to zejména nežádoucích účinků typických pro antiangiogenní látky. I přes nesporně vyšší toxicitu v ramenu s afliberceptem proti ramenu s placebem, která je ale většinou dobře korigovatelná, mají pacienti ve 2. linii paliativní léčby metastatického kolorektálního karcinomu bezesporu jednoznačně

www.farmakoterapie.cz

obrázek 3 P  orovnání výhod obou režimů (A) z hlediska celkového přežití (OS) a (B) z hlediska přežití bez progrese (PFS)

(Podle 23)

Vysvětlivky IVRS – interactive voice response system; PS – výkonnostní stav (performance status); ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group; HR – poměr rizik (hazard ratio)

prospěch z  přidání afliberceptu. Aflibercept je vhodným biologickým lékem pro kombinaci s  chemoterapií FOLFIRI ve  2. linii léčby zejména u  nemocných s  nádory s  mutací RAS, u kterých nelze uvažovat o přidání anti-EGFR protilá-

Literatura 1 F erlay J, Shin HR, Bray J, et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008. GLOBOCAN 2008. Int J Cancer 2010; 127:2893–917. 2 Grothey A, Galanis E. Targeting angiogenesis: progress with anti-VEGF treatment with large molecules. Nat Rev Clin Oncol 2009;6:507–18. 3 Cidón EU. The challenge of metastatic colorectal cancer. Clin Med Insight Oncol 2010;4:55–60. 4 Hurwitz H, Fehrenbacher H, Novotny W. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335–42. 5 Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 2007;25:1539–44. 6 Arnold D, Andre T, Benounna J, et al. Bevacizumab (BEV) plus chemotherapy (CT) continued beyond first progression in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) previously

www.farmakoterapievpraxi.com

tek, a lze jej podat pravděpodobně s prospěchem ve 2. linii i pacientovi, u něhož byla užita anti-EGFR protilátka v 1. linii léčby společně s chemoterapií na bázi fluoropyrimidinů a oxaliplatiny. Převzato z Farmakoterapie 2/2014.

treated BEV plus CT: Results of a  randomized phase III intergroup study (TML study). J Clin Oncol 2012;30(Suppl): Abstract CRA3503. 7 Allegra CJ, Yothers G, O´Connell MJ, et al. Phase III trial assessing bevacizumab in stages II and III carcinoma of colon: results of NSABP protocol C-08. J Clin Oncol 2011;29:11–6. 8 Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al; CORRECT Study Group. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): An international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013;381:303–12. 9 Gaya A, Tse V. A preclinical and clinical review of aflibercept for the management of cancer. Cancer Treat Rev 2012;38:484–93. 10 Ellis LM, Hicklin DJ. VEGF-targeted therapy: mechanisms of anti-tumour activity. Nat Rev Cancer 2008;8:579–91. 11 Roy H, Bhardwaj S, Babu M. Adenovirus-mediated gene transfer of placental growth factor to perivascular tissue induced angiogenesis via upregulation of the expression of endogenous vascular endotelial growth factor-A. Hum Gene Ther 2005;16:1422–8. 12 Rini BI, Michaelson MD, Rosenberg JE. Antitumor activity and biomarker analysis of sunitinib in patients with bevacizumab-

13

14

15

16

17

18

-refractory metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2008;26:3743–8. Holash J, Davis S, Papadopoulos N. VEGF-Trap: a VEGF blocker with potent antitumor effect. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:11393–8. Lockhard AC, Rothenberg ML, Dupont J. Phase I  study of intravenous vascular endothelial growth factor trap, aflibercept, in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 2010;28:207–14. Limentani SA Jr, Purdham A. A  phase I  dose escalation and pharmacokinetic (PK) study of intravenous (IV) aflibercept (VEGF Trap) plus FOLFOX4 in patient (pts) with advanced solid tumor. J Clin Oncol 2008;26:Abstract 3556. Van Cutsem E, Khayat D, Verslype C. Phase I dose-escalation study of intravenous aflibercept administered in combination with irinotecan, 5-fluorouracil and leucovorin in patients with advanced solid tumours. Eur J Cancer 2013;49:17–24. Freyer G, Isambert N You B. Phase I dose-escalation study of aflibercept in combination with docetaxel and cisplatin in patients with advanced solid tumours. Br J Cancer 2012; 107:598–603. Pantniak A, Pipas M, Rosen LS. Phase I  dose-escalation and

v praxi 17

19

20

21

22

pharmakokinetic (PK) study of intravenous (iv) aflibercept (VEGF Trap) plus weekly gemcitabine (Gem) in patients with advanced solid tumours. J Clin Oncol 2008 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition) 2008;26(May 20 Supplement):3558. Isambert N, Freyer G, Zanetta S. Phase I dose-escalation study of intravenous aflibercept administered in combination with docetaxel in patients with advanced solid tumours. Clin Cancer Res 2012;18:1743–50. Tew WP, Gordon M, Murren J. Phase 1 study of aflibercept administered subcutaneously to patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res 2010;16:358–66. Rixe O, Verslype C, Khayat D. A phase I dose escalation (DE) and pharmacokinetics (PK) study of intravenous aflibercept (VEGF Trap) plus irinotecan, 5-fluorouracil and leucovorin (I-LV5FU2) in patients with advanced solid tumors (STs). J Clin Oncol 2008;26:(Suppl):Abstract 3557. Verslype C, Spano C, Van Cutsem E. Validation of the selected dose of aflibercept (VEGF Trap) plus irinotecan, 5-fluorouracil and leucovorin (I-LV5FU2) in a phase I clinical trial of patients (pts) with advanced solid tumors (STs). J Clin Oncol 2008;26(Suppl):Abstract 14540.

18

v praxi

23 V  an Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a  phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol 2012;30:3499–506. 24 US National Institute of Health. Aflibercept compared to placebo in term of eficacy in patients treated with gemcitabine for metastatic pancreatic cancer (VANILLA). Availaible from: http://www.clinicaltrial.gov/ct2/show/ NCT00574275. 25 US National Institute of Health. A study of aflibercept versus placebo with second-line docetaxel for locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (VITAL) Availaible from: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00532155. 26 US National Institute of Health. Aflibercept in combination with docetaxel in metastatic androgen independent prostate cancer (VENICE). Availaible from: http://www.clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT0019285. 27 Teng LS, Jing KT, He KF, Zhang J, Wang HH, Cao J: Clinical application of VEGF-trap (aflibercept) in cancer treatment. J Chin Med Assoc 2010;73:449–56. 28 A study in second line metastatic colorectal cancer. Availaible

29

30

31

32

from: http://www.cancer.gov/clinicaltrials/search/view?cdrid= 684036&version=Patient. Samson B, Latreille J, Nguyen NT, et al. SUNCAP, a  phase II study with sunitinib and capecitabine in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) refractory to previous treatment 5FU/irinotecan/oxaliplatin. J Clin Oncol 2011;29 (Suppl 4):Abstract 545. Ychou M, Bouche O, Thézenas S. Final results of a multicenter Phase II trial assessing sorafenib (S) in combination with irinotecan (I) as second- or later-line treatment in metastatic colorectal cancer (mCRC) patients (pts) with KRAS-mutated tumors (mt; NEXIRI). J Clin Oncol 2011;29(Suppl):Abstract e14002. US National Institute of Health. Study of aflibercept and modified FOLFOX6 as first-Line treatment in patients with metastatic colorectal cancer (AFFIRM). Availaible from: http:// www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00851084. Jitawatanarat P, Ma WW. Update on antiangiogenic therapy in colorectal cancer: aflibercept and regorafenib. J Gastrointest Oncol 2013;4:231–8.

www.farmakoterapie.cz

Význam cíleného výběru ve všech liniích léčby pacientů pro zlepšení výsledků léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu MUDr. Igor Kiss, Ph.D.; MUDr. Jana Halámková; MUDr. Jiří Tomášek ❙  Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno

Souhrn Kiss I, Halámková J, Tomášek J. Význam cíleného výběru ve všech liniích léčby pacientů pro zlepšení výsledků léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu. Farmakoterapie 2014;10(2):229–233. Panitumumab prokázal účinnost v  klinických studiích v  1., 2., ale i  3. linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu. Analýza biomarkerů v těchto studiích ukazuje, že účinnost léčby je závislá nejen na stavu onkogenu KRAS, ale na stavu celé rodiny onkogenů RAS. Pacienti s nemutovaným (wild type) RAS dosahovali ve  studiích nejlepších výsledků, naopak pacienti s mutací RAS by v dnešní době neměli být léčeni inhibitory EGFR, protože by to jednoznačně vedlo k poškození pacienta. Klíčová slova panitumumab, EGFR inhibitory, metastatický kolorektální karcinom, RAS

Summary Kiss I, Halámková J, Tomášek J. Targeted patient selection towards better treatment results in metastatic colorectal carcinoma – confirmation in all lines of therapy. Farmakoterapie 2014;10(2):229–233. Panitumumab has shown efficacy in clinical studies of first-, second-, but also third lines of therapy of metastatic colorectal carcinoma. Biomarker analysis in these studies indicates that treatment efficacy depends not only on the oncogene KRAS status, but also on the status of the whole RAS oncogene family. Patients with non-mutant (wild type) RAS attained best results in the studies , while patients with mutant RAS should not be treated with EGFR inhibitors today as this would clearly result in damage to the patients. Key words panitumumab, EGFR inhibitors, metastatic colorectal carcinoma, RAS

www.farmakoterapievpraxi.com

Úvod Inhibitory epidermálního růstového faktoru (EGFR) patří do algoritmu léčby metastatického kolorektálního karcinomu. Farmakologické inhibice EGFR lze dosáhnout dvěma způsoby – kompetitivní inhibicí extracelulární domény nebo přímo inhibicí tyrosinkinázové kaskády. Oba tyto způsoby inhibice EGFR jsou stále velmi intenzivně zkoumány. Pokroky v diagnostice na molekulární úrovni prokázaly, že nejdůležitějším prediktivním markerem pro předpověď účinnosti léčby inhibitory EGFR  je vyloučení mutačního stavu onkogenů RAS, v případě kolorektálního karcinomu se jedná konkrétně o KRAS a NRAS. Význam stavu RAS byl plně prokázán u panitumumabu a první poznatky ukazují, že platí také pro cetuximab. Inhibitory EGFR zvyšují účinek chemoterapie, což se projevuje navýšením léčebných odpovědí (ORR), prodloužením doby do  progrese onemocnění (mPFS) a  prodloužením mediánu celkového přežití (mOS). V 1. a 2. linii jsou inhibitory EGFR podávány obvykle v kombinaci s  chemoterapií, v  pozdějších liniích i  samostatně. V praxi bychom měli mít informaci o mutačním stavu RAS již před zahájením léčby metastatického onemocnění, protože výsledek ovlivní nejen výběr 1. linie léčby (chemoterapie i biologická léčba), ale bude na něj brán zřetel při stanovení celkového algoritmu léčby.

Panitumumab v 1. linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu Ve studii III. fáze PRIME byla testována účinnost kombinace panitumumabu s  chemoterapií FOLFOX4 v  1. linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC) proti chemoterapii FOLFOX4 samotné.1 Do studie byli zařazováni pacienti s  genem KRAS bez detekované mutace (wild type – wt KRAS) i s detekovanou mutací (mt KRAS), protože v  době zahájení studie ještě nebyl prediktivní význam stavu KRAS přesně znám, a  význam mutace NRAS nebyl znám vůbec. U pacientů s wt KRAS byl medián doby

v praxi 19

do  progrese (mPFS) v  ramenu panitumumab + FOLFOX4 signifikantně delší ve  srovnání se samotnou chemoterapií FOLFOX4 (finální analýza: 10,0 měsíců vs. 8,6 měsíce; p = 0,01). Rozdíl v dosažení léčebné odpovědi (ORR) byl při finální analýze také statisticky významně lepší v  ramenu s  panitumumabem (57  % vs. 48  %; p = 0,02). Rozdíl v mOS byl 4,2 měsíce ve prospěch ramena panitumumab + FOLFOX4 (23,9 měsíce vs. 19,7 měsíce; p = 0,17)2 a v poslední analýze celkového přežití, publikováné na konferenci ASCO 2013, bylo v  ramenu s  panitumumabem celkové přežití signifikantně delší, a to o 4,4 měsíce ve srovnání se samostatnou chemoterapií (HR: 0,83; 95% CI: 0,70–0,98; p = 0,027).3 Retrospektivně byla po skončení studie doplněna předem plánovaná analýza dalších biomarkerů (tabulka 1). Hlavním cílem této analýzy bylo zhodnotit účinnost kombinace panitumumab + FOLFOX4 proti samotné chemoterapii FOLFOX4 v závislosti na mutačním stavu RAS (KRAS nebo NRAS) nebo BRAF. U  wt RAS bylo celkové přežití v  ramenu s  panitumumabem delší o  5,8 měsíce (26,0 měsíců vs. 20,2 měsíce; HR: 0,78; 95% CI: 0,62–0,99; p = 0,043), podobně bylo prodlouženo také PFS (10,1 měsíce vs. 7,9 měsíce; HR: 0,72; 95% CI: 0,58–0,90; p = 0,004). V případě mt RAS vedla kombinace panitumumab + FOLFOX4 k signifikantnímu zkrácení OS (HR: 1,25; 95%  CI: 1,02–1,55; p = 0,034) a  také PFS (HR: 1,31; 95%  CI: 1,07–1,60; p = 0,008). U  17  % pacientů, kteří měli wt KRAS v exonu 2, byla prokázána mutace v jiných exonech RAS. Stav BRAF jako prediktivní biomarker nebyl potvrzen. Další data potvrzující význam stanovení RAS pro léčbu panitumumabem plynou ze studie II. fáze PEAK, která byla zveřejněna rovněž na  konferenci ASCO 2013.4 V  této studii byla porovnávána účinnost panitumumabu v kombinaci s chemoterapií mFOLFOX6 proti bevacizuma-

bu v kombinaci se stejnou chemoterapií v 1. linii u pacientů s  mCRC wt KRAS v  dobrém výkonnostním stavu (ECOG PS  0–1). Primárním cílem bylo hodnocení PFS, jedním ze sekundárních cílů byla analýza podle biomarkerů. U  pa­ cientů s wt KRAS (exon 2) bylo PFS 10,9 měsíce v ramenu s panitumumabem a 10,1 měsíce v ramenu s bevacizumabem (HR: 0,84; 95% CI: 0,64–1,11; p = 0,22). Pokud však byla hodnocena samostatně skupina s nemutovaným RAS (wt KRAS, wt NRAS), byly výsledky PFS i  OS podstatně lepší v  ramenu s  bevacizumabem. Ve  skupině wt RAS byl dosažen v ramenu s panitumumabem medián OS 41,3 měsíce vs. 28,9 měsíce v ramenu s bevacizumabem (HR: 0,63; 95% CI: 0,39–1,02; p = 0,058). Rozdíl v  přežití více než jeden rok při přímém srovnání je významný. Medián PFS byl v případě wt RAS 13,0 měsíců v ramenu s panitumumabem a  10,1 měsíce v  ramenu s  bevacizumabem (HR: 0,66; 95% CI: 0,46–0,95; p = 0,03). Výsledek bude nutné ověřit studií III.  fáze, avšak je obdobný jako v  analýze studie III.  fáze PRIME, ve  které byl dosažen medián celkového přežití 40 měsíců ve  skupině pacientů léčených následně anti-VEGF léčbou.5

Panitumumab ve 2. a vyšších liniích léčby metastatického kolorektálního karcinomu Účinnost panitumumabu u pacientů předléčených jedním léčebným režimem byla zkoušena ve studii 20050181. Do studie bylo zařazeno 1 186 pacientů s wt KRAS metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří byli randomizováni do  ramena s  chemoterapií panitumumab + FOLFIRI, nebo samostatnou chemoterapií FOLFIRI; léčba byla podávána každé 2 týdny. Stratifikace byla provedena na základě

tabulka 1 V  liv kompletního vyšetření RAS na účinnost léčby 1. linie Studie PRIME Léčebný režim Subpopulace Přežití bez progrese Poměr rizik (vs. kontrolní rameno se samotným FOLFOX4) Celkové přežití

Panitumumab + FOLFOX4

Panitumumab + FOLFOX4

FOLFOX4

wt KRAS exon2

wt RAS

wt RAS

9,6 měsíce

10,4 měsíce (vč. kodonu 59)

7,9 měsíce

0,80

0,71

–

23,9 měsíce

26,0 měsíců

20,2 měsíce

Poměr rizik

0,83

0,77

–

Míra objektivní odpovědi

55 %

59 %

48 %

Panitumumab + FOLFOX6

Bevacizumab + FOLFOX6

Studie PEAK Léčebný režim

Panitumumab + FOLFOX6

Subpopulace Přežití bez progrese Poměr rizik (vs. kontrolní rameno s bevacizumabem + mFOLFOX6) Celkové přežití

wt KRAS exon2

wt RAS

wt RAS

10,9 měsíce

13,0 měsíců

10,1 měsíce

0,84

0,66

34,2 měsíce

41,3 měsíce

Poměr rizik

0,62

0,63

Míra objektivní odpovědi

58 %

64 %

20

v praxi

28,9 měsíce 53 %

www.farmakoterapie.cz

tabulka 2 V  liv kompletního vyšetření RAS na účinnost léčby 2. a 3. linie Analýza studie 20050181 Léčebný režim

Panitumumab + FOLFIRI

Panitumumab + FOLFIRI

wt KRAS exon2

wt RAS

wt RAS

5,9 měsíce

6,4 měsíce

4,4 měsíce

0,73

0,695

14,5 měsíce

16,2 měsíce

Poměr rizik

0,85

0,803

Míra objektivní odpovědi

35 %

Subpopulace Přežití bez progrese Poměr rizik (vs. kontrolní rameno se samotným FOLFIRI) Celkové přežití

FOLFIRI

13,9 měsíce

41 %

10 %

Panitumumab monoterapie

Nejlepší podpůrná péče

Analýza studie 20020408 Léčebný režim Subpopulace Přežití bez progrese Poměr rizik (vs. samotná nejlepší podpůrná péče) Míra objektivní odpovědi

Panitumumab monoterapie wt KRAS exon 2

wt RAS

wt RAS

12,3 měsíce

14,1 měsíce

12,0 měsíců

0,45

0,36

–

16,9 %

16,4 %

0%

celkového výkonnostního stavu (PS 0–1, 2) a  dle předléčenosti oxaliplatinou nebo bevacizumabem v  předchozím průběhu onemocnění. U pacientů s wt KRAS byl mPFS v ramenu panitumumab + FOLFIRI signifikantně delší v porovnání se samotnou chemoterapií FOLFIRI (6,7 měsíce vs. 4,9 měsíce; HR: 0,82; 95% CI: 0,69–0,97; p = 0,023). Rozdíl v dosažení ORR byl také statisticky významně lepší v ramenu s panitumumabem (36 % vs. 10 %; p < 0,0001). V parametru mOS byl výsledek také ve prospěch kombinace panitumumab + FOLFIRI (14,5 měsíce vs. 12,5 měsíce; HR: 0,92; 95% CI: 0,78–1,1; p = 0,37).6 U  pacientů předléčených chemoterapií na bázi oxaliplatiny v kombinaci s bevacizumabem byl rozdíl v mPFS ještě výraznější (6,4 měsíce vs. 3,7 měsíce; HR: 0,58; 95% CI: 0,37–0,9; p = 0,014). Obdobně lepší výsledky mPFS a  mOS byly při hodnocení podskupin pacientů na  základě stupně kožní toxicity (stupeň 2–4 vs. 0–1) nebo vs. samotný režim FOLFIRI: mPFS (7,4 měsíce vs. 4,0 měsíce vs. 5,1 měsíce), mOS (16,6 měsíce vs. 8,4 měsíce vs. 12,7 měsíce). Retrospektivně byla po  skončení studie doplněna analýza dalších biomarkerů. Hlavním cílem této analýzy bylo zhodnotit účinnost kombinace panitumumab + FOLFIRI proti samotné chemoterapii FOLFIRI v  závislosti na  mutačním stavu RAS.7 U  wt RAS bylo celkové přežití v ramenu s panitumumabem delší o 2,3 měsíce (16,2 měsíce vs. 13,9 měsíce; HR: 0,803; 95% CI: 0,629–1,024; p = 0,08), podobně bylo prodlouženo také PFS (6,4 měsíce vs. 4,4 měsíce; HR: 0,695; 95% CI: 0,536–0,903; p = 0,006). Četnost ORR činila u pacientů s wt RAS 41 % vs. 10 % ve prospěch ramena panitumumab + chemoterapie. Nežádoucí vedlejší účinky byly srovnatelné s  původní analýzou wt KRAS vs. mt KRAS (tabulka 2). Prediktivní význam stavu mutace RAS pro účinnost panitumumabu v monoterapii u značně předléčených pacientů ve 3. linii léčby prokázala retrospektivní analýza původní studie 20020408, ve  které byl randomizovaně podáván panitumumab v  porovnání s  nejlepší podpůrnou léčbou

www.farmakoterapievpraxi.com

(tabulka 2). U  pacientů s  wt RAS byla prokázána vyšší účinnost (PFS 14,1 měsíce) v porovnání s pacienty s wt KRAS (PFS 12,3 měsíce).8 Prediktivní význam RAS byl prokázán také v  případě cetuximabu na  základě rozšířené molekulární analýzy klinické studie III. fáze FIRE-3.9 Do studie FIRE-3 byli zařazováni nepředléčení pacienti s mCRC s wt KRAS, kteří byli randomizováni do ramena FOLFIRI + cetuximab, nebo FOLFIRI + bevacizumab. Prokázalo se, že pacienti s mt RAS nemají z  přidání cetuximabu k  chemoterapii FOLFIRI žádný prospěch. U pacientů s wt RAS bylo v obou ramenech dosaženo obdobné odpovědi na  léčbu (ORR) i  PFS, přežití bylo delší v ramenu s cetuximabem (33,1 měsíce vs. 25,6 měsíce; HR: 0,70; 95% CI: 0,53–0,92; p = 0,011). Nakolik byl výsledek OS ovlivněn léčbou ve 2. a vyšších liniích, je předmětem diskusí. Řadu nových poznatků přinesou výsledky a analýzy robustní studie III. fáze CALGB 80405. Do studie byli zařazeni pacienti s  mCRC wt KRAS (n = 2  900), kteří byli léčeni chemoterapií FOLFOX nebo FOLFIRI a randomizovaně cetuximabem, nebo bevacizumabem. Primárním hodnoceným parametrem ve  studii je celkové přežití, sekundárně jsou hodnoceny ORR, mPFS a dosažení resekability u neresekabilních metastáz. Studie by mohla přinést odpověď na otázku optimální sekvence chemoterapie v  kombinaci s  bevacizumabem nebo cetuximabem. První výsledky budou prezentovány na konferenci ASCO v květnu v roce 2014. Složení 1.  linie léčby bude důležité pro složení následujících linií léčby metastatického kolorektálního karcinomu.

Závěr Výsledky studií PRIME, PEAK a FIRE-3 ukazují, že zařazení inhibitoru EGFR do  1.  linie vede u  wt RAS nádorů ke zlepšení výsledků léčby. Panitumumab je možné podávat v 1. linii v kombinaci s režimem FOLFOX, zatímco do kom-

v praxi 21

binace s cetuximabem se na základě dosavadních studií zdá být vhodnější režim FOLFIRI; kombinace s FOLFOX je méně vhodná. Analýza biomarkerů ve  studiích 2050181 a  20020408 navíc ukazuje, že léčba inhibitory EGFR je u wt RAS nádorů účinná i ve vyšších liniích. Naopak pacienti s  mt  RAS by v  dnešní době neměli být léčeni inhibitory EGFR, protože by to jednoznačně vedlo k poškození (zhoršení výsledků léčby, zbytečná toxicita inhibitorů EGFR) a v neposlední řadě by byly mrhány značné finanční prostředky. Výsledky zohledňující přítomnost mutace onkogenů RAS byly promítnuty do změny SPC obou inhibitorů EGFR Literatura 1D  ouillard JY, Siena S, Cassidy J, et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME Study. J Clin Oncol 2010; 28:4697–705. 2 Douillard JY, Siena S, Cassidy J, et al. Final results from PRIME: Randomized phase III study of panitumumab (pmab) with FOLFOX4 for first line metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 2011;29(Suppl):3510. 3 Douillard JY, Siena S, Tabernero J, et al. Overall survival (OS) analysis from PRIME: randomized phase 3 study of panitumumab (pmab) with FOLFOX4 for 1st-line Metastatic Colorectal Cancer (mCRC). J  Clin Oncol 2013;31(Suppl): Abstract 3620.

22

v praxi

a českých i mezinárodních guidelines. Doporučení National Comprehensive Cancer Network (NCCN) i  České onkologické společnosti (ČOS – Modrá kniha) vyžadují vyšetření onkogenů RAS před zahájením léčby inhibitory EGFR, ak­ tuálně však by měl být stav RAS vyšetřen před zahájením 1. linie léčby. Ještě dále zachází ve svém stanovisku Pracovní skupina pro kolorektální karcinom německé onkologické společnosti, která doporučuje u pacientů s wt RAS mCRC zvážit v 1. linii primární nasazení inhibitorů EGFR vzhledem k přínosu pro celkové přežití pacientů.

4 S chwartzberg LS, Rivera F, Karthaus M, et al. Analysis of KRAS/ NRAS mutations in PEAK: A  randomized phase II study of FOLFOX6 plus panitumumab (pmab) or bevacizumab (bev) as first-line treatment (tx) for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 2013; 31(Suppl):Abstract 3631. 5 Peeters M, Douillard JY, Siena S, et al. Impact of postprogression anti-vascular endothelial growth factor-containing therapy on survival in patiens with metastatic colorectal cancer: Data from the PRIME study. Presented at congress Markers in Cancer: A  joint meeting by ASCO, EORTC and NCI (with Diagnostic Development Tutorial on 5–7 November 2013), Brussels, Belgium, poster MC13-0024. 6 Peeters M, Price TJ, Cervantes A, et al. Final results from a  randomized phase 3 study of FOLFIRI+-panitumumab for second-line treatment of metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2014;25:107–16.

Převzato z Farmakoterapie 2/2014. 7 P eetera M, Oliner KS, Price TJ, et al. Analysis of KRAS/NRAS station in the Phase 3  20050181 Study of panitumumab + FOLFIRI vs FOLFIRI as second-line treatment for metastatic colorectal cancer. Presented at congress ASCO GI on January 2014, San Francisco, USA. 8 Patterson SD, Peeters M, Siena S, et al. Comprehensive analysis of KRAS and NRAS mutations as predictive biomarkers for single agent panitumumab (pmab) response in a randomized, phase III metastatic colorectal cancer (mCRC) study (20020408). J Clin Oncol 2013;31(Suppl):Abstract 3617). 9 Stintzing S, Jung A, Rossius L, et al. Analysis of KRAS/NRAS and BRAF mutations in FIRE-3: A  randomized phase III study of FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab as first-line treatment for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mCRC) patiens. The European Cancer Congress 2013: Abstract 17.

www.farmakoterapie.cz

®