69. Patológus Kongresszus Siófok 2010. szept. 30 - okt. 2.
KRÓNIKUS MYELOID LEUKAEMIA Tegnap és ma
Csomor Judit
1000
BCR-ABL%
100
81%
10 1
0,22%
0,16%
0,1
0,08%
0,01 0% 0,001 2005. szept.
2006. febr.
2006. máj.
2006. okt.
2007. jan.
0% 2007. ápr.
Történet
CML – tegnap és ma 2010. Patológus Kongresszus Siófok Csomor Judit
Wirchow 1850
Bennett
Erlich Lisauer
1900 Pusey
Minot 1950
Goldman Damashek Goldman
Nowell & Hugenford
Melo
Rowly
Druker Ben-Neirach 2000
Történet
1846 Rudolph Wirchow Weißes Blut
CML – tegnap és ma 2010. Patológus Kongresszus Siófok Csomor Judit
1852 John Hughes Bennett Leukocythaemia -White cell blood
Történet
1880 Paul Erlich Krónikus myeloid leukaemia
CML – tegnap és ma 2010. Patológus Kongresszus Siófok Csomor Judit
Morfológia
CML – tegnap és ma 2010. Patológus Kongresszus Siófok Csomor Judit
~ 1925 A betegség definiálása, prognosztikus tényezők meghatározása
2 vagy 3 fázisú betegség. Krónikus fázisban megtartott érésű granulopoetikus hyperplasia, éretlen sejtek a periférián, máj és lép infiltráció, accerelalt fázison keresztül 4-5 éven belül akut myeloid leukaemiába transzformálódik, és a beteg halálát okozza.
~ 1950 Jamshidi tű – csontvelő biopszia
Cytogenetika
CML – TÖRTÉNET 2010. Patológus Kongresszus Siófok Csomor Judit
1960. Peter Nowell és David Hungerford Philadelphia kromoszóma
1973. Janett Rowley t(9;22) (q34;q11)
Molekuláris genetika
CML – tegnap és ma 2010. Patológus Kongresszus Siófok Csomor Judit
1970-90. Abelson, Goff, Reddy, Shields, Klein, Heisterkampbernards, Groffen, Ben-Neirah, Konopka, Canani, Fialkov,Grosveld és még sokan mások
BCR (22q11)
←cent
alternatív exonok 2
1
34
5 678
9 10 11-15 16
e1
17 18 19 20 21 22 23
b2 b3 m-bcr
c1 c4
tel→ →
µ-bcr
M-bcr
ABL (9q34) 1b
1a
←cent
2 3 4 5 6 7 8
9 10
11 tel→ →
a2 a3 töréspontok régiója
e1-a2
M
b3-a2
1 11
b2-a2 c1-a2
16
12
13
11
12
17
18
14 13 19
2
3
ALL (~95%)
2
3
CML (~55%)
2
3
CML (~40%)
2
3
CML (ritka)
Molekuláris háttér
CML – tegnap és ma 2010. Patológus Kongresszus Siófok Csomor Judit
bcr-abl fehérje – aktív tirozinkináz
BCR-ABL CBL CRK P
P
GRB-2 SOS
PI3K
P Ras
AKT
P
P
Raf-1 P Mek1
P MAPK
Vinculin Bcl-2
Antiapoptózis
MYC
JUN P
Proliferáció
ERK
P
FAK F-aktin
P Talin
Sejtadhézió
Krónikus myeloid leukémia
CML – tegnap és ma 2010. Patológus Kongresszus Siófok Csomor Judit
CML
Kromoszóma eltérés
t(9;22)= Philadelphia kromoszóma
DNS
BCR-ABL fúziós gén a 22-es kromoszómán (és ABLBCR reciprok fúziós gén a derivált 9-es kromoszómán)
mRNS
e13a2 vagy e14a2 fúziós transcriptum
fehérje
bcr-abl fehérje – apoptosist gátló, mitotikus aktivitást fokozó, szelekciós előnyt biztosító, genetikai instabilitást okozó, onkogén, konstitutívan aktív tirozinkináz
Betegség
CML - elsősorban a granulopoesis kóros hyperplasiája, bi / trifázisos, progresszív lefolyású megbetegedés, transzformáció AML-be / csontvelő elégtelenség
Etiológia
CML – tegnap és ma 2010. Patológus Kongresszus Siófok Csomor Judit
Anafázis – az osztódási orsóban a 9-es és 22-es kromoszómák szomszédok Murphy?
Terápia
CML – tegnap és ma 2010. Patológus Kongresszus Siófok Csomor Judit
1850
arzén
irradiáció
1950 busulphan
1900
mustárnitrogén hydroxiurea interferon alfa
csontvelő transzplantáció
1992 tirozinkináz gátlók
Terápia
CML – tegnap és ma 2010. Patológus Kongresszus Siófok Csomor Judit
CGP57148B: phenylaminopyrimidine derivát STI-571 Glivec Imatinib mesylate
N N
TK inhibitory activity StabilityTK toinhibitor hydrolysis Stabilizátor
H
H
N
N
oldhatóság
N N O 1992 Brien Druker
Cellular permeability
N permeabilitás
Batch 1: mg, 26 August 1992 gátolja a c-Abl, c-kit and PDGFR 331 tirozinkinázokat
vízben oldódó, szájon át szedhető szer nem mutagén
Hatásmechanizmus
CML – tegnap és ma 2010. Patológus Kongresszus Siófok Csomor Judit
Bcr-Abl
Bcr-Abl
Substrate
Substrate
P P P
Y Imatinib
ATP P
Foszfát csopot tirozin
Terápia
CML – tegnap és ma 2010. Patológus Kongresszus Siófok Csomor Judit
Hammersmith study
John M. Goldman
1.0
Survival of 224 patients who received first line imatinib therapy therapy in Hammersmith Hospital (20002008)
.9 .8
Survival
.7 .6 .5
Survival for 246 patients treated with IFNa (1986-1994)
.4 .3 .2 .1 0.0 0
2
4
6
8
10
12
14
Time from diagnosis (years)
16
18
20
Terápia
CML – tegnap és ma 2010. Patológus Kongresszus Siófok Csomor Judit
Hammersmith study
John M. Goldman
Terápia
CML – tegnap és ma 2010. Patológus Kongresszus Siófok Csomor Judit
Imatinib rezisztencia Fő kategóriák: Primer / Intrinsic rezisztencia Szekunder / Szerzett rezisztencia - Alacsony intracellularis gyógyszerkoncentráció a1 glycoproteinhez kötődés a plazmában MDR1 overexpresszió - Bcr-abl fokozott expressziója Amplifikáció
- Klonális evolúció Új kromoszóma abnormalitások kialakulása
- Mutációk kialakulása az abl kináz domainban Nilotinib
Dasatinib
Terápia
CML – tegnap és ma 2010. Patológus Kongresszus Siófok Csomor Judit
CML – Terápiával szembeni rezisztencia In vitro gyógyszerteszt
In vivo gyógyszerteszt Mutáció Q252H Y253H E255K/V V299L T315I T315A F317L/I F359V/L
Dasatinib
Nilotinib
Terápia
CML – tegnap és ma 2010. Patológus Kongresszus Siófok Csomor Judit
Követés
CML – tegnap és ma 2010. Patológus Kongresszus Siófok Csomor Judit
Betegség>1012 sejt
haematológiai remisszió C
cytogenetikai remisszió
C
molekuláris remisszió 1 ml vér Érzékenység 10-6
=<106 sejt
gyógyulás
C
I. Pat. Haem. Lab.
CML – tegnap és ma 2010. Patológus Kongresszus Siófok Csomor Judit
Vér és csontvelő cytologia, hisztológia
Metafázis cytogenetika, metafázis FISH, interfázis FISH
RT-PCR, szekvenálás
I. Pat. Haem. Lab.
CML – tegnap és ma 2010. Patológus Kongresszus Siófok Csomor Judit
BCR-ABL RT-PCR vizsgálatok száma
Beküldő Kórházak NyugatMagyarország
Budapest
KeletMagyarország
SE I. Belgyógyászat
Győr
Eger
SE II. Belgyógyászat
Kaposvár
Kecskemét
SE III. Belgyógyászat
Székesfehérvár
Miskolc
Szent Rókus Kórház
Szombathely
Szolnok
ÁEK
Tatabánya
Gyula
Veszprém
~256 beteg
I. Pat. Haem. Lab.
CML – tegnap és ma 2010. Patológus Kongresszus Siófok Csomor Judit
Esetismertetés - betegkövetés 1
2
1000
1000 95%
111%
100 21,26% 1,32%
11% 1
3,2%
0,37% 0,44% 0,2%
2,74%
0,8%
1%
BCR-ABL%
10 0,3%
0,1 0,1% 0,01
2005. ápr.
3
2005. szept.
14% 2005. nov.
2006. febr.
0% 2006. máj.
2006. szept.
2007. jan.
2007. ápr.
2007. júl.
2007. okt.
2008. jan.
2008. máj.
10 0,16%
0,1
0,08%
0,01 0% 0,001 2005. szept.
2006. febr.
2006. máj.
2006. okt.
2007. jan.
0,1% 0,04%
0% 2007. ápr.
2005. aug.
2005. nov.
2006. máj.
2007. máj.
1000 100
0,22%
1,25%
0,1
2005. ápr.
81%
1
1,34% 1
0,001
2008. szept.
4
1000 100
10
0,01
0% Ph+
BCR-ABL%
0,001
80% 16%
BCR-ABL%
BCR-ABL%
100
77% 72%
114%
35%
10 1 0,1 0,01 0,001 2005. máj.
2006. febr.
2006. szept.
2007. máj.
Esetismertetés
CML – tegnap és ma 2010. Patológus Kongresszus Siófok Csomor Judit
5.
400 mg imatinib
600 mg imatinib
Interferon α
Esetismertetés
1000
CML – tegnap és ma 2010. Patológus Kongresszus Siófok Csomor Judit
Imatinib terápia
Dasatinib terápia
65%
BCR-ABL%
100
70%
43%
10 1,53% 1 Y253H
Normál
Y253H
0,1 0,1%
Mutáns nukleotid
0,01 Mutáns nukleotid
0%
0,001 2004. ápr.
2004. okt.
2006. ápr.
2007. febr.
2007. máj.
2007. okt.
A molekuláris vizsgálatok szerepe CML-ben
CML – tegnap és ma 2010. Patológus Kongresszus Siófok Csomor Judit
- „Szűrés” - diagnózis felállítása
-
Kezelés monitorozása: CCyR-t követően használható módszer A kezelés korai fázisában a reakció típusa megjósolja a terápia hatásosságát Rezisztens betegek azonosítása Rezisztencia mutációk meghatározása A második generációs gyógyszerválasztásához ad segítséget Compliance ellenőrzés
Jövő
CML – tegnap és ma 2010. Patológus Kongresszus Siófok Csomor Judit
Imatinib rezisztencia esetén a gyógyszerváltás optimális ideje?
?
Rezisztens betegek?
Blasztos krízissel kezdődő betegség?
Elsővonalbeli terápia?
Komplett molekuláris válaszban dózisredukció, intermittáló kezelés?
Érzékenyebb követés?
Csontvelőtranszplantáció helye?
Matolcsy András, Rajnai Hajnalka, Csomor Judit, Csernus Balázs, Szepesi Ágota, Balogh Zsófia, Tímár Botond, Bödör Csaba, Csizmadia Annamária, Benyó Ilona, Fekete Erika, Bárányné P. Adrienne, Horváth Dorottya
