Kiralitás és aszimmetrikus katalízis
Mika László Tamás
[email protected]
Köszönet Prof. Bakos Józsefnek (Pannon Egyetem, Szerves Kémia Tanszék) az előadás összeállításához nyújtott segítségéért
ZÖLD KÉMIA
A kémiai termékek tervezését, termelését és felhasználását irányító 12 alapelv egységes alkalmazása, melyek eredményeként csökken vagy megszűnik a környezetre veszélyes anyagok előállítása és felhasználása. A 9. alapelv Reagensek helyett katalizátorok alkalmazását kell előtérbe helyezni.
Anastas, P. T. & Warner, J. C. Green Chemistry: Theory and Practice, Oxford University Press, Oxford, 1998.
1
KIRALITÁS
KIRALITÁS A TEMPLOMOKBAN
2
OPTIKAI TISZTASÁG
Convolvulus arvensis Lonicera sempervirens Mezei szulák
Lonc
A CSIGÁK IRÁNYULTSÁGA
3
RACÉM
KISZIMATOLHATÓ KIRALITÁS
LIMONÉN
(S) citrom illat
(R) narancs illat
4
ÍZLELHETŐ KIRALITÁS
ASZPARTÁM (E951)
ASZPARAGIN O H2N
OH O
H2N
H
(S) keserű O H2N
OH O
H
NH2
(R) édes Az aszpartám 190-szer édesebb a szacharóznál
METOLACHLOR – DUAL® A gyomírtószerek alkalmazása kulcsszerepet tölt be a megfelelő terméshozamok elérésében. De ehhez hány izomert kell kiszórni a földekre?
(Rax, 1R)
Hogyan segíthet egy jó megtervezett katalizátor?
(Sax, 1R)
(Rax, 1S)
(Sax, 1S)
Aktív sztereoizomerek H-U. Blaser Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 17.
~ 500g/ha
5
EGY JÓL TERVEZETT KATALIZÁTOR CSÖKKENTI A MELLÉKTERMÉKEK MENNYISÉGÉT Ir/Xyxliphos
Ar:
m,m-dimetil-fenil
Szubsztrát / katalizátor = 1 000 000 TOF = 1 800 000 h-1 1 g katalizátor à 1 t termék à 2000 ha Hans-Ulrich Blaser Application of Iridium Catalysts in the Fine Chemicals Industry in Iridium Complexes in Organic Synthesis. Eds. L. A. Oro and C. Claver, 2009 WILEY-VCH, Weinheim
EGY SZÉNATOM KULCSSZEREPE O
O C
N
N
O
C
O
NH
NH
O
O
O
O
(R)-Thalidomide
(S)-Thalidomide
tükörtengely
O
O H
N
O
O NH
C
HN O
H C
O
N
O
O H
R1
R2
R: rectus
H C
C R3
gyógyhatású
R2
R3
R1
S: sinister
Születési rendellenesség
6
A SZÜLETÉSI RENDELLENESSÉG Az 50-es évek végén Nyugat-Németországban Contergan néven forgalmazták, recept nélkül kapható nyugtatóként. 1961-ben betiltották. Sokat a modern idők egyik legnagyobb orvosi tragédiájának tartják.
1964-ben a Jeruzsálemi Héber Egyetem kórházában felfedezték, hogy a szer javít a leprában szenvedő betegek állapotán. 1998-ban az FDA is jóváhagyta a szer lepra elleni használatát
ELTÉRŐ BIOLÓGIAI HATÁSÚ VEGYÜLETEK DOPA
HO
O HO
H
HO
OH
H
HO
NH2
(S)-2-amino-3-(3,4 dihydroxyphenyl)propanoic acid
O OH NH2
(R)-2-amino-3-(3,4dihydroxyphenyl)propanoic acid
(S): vérnyomás szabályozó
(R): nincs hatás
PROPANOLOL
NHiPr
O HO
H
NHiPr
O HO
H
(S)-1-(isopropylamino)-3-(naphthalen-1-yloxy)propan-2-ol (R)-1-(isopropylamino)-3-(naphthalen-1-yloxy)propan-2-ol
(S): szivritmuszavar
(R): fogamzásgátló
7
GYÓGYSZEREK KIRALITÁSA ÉS SZÁRMAZÁSA
Természet és félszintetikus 147
Akirális 2
Optikailag tiszta formában forgalmazva 119
Királis 145
Racém formában forgalmazva 8
Gyógszerek 668 Akirális 269 Szintetikus 521
Optikailag tiszta formában forgalmazva 110
Királis 252
Racém formában forgalmazva 140
Millership, J.S., Fitzpatrick, A.; Chirality, 1993, 5, 573-576
NÖVÉNYVÉDŐSZEREK KIRALITÁSA ÉS SZÁRMAZÁSA
Természetes 13 Növényvédőszerek 550
Királis 13
Nem királis 447 Szintetikus 537
Optikailag tiszta formában forgalmazva 13
Optikailag tiszta formában forgalmazva 9
Királis 90 Racém vagy izomer elegyként forgalmazva 83
8
ENANTIOMER TÖBBLET ee (enantiomeric excess)
R−S ⋅100% R+S
ee =
R (50)
S (50)
ee =
50 − 50 ⋅100% = 0% 50 + 50
ee =
75 − 25 ⋅100% = 50% 75 + 25
ee =
95 − 5 ⋅100% = 90% 95 + 5
racém
R (75)
S (25) racém
R (95)
5
ÉRTÉKNÖVEKEDÉS Raney-Ni O
O
100°C, 100 bar H2
OH
0.032 €/1g Arány: 1
OH
3.8 €/1g 118
(S,S)-TA-NaBr-MRaney-Ni O
100°C, 100 bar H2
O
OH
OH
(2S,4S)-pentane-2,4-diol
0.032 €/1g Arány: 1
118.6 €/1g 3706
(R,R)-TA-NaBr-MRaney-Ni O
100°C, 100 bar H2
O
OH
OH
(2R,4R)-pentane-2,4-diol
0.032 €/1g Arány: 1
74.3 €/1g 2320 OH
OH COOH
TA: Tartaric acid (borkősav)
HOOC
COOH HOOC
OH
S,S
OH
R,R
9
AZ ASSZIMMETRIKUS SZINTÉZISEK JELENTŐSÉGE 2001-es Kémiai Nóbel-díj
William Knowles (1917-2012) Monsanto Missouri, USA
Ryoji Noyori (1938- ) Nagoya University Japan
Berry Sharpless (1941- ) Scripps Research Inst. La Jolla, CA, USA
ASSZIMMETRIKUS REDUKCIÓ Aminosavak, aminok, alkoholok és β-amino-alkoholok előállítása
prokirális szubsztrát
Királis termék
R3
R1
H
X
H2 vagy hidrogén donor
C
katalizátor R2
R3 X ∗
R1
C
H R2
X: C(H), O, N HOGYAN VISSZÜK A KIRÁLIS INFORMÁCIÓT A RENDSZERBE ? Katalizátor: királis információ hordozója
10
ASZIMMETRIKUS KATALIZÁTOR
KORAI EREDMÉNYEK
ClRhL3
COOH
20-25 bar H2, 25-80°C α-fenil-akrilsav
P L:
Ph
COOH ee: 15% (R)-2-fenilpropionsav
Pr CH3
W. S. Knowles, M. J. Sabacky Chem. Commun. 1968, 1445
[RhCl(1,5-hexadién)]2 1 bar H2, 25°C oldószer: benzol
ee: 7-8% (S)-2-fenilbután
α-fetilsztirol
P L: Ph
Pr CH3
L. Horner, H. Siegel., H. Bühte Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1968, 7, 942
11
„NÉHÁNY” A ~3000 ISMERT KIRÁLIS LIGANDUMOKBÓL
Dr. Jan C. Lennon (Dowpharma), Process Aspects of Asymmetric Hydrogenation SCI Process Development Symposium 5th-7th December 2007
A SZUBSZTRÁTUM KOORDINÁCIÓJA re-si
si-re +kat* H
O O C
O O C
NH C CH3 C
H
H
C H
C
H2
O C
H
+kat* NH C CH3 O
H O
H2
O C C
NH C CH3 H
O
H C H
H
(R)-termék
(S)-termék
• A királis katalizátor különbséget tesz a szubsztrátum két oldala között • A fémkomplex nem egyforma valószínűséggel koordinálódik az ún. “re-si” és “si-re” oldalról (enantiotóp felületek diszkriminált koordinációja) • Ha a molekula a jobb, azaz “re-si” oldalával kötődik a katalizátorhoz, akkor a cis-addicióval lejátszódó reakcióban az (S)-termék keletkezik, ellenkező esetben az (R)-módosulat. Cs. Hegedűs, I. Gergely, H. Gulyás, J. Madarász, Á. Szöllősy, J. Bakos Magyar Kémiai Folyóirat, 2007, 153.
12
KIRÁLIS LIGANDUMOK OCH3
OCH3
H3CO
P
Ph
H
P P
CH3
H3C
O
H3C
O
O O
CH2PPh2
O O
OPh
PPh2
CH2PPh2
O
H
1 PAMP
2 DIPAMP
R
R'
PPh2
PPh2
PPh2
3 DIOP
4 Phenyl-b-GLUP Ph2P
P PPh2
PPhAr
PPh2
Fe
5a R=R'=CH3 Chiraphos 5b R=H, R'=CH3 Prophos 5c R=H, R'= c-hexyl Cycphos
6a Ar=Ph BDPP 6b Ar=m-C6H4SO3-Na+
CH2PPh2
N O tBuO
8 BPPM
7 Joshiphos
(RO)2PO H O
P
PPh2
P
P CH3
CH3
PPh2
CH3 O
P
H CH3
9 BINAP
12 R=3,3'-dimethyl2,2'-biphenyl
11 PennPhos
10 Duphos
OP(O R)2
Amrani, Y., Lecomte, L., Sinou, D., Bakos, J., Tóth, I., Heil, B.: Organometallics 1989, 8, 542. Bakos, J., Heil, B., Markó, L: J. Organometal. Chem.1983, 253, 249., W. S. Knowles Acc. Chem. Res. 1983, 16, 106
L-DOPA SZINTÉZIS O HO HO
O HO
[Rh(COD)L]
OH NHAc
OH NH2
HO
3,4-dihydroxy-L-phenylalanine (L-DOPA)
Me
Me P
P
28% ee
OMe
Me
P
32% ee
58% ee
OMe
Me
P
88% ee
OMe P
Rh
P OMe
(R,R)-DiPAMP-Rh komplex, 95% ee W. Knowles Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1998.
13
TAKASAGO L-MENTOL SZINTÉZIS ((S)-BINAP)2RhI(ClO4)
Li, Et2NH
NEt2
NEt2
(R)-citronellal enamine, >95% ee
diethylgeranylamine
myrcene
Ph2 P P Ph2
H3O+
NEt2
CHO
Rh
Ph2 P
ClO4-
P Ph2
ZnBr OH
Oldószer: THF hőmérséklet: 80°C subsztrát/kat. = 8000 TON = 300 000
H2 RaneyNi
OH (-)-Menthol
Takasago (-)-menthol üzeme (1984 Február). Balról jobbra, K. Tani, H. Takaya, R. Noyori, S. Otsuka, S. Akutagawa, és H. Kumobayashi.
S.Otsuka and K.Tani, Synthesis, 1991, 665.; R. Noyori Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2008.
ATROPIZOMEREK SZERKEZETE Atropizoméria: gátolt rotáció, sztérikus okok miatt a két rotamer nem tud egymásba alakulni
Biaril atropizomer Biaril atropizomer vázváz
Θ OPAr2 OPAr2
P
β
P
OPAr2 OPAr2
Arilszubsztituensek Aril szubsztituensek
M
14
(S)-BINOL-ALAPÚ DIFOSZFINITEK ÉS Rh-KOMPLEXEINEK SZINTÉZISE
R2NPCl2
PCl3 + R2NH
OH
Ar2PCl
OH
ArMgBr
R2NPAr2
+
Ar2 OP
-
OPAr2
(L)2Rh BF4
OPAr2
L = COD
HCl(g)
OP Ar2
ClPAr2
+
-
Rh (L)BF4
Ar =
OPAr2 OPAr2 F3C
CF3
CF3
OCH3
Gergely, I., Hegedüs, C., Madarász, J., Szöllősy, Á., Monsees, Bakos, J.: Tetrahedron: Asymmetry 2507 (2004)
(S)-BINOL-ALAPÚ DIFOSZFINITEK ÉS Rh-KOMPLEXEINEK SZINTÉZISE H2
CH3OOC
[Rh(COD)2]BF4 + L*
COOCH3
CH3OOC
COOCH3
Ar= OPAr2 OPAr2
F3 C
E.e. (%): Reakcióidő (min):
CF3
OCH3
CF3
50.9
65.6
81.3
81.0
93.8
90
30
17
10
14
Ar=
OPAr2 OPAr2
F3 C
E.e. (%): Reakcióidő (min):
CF3
51.6 90
OCH3
CF3
72.9 20
89.5 7
91.5 9
93.9 5
_____________________________________________________________________________________________________________________
Reakciókörülmények: Oldószer CH2Cl2, 22 °C, p(H2) = 20 bar, P/Rh = 2.2, S/C = 500. I. Gergely, C. Hegedüs, Á. Szöllősy, A. Monsees, T. Riermeier, J. Bakos, Tetrahedron Lett. 44, 9025 (2003)
15
DIFOSZFINITEK ELEKTRONIKUS HATÁSA COOCH3
COOCH3
NHCOCH3
NHCOCH3
[Rh(COD)2]BF4 + L
Ar= OPAr2 OPAr2
F3 C
CF3
OCH3
CF3
E.e. (%):
30.9
48.7
92.5
95.4
98.6
Reakcióidő (min):
105
50
25
13
6
_________________________________________________________________________________________________
Reakciókörülmények: szubsztrátum/katalizátor = 500, p(H2) = 7 bar, szobahőmérséklet, oldószer CH2Cl2. I. Gergely, C. Hegedüs, Á. Szöllősy, A. Monsees, T. Riermeier, J. Bakos, Tetrahedron Lett. 44, 9025 (2003)
16
