Készítette: A Reumatológiai és Fizioterápiás Szakmai Kollégium

Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja A biológiai terápiák gyulladásos reumatológiai betegségekben történő alkalmazásáról (1. módosított változat) Készítette: A Reumatológiai és Fizioterápiás Szakmai Kollégium

I. Alapvető megfontolások 1. A biológiai terápia jelentősége – a protokoll indoklása, felépítése és folyamatos bővítése A biológiai terápiák elmúlt évtizedbeli fejlődése és térhódítása a géntechnológiának köszönhető. Az, hogy ez a terápia az orvostudomány számos ágában (onkológia, hematológia, immunológia) a célzott terápia lehet, a molekuláris patomechanizmusok mélyebb megismerésének következménye. Az ízületi gyulladás kezelésében a biológiai terápia az oksági láncolat legkorábbi pontjain avatkozik be, így legalábbis megközelítően oki terápiának tekinthető. A biológiai terápia a reumatológiában lényegi áttörést jelent, mert minden eddiginél hatásosabban csökkenti a gyulladás aktivitását, hosszú távra lefékezi az anatómiai progressziót, sőt, amire eddig nem volt példa, a synovitis okozta csontpusztulás javulásához, az eróziók kitelődéséhez, azaz gyógyuláshoz vezet. Spondylitis ankylopoeticában (Bechterew-betegség) a betegség aktivitásának érdemi csökkentése és a progresszió fékezése eddig a hagyományos gyógyszerekkel nem volt lehetséges, a biológiai terápia, ezen belül a tumor-nekrózis faktor gátlása (TNF-blokád) ezt a lehetőséget nyitja meg. Nem véletlen tehát, hogy az Európai Reumatológiai Szövetség elnöke levélben fordult az Európai Bizottság elnökéhez, sürgetve a reumatológiai betegségek kutatásának, kezelésük fejlesztésének támogatását, a biológiai terápiához való hozzáférés javítását az Európai Unióban. A gyulladásos reumatológiai betegségek jelentős része poliszisztémás, több szervrendszert érintő autoimmun betegség. Az ízületek gyulladása szinte valamennyiben megtalálható (arthritis). Számos betegségben az arthritis (és a gerinc gyulladása, spondylarthritis) dominál, szintén autoimmun jelenségek kíséretében. A biológiai terápiák valamely válfaja már alkalmazásra került a poliszisztémás autoimmun betegségekben, azonban gyógyszerként való regisztrálásuk és használatuk napjainkig csak az arthritisekben vált széleskörűvé. Ezért – bár a többi alkalmazás szabályai is rövidesen rögzítésre kerülhetnek – a jelen protokoll az arthritisekben történő alkalmazást szabályozza, így a továbbiakban az arthritis fogalmát definiáljuk és használjuk. A protokoll célja: a reumatológus szakorvosok tájékoztatása az ízületi gyulladások biológiai terápiájáról és egyúttal eljárási utasítás a kezelés végzésére feljogosított egészségügyi szolgáltatók és szakszemélyzet számára. A protokolltól való eltérés szakmai szabályszegésnek minősül. Az arthritisek biológiai terápiájának témaköre olyan sebességgel bővül, hogy a statikus, több évre szóló irányelvek rohamos gyorsasággal évülnének el. A legszélesebb körű egyetértéssel kialakított nemzeti és nemzetközi anti-TNF irányelveket évente aktualizálják. A biológiai terápia körébe sorolható készítmények száma növekszik, fejlesztésük folyamatos, különböző támadáspontú gyógyszerek kerülnek forgalomba. Ezért ez a protokoll moduláris felépítésű, azaz folyamatosan kiegészíthető, az egyes fejezet módosíthatók. A protokollt és az állításokat igazoló, konkrét adatokat tartalmazó forrásdokumentumok jegyzékét a Kollégium időszakosan megújítja. A bizonyítékokon alapuló orvoslás terminológiájából ismert definícióit a „IX. Melléklet” fejezet tartalmazza. A jelenlegi legfontosabb, „A” szintű, bizonyított állítások a következők: 1.)

TNF gátlás a felnőtt és a poliartikuláris juvenilis típusú rheumatoid arthritisben, spondylitis

1

ankylopoeticában és arthritis psoriaticában jelentősen csökkenti a gyulladásos aktivitást, javítja funkcionális képességeket és az életminőséget. 2.)

A TNF gátlás, B-sejt depléció és a ko-stimuláció gátlása rheumatoid arthritisben jelentősen fékezi az anatómiai/radiológiai progressziót, egyes esetekben az eróziók kitelődését, „gyógyulását” is eredményezhetik. Ez a hatás folyamatos kezelés mellett, - de egy éves kezelés után is - tartósan, de legalább két évig fennmarad, ezáltal a betegség progressziója lelassul.

3.)

A TNF gátlók korai rheumatoid arthritisben különösen jelentős mértékben csökkenti a gyulladásos aktivitást és javítja a funkcionális képességeket.

4.)

A TNF gátlók és az alternatív támadáspontú biologikumok hatásosabbak.

5.)

A TNF gátlás, a B-sejt depléció és a ko-stimuláció gátlás legfőbb kockázatai: a latens tuberkulózis , B vírus hepatitis és a krónikus bakteriális fertőzések aktiválódása.

6.)

Az interleukin-1 gátlás hatásai és kockázatai rheumatoid arthritisben megegyeznek a TNF gátláséval, de annál kisebbek.

methotrexáttal együtt adva

A protokoll a jelenleg törzskönyvezett biológiai készítményekre vonatkozó adatokra támaszkodik. Az új készítményekre vonatkozó új bizonyítékok súlyozása, a készítmények körének bővítése a protokoll folyamatos karbantartása útján történik. A protokoll az orvosi evidenciákat hangsúlyozza. A biológiai terápia finanszírozási szempontokból történő korlátozása csupán lehetőségeket jelez, orvosi szempontból csak egy adott, éppen aktuális finanszírozási rendszer keretében alkalmazott terápiára nézve értelmezhető. A biológiai terápia alkalmazásának egészségügyi technológiai leírását és az egészséggazdasági elemzéseket külön fejezetek tartalmazzák, amelyek szintén aktualizálhatók és időszakonként, az újabb adatok fényében, az ellátási feltételek változásával módosítandók. A szakmai protokollt a Reumatológiai és Fizioterápiás Szakmai Kollégium (RFSZK) 2004. január 23-án hagyta jóvá, 2007. december 6.-án módosította. 2. Az arthritisek okozta egyéni és társadalmi terhek A reumatológiai megbetegedések súlyosság és gyakoriság alapján legjelentősebb csoportjának az idült ízületi és gerinc-ízületi gyulladásokat tekintjük. A továbbiakban az idült sokízületi gyulladást (rheumatoid arthritis), a gyermekkori sokízületi gyulladást és az egyéb idült szeronegatív gerinc-ízületi gyulladásokat (spondylitis ankylopoetica és arthritis psoriatica) együttesen athritiseknek nevezzük. E betegségek súlyossága az egyéni, gyakorisága a társadalmi terheket növeli. A rheumatoid arthritis az európai népesség fél-egy százalékát sújtja, évente százezer lakos közül 100 személyben, közel háromnegyedrészt nőkben kezdődik újonnan. A szeronegatív arthritisek kevésbé pusztítják el az ízületeket és jelentősen ritkábbak. Összességében Magyarországon legalább százezer, biztosan kifejlett idült arthritises beteggel számolhatunk. Az arthritis okozta egészségkárosodás (a gyulladás hevessége, az ízületek pusztulása, a gerinc megbetegedése és a szövődmények objektív mérésére jól meghatározott módszerek állnak rendelkezésre, klinikai paraméterek és belőlük képzett indexek formájában (DAS, BASDAI, stb., ezeket a megfelelő helyen említjük). Az arthritisek okozta következményes terhek: a funkcionális kiesés, az általános egészségi állapot és az életminőség veszteségeinek objektív mérésére ugyancsak nemzetközileg elfogadott, hazánkban is validált és használt instrumentumok használhatók, sőt, ezek az eszközök igen jól használhatók és bizonyító erejűek egészséggazdasági és ezen belül farmakoökonómiai számításokban is (Health Assessment Questionnaire, HAQ és módosításai, Medical Outcomes Survey Short Form, SF-36 és EuroQuoL5D). Az arthritrisek krónikus jellege miatt nem csupán a keresztmetszeti vizsgálatoknak, hanem az egész élet során összeadódó pszichoszociális terheknek is jelentőségük van, sőt, a költségvonatkozásokat

2

tekintve ez utóbbiak a meghatározók.(A) A legtöbb adat a legrészletesebben tanulmányozott rheumatoid arthritisről áll rendelkezésre. A fejlett országokban a betegség gyakoriságának és a halálozás későbbre tolódását jelzik, azonban feltételezzük, hogy hazánkban még a korábban igazolt tendenciák érvényesülnek. A leglényegesebb jellemzők: a rheumatoid arthritis (RA) sújtotta betegek jelentős része állandó gyulladásos fájdalomtól szenved, életkilátásaik a népesség átlagánál 10-12 évvel rövidebbek, funkcionális képességeik, általános egészségi állapotuk és az életminőségük jelentősen rosszabbak a népességi átlagnál, ezen belül az azonos életkori csoportokénál. A hagyományos betegségmódosító gyógyszerek a betegek jelentős részénél, főleg a hevesebb, súlyosabb eseteknél hatástalanok (non-responder, refrakter esetek). A nagyobb aktivitás, a gyorsabb ízületi romlás és a funkcionális kiesés, valamint az életminőség alacsony szintje szorosan összefüggenek, elsősorban nem a hosszabb betegségtartammal, hanem a kezdeti súlyossággal korrelálnak. A terápia hatástalansága is a súlyossággal függ össze, így a rossz prognózis tényezője. A betegség kimenetelében, így a rossz prognózisban is mintegy 60% a genetikai tényezők (HLA-DRB1, „shared epitope”), a többi a környezet hatása. A betegek munkaképessége romlik (2-3 éven belül 40-50% válik munkaképtelenné), családi és szociális szerepvállalásuk szükségszerűen korlátozódik, kiszolgáltatottá válnak. A kezelés jelentős toxicitással, a műtétek további kockázatokkal, elsősorban fertőzésveszéllyel járnak. A rheumatoid arthritis jelentős arányban jár szövődményekkel (vasculitis) és társ-betegségek megjelenésével. Ezek között - az atherosclerosis és a gyulladás, részben közös patológiája alapján - a szívérrendszeri betegségek megjelenésének kockázata a legfontosabb.(A) A juvenilis rheumatoid arthritis (JIA) és a spondylitis ankylopoetica a fiatal kori kezdet és a korai károsodások miatt a tanulást, a szociális beilleszkedést és a munkavállalást nehezíti meg, vagy teszi lehetetlenné. (A) A psoriasis a népesség 1,5-2 %-át érinti, 10%-ban szenved arthritisben is, ez hazánkban mintegy 20000 arthritis proriatica-s (AP) beteget jelent. Az AP 20%-a súlyos, a RA-val azonos problémákat okozó destruktív betegség, 40%-ban több mint 5 ízületet érint, a betegek szempontjából az RA és AP betegek sorsa hasonló. A psoriasis betegek jelentős részének állandóan kiterjedt bőrelváltozása van. Funkcionális képességeik, általános egészségi állapotuk a népesség átlagánál lényegesen rosszabb. A sokszor el nem rejthető bőrtünetek jelentős pszichés megterhelést rónak a betegekre és környezetükre, mely nem ritkán a társadalomból való kirekesztettségig mélyül. A kellemetlen és időigényes kezelések is nagymértékben rontják az életminőséget és ezt fokozza az izületi érintettségből fakadó mozgáskorlátozottság. Munkaképességük romlik, családi és szociális szerepvállalásuk szükségszerűen korlátozódik, kiszolgáltatottá válnak. Súlyos esetekben évente akár többször is kórházi kezelés válhat szükségessé, amely további terhelést jelent. Az AP betegek mortalitása is magasabb. (A) Az RA-ban alkalmazott hagyományos betegségmódosító gyógyszerek – a metotrexát és a leflunomid kivételével – a psoriasisos arthritis súlyosságát és kimenetelét alig befolyásolják, ugyanakkor toxikusabbak. A spondylitis ankylopoeticaban szenvedők panaszait gyakorlatilag csak a nem-szteroid gyulladáscsökkentők mérséklik, sok beteg azonban ezekre sem reagál kielégítően. Ezeket a köztudomású megfigyeléseket a Csont és Ízület évtizede Burden of the Disease Monitor Project keretében végzett hazai felmérésünk is megerősítette: rheumatoid arthritises betegek átlagos fájdalma, az EuroQuoL5D-vel kifejezett életminősége és az életminőséggel korrigált várható élettartama (Quality Adjusted Life Expectancy) szignifikánsan eltért a populációs értékektől, pl. a 40 éves RA-s nők életminősége a 80 évesekével volt egyenlő. Minthogy a felsorolt és objektíválható betegségterhek lehetőséget adnak a költségek számítására és modellezésére, a szakma igényei miatt Az Outcome Measures of RA Clinical Trial (OMERACT) szakértői csoport a Nemzetközi Reumatológiai Szövetség (ILAR) számára a reumatológiai költségszámítások módszertanára dolgozott ki irányelveket, különös tekintettel a rheumatoid arthritisre. A megfogalmazott ajánlások előírják, hogy értékelni kell a betegség várható kimenetét, a vizsgált kezelések időtartamát, az ezen túli kimenetel modellezését, a hozzáférhető összehasonlító adatok szintézisét, a kimenetelt, ide értve a halálozást és az életminőség, a kezelések mellékhatásait, a reumatológiai populációs kockázati tényezőket és a reumatológiai terápiás stratégiákat. A kilencvenes évek végén már számos felmérésben elemezték a

3

rheumatoid arthritis közvetlen és közvetett költségeit. Természetesen ezek a fejlett világból származó adatok, különösen a közvetett költségek hazai viszonyainkra csak megfelelő közgazdasági korrekciók után alkalmazhatók, mégis jelzik a probléma súlyát. A rheumatoid arthritishez hasonló módon közelíthetők meg az egyéb arthritisek költségei is. Az arthritisek különböző terápiás stratégiák szerinti kezelések hatásai, az elérhető változások szintén kifejezhetők a megfelelő paraméterekkel és így azokhoz költségadatok is rendelhetők. A biológiai terápiák költséghatékonyságát és költség-hasznosságát valamennyi publikált elemzés igazolja.

3. Az arthritisek biológiai terápiájának definíciója A rheumatoid arthritis (RA) kezelésében a betegség lefolyását meghatározó immunológiai-gyulladásos kórfolyamat fékezésére alkalmazott gyógyszeres kezelést hagyományosan bázisterápiának, eszközeit betegségmódosító gyógyszereknek (Disease Modifying Antirheumatic Drugs - DMARD) nevezzük. A DMARD-ok kismolekulájú szerek, amelyek hipotetikus alapon kerültek alkalmazásra és hatásosságukat empirikus úton igazolták. A kismolekulájú DMARD-ok területén a fejlődés iránya az immunpatológiai háttér megismerésével célzott, egyes konkrét reakciók befolyásolására tervezett anyagok ("designer drugs") kifejlesztése és alkalmazása (leflunomid, a jelátadás, szintézis illetve lebontás enzimeinek gátlása, stb.). Az arthritisekben alkalmazott biológiai terápia eszközei a biológiai választ módosító szerek (Biological Response Modifying Drugs-BRMD) csoportjába tartoznak. Az arthritisek biológiai terápiája a synovitis, mint biológiai válasz nagymolekulájú proteinkomponenseinek antagonistáival, vagy ellenük irányuló monoklonális ellenanyagokkal való gátlását jelenti. Ezeket a fiziológiás proteineket valamely géntechnológiai eljárással állítják elő. II. Diagnosztikai eljárások 4. Az arthritis és spondylarthritis immunpatológiája Az ízületi gyulladások (arthritisek) egy részének patológiájában az autoimmun jelenségek meghatározó szerepet játszanak, (poliszisztémás autoimmun betegségek), azonban jelentős részükben a posztinfekciós immunitás mechanizmusai működnek csupán (szeronegatív arthritisek). Ezek között áll a rheumatoid arthritis, melyben a vasculitises jelenségek mellett a krónikus synovitis és a porc- és csontdestrukció a meghatározó. Az RA-t megindító, indukciós fázisban az antigénfelismerés és limfocitaaktiváció, majd az endothel és leukocita aktiváló és az ér-újdonképződését segítő faktorok (köztük chemokinek, adhéziós molekulák) képezhetik a biológiai terápia célpontjait. A későbbi, destruktív fázis fő tényezői a sejtek közötti kommunikációt és a destruktív szövetszaporulat (pannusz) architekturáját és propagációját meghatározó molekulák (citokinek, cadherinek). A porcdestrukció effektor molekulái a metalloproteinázok, míg az eróziók és osteolysis a RANK-RANKL-OPG rendszer által aktivált osteoclast tevékenység következményei. A gyulladás és destrukció egymás mellett zajló, elkülöníthető folyamatok. A rheumatoid arthritist a nagyfokú destruktivitás, a szeronegatív arthritiseket a krónikus gyulladás (synovitis és enthesitis) jellemzi. Kulcs-citokinjei a tumor-nekrózis faktor-alfa (TNF), interleukin-1 és a RANK-ligand (RANKL). A TNF áll a középpontban: az interleukin-1 (IL-1) és számos más kaszkád (pl. COX-2 enzim) indukálásával a gyulladást, a RANKL és metalloproteináz expresszió útján a destruktív folyamatokat idézi elő. Központi szerepe miatt a legnagyobb terápiás hatás a TNF blokkolásától várható. A biológiai terápia további célpontjai lehetnek a gyulladásos válaszban szereplő sejtek (T és B limfociták, antigén-prezentáló sejtek) felszíni markerei, amelyek blokkolása útján a T sejt aktiválódása (ko-stimuláció molekulái, CD28-CD80/CD86) meggátolható illetve maga a sejt eliminálható (B sejt CD 20-marker).

4

III. Kezelés 1. Gyulladásos ízületi betegségek, amelyekben biológiai terápia indokolt A definíciónak megfelelően a biológiai terápia valamely formája indokolt lehet bármely nem-infekciós arthritisben. A klinikai gyakorlatban a rheumatoid arthritisben alkalmazott interleukin-1 blokád mellett a TNF blokádot alkalmazzák a legtöbb arthritisben, a következők szerint: 1.1. Rheumatoid arthritis (RA) 1.2. Juvenilis rheumatoid arthritis (JIA, JCA) 1.3. Spondylitis ankylopoetica (SPA) 1.4. Arthritis psoriatica (AP) Anti-TNF kezelést számos - részben arthritissel is járó - betegségben alkalmaznak. Biológiai terápia célpontja - arthritiseken is - a B sejt depléció (rituximab, anti-CD20 monoklonális ellenanyag), valamint a ko-stimuláció gátlása (abatacept, CTLA-4 Ig fúziós fehérje). Azokban a rheumatoid arthritis betegekben, akik esetében valamely TNF-gátló szer alkalmazása sikertelen volt, új alternatívát jelentenek. (B) 2. A biológiai terápia regisztrált készítményei 2.1. Infliximab (Remicade) Az infliximab 75%-ban humán, 25%-ban (Fab) egér kiméra monoklonális immunglobulin, mely specifikusan kötődik a humán TNF-hez, a szolubilis mono- és trimerhez és a sejtfelszínen expresszálódó transzmembrán formával egyaránt, így a sejtfelszínen keresztkötéseket is képezhet. Limfotoxinhoz nem kötődik. Felezési ideje viszonylag hosszú, 10,5 nap. Regisztráció hazánkban: RA, SPA és AP reumatológiai indikációkban. 2.2. Etanercept (Enbrel) Az etanercept a rekombináns humán TNF-receptor p75 monomerjének két láncából és az emberi IgG doménjéből géntechnológiai úton előállított fúziós protein. TNF-alfához és limfotoxin alfához egyaránt kötődik, felezési ideje 3 nap. Regisztráció hazánkban: RA, JIA, SPA és AP reumatológiai indikációkban. 2.3. Adalimumab (Humira) Az adalimumab tisztán humán monoklonális anti-TNF alfa ellenanyag (IgG1). Az infliximabhoz hasonlóan specifikus és magasabb affinitású. Három molekulája 3 TNF molekulát kötve stabil komplexet képez. Felezési ideje hosszú, 14 nap. Regisztráció hazánkban: RA, SPA és AP reumatológiai indikációkban. 2.4. Anakinra (Kineret) Az anakinra az interleukin-1 fiziológiás receptor-antagonistájának (IL-1Ra) kissé módosított rekombináns változata. Az IL-1Ra az IL-1 gén harmadik terméke, nagy affinitással kötődik az IL-1 receptorhoz, agonista hatás nélkül. Felezési ideje 4-6 óra. Regisztráció hazánkban: nincs. 2.5 Rituximab (Mabthera) A rituximab egér/humán kiméra monoklonális ellenanyag, amely specifikusan kötődik a B limfociták korai alakjainak (és egyes érett B sejtek) felszínén expresszált CD20 membránfehérjéhez és citotoxikus reakció révén a célsejt elpusztul. Felezési ideje 20 nap, teljes kiürülése igen lassú, 24 hétnél hosszabb. Regisztráció: DMARD és TNF-gátló refrakter RA-ban. 2.6. Abatacept Az abatacept a CTLA4 felszíni limfocitamarker (mely az antigén-prezentáló sejt CD80/CD86 felszíni

5

molekulájához kötődve gátolja a T sejt aktiválódását) és IgG módosított Fc fragmentuma összekapcsolásával képzett fúziós fehérje. Kötődése révén akadályozza a CD28-CD80/CD86 kostimulációt, így a T limfocita aktiválódását. Felezési ideje 13 nap. Regisztráció: DMARD és TNF-gátló refrakter RAban. 3. A biológiai terápia klinikai hatásai és kockázatai 3.1. TNF gátlás A különböző anti-TNF kezelések klinikai hatásai lényegében megegyezők: 8-12 héten belül markánsan csökkentik a gyulladásos aktivitást és ez a hatás a fenntartó kezelés alatt megmarad, javítják a funkcionális aktivitást (HAQ) és az egészségi állapot értékelését (SF-36). A TNF gátlás jelentősen lassítja a radiológiai progressziót, egyes esetekben az eróziók csökkenése, kitelődése is megfigyelhető volt, azaz a radiológiai kép javulhat. Bár általában a radiológiai javulás kifejezettebb a klinikailag javuló betegekben, a klinikailag nem javulókban is lassulhat a radiológiai progresszió.(A) Minthogy a synovitis patomechanizmusában a Th1 immunválasz és az antibakteriális immunitás tényezői működnek, a TNF (és Il-1) gátlás legfőbb kockázata az infekció, különösen a latens, szöveti barrierrel elzárt fertőzések aktiválódása, szóródása, a kevéssé virulens, szöveti parazita, opportunista kórokozókra visszavezethető fertőzések megjelenése. Ilyenek elsősorban: tuberkolózis és latens tuberkulózis, rejtett gennykeltő fertőzések (pl. szeptikus endoprotézis, alhasi tályog, thrombophlebitis), egyéb Mycobacterium, Listeria fertőzések, Pneumocystis carinii pneumonia és coccidiomycosis, hepatitis B krónikus hepatitis. Általános szabály, hogy akut fertőzés alatt TNF blokád nem kezdhető, az infekciókat ki kell gyógyítani. A latens tuberkulózisra vonatkozó irányelvek hazánkban - a magasabb fertőzöttség és a kötelező BCG oltás miatt - módosítva alkalmazandók, ld. a további fejezetekben és az 1. mellékletben. A tbc. fertőzés jellemzően a TNF blokád elején manifesztálódik, latens fertőzés aktiválódásaként, miliáris formában. Gyakori az extraartikuláris tbc., pl. húgyúti vagy nyirokcsomó tbc. formájában. Az anti-TNF ellenanyag feltehetően a tbc.-s góc körüli szöveti barrier sejtjeit károsítja (a Mycobacteriumok szöveti lokalizálásában a TNF fiziológiásan segít). (C) A NYHA beosztás szerinti III-IV fokozatú pangásos szívelégtelenség rosszabbodását figyelték meg TNF gátlás alatt. Ezért ilyen esetben a TNF blokád ellenjavallt. Az enyhébb fokozatú szívbetegségek számára is kockázatot jelenthet a TNF blokád, bár nagyobb beteganyagon ezt nem találták kockázati tényezőnek. Az enyhe szívelégtelenség , különösen annak várható progressziója mellett meg kell fontolni TNF blokád indítását, illetve a beteget igen szoros ellenőrzéssel kell követni.(C) TNF blokád alatt autoimmun jelenségek, jellemzően gyógyszer-indukált lupus tünetei léphetnek fel (arthralgia, serositis, ANF és anti-DNS pozitivitás), melyek reverzibilisek. Szórványosan demyelinizáló jelenségeket (sclerosis multiplex rosszabbodása vagy megjelenése), neuropathiákat észleltek, ezért ilyen esetekben a TNF blokád nem ajánlott. Hasonlóan néhány izolált esetben aplasztikus anémia, leukopenia, thrombopenia lépett fel. A malignitás, ide értve a RA-ban gyakoribb limfómákat, nem lép fel gyakrabban TNF gátló kezelés alatt. Bár a TNF gátlás alatti terhesség és szoptatás zavartalan volt, terhes és szoptató nők TNF gátlása nem javasolt. Az infúziós készítmények alkalmazása alatt infúziós reakció léphet fel (hidegrázás, tensio emelkedés vagy süllyedés, láz, palpitatio), az anafilaxiás jelenségek, tensióesés, sokk ritka, azonban a kezelési sorozat bármely infúziója kapcsán előfordulhat. A szubkután készítmények helyi reakciót (bőrpír, duzzanat) okozhatnak. Klinikai tünetek nélküli ANF, anti-DNS és/vagy anti-cardiolipin ellenanyagok megjelenése nem jelenti a TNF gátlás kontraindikációját. A TNF-gátló (és B-sejt depletáló) kezelések után több esetben fulmináns B hepatitist figyeltek meg. A C hepatitis aktiválódásának kockázata is fokozott. Ezért a betegek HBsAg és HCV szerológiai szűrése ajánlott. Kockázati betegnek tekintendő a hepatitis endémiás területen élő, intravénás drogot élvező, homoszexuális és promiszkuitív egyén és a citosztatikummal és vagy biologikummal kezelt beteg. HBsAg

6

szűrésük szükséges. A HBsAg pozitív betegek biológiai terápiája csak lamivudin profilaxis mellett kezdhető meg és folytatható. A HBsAg negatív betegek védőoltása ajánlott a biológiai terápia megkezdése előtt.(C) 3.2. IL-1 gátlás Az interleukin-1 gátlás hatásai a gyulladás tekintetében hasonlóak a TNF gátláséhoz, a radiológiai progresszió gátlása kisebb mértékű, még további bizonyításra szorul. (B) Az interleukin-gátlás kockázatai a TNF-gátláséval azonosak, különösen a fertőzésveszélyt illetően. (B) 3.3. B-sejt depléció A rituximab kezelés a korai B sejtek és az érett B sejtek egy részét elpusztítja. A plazma sejtek intaktak maradnak, ezért az immunglobulin szintek nem csökkennek jelentősen és így a humorális immunvédekezés sem szűnik meg. A rituximab kezelés klinikai hatásai olyan - egyidejűleg metotrexáttal is kezelt - rheumatoid faktor pozitív RA-s betegeken a legkifejezettebbek, akik egy vagy több TNF-gátló adására sem reagáltak kellő mértékben.(A) A rituximab kezelés kapcsán figyelembe veendő speciális szempontok a következők: 1. Tbc és opportunista fertőzések megjelenésével kevéssé kell számolni, azonban egyéb, súlyos fertőzések felléphetnek. Aktív fertőzés alatt a rituximab kezelés ellenjavallt. 2. Hepatitis B infekció fellángolhat, az infúziók után több hónappal is (l. 3.1.) ezért az előzetes HBs Ag és HCV at szűrés és ez irányú követés indokolt. 3. Terhes és szoptató nő rituximab kezelése ellenjavallt. 4. Egér-fehérje iránti illetve igazolt rituximab-iránti allergia ellenjavallatot képez. 5. A rituximab kezelés az inaktivált kórokozókat tartalmazó védőoltások (influenza, pneumococcus, hepatitis B) hatásosságát csökkenti, ezért a kezelés megkezdése előtt ezeket célszerű megadni. Élő kórokozót tartalmazó vakcina rituximab kezelés alatt nem adható. 3.4. A T-limfociták aktiválásának (ko-stimuláció) gátlása A ko-stimuláció gátlása (abatacept) is befolyásolhatja a fertőzések elleni védekezést, malignus folyamatok vagy autoimmun jelenségek kockázatát. Ezért az előszűrés során szintén tisztázni kell a latens tbc kockázatát. Hat hónapon belül el lehet fogadni a megelőző anti-TNF kezelés alatti pulmonológiai ellenőrzés dokumentált eredményét. Ha ennél hosszabb idő telt el az utolsó pulmonológiai ellenőrzés óta, a teljes tbc előszűrést el kell végezni. A HBsAg szűrés kötelező. A terhesség és fogamzásgátlás, a szoptatás szabályozása, az élő kórokozóval történő oltás tilalma azonos a TNF gátlásnál leírtakkal. A kezelés alatt történő egyéb vakcinálás hatásfoka kérdéses lehet. Az abatacept indikálása és a kezelés kivitelezése során különös figyelemmel kell követni a 65 évesnél idősebb betegeket és a krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedőket. Körükben ugyanis gyakoribbak a nem kívánatos hatások, különösen a felső légúti hurutok kialakulása vagy fellobbanása és légzési nehezítettség. (B) Ezért az abatacept kezelés előtt és alatta 6 havonta tüdőgyógyászati konzílium szükséges.

4. Mely betegek irányíthatók biológiai terápiára? Csak az a beteg bocsátható biológiai terápiára, aki általa igazolt teljes körű tájékoztatást kapott a várható hatásról és a kockázatokról. A kezelést javasoló szakorvosnak tanúsítania kell, hogy a beteg együttműködik a kezelés és az ellenőrzés szabályainak betartásában. A beteg a biológiai terápia előtti döntéskor nem szenvedhet akut vagy bizonyítottan fennálló krónikus

7

infekcióban, jelentős, gennykeltő baktérium okozta fertőzését legalább 6 hónappal a biológiai terápia megkezdése előtt dokumentáltan meg kell gyógyítani. Krónikus infekciók esetén szerológiai bizonyíték nem fogadható el az aktivitás jelének (kivéve HIV pozitivitást), azonban pozitív szerológiai eredmény esetén (különösen opportunista kórokozók) bizonyítani kell a klinikailag manifeszt infekció hiányát. Autoantitestek jelenléte nem ellenjavallata a biológiai terápia megkezdésének, azonban ANF, anti-DNS és/vagy anti-cardiolipin pozitivitás esetén a beteget folyamatosan ellenőrizni kell szisztémás autoimmun betegség klinikai manifesztációinak irányában. Demyelinizáló betegségben szenvedő beteg esetében biológiai terápia nem indítható. Tisztázatlan hematológiai betegség esetén, ide értve a limfoproliferatív betegség gyanúját is, a biológiai terápiát nem szabad megkezdeni. A NYHA beosztás szerinti III-IV stádiumban lévő szívelégtelenséggel járó betegségekben biológiai terápia nem indítható. Az ennél enyhébb szívelégtelenség esetén az egy éven belül várható progressziót kell mérlegelni. A TNF-gátlás legfontosabb kockázata a tuberkulózis jelentkezése. A kezelés megkezdése előtt a tuberkulózis fertőzés és megbetegedés veszélyét a tuberkulózis jelenlegi epidemiológiai helyzete alapján kell mérlegelni. A tuberkulózis a Mycobacterium tuberculosis complex okozta fertőzés eredményeképp kialakuló kórkép. A leggyakoribb kórformaként jelentkező tüdő tuberkulózisban a kórokozó hatására a különféle mediátorokat termelő alveoláris makrofágok és limfociták aktivációja és felszaporodása, és ennek következményeként T helper limfocita/makrofág alveolitis kialakulása figyelhető meg a fertőzés helyén. A betegség lefolyását illetve progresszióját a kórokozó illetve a fertőzött szervezet különböző szabályozó mechanizmusai által kiváltott citokin termelődési profil határozza meg. A tuberkulózis klinikai megjelenési formái meglehetősen széles változatosságot mutathatnak a teljesen tünetmentes fertőzéstől kezdve (látens tuberkulózis infekció, LTBI) a fatális kimenetelű gyorsan progrediáló megbetegedésig (miliáris tuberkulózis). A tuberkulózis továbbra is jelentős népegészségügyi kihívást jelent a Föld minden pontján. 1997-ben mintegy 8 millió, 2000-ben 8,7 millió ember betegedett meg újonnan és évi 2 millió ember halt meg csak tuberkulózis következtében, és 2005-re 10,2 millió új megbetegedés várható. Jelenleg a Föld lakosságának egyharmada M. tuberculosis-sal fertőzött. Magyarországon 2004-ben a tuberkulózis incidenciája 24,5 per 100.000 lakos volt. A M. tuberculosis fertőzöttek élete során kb. 10%-ban a fertőzés biztosan megbetegedéshez vezet. A humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzöttek vagy hasonlóan súlyosan immunszuprimált egyének esetében ugyancsak a fertőzöttek 10%-ban várható tuberkulózis megbetegedés kialakulása, de az expozíciót követő egy éven belül. A TNF-alfa a tuberkulózis fertőzés és megbetegedés leküzdésében a gazdaszervezet egyik legfontosabb gyulladásos mediátora. In vivo és in vitro vizsgálatok is alátámasztják, hogy TNF-alfa hiányában nincs granulóma képződés a fertőzés helyén. Emellett az is igazolódott, hogy TNF-alfa nélkül az immunrendszer nem képes féken tartani a perzisztáló, dormáns állapotban lévő, a nyirokcsomókba visszavonult kórokozókat, így a LTBI-ből sokkal gyorsabban, nagyobb mértékben és súlyosabb formában alakul ki tuberkulózis megbetegedés a citokin hiányában. Hazánk hagyományosan tuberkulózis fertőzött ország, a világban a közepesen érintettek közé tartozik, a tbc fertőzöttség a Nyugat-Európai átlagot továbbra is meghaladja. Ezért a Tüdőgyógyászati Szakmai Kollégium egyeztetett irányelveit a biológiai terápia kapcsán különösen érvényesíteni kell (Módszertani ajánlás, a tuberkulózis megelőzésére, felkutatására, gyógykezelésére és a betegek gondozására, 1999). A fentiek alapján tehát a TNF-alfa antagonista kezelés megkezdése előtt vagy ennek elmaradása esetén a kezelés megkezdését követően mihamarabb betegeink esetében ki kell zárni illetve fel kell mérni a LTBI vagy a tuberkulózis megbetegedés lehetőségét és ezek rizikóit is. Biológiai terápia nem kezdhető az aktív tbc. gyógyulása előtt. Ehhez minimálisan részletes anamnézis felvétel, Mantoux teszt és mellkas Rtg vizsgálatok valamint tüdőgyógyászati konzílium szükségesek. Indokolt esetben a mikrobiológiai diagnosztika útján kell az aktív

8

betegséget igazolni, vagy kizárni (A tuberkulózis mikrobiológiai diagnosztikájának standardjai. A Tüdőgyógyászati Szakmai Kollégium és az Orvosi Mikrobiológiai Szakmai Kollégium diagnosztikus irányelvei, 2004). Az ELISA alapú tuberkulózis gyorstesztek e tekintetben nem értékelhetők. A Quantiferon típusú tesztek elfogadhatók a Mantoux próba kiváltására. A Mantoux teszt kivitelezése és értékelése a Mellékletben (Eljárásrend, 1.1.4.3.1.) olvasható. (A Mantoux teszt kivitelezésének és értékelésének jelenlegi hazai szabályait a Tüdőgyógyászati Szakmai Kollégium „Módszertani ajánlások a Tuberculosis Nemzeti Program végrehajtásához” című 1996-os módszertani levele foglalja össze). Az American Thoracic Society, valamint a Center for Disease Control and Prevention, USA ajánlásai alapján a két következő rizikócsoport került meghatározásra: M. tuberculosis fertőzésnek fokozottan kitett személyek: Tuberkulózisban szenvedő betegek, különösen a frissen felfedezettek közeli kontaktjai. Magas tuberkulózis incidenciájú országból származó gyermekek és felnőttek (Afrika, Ázsia, Latin Amerika, Kelet-Európa) ha alacsony incidenciájú helyre költöznek. Veszélyeztetett intézmények dolgozói és bentlakói (börtönök, szociális otthonok, elmegyógyintézetek, hajléktalan szállók). Magas rizikó csoportba tartozó betegekkel* dolgozó egészségügyi dolgozók. Magas rizikó csoportba tartozó* etnikai kisebbségek (helyi viszonyoktól függően). Magas rizikó csoportba tartozó* felnőttek közeli kontaktjainak tartható csecsemők, gyermekek, és serdülők. Kábítószer fogyasztók. Már M. tuberculosis fertőzöttek akikben a tuberkulózis megbetegedés kialakulásának veszélye fokozottabb: HIV fertőzöttek M. tuberculosis-al frissen (két éven belül) megfertőződöttek, különös tekintettel a csecsemőkre és kisgyermekekre (utóbbiak felismerése a BCG védőoltás miatt Magyarországon körülményesebb) Tuberkulózisra fokozottan hajlamosító megbetegedésekben szenvedők* Kábítószer fogyasztók Inadekvát módon kezelt tuberkulózis az anamnézisben *(HIV fertőzés, a kábítószer élvezet (elsősorban intravénás), a megelőző két év során észlelt M. tuberculosis-sal való fertőződés, a tuberkulózist valószínűsítő mellkas röntgen lelet terápiában nem vagy inadekvát terápiában részesített egyének esetében, a diabetes mellitus, a silicosis, a szervtranszplantáció, a kortikoszteroid (≥1 hónapon át ≥15 mg/nap prednisolon) vagy egyéb immunszupresszív kezelés, a fej és a nyak karcinómás megbetegedései, a haematológiai megbetegedések (pl.: leukémia, Hodgkin kór), a zsugorvese, az intesztinális bypass vagy gasztrektomia, a krónikus malabszorpciós szindróma, és az ideálisnál 10%-al alacsonyabb testsúly).A tuberkulin bőrteszt értékelése az egyes kockázati csoportokban az Amerikai Tüdőgyógyász Társaság (American Thoracic Society) 2000 áprilisi legújabb állásfoglalása szerint a hajlamosító tényezők figyelembevételével történik. A nagy kockázatú csoportban már az ≥5 mm-es induráció pozitívnak tartandó, míg a ≥10 mm-es induráció a kisebb kockázatú csoportban pozitívnak. A hajlamosító tényezőkkel nem rendelkezők esetében a ≥15 mm-es induráció tekinthető pozitívnak. A kockázati csoportokat a Melléklet is részletezi. Pozitív bőrteszt esetén mellkas röntgen vizsgálattal kell kizárni a tuberkulózis megbetegedés lehetőségét. Amennyiben a mellkas röntgen negatív úgy a megbetegedés kialakulásának megelőzése céljából a látens fertőzöttet a biológiai terápia előtt és annak folyamán preventív antituberkulotikus kezelésnek kell alávetni. A LTBI ellenes kezelés vagy kilenc hónap izonicid (napi 300 mg), vagy négy hónap rifampicin (napi 600 mg) monoterápia időszakos májfunkciós kontroll mellett.

9

A negatív Mantoux teszt nem zárja ki a tuberkulózis lehetőségét hiszen anergia alakulhat ki HIV és egyéb vírus fertőzések, súlyos és magas lázzal járó megbetegedések, vírus vakcinációk, vagy immunszupresszív kezelés kapcsán. Negatív lehet a Mantoux teszt az aktív tuberkulózisban szenvedők 10-25%-nál is. Így TNF-alfa antagonista kezelés kapcsán negatív bőrpróba esetén is meg kell fontolni a LTBI kezelés bevezetését ha a klinikai és epidemiológiai körülmények LTBI mellett szólnak, illetve láz vagy légúti fertőzés esetén a TNF-alfa antagonistával kezelt betegnél mihamarabb és a legkörültekintőbben ki kell zárni a tuberkulózis megbetegedést. Mérlegelni kell a TNF-alfa antagonista kezelés elhalasztását a LTBI vagy tuberkulózis megbetegedés kezelésének befejeztéig. Biológiai terápia mellett preventív kezelés javasolt negatív Mantoux teszt esetén is tuberkulózis megbetegedésben szenvedők 4 éven aluli, vagy immunoszupresszív kezelés alatt álló vagy immunszupresszív megbetegedésben szenvedő, illetve HIV fertőzött kontaktjai számára is. A negatív bőrtesztet mutató közeli kontaktokat az utolsó expozíciót követő 10-12 hét múlva újra bőrpróba alá kell vetni. Abban az esetben ha az ismételt bőrpróba is negatív és az expozicíó legalább 10 hete megszűnt, úgy a preventív kezelés felfüggeszthető. Folyamatban lévő TNF-gátló kezelés alatt jelentkező láz és/vagy légúti fertőzés esetén ki kell zárni a tbc. fellobbanását, mérlegelni kell a kezelés szüneteltetését ennek ledöntéséig, illetve az antituberkulotikus kezelés sikeres befejezéséig. 4.1. Rheumatoid arthritis A biztosan kórismézett (több, mint 4 ACR kritérium legalább 3 hónapja), aktív (5,1 DAS28 felett) DAS28= módosított Disease Activity Score), a megfelelően alkalmazott bázisterápiára (legalább 20 mg/hét metotrexát monoterápia, vagy legalább 20 mg/nap leflunomid monoterápia, vagy legalább 15 mg/hét metotrexát és valamely elfogadott kombinációja, vagy legalább 10 mg/nap leflunomid és valamely elfogadott kombinációja legalább 3 hónapig) nem reagáló (azaz, akik aktivitása nem csökkent 5,1 DAS28 alá) betegek, illetve akik a leírt bázisterápiát toxicitás miatt folytatni nem tudták a legkevesebb 3 hónapig jelöltjei lehetnek a biológiai terápiának. Azoknál a betegeknél, akiknél három hónapon belül jelentős radiológiai progresszió mutatható ki valamely objektív, nemzetközileg elfogadott módszerrel (Larsen, van der Heijde által módosított Sharp vagy Ratingen skála), ugyancsak megindítható a biológiai terápia, azonban a fenti aktivitási kritériumokat náluk is mérni és dokumentálni kell. Rituximab vagy abatacept kezelés azon rheumatoid arthritises betegek esetében kezdhető, akik betegségének aktivitása egy vagy több TNF-gátló adása ellenére az EULAR javulási kritériumok szerint nem javult (0,6-nál kevesebb DAS 28 pont javulás és az aktivitás 5,1 pont felett marad) illetve nem kielégítően javult (0,6-1,2 DAS 28 pontot javult és az aktivitás 3,2 pont felett maradt). Az EULAR javulási kritériumrendszert a Mellékletben közöljük. A rituximabot és az abataceptet regisztrációja szerint metotrexáttal együtt kell adni (a klinikai gyakorlat szerint heti 10-25 mg metotrexát és legalább 5 mg folsav). Egy rituximab ciklus után a beteget egy évig követni kell, három havonkénti ellenőrzéssel. A rituximab kezelés - legkorábban 4 hónappal az előző infúziók után - alapos mérlegelés után többször is megismételhető. Az abatacept alkalmazása esetén a terápiás választ a 6. havi infúzió után kell meghtározni. Ha javulás nem éri el vagy nem haladja meg a TNF gátlás értékeléséhez megadott értékeket, mérlegelni kell a kezelés folytatásának előnyeit és kockázatait és a lehetséges alternatívákat. 4.2. Juvenilis rheumatoid arthritis

10

Biológiai terápia indítható, ha a betegség poliartikuláris formája áll fenn, és a beteg legalább 3 hónapig adott 15 mg/m2/hét metotrexát kezelés ellenére aktív, azaz 5 vagy több ízület duzzadt és 3 vagy több ízület mozgáskorlátozott, fájdalmas, érzékeny és a vörösvérsejtsüllyedés gyorsult, vagy a CRP emelkedett, illetve a beteg állapota csak 0,25 mg/kg/nap vagy ennél nagyobb szteroid adag mellett is a fentiek szerint aktív. Indokolt a biológiai terápia akkor is, ha a felsorolt kezelések toxikusnak bizonyultak. 4.3. Spondylitis ankylopoetica • •

A biológiai terápia csak az SPA módosított New-York-i kritériumok szerint „biztos” diagnózisának fennállása esetén kezdhető meg. A biológiai terápia elkezdésének további feltétele, az előző, adekvát gyógyszeres kezelés ellenére aktív betegség. Adekvát gyógyszeres kezelés, ha legalább két, különböző nem-szteroid gyulladásgátló maximális, ill. tolerálható dózisban adva, igazoltan nem csökkenti a betegség aktivitását (l.alább). (Megjegyzés: a biológiai terápia alatt a nem szteroid gyulladásgátló a kezelőorvos megítélése szerint tovább adható illetve elhagyható, de a betegség kezelése alapjának tekintendő rendszeres gyógytorna folyamatosan végzendő.)

•

Amennyiben a beteg fő panasza a gerinc gyulladásos fájdalma, további feltétel nincs.

•

Amennyiben a beteg fő panasza az SPA-hoz csatlakozó perifériás ízületi gyulladás, akkor további feltétel, hogy oligoarthritis esetében legalább 2 intraarticularis kortikoszteroid injekció, polyarthritis esetében sulfasalazin (a maximális 3 g/die vagy a tolerált dózisban) vagy más RA-ban alkalmazott bázisterápiás szer (maximális ajánlott illetve tolerált dózisban) legalább négyhónapos tartós adása ellenére fennálló betegség aktivitás. (Megjegyzés: RA-val ellentétben a biológiai terápia végzésének nem feltétele „bázisterápiás” készítmény párhuzamos adása, a már elkezdett „bázisterápiás” szer további folytatása a kezelőorvos döntése szerint történik.)

•

Amennyiben a beteg fő panasza az enthesitis, akkor további feltétel, hogy legalább két lokális kortikoszteroid injekció ellenére a betegség aktív marad. (Megjegyzés: a biológiai terápia alatt a lokális injekciók adásának nincs ellenjavallata.)

•

A betegség aktivitását a BASDAI index-szel határozzuk meg. Aktívnak tekinthető az az SPA-s beteg, akinek a BASDAI index (0-100) átlaga több mint 40. Amennyiben az index átlaga nem éri el a 40-et, akkor az SPA kezelésében és a biológiai terápiák alkalmazásában jártas szakorvos véleménye alapján is elkezdhető a kezelés. A véleménynek a klinikai tünetek súlyosságán és az akut fázis fehérjék magas szintjén és a képalkotó eljárások (gyors radiológiai progresszió a hagyományos röntgenfelvételen, gyulladásos aktivitás a gerinc és a sacroiliacalis ízületekben MR felvételeken) eredményén kell alapulnia.

4.4. Arthritis psoriatica A psoriasis a bőrt és az ízületeket egyaránt érintheti, ezért a diagnosztika és a betegség nyomon követése a bőrgyógyász és a reumatológus szakorvos közös feladata. A biológiai terápia a bőrelváltozást is kedvezően befolyásolhatja, ezért a kezelés bőrgyógyász szakorvos kezdeményezésére is megkezdődhet, ha a bőrbetegség súlyossága áll előtérben. A bőrbetegség biológiai terápiája az arra törzskönyvezett gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint történik. Az AP kórisméjét az elfogadott kritériumrendszerek (Ann Rheum Dis 64 Supplement II. 2005) egyikével igazolni kell. Ezek még validálás alatt állnak, ezért hazánkban a jól ismert Moll-Wright rendszer ajánlott. Az AP aktivitását és az izületi károsodást mérő paraméterek alkalmasságáról még szintén vita folyik. Az aktív betegség határértékei, az izolált dactylitis és az enthesitis mérési módja nincsenek meghatározva. A szakértők véleménye szerint a perifériás arthritis értékelésére a DAS28 rendszer jó közelítést ad, az axiális érintettség a BASDAI útján jól jellemezhető. Ezért az AP aktivitásának határértékeiként a DAS28

11

vagy a SDAI RA értékeit, az axiális érintettség aktivitási határaként az SPA BASDAI határértéket kell a biológiai terápia indikációs határértékeiként tekinteni (ld. 8.1. és 8.3.). A radiológiai károsodás az AP-re módosított Sharp, Sharp-van der Heijde, vagy Ratingen skálákkal egyaránt mérhetők. A három hónap alatti legalább 10% progresszió tekinthető a biológiai terápia indokának. A perifériás AP DMARD terápiájában a metotrexát, sulfasalazin, ciklosporin és leflunomid alkalmazása elfogadott. A biológiai terápia azokban a betegekben kezdhető meg, akik legalább három hónapon át 20 mg/hét metotrexát vagy 20 mg/nap leflunomid vagy 2000 mg/nap sulfasalazin vagy 2,5 mg/tskg/nap ciklosporin kezelésben vagy ezek alacsonyabb adagú kombinációjában részesültek és gyulladásos aktivitásuk nem csökkent vagy a kezelést mellékhatások miatt le kellett állítani. Az axialis AP esetében nem határozható meg terápiás kudarc biológiai terápia indításának feltételeként. 5. Hogyan kell mérni a biológiai terápia hatásosságát vagy kudarcát? 5.1. Rheumatoid arthritis A terápia hatásosságának értékelésére szintén a gyulladásos aktivitás objektív és nemzetközileg elfogadott mértékeként a DAS28 rendszer alkalmazása javasolt. A válaszkészség mértékét az EULAR javulási kritériumai szerint kell meghatározni. A gyulladásos aktivitás értékelése és a mellékhatások regisztrálása háromhavonta javasolt. Amennyiben a TNF gátlás során a javulás a kezelés 3. hónapjában (infliximab esetében a 15. héten) kisebb, mint 0,6 DAS 28 pont és az aktivitás 5,1 pont felett marad („refrakter” beteg, elsődleges hatástalanság), az adott TNF-gátló adott adagjával nem szabad folytatni a kezelést, hanem a.) az adagot emelni, vagy az infúziót/injekciót sűríteni kell (az egyes készítmények alkalmazási előiratai szerint, l. Melléklet, 1.1.5.) b.) más TNF-gátlóra kell áttérni c.) alternatív támadáspontú biologikumot kell alkalmazni d.) a hagyományos agresszív DMARD terápiát kell beállítani. Ha a kezelés során bármely ellenőrzés alkalmával a javulás „nem kielégítő” mértékűnek bizonyul, azaz 0,6 és 1,2 DAS 28 pont közötti és az aktivitás 3,2 pont felett marad (másodlagos, „szerzett” rezisztencia), ugyanezen lehetőségek valamelyikének alkalmazása javasolt. Az alternatív támadáspontú biologikumok hatásosságának elbírálásához szintén az EULAR DAS 28 javulási kritériumrendszert kell alkalmazni. 5.2. Juvenilis rheumatoid arthritis A kezelés eredménytelen, ha 3 hónap után a javulás mértéke nem érte el a 30%-ot legalább 3-ban vagy több, mint 30%-ot romlott legalább 2-ben a következő paraméterek közül: 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Duzzadt ízületek száma (66 ízület) A mozgáskorlátozott ízületek száma (71 ízület) Az orvos általános értékelése (VAS) A beteg vagy a szülő általános értékelése (VAS) CHAQ (Childhood Health Assessment Questionnaire) Vörösvérsejtsüllyedés

5.3. Spondylitis ankylopoetica A BASDAI index értékének (0-100) a kezelés 14. hetére legalább 50 % relatív vagy 20 mm abszolút csökkenése esetén tekinthető a biológiai terápia hatásosnak. Amennyiben ez a feltétel nem teljesül a biológiai terápiát nem lehet tovább folytatni. A BASDAI indexet a kezelés folytatása során kéthavonta

12

mérni kell, amennyiben legalább két egymást követő alkalommal a csökkenés a 14. héten elért javuláshoz képest az index romlik, a kezelést abba kell hagyni. A kezelés hatásosságának megítélésére az ASAS 50 %-os javulás illetve a remisszió kritériumait is célszerű meghatározni (ld. az Eljárásrend mellékletet). Ezeknek esetleges nem teljesülése azonban nem zárja ki a biológiai terápia folytatását. 5.4. Arthritis psoriatica Az AP remissziós kritériumai a Psoriatic Arthritis Remission Criteria (PsARC) vagy Clegg-féle kritériumokként ismertek, egyes gyógyszervizsgálatokban kerültek alkalmazásra, azonban még klinikai validálás alatt állnak. Axiális érintettség esetén a SPA BASDAI és ASAS értékek a mérvadók. A bőr érintettségének a biológiai terápia előtt és alatt történő dokumentálására a PASI (Psoriasis Area and Severity Index) ajánlott. Egyszerűsége miatt a biológiai terápia hatásmérésére hazánkban AP esetén is a DAS28 RA és a SPA BASDAI értékhatárokat kell alkalmazni (ld. 9.1. és 9.3.). Az európai és USA gyógyszerügyi hatóságok (EMEA, FDA) útmutatása szerint a biológiai gyártásmódú, fehérjetermészetű gyógyszerek - így a biologikumok - hatásmódra és molekulára való tekintet nélkül, sohasem tekinthetők azonosnak. A „generikus” meghatározás biologikumokra nem alkalmazható, ezek „biológiailag hasonló” (biosimilar) készítmények. Egymással sem az expediáló gyógyszerész, sem az előíró orvos által automatikusan nem helyettesíthetők. A hatásosság és a biztonság követhetősége érdekében bármely elkezdett készítményről másik biológiailag hasonlóra áttérni csak megfelelő orvosi indok esetén szabad. A biologikumok esetében ilyen indok - elsődleges vagy másodlagos, dokumentált hatástalanság, vagy - nem kívánatos hatás, ide értve az alkalmazási módból fakadó mellékhatásokat (injekciós vagy infúziós reakció) lehet. 6. Milyen biztonsági ellenőrzés szükséges a biológiai terápia miatt és után? A biológiai terápiában részesülő beteg nyomonkövetése során a rutin ellenőrzésen kívül (általános állapot, fizikális állapot, vitális paraméterek, rutin laboratóriumi vizsgálatok) különös gonddal kell kísérni a hematológiai, infektológiai, kardiológiai, vagy autoimmun jelenségeket. A biológiai terápia mellett alkalmazott esetleges egyéb betegségmódosító gyógyszerek (elsősorban metotrexát) indokolta ellenőrzés a megfelelő szakmai szabályok szerint kell, hogy történjen. Mellkas röntgenfelvétel készítése negatív anamnézis esetén is félévente szükséges. Amennyiben a beteg a kezelés megkezdésekor enyhe szívelégtelenség (NYHA I-II) tüneteit mutatta, kardiológiai ellenőrzése is félévente indokolt. A kezelés indokául szolgáló alapbetegség aktivitásának mérése és dokumentálása három havonta javasolt. A részletes előírásokat a Melléklet tartalmazza. A biológiai terápia beszüntetése után is indokolt a betegek ellenőrzése az esetleges késői mellékhatások (malignitás, demyelinizáló betegség) észlelése érdekében. Ezért a három havonta a kezelést végző kijelölt intézményban történő dokumentált klinikai vizsgálat javasolt. 7. A biológiai terápia alkalmazásának feltételrendszere hazánkban A biológiai terápiát az indokul szolgáló betegség diagnosztizálásában, kezelésében és gondozásában tapasztalatot szerzett, illetve a biológiai terápiák területén megfelelő, akkreditált továbbképzésben részesült szakorvos vezetheti. A kezelésben olyan egészségügyi szakdolgozó működhet közre, aki hasonló tapasztalatot és képzettséget szerzett. A biológiai terápiára kijelölt

szolgáltató felelős szervezeti egysége a biológiai terápia vezetésére a

13

Reumatológiai és Fizioterápiás Szakmai Kollégium által feljogosított osztály és a hozzá csatolt kórházi szakambulancia. E speciális tevékenység szakmai minimumfeltételeit meghatározó jogszabályhoz a Kollégium tesz javaslatot. A biológiai terápia végzésének közvetlen helyszínén anafilaxiás sokk elhárítására alkalmas felszerelésnek kell lennie. Infúziós biológiai terápia ott végezhető, ahol közvetlenül elérhető intenzív osztály (részleg) van, vagy együttműködési megállapodásban rögzített más szolgáltató és az illetékes mentőszolgálat biztosítja a sürgősségi ellátás hátterét. Ebben az esetben a kijelölt osztályt és mentőállomást az infúzió(k) megkezdéséről értesíteni kell. A biológiai terápiát a beteget kezelő szakorvos javasolhatja. Az irányelveknek megfelelően dokumentált szakmai javaslatot a biológiai terápia végzésére feljogosított kijelölt intézmény bírálja el és annak vezetője dönt a terápia megkezdhetőségéről. A javaslattévő szakorvos közreműködhet az előszűrésben és a beteg ellenőrzésében. Az egyes szubkután injekciókat az erre dokumentáltan kiképzett beteg vagy hozzátartozója is beadhatja. Amennyiben a kezelések csak a betegek meghatározott sorrendjében végezhetők, a vonatkozó jogszabályok szerint kell eljárni. A szakmai irányelvek betartását és a kezelések dokumentálását az ÁNTSZ a szakfelügyelet útján ellenőrzi. 8. A társadalombiztosítási támogatás igénybevétele A biológiai terápia finanszírozójának biztosítania kell, hogy a kezelés a protokollban foglalt irányelvek és gyakorlati kivitelezési utasítás betartásával történjen. A hatásosnak bizonyult kezelés legalább egy éven át történő folytatásának fedezetét biztosítani kell, annak tudatában, hogy a biológiai terápia szakmai szempontból legalább egy évig alkalmazandó, sőt, egy éven túl is folytatható. A 9.1.-ben jelzettnek megfelelően emelt adagú, vagy sűrűbb kezelési séma alkalmazása és finanszírozása is indokolt lehet. Rheumatoid arthritisben, ha az első év végére az aktivitás a DAS 28 a remissziós érték (2.6) alá csökken és ez a második évben is fennmarad, mérlegelhető a biológiai terápia szüneteltetése. Spondylitis ankylopoeticában és arthritis psoriaticában a nemzetközi és nemzeti ajánlások nem határozzák meg a biológiai terápia folytatásának időtartamát. Amennyiben a betegnél az adott biológiai kezelés hatásos és nem jelentkezett mellékhatás kezelés tartós folytatása javasolt. Az irodalmi adatok alapján a biológiai kezelés tartósan adható, s a kezelés során visszaesés és hatástalanság nem gyakoribb, mint a kezelés megkezdésekor, mellékhatások a kezelés során bármikor jelentkezhetnek. A kezelést - különböző okok miatt - abbahagyó betegek túlnyomó többségénél a betegség aktivitásának fokozódása a kezelés abbahagyása után 12-17 hét múlva bekövetkezik. 9. A biológiai terápia egészséggazdasági elemzése A bevezetőben bemutattuk az arthritisek egyéni és szociális terheit és ismertettük, hogy az OMERACT egészséggazdasági munkacsoportja milyen követelményeket támaszt a reumatológiai, ezen belül a rheumatoid arthritisre vonatkozó elemzések iránt. Ilyen elemzésekre a biológiai terápiák értékeléséhez múlhatatlanul szükség van, mert a betegség kimenetelére nézve, - ide értve a hagyományos betegségmódosító kezelések hatását is – többféle alternatíva van. A költségszámítások azért is nélkülözhetetlenek, mert a kezelés rendkívül költséges, a rendelkezésre álló források még a fejlett világ legtöbb országában is korlátozottak és így szükséges annak bizonyítása, hogy az egységnyi költséggel milyen maximális eredmény érhető el. Ehhez országonként kell meghatározni az arthritisek direkt és indirekt költségeit, az életpálya során felmerülő egyéni és társadalmi veszteségek beszámításával. A nemzetközi elemzések ugyanis közvetlenül nem adaptálhatók a magyar viszonyokra (a jóval alacsonyabb bér-elemek miatt). Az egyes elfogadottan költséghatékony kezelésekkel való összehasonlítás azonban

14

megfelelő támpontot adhat. Így a biológiai terápia költséghasznosságát a következő értékekhez lehet és kell viszonyítani. A fertőzött izületi endoprotézis reoperációja (debridement protéziscsere helyett) 500-21800 USD/QALY, az osteoporosis biszfosztonát kezelése 18150 USD/QALY, discus hernia gyök körüli steroid infiltrációja 12668 USD/QALY, a szűk lumbalis csatorna dekompressziós műtéte 70000 USD/QALY. Az orvostudomány más területein például a vérnyomáscsökkentés költséghatékonysága 25000 USD/QALY, a hemodializisé 55000 USD/QALY, a szklerózis multiplex interferon kezelése 1 millió USD/QALY. Az elfogadható költséghatékonysági határt 20-80000 USD /QALY értékben határozzák meg, melynek középértéke 50000 USD/QALY, hazánkban 9-10 millió Ft/QALY. A biológiai terápiák alábbi költséghasznossági értékeit tehát ehhez célszerű viszonyítani. (B) A különböző gyógyszerekkel végzett anti-TNF kezelések egymás közötti összehasonlítása azt mutatta, hogy költséghatékonyságuk nem különbözik lényegesen, a TNF gátló kezelések azonos hatást gyakorlatilag azonos költséggel érnek el.(C) Az új indikációra vonatkozó újabb elemzések pontosítani fogják a hosszú távú költséghatékonysági értékelést, az új TNF-gátlók és a más támadáspontú biologikumok egészséggazdasági összehasonlítása elsősorban a finanszírozó érdeke. Ezért a hazai betegségjellemzők és költségelemek figyelembevételével hazai egészséggazdasági elemzésekre van szükség.

IV. Rehabilitáció A biológiai terápiában részesülő arthritises betegek rehabilitációjának az alapbetegség reumatológiai rehabilitációs szakmai szabályai szerint kell folynia. A biológiai terápiához nem kapcsolódik speciális funkcionális zavar.

V. Gondozás A biológiai terápiában részesülő arthritises betegek gondozásában a legfontosabb feladat a kezelőorvossal és a kezelést vezető centrummal való folyamatos kapcsolattartás és együttműködés biztosítása. Ez a centrum és a beteget kezelő háziorvos és reumatológiai szakrendelés közös feladata. Ajánlott speciálisan képzett és elköteleezttt szakdolgozók (nővér, asszisztens) bevonása. A legfontosabb feladatok: - A gyógyszerelés oktatása, felvilágosítás (szubkután injekciózás) - A kezelés végrehajtása, betegmegfigyelés, életfunkciók ellenőrzése, dokumentálása (testsúly, vérnyomás, pulzus, légzésszám, testhőmérséklet esetleges mellékhatások) - Laboratóriumi vizsgálatok (vérvétel, leletek összegyűjtése) - Gyógyszerek nyilvántartása, szükség esetén tárolása, ellenőrzése - Kapcsolattartás a beteggel, a hatásosság kérdőíves mérése, mellékhatások jelzése és dokumentálása (különös tekintettel a fertőzésekre) A részletezett tennivalókat a III. fejezet 6. pontja és a IX. fejezet 1.1.4. pontja sorolja fel. Az ellátás megfelelőségének indikátorai A klinikai hatásosság indikátorait a biológiai terápia megkezdésének és hatásmérésének módszereit és a követés feladatait leíró fejezetek tartalmazzák. Rheumatoid arthritisben az EULAR DAS 28

15

kritériumrendszere alapján meghatározott aktivitási kategória a meghatározó. A DAS (Disease Activity Score) a fájdalmas és gyulladt ízületek száma, a beteg saját megítélése egészségi állapotáról és a vörösvértestsüllyedés vagy CRP értékének súlyozott indexe. A DAS 28-ben huszonnyolc ízületet kell értékelni. Az aktivitási fokozatok : Magas aktivitás: Közepes aktivitás: Alacsony aktivitás: Remisszió:

5,1 felett 3,2 és 5,1 között 2,6 és 3,2 között 2,6 alatt

A protokoll bevezetésének feltételei A biológiai terápia hazai feltételeit a III. fejezet 7. pontja és a IX. fejezet 1. pontja részletezi.

16

VI. Irodalomjegyzék A jegyzék használatáról l. a Melléklet B. pontját. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis – 2002 update. Arthritis&Rheumatism 2002;48:328-346. Emery P et al. WHO Collaboration Centre consensus meeting on anti-cytokine therapy in rheumatoid arthritis. Rheumatology 2001;40:699-702. Furst D E et al. Updated consensus statement on biological agents, specifically tumour necrosis factor α (TNFα ) blocking agents and interleukin-1 receptor antagonist (IL-1 ra), for the treatment of rheumatic diseases, 2005. Ann Rheum Dis 2005;64 Suppl. IV.2-14. Shanahan J C et al. Upcoming biologic agents for the treatment of rheumatic diseases. Current Op. in Rheum 2003;15:226-236. Mohan A K et al. Infectious complications of biologic treatments in rheumatoid arthritis. Current Op. in Rheum 2003;15: 179-184. Ziolkowska M, Maslinski W. Laboratory changes on anti-tumour necrosis factor treatment in rheumatoid arthritis.Current Op. in Rheum 2003;15: 267-273. Remicade (infliximab) termékmonográfia. Schering-Plough Central East AG 2002. Culy R C, Keating G M. Etanercept. An updated review of its use in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis and juvenile rheumatoid arthritis. Drugs 2002;62: 2493-2537. Rau J. Adalimumab (a fully human anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody) in the treatment of active rheumatoid arthritis: the initial results of five trials. Ann Rheum Dis 2002;61: Suppl. II. 70-73. Dinarello C A. The role of the Interleukin-1 receptor antagonist in blocking inflammation mediated by Interleukin-1. NEJM 2000;348:728-730. Cohen C et al. Treatment of rheumatoid arthritis with Anakinra, a recombinant human Interleukin-1 receptor antagonist in combination with methotrexate. Arthritis&Rheumatism 2002;46: 614-624. Smolen J S et al. Treatment of early rheumatoid arthritis with infliximab plus methotrexate or methotrexate alone: preliminary results of the ASPIRE trial. Ann Rheum Dis 2003;62: Suppl. I.64 (EULAR 2003 Abstract). Lahdenne P et al. Infliximab or ethanercept in the treatment of children with refractory juvenile idiopathic arthritis: an open label study. Ann Rheum Dis 2003;62: 45-247. Lovell D J et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis.NEJM 2000;342:763-769. Mease P J. Tumour necrosis factor (TNF) in psoriatic arthritis: pathophysiology and treatment with TNF inhibitors. Ann Rheum Dis 2002;61:298-304. Calin A et al. A multicentre, placebo-controlled trial of Enbrel in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2003;62:Suppl. I.95 (EULAR 2003 Abstract). Antoni C E et al. The infliximab multinational psoriatic arthritis trial (IMPACT): substantial efficacy on synovitis and psoriatic lesions with or without concomitant DMARD therapy. Ann Rheum Dis 2003;62:

17

uppl. I. 90 (EULAR 2003 Abstract). Ory P et al. Etanercept (Enbrel) inhibits radiological progression in patients with psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2003;6:Suppl. I.: 92 (EULAR Abstract 2003). Working Party of the British Society for Rheumatology. Guidelines for prescribing TNF-alpha blockers in adults with rheumatoid arthritis. 2002; www.rheumatology.org.uk National Institute for Clinical Excellence. Guidance on the use of ethanercept and infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis.2002. Royal College of Nursing. Assessing, managing and monitoring biologic therapies for inflammatory arthritis. 2002. Furst D E et al. Preliminary guidelines for diagnosing and treating tuberculosis in patients with rheumatiod arthritis in immunosuppressive trials of being treated with biological agents. Ann Rheum Dis 2002;61:Suppl. II.62-63. Braun J et al. International ASAS consensus statement for the use of anti-TNF agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2003;62:817-24. Solomon D H, Avorn J. Pharmacoepidemiology and rheumatic diseases 2001-2002. Current Op. in Rheum 2003;15:122-126. Smolen J S et al. A simplified disease activity index for rheumatoid arthritis for use in clinical practice. Rheumatology 2003;42:244-257. Singh A et al. How much improvement in functioning is considered important by patients with active, disease modifying anti-rheumatic drug refractory rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003;62: Suppl.I.108 (EULAR 2003 Abstact). Bosworth A, Panayi G S, Williams B. Rheumatoid arthritis: the painful truth. A consensus statement from the National Rheumatoid Arthritis Society July 2003. Hodinka L et al. Quality of life and burden of disease in rheumatoid arthritis. A survey of 127 patients in Hungary. Ann Rheum Dis 2003;59: Suppl.I.323 (EULAR 2003). Abstract Gabriel S E et al. Indirect and nonmedical costs among people with rheumatoid arthritis and osteoarthritis compared with nonarthritis controls. J Rheumatology 1997;24:43-48. Kobelt G et al. Economic consequences of the progression of rheumatoid arthritis in Sweden. Arthritis&Rheumatism 1999;42:347-356. Yelin W, Wanke L A. An assessment of the annual and long-term direct costs of. rheumatoid arthritis. Arthritis&Rheumatism 1999;42:1209-1218. Lajas C et al. Costs and predictors of costs in rheumatoid arthritis: a prevalence based study. Arthritis &Rheumatism (Arthritis Care Res) 2003;49:64-70. Gabriel S E et al. Progress towards an OMERACT-ILAR guideline for economic evaluations in rheumatology. Ann Rheum Dis 2002;61:370-372. Tella M N et al. Cost-effectiveness, cost-utility and cost-benefit studies in rheumatology: a review of the literature 2001-2002. Current Op. in Rheum 2003;15:127-131. Choi H K et al: A cost-effectiveness analysis of treatment options for patients with methotrexate-resistant

18

rheumatoid arthritis. Arthritis&Rheumatism 2000;3:2316-2327. Wong J B et al. Cost-effectiveness of 102 weeks of infliximab for rheumatoid arthritis. Arthritis &Rheumatism 44: ACR Abstract Supplement 9:S311. Kobelt G et al. The cost-effectiveness of infliximab (Remicade) in the treatment of rheumatoid arthritis in Sweden and the United Kingdom based on the ATTRACT Study. Rheumatology 2003;42: 326-335. Kobelt G et al. TNF inhibitors in the treatment of rheumatoid arthritis in clinical practice: costs and outcomes in a follow-up study of patients with RA treated with etanercept or infliximab in southern Sweden. Ann Rheum Dis 2004;63:4-10. Tugwell P et al. Adalimumab improves utility and quality-adjusted life days in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003;62:107 (EULAR 2003 Abstract). Bansback N et al. A treshold cost-effectiveness comparison of infliximab and etanercept in adults with rheumatoid arthritis in the UK. (ACR Abstract 2002) Hochberg M C et al. A cost-minimization analysis based on a systematic review of randomized placebocontrolled trials of the addition of biologic agents to methotrexate in patients with active rheumatiod arthritis.(ACR Abstract 2002) Welsing P M J et al. Modeling study into the cost-effectiveness over 5 year of treatment strategies including TNF blocking treatment and leflunomide treatment in the Netherlands. Ann Rheum Dis 2003;62:108(EULAR 2003 Abstract). Smolen J. Az Európai Reumatológiai Szövetség (EULAR) elnökének levele Romano Prodi Úrhoz, az Európai Bizottság elnökéhez. Magyar Reumatológia 2003; közlés alatt. Brennan A et al. Modelling the cost-effectiveness of etanercept in adults with rheumatoid arthritis in the UK. Rheumatology 2004;43:62-72. Sidiropoulos P et al. Infliximab treatment for rheumatoid arthritis, with dose titration based on the Disease Activity Score: dose adjustment are common but not always sufficient to assure sustained benefit. Ann Rheum Dis 2004;63:144-148. Breedweld F C et al. Infliximab in active early rheumatoid arthritis.Ann Rheum Dis 2004;63:149-155. Gömör B et al. A rheumatoid arthritis infliximab kezelésével szerzett első hazai tapasztalatok. Magyar Immunológia 2004; Közlés alatt. Orbán I, Balogh Zs. Etanercept terápiával szerzett saját tapasztalataink gyermekkori arthritisekben. Magyar Reumatológia 2003;44:7-11. van Riel P L C M et al. EULAR handbook of clinical assessments in rheumatoid arthritis. EULAR Publishing 2000. Giannini E H, Ruperto N, Ravelli A et al. Preliminary definition of improvement in juvenile arthritis. Arthritis&Rheumatism 1997;40: 1202-9. Orbán I, Ruperto N, Balogh Zs: The Hungarian version of the Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) and the Child Health Questionnaire (CHQ). Clin Exp Rheumatol 2001;19/4 Suppl.23.81-85. van der Linden S, Valkenburg H A, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for the modification of the New York criteria. Arthritis&Rheumatism 1984;27:61-368.

19

Barrett S, Jenkinson T, Kennedy L G. A new approach to defining disease status in ankylosing spondylitis: the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index. J Rheumatol 1994;21:2268-2291. Calin A, Garrett S, Whitelock H. A new approach to defining functional disability in akylosing sondylitis: the development of the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index. J Rheumatol 1994;21:2281-2285. Anderson J J, Baron G, van der Heijde D et al. Ankylosing spondylitis assessment group preliminary definition of short-term improvement in ankylosing spondylitis. Arthritis&Rheumatism 2001;44: 1876-1886. Braun J, Pham T, Sieper J, et al. International ASAS consensus statement for the use of anti-tumour necrosis factor agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2003:;62:817-824. Maksymowych W P, Inman R D, Gladman D et al. Canadian Rheumatology Association Consensus on the use of anti-tumor necrosis factor-α directed therapies in the treatment of spondyloarthritis. J Rheumtol 2003;30:1356-1363. Keat A. BSR guideline for prescribing TNFα blockers in adults with ankylosing spondylitis. 2004; www.rheumatology org. uk. Bröll J, Dunky A, Ebner W et al. Konsensusstatement der österreichischen Expertenkomission zur Behandlung der ankylosierende Spondylitis. 2003. www.rheuma2000.at Braun J, Braliakos X, Brandt J et al. Persistent clinical response to the anti - TNF - alpha antibody infliximab in patients with ankylosing spondylitis over 3 years. Rheumatology (Oxford) 2005;44:670-676. Brandt J, Listing J, Haibel H. Long-term efficacy and safety of etanercept after readministration in patients with active ankylosing sondylitis. Rheumatology (Oxford) 2005;44:342-348. Lyle S et al. Guideline for anti-TNF-α therapy in psoritic arthritis. Furst D E et al. Preliminary guidelines for diagnosing and treating tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis in innumosuppressive trials or being treated with biological agents. Ann Rheum Dis 2002;61:6263. Mariette X, Salmon D and Group RATIO. Ann Rheum Dis 2003;62:791. Editorial: British Thoracic Society (BTS) recommendations for assessing wisk and managing tuberculosis in patients due to start anti-TNF-α treatments. Rheumatology 2005;44:1205-1206. Dixon W G, Watson K D, Lunt M et al. Reduction in the incidence of myocardial infarction in patients with rheumatoid arthritis who respond to anti-tumor Necrosis Factor alfa-therapy - Results from the british Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis&Rheumatism 2007;56:2905-2912. Wolfe F, Michaud K. Bilogic treatment of rheumatoid arthritis and the risk of malignancy. Arthritis&Rheumatism 2007;56:1886-2895. Aletaha D, Funovits J, Keystone E C, Smolen J S. Disease activity early in the course of treatment predicts response to therapy after one year in rheumatoid arthritis patients. Arthritis&Rheumatism 2007;56:32263235.

20

Casper C. The aetiology and management of Castleman disease at 50 years: translating pathophysiology to patient care. Br J Haematol 2005;129:3-17. van de Putte L B A, Atkins C, Malaise M et al. Efficacy and safety of adalimumab as monotherapy in patients with rheumatoid arthritis for whom previous disease modifying antirheumatic drug treatment has failed. Ann Rheum Dis 2004;63:508-516. Schiff M H, Burmester G R, Kent J D et al. Safety analyses of adalimumab (HUMIRA) in global cinical trials and US postmarketing surveillance of patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65:889-894. Weinblatt M E, Keystone E C, Furst D E, et al. Adalimumab, a fully human anti-Tumor Necrosis Factor α monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arhritis in patients taking concomitant methotrexate. Arthritis&Rheumatism 2003;48:35-45. Mease P J, Gladman D D, Ritchlin C T et al. Adalimumab for the treatment of patients with moderatel to severely active psoriatic arthritis. Arthritis&Rheumatism 2005;52:3279-3289. Keystone E D, Kavanaugh A F, Sharp J T et al. Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with adalimumab (a human anfti-Tumor Necrosis Factor monoclonal antibody) in patients with active rheumatoid arhritis receiving concomitant methotrexate therapy. Arthritis&Rheumatism 2004;50:1400-1411. Breedveld F C, Weisman M H, Kavanaugh A F et al. The PREMIER study: a multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis&Rheumatism 2006;54:26-37. Mease P J. Adalimumab: an anti-TNF agent for the treatment of psoriatic arthritis. Expert Opin Biol Ther 2005;5:1491-1504. Furst D E, Schiff M H, Fleischmann R M et al. Adalimumab, a fully human anti-Tumor Necrosis Factor-α monoclonal antibody, and concomitant standard antirheumatic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis: results of STAR (Safety Trial of Adalimumab in Rheumatoid Arthritis). J Rheumatol 2003;30:2563-2571. Kavanaugh A. Is there a pharmacoeconomic argument supporting the use of tumor necrosis factor inhibitors in early rheumatoid arthritis? Nature Clinical Practice Rheumatology 2006;2:346-347. Buch MH, Emery P. Nonresponse to tumor necrosis factor antagonists - is there any point in re-treatment? Nature Clinical Practice Rheumatology 2006;2:288-299. Haraoui B. Differentiating the efficacy of the Tumor Necrosis Factor inhibitors. Semin Arthritis Rheum 2005;34(suppl 1):7-11. Ehlers S. Why does Tumor Necrosis Factor targeted therapy reactivate tuberculosis? J Rheumatol 2005;32 Suppl 74:35-39. Keystone E. Safety of biologic therapies - an update. J Rheumatol 2005;32 Suppl 74:8-12. Moreland L W, Weinblatt M E, Keystone E C et al. Etanercept treatment in adults with established rheumatoid arthritis: 7 years of clinical experience. J Rheumatol First Release 2006 Mar 15. Genovese M C, Bathon J M, Fleischmann R M et al. Longterm safety, efficacy, and radiographic outcome with etanercept treatment in patients with early rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005;32:1232-42.

21

Anderson P J. Tumor Necrosis Factor inhibitors: clinical implications of their different immunogenicity profiles. Semin Arthritis Rheum 2005;34(suppl 1):19-22. Scallon B, Cai A, Solowski N et al. Binding and functional comparisons of two types of Tumor Necrosis Factor antagonists. J Pharmacol Exp Ther 2002;30:418-426. Nestorov I. Clinical pharmacokinetics of Tumor Necrosis Factor antagonists. J Rheumatol 2005;Suppl 74:13-18. Ehlers S. Tumor Necrosis Factor and its blockade in granulomatous infections: differential modes of action of infliximab and etanercept? Clinical Infectious Diseases 2005;41:199-203. Askling J, Fored C M, Baecklund E et al. Haematopoietic malignancies in rheumatoid arthritis: lymphoma risk and characteristics after exposure to tumour necrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis 2005;64:14141420. Flendrie M, Creemers M C, van Riel P L. Titration of infliximab treatment in rheumatoid arthritis patients based on response patterns. Rheumatology 2006; Epub ahead of print. Marzo-Ortega H, McGonagle D, Jarrett S et al. Infliximab in combination with methotrexate in active ankylosing spondylitis: a clinical and imaging study. Ann Rheum Dis 2005;64:568-1575. Delaunay C, Farrenq V, Marini-Portugal A et al.. Infliximab to etanercept switch in patients with spondyloarthropathies and psoriatic arthritis: preliminary data. J Rheumatol 2005;32:2183-5. Weinblatt M E. Will our current success in treating rheumatoid arthritis hinder new drug development? That is the question!! Ann Rheum Dis 2005;64:1529-1531. Kaufmann S H E. New issues in tuberculosis. Ann Rheum Dis 2004;63(Suppl II):50-56. Cohen S B N, Moreland L W, Cush J J et al. A multicentre, double blind, randomised, placebo controlled trial of anakinra (Kineret), a recombinant interleukin 1 receptor antagonist, in patients with rheumatoid arthritis treated with background methotrexate. Ann Rheum Dis 2004;63:1062-1068. Tan A L, Marzo-Ortega H, O'Connor P et al. Efficacy of anakinra in active ankylosing spondylitis: a clinical and magnetic resonance imaging study. Ann Rheum Dis 2004;63:1041-1045. Kobelt G, Eberhardt K, Geborek P. TNF inhibitors in the treatment of rheumatoid arthritis in clinical practice: costs and outcomes in a follow up study of patients with RA treated with etanercept of infliximab in southern Sweden. Ann Rheum Dis 2004;63:4-10. van Vollenhoven R F, Brannemark S, Klareskog L. Dose escalation of infliximab in clinical practice: improvements seen may be explained by a regression-like effect. Ann Rheum Dis 2004;63:426-430. Mease P. TNF α therapy in psoriatic arthritis and psoriasis. Ann Rheum Dis 2004;63:755-758. Nishimoto N. Interleukin-6 in rheumatoid arthritis. Current Op. in Rheumatology 2006;18: 277-281. Zink A, Listing J, Kary S, et al. Treatment continuation in patients receiving biological agents or conventional DMARD therapy. Ann Rheum Dis 2005;64:1274-1279. Imperato A K, Smiles S, Abramson S B. Long-term risks associated with biologic response modifiers used in rheumatic diseases. Current Op. in Rheumatology 2004;16:199-205. Rosandich P A, Kelley J T, Conn D L. Perioperative management of patients with rheumatoid arthritis in

22

the era of biologic response modifiers. Current Op. in Rheumatology 2004;16:192-198. Genovese M C. Biologic theapies in clinal development for the treatment of rheumatoid arthritis. Journal fo Clinical Rheumatology 2005;11:545-554. Kremer J M. Selective Costimulation Modulators. Journal of clinical Rheumatology 2005;11: 555-562. Singh R, Robinson D B, El-Gabalawy H S. Emerging biologic therapies in rheumatoid arthritis: cell targets and cytokines. Current Op. in Rheumatology 2005;17:274-279. Anandarajah A, Ritchlin C T. Treatment update on spondyloarthropathy. Curr Op. in Rheumatol 2005;17:247-256. Eisenberg R. Update on rituximab. Ann Rheum Dis 2005;64:55-57. Watson K, Symmons D, Griffiths I, Silman A. The British Society for Rheumatology Biologics Register. Ann Rheum Dis 2005;64:42-43. Winthrop K L. Update on tuberculosis and other opportunistic infections associated with drugs blocking tumour necrosis factor α. Ann Rheum Dis 2005;64:29-30. Stenger S. Immunological control of tuberculosis: role of tumour necrosis factor and more. Ann Rheum Dis 2005;64:24-28. Popa C, Netea M G, Radstake T, et al. Influence of anti-tumour necrosis factor therapy on cardiovascular risk factors in patients with active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64:303-305. Feltelius N, Fored C M, Blomqvist P et al. Results from a nationwide postmarketing cohort study of patients in Sweden treated with etanercept. Ann Rheum Dis 2005;64:246-252. Braun J, Brandt J, Listing J et al. Two year maintenance of efficacy and safety of infliximab in the treatment of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2005;64: 229-234. Kavanaugh A, Antoni C, Krueger G G et al. Infliximab improves health related quality of life and physical function in patients with psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65:471-477. van der Heijde D, Klareskog L, Singh A et al. Patient reported outcomes in a trial of combination therapy with etanercept and methotrexate for rheumatoid arthritis: the TEMPO trial. Ann Rheum Dis 2005;65:328334. Braun J, Davis J, Dougados M, Sieper J et al. First update of the international ASAS consensus statement for the use of anti-TNF agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:316-320. Boonen A, van der Heijde D, Severens JL et al. Markov model into the cost-utility over five years of etanercept and infliximab compared with usual care in patients with active ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:201-208. Nikas S N, Voulgari P V, Alamanos Y et al. Efficacy and safety of switching from infliximab to adalimumab: a comparative controlled study. Ann Rheum Dis 2006;65:257-260. Mease P J, Antoni C E. Psoriatic arthritis treatment: biological response modifiers. Ann Rheum Dis 2005;64(Suppl II):78-82. Bansback N J, Brennan A, Ghatnekar O. Cost effectiveness of adalimumab in the treatment of patients

23

with moderate to severe rheumatoid arthritis in Sweden. Ann Rheum Dis 2005;64: 995-1002. Askling J, Fored C M, Baecklund E et al. Haematopoietic malignancies in rheumatoid arthritis: lymhoma risk and characteristics after exposure to tumour necrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis 2005;64:14141420. Symmons D P M. Anti-tumour necrosis factor α therapy: can we afford it? Ann Rheum Dis 2005;64:969970. Antoni C, Krueger G G, de Vlam K et al. Infliximab improves signs and symptoms of psoriatic arthritis: results of the IMPACT 2 trial. Ann Rheum Dis 2005;64:1150-1157. Kobelt G, Lindgren P, Singh A, Klareskog L. Cost effectiveness of etanercept (Enbrel) in combination with methotrexate in the treatment of active rheumatoid arthritis based on the TEMPO trial. Ann Rheum Dis 2005;64:1174-1179. Didiropoulos P, Boumpas D T. Differential drug resistance to antitumour necrosis factor agents in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65:701-705. van der Heije D, Klareskog L, Boers M et al. Comparison of different definitions to classify remission and sustained remission: 1 year TEMPO results. Ann Rheum Dis 2005;64:1582-1587. Gottenberg J-E, Guillevin L, Lambotte O et al. Tolerance and short term efficacy of rituximab in 43 patients with systemic autoimmune diseases. Ann Rheum Dis 2005;64:913-920. Askling J, Fored C M, Geborek P et al. Swedish registers to examine drug safety and clinical issues in RA. Ann rheum Dis 2006;65:707-712. Finckh A, Simard J F, Gabay C, Guerne P-A. Evidence for differential acquired drug resistance to antitumour necrosis factor agents in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65:746-752. Weinblatt M E, Keystone E C, Furst D E et al. Long term efficacy and safety of adalimumab plus methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: ARMADA 4 year extended study. Ann Rheum Dis 2006;65:753-759. den Broeder A A, de Jong E, Franssen M J A M et al. Observational study on efficacy, safety, and drug survival of anakinra in rheumatoid arthritis patients in clinical practice. Ann Rheum Dis 2006;65:760-762. Franklin J P, Symmons D P M, Silman A J. Risk of lymphoma in patients with RA treated with anti-TNFα agents. Ann Rheum Dis 2005;64:657-658. Geborek P, Bladström A, Turesson C et al. Tumour necrosis factor blockers do not increase overall tumour risk in patients with rheumatoid arthritis, but may be associated with an increased risk of lymphomas. Ann Rheum Dis 2005;64:699-703. Hochberg M C, Tracy J K, Hawkins-Holt M, Flores RH. Comparison of the efficacy of the tumour necrosis factor α blocking agents adalimumab, etanercept, and infliximab when added to methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003;62(Suppl II):13-16. Breedveld F C, Emery P, Keystone E et al. Infliximab in active early rheumatoid arthritis. Ann Rheum dis 2004;63:149-155. Smolen J S, Han C, Bala M et al. Evidence of radiographic benefit of treatment with infliximab plus methrotrexate in rheumatoid arthritis patients who had no clinical improvement. Arthritis&Rheumatism 2005;52:1020-1030.

24

St.Clair E W, van der Heijde D, Smolen J S et al. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis. Arthritis&Rheumatism 2004;50:3432-3443. Taylor P C, Steuer A, Grube J et al. Ultrasonographic and radiographic results from a two-year controlled trial of immediate or one-year-delayed addition of infliximab to ongoing methotrexate therapy in patients with erosive early rheumatoid arthritis. Arthritis&Rheumatism 2006;54:47-53. Smolen J S, van der Heijde D, St.Clair W et al. Predictors of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis treated with high-dose methotrexate with or withour concomitant infliximab. Arthritis&Rheumatism 2006;54:702-710. Quinn M A, Conaghan P G, O'Connor P J A et al. Very early treatment with infliximab in addition to methotrexate in early, poor-prognosis rheumatoid arthritis reduces magnetic resonance imaging evidence of synovitis and damage, with susteined benefit after infliximab withdrawal. Arthritis&Rheumatism 2005;52:27-35. Goekoop-Ruiterman Y P M, de Vries-Bouwstra J K, Allaart C F et al. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the best study). Arthritis&Rheumatism 2005;52:3381-3390. Hansen K E, Hildebrand J P, Genovese M C et al. The efficacy of swithing from etanercept to infliximab in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2004;31:1098-102. Smolen J S, Aletaha D, Machold K P. Therapeutic strategies in early rheumatoid arthritis. Best Practice and Research Clinical Rheumatology 2005;19:163-177. Antoni C E, Kavanaugh A, Kirkham B et al. Sustained benefits of infliximab therapy for dermatologic and articular manifestations of psoriatic arthritis.Arthritis&Rheumatism 2005;52:1227-1236. van der Heijde D, Dijkmans B, Geusens P et al. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis. Results of a randomized, placebo-controlled trial (ASSERT). Arthritis&Rheumatism 2005;52:582-591. Braun J, Baraliakos X, Brandt J et al. Persistent clinical response to the anti-TNF-α atibody infliximab in patients with ankylosing spondylitis over 3 years. Rheumatology 2005;44:670-676. Tynjälä, P, Lahdenne P, Vähäsalo P et al. Impact of anti-TNF treatment on growth in severe juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65:1044-1049. Kavanaugh A, Antoni C E, Gladman D et al. The infliximab multinational psoriatic arthritis controlled trial (IMPACT): results of radiographic analyses after 1 year. Ann Rheum Dis 2006;65:1038-1043. Fleischmann R M, Tesser J, Schiff M H et al. Safety of extended treatment with anakinra in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65:1006-1012. Calabrese L H, Zein N N, Vassilopoulos D. Hepatitis B virus (HBV) reactivation with immunosuppressive therapy in rheumatic diseases: assessment and preventive stategies. Ann Rheum Dis 2006;65:983-989. Schiff M H, Burmester G R, Kent J D et al. Safety analyses of adalimumab (HUMIRA) in global clinical trials and US postmarketing surveillance of patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65:889-894. van der Heijde D, Da Silva J C, Dougados M et al. Etanercept 50 mg once weekly is as effective as 25 mg twice weekly in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:1572-1577.

25

Pham T, Landewé R, van der Linden S et al. An international study on starting tumour necrosis factorblocking agents in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:1620-1625. Combe B, Codreanu C, Fiocco U et al. Etanercept and sulfasalazine, alone and combined, in patients with active rheumatoid arthritis despite receiving sulfasalazine: a double-blind comparison. Ann Rheum Dis 2006;65:1357-1362. Heiberg M S, Rødevand E, Mikkelsen K et al. Adalimumab and methotrexate is more effective than adalimumab alone in patients with established rheumatoid arthritis: results from a 6-month longitudinal, observational, multicentre study. Ann Rheum Dis 2006;65:1379-1383. Bombardieri S, Ruiz A A, Fardellone P et al. Effectiveness of adalimumab for rheumatoid arthritis in patients with a history of TNF-antagonist therpy in clinical practive. Rheumatology 2007;46:1191 1199. Smolen J S, Keystone E C, Emery P et al. Consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann rheum Dis 2007;66:143-150. Gladman D D, Mease P J, Cifaldi M A et al. Adalimumab improves joint-related and skin-related functional impairment in patients with psoriatic arthritis: patient-reported outcomes of the Adalimumab Effectiveness in Psoriatic Arthritis Trial. Ann Rheum Dis 2007;66:163-168. Kavanaugh A, Krueger G G, Beutler A et al. Infliximab maintains a high degree of clinical response in patients with active psoriatic arthritis through 1 year of treatment: results from the IMPACT 2 trial. Ann rheum Dis 2007;66:498-505. Ariza-Ariza R, Navarro-Sarabia F, Hernández-Cruz B et al. Dose escalation of the anti-TNF-α agents in patients with rheumatoid arthritis. A systematic review. Rheumatology 2007;46:529-532. Todd D J, Costenbader K H, Weinblatt M E. Abatacept in the treatment of rheumatoid arthritis. Int J Clin Pact 2007;61:494-500. Kremer J M, Genant H K, Moreland L W et al. Effects of abatacept in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2006;144:865-876. Bruce S P, Boyce E G. Update on abatacept: a selective costimulation modulator for rheumatoid arthritis. Ann Pharmacother 2007;41:1153-1162. Kremer J M, Dougados M, Emery P et al. Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept. Arthritis Rheum 2005;52:2263-2271. Weinblatt M, Combe B, Covucci A et al. Safety of the selective costimulation modulator abatacept in rheumatoid arthritis patients receiving background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs. Arthritis Rheum 2006;34:2807-2816. Genovese M C, Becker J-C, Schiff M et al. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to Tumor Necrosis Factor inhibition. N Engl J Med 2005;353:1114-1123. Westhovens R, Cole J C, Li T et al. Improved health-related quality of life for rheumatoid arthritis patients treated with abatacept who have inadequate response to anti TNF therpy in a doubli-blind, placebocontrolled, multicentre randomized clinical trial. Rheumatology 2006;doi:10.1093. Kremer J M, Westhovens R, Leon M et al. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of Tcell activation with fusion protein CTLA4Ig. N Engl J Med 2003;349:1907-1915. van Vollenhoven R F, Klareskog L. The treatment of rheumatoid arthritis: getting better all the time?

26

Arthritis&Rheumatism 2005;52:991-994. Keystone E, Fleischmann R, Emery P et al. Safety and efficacy of additional courses of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis&Rheumatism 2007;56:3896-3908. National Institute for Health and Clinical Excellence. Adalimumab, etanercept and infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis. Issue date: October 2007;www.nice.org.uk Finckh A, Ciurea A, Brulhart L et at. B cell depletion may be more effective than swithing to an alternative anti-Tumor Necrosis Factor agent in rheumatoid arthritis patients with inadequate response to anti-Tumor Necrosis Factor agents. Arthritis&Rheumatism 2007;56:1417-1423. Nishimoto N, Hashimoto J, Miyasaka N et al. Study of active controlled monotherpy used for rheumatoid arthritis, an IL-6 inhibitor (SAMURAI): evidence of clinical and radiographic benefit from an x ray readerblinded randomised controlled trial of tocilizumab. Ann Rheum Dis 2007;66:1162-1167. Hjardem E, Østergaard M, Pødenphant J et al. Do rheumatoid arthritis patients in clinical practice benefit from switching from infliximab to a second tumor necrosis factor alpha inhibitor? Ann Rheum Dis 2007;66:1184-1189. Rahman M U, Strusberg I, Geusens P et al. Double-blinded infliximab dose escalation in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007;66:1233-1238. Heiberg M S, Kaufmann C, Rødevand E et al. The comparative effectiveness of anti-TNF therapy and methotrexate in patients with psoriatic arthritis: 6 month results from a longitudinal, observational, multicentre study. Ann Rheum Dis 2007;66:1038-1042. Cruyssen B V, Ribbens C, Boonen A et al. The epidemiology of ankylosing spondylitis and the commencement of anti-TNF therpy in daily rheumatology practice. Ann Rheum Dis 2007;66:1072-1077. Gabriel S E, Tugwell P, Drummond M. Progress towards an OMERACT-ILAR guideline for economic evaluations in rheumatology. Ann Rheum Dis 2002;61:370-373. van Vollenhoven R F. Switching between anti-tumour necrosis factors: trying to get a handle on a complex issue. Ann Rheum Dis 2007;66:849-851. Carmona L, Descalzo M Á, Perez-Pampin E et al. All-cause and cause-specific mortality in rheumatoid arthritis are not greater than expected when treated with tumour necrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis 2007;66:880-885. Furst D E, Gaylis N, Bray V et al. Open-label, pilot protocol of patients with rheumatoid arthritis who switch to infliximab after an incomplete response to etanercept: the opposite study. Ann Rheum Dis 2007;66:893-899. Russell A S, Wallenstein G V, Li T et al. Abatacept improves both the physical and mental health of patients with rheumatoid arthritis who have inadequate response to methotrexate treatment. Ann Rheum Dis 2007;66:189-194. Weinblatt M, Schiff M, Goldman A et al. Selective costimulation modulation using abatacept in patients with active rheumatoid arthritis while receiving etanercept: a randomised clinical trial. Ann Rheum Dis 2007;66:228-234. Iannone F, Trotta F, Monteccuco C et al. Etanercept maintains the clinical benefit achieved by infliximab in patients with rheumatoid arthritis who discontinued infliximab because of side effects.Ann Rheum Dis 2007;66:249-252.

27

van Vollenhoven R, Harju A, Brannemark S, Klareskog L. Treatment with infliximab (Remicade) when etanercept (Enbrel) has failed or vide versa: data from the STURE rigstry showing that switching tumour necrosis factor α blockers can make sense. Ann Rheum Dis 2003;62:1195-1198. Flendrie M, Creemers M C W, Welsing P M J et al. Survival during treatment with tumour necrosis factor blocking agents in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003;62:30-33. Hyrich K L, Lunt M, Watson K D et al. Outcomes after switching from one anti-tumor necrosis factor α agent in patients with rheumatoid arthritis.Arthritis&Rheumatism 2007;56:13-20. Duclos M, Gossec L, Ruyssen-Witrand A et al. Retention rates of tumor necrosis factor blockers in daily practice in 770 rheumatic patients. J Rheumatology 2006;33:2433-2439. Desai S B, Furst D E. Problems encountered during anti-tumour necrosis factor therapy. Best Practice&Research 2006;20:757-790. Chen Y-F, Jobanputra P, Barton P et al. A systematic review of the effectiveness of adalimumab, etanercept and infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis in adults and an economic evaluation of their cost.effectiveness. Helath Technology assessment 2006;10:No.42. Kievit W, Fransen J, Oerlemans A J M et al. The efficacy of anti-TNF in rheumatoid arthritis, a comparison between randomised controlled trials and clinical practice. Ann Rheum Dis 2007;66:1473-1478.

A szakmai protokoll érvényessége: 2010. december 31.

28

VII. Melléklet A.) Az ízületi gyulladások biológiai terápiájának gyakorlati kivitelezése Eljárásrend a biológiai kezelést végző kijelölt intézmények számára Az arthritisek gyakorisága természetesen nem jelentheti a kezelésre szoruló betegek számát. Az Egyesült Államokban, ahol a kezelés anyagi korlátjai lényegesen alacsonyabbak, egy más clra válogatott 7346 fős adatbázis alapján /National Data Bank for Rheumatic diseases Arthritis Research Center Foundation, NDB/ a RA-s betegek 36 százaléka részesült valamelyik anti-TNF kezelésben (55 % kapott metotrexátot, 33 % szteroidot). A Brit Reumatológiai Társaság modellezte, hogy saját irányelvei alapján várhatóan hány beteg lesz alkalmas biológiai terápiára: ez a becslés százezer lakosra 40-50 RA-s betegnek, azaz a RA-s betegek mintegy 5 százalékának adódott. Hazánkban ma elsősorban a kezelés biztonsági szempontjai indokolják a betegkiválasztás és a kezelést végző és irányító kijelölt intézmények szakmai feltételeinek szigorú betartását. Ezért a biológiai terápia gyakorlati kivitelezésének feltételeit és betegdokumentáció kötelező elemeit, a kérdésben állásfoglaló három Nagy-Britanniai szervezet, a Brit Reumatológiai Egyesült (BSR), a Királyi Ápolási Kollégium (RCN) és a Nemzeti Klinikai Minőségügyi Intézet (NICE) előírásainak a hazai viszonyokra való adaptálásával határozzuk meg. 1. Felnőtt betegek 1.1. A betegek felmérése és kezelése 1.1.1. A betegek kiválasztása Annak érdekében, hogy a biológiai kezelésekhez a megfelelő betegeket válasszuk ki, minden beteg esetében értékelni kel a kezelés várható előnyeit és kockázatait. Az értékelés alapja a következő: - teljesíti-e a beteg a RFSZK módszertani levelének követelményeit? - biztosítható-e a szükséges adatgyűjtés az előírt regiszter számára? - megfelelő-e a beteg fizikai és mentális egészsége? - ezt az értékelést, a kezelést javasló kezelőorvos kollégák segítségével kell végezni. (ld. l. űrlap) - a szülőkorban levő fiatal nőknek meg kell erősíteniük, hogy hatékony fogamzásgátlást használnak. - tájékozódni kell a beteg ismert allergiájáról. - metotrexát párhuzamos felírása azokban az esetekben, ahol az alkalmazási előirat ezt jelzi. Az orvos más, betegség-módosító gyógyszert (DMARD) is előírhat. - a kiválasztott betegek gyógyszere a megfelelő dózisban, a kijelölt intézményben elérhető, a tervezett kezelés anyagi fedezetének biztosítása megtörtént. - biztosítható-e a beteg aktív részvétele a kezelésre vonatkozó döntések meghozatalának minden vetületében? Bizonyosodjanak meg arról, hogy a betegek teljes tájékoztatást kaptak kezelés esetleges kockázatairól és előnyeiről, valamint írásos tájékoztatást a gyógyszerekről (l. 2. és 3. űrlapot) (terhes vagy szoptató anyák, illetve aktív szexuális életet élő fiatal nők, akik nem használnak megfelelő fogamzásgátlást, aktív infekció, tuberkulózis, fertőzött ízületi protézis, aktív rosszindulatú betegség, súlyos immunhiányos állapot). - a beteg tisztában van azokkal a kritériumokkal, melyek alapján a kezelés eredményét értékelik, valamint azokkal az esetleges okokkal, melyek a kezelés leállítását eredményezhetik (rosszindulatú betegség, allergia, súlyos toxicitás, terhesség, súlyos fertőzés, hatástalanság). - a szubkután ön-injekciózás esetében fel kell mérni, hogy a beteg képes-e önmaga injekciózására. Ez képzési tervet is magában kell foglaljon. (ld. 4. űrlapot) - milyen a társadalmi támogatás és más befolyásoló környezeti tényezők szintje, amelyek befolyásolhatják a beteg együttműködését a kezelés lefolytatásában?

29

Amennyiben a kijelölt intézmény orvosa szerint a beteg nem felel meg a RFSZK kezelési kritériumainak, de a kezelőorvos megítélése szerint ilyen kezelése indokolt, az ezt alátámasztó bizonyítékokat csatolni kell. Amennyiben a kijelölt intézmény a beteget nem találja alkalmasnak a kezelés lefolytatására, illetve azt nem lehet elkezdeni a gyógyszer finanszírozásának hiánya miatt, támogatást és tájékoztatást kell adni számukra. 1.1.2. A betegek felmérése a kezelés előtt és közben A kezelés megkezdése előtt, amennyiben erre mód van, a betegeknek lehetőséget kell biztosítani arra, hogy kiválasszák a gyógyszer típusának és alkalmazásának általuk kedvelt módját. Részletesen tájékoztatni kell őket biológiai terápiáról, és alá kell íratni velük a megfelelő beleegyezési nyilatkozatokat. A beteg nyilatkozatát, melyben elismeri, hogy a kezeléshez szükséges tájékoztatást megkapta, jogszabályokban rögzített módon és ideig meg kell őrizni dokumentációjában. Ki kell tölteni a RFSZK által előírt dokumentációt a betegről, és fel kell venni a kapcsolatot a kezelőorvossal, hogy segítsen ennek kitöltésében. Mielőtt megkezdődne a beteg kezelése, majd kezelési szakaszban is, képzett szakszemélyzetnek kell a következőket vizsgálni, illetve figyelemmel kísérnie. A betegség aktivitása Rheumatoid arthritis és arthritis psoriatica -

A DAS28 index összetevőit kétszer kell megmérni a kezelés megkezdése előtt (egy hónapos időközzel). A RFSZK ajánlása szerint három hónappal a kezelés megkezdése után ismételt betegség aktivitási értékelést kell végezni. Az infliximab-bal kezelt betegek esetében a 14. hét után értékeljük a DAS 28-t. A kezelésekben továbbra is részt vevő betegeknél három havonta esedékes a DAS28 rögzítése. (l. táblázat)

Az EULAR javulási kritérium rendszer A DAS28 változásának nagysága >1.2

0.6 – 1.2

≤ 0.6

DAS28 ≤ 3,2

jó reagálás

mérsékelt reagálás

nincs reagálás

3,2 < DAS28 ≤ 5,1

mérsékelt reagálás

mérsékelt reagálás

nincs reagálás

DAS28 > 5,1

mérsékelt reagálás

nincs reagálás

nincs reagálás

1.) A kezelés megkezdése előtt: Spondylitis ankylopoetica A BASDAI index összetevőit kétszer kell megmérni a kezelés előtt, legalább egyhónapos időközzel. A biológiai terápia indításakor az ASAS remissziós kritériumok leméréséhez rögzíteni szükséges: A BASDAI index összetevőin kívül, BASFI index összetevőit, 0-100 mm-es vizuális analóg skálán a beteg véleményét állapotáról,

30

valamint a beteg által jelzett gerincfájdalom (megelőző 2 nap) mértékét. 2.) A kezelés 14. hetében (az ún. indukciós fázis után): A kezelés 14. hetében meg kell határozni a BASDAI index összetevőit. Amennyiben a kiindulási értékhez képest legalább 50 %-kal vagy 20 mm-rel nem javult az index átlaga, a biológiai terápia nem folytatható. A kezelés 14. hetében meg kell határozni, hogy a beteg elérte-e az ASAS 50 %-os javulás mértékét, illetve az ASAS remisszió (az ASAS 50 % meghatározásánál használt négy paraméter mindegyike 20 alatt van) kritérium esetleges elérését. Táblázat: az ASAS 50 %-os javulás Legalább 50 %-os relatív javulás vagy 20 mm abszolút értékű javulás a 0-100 mm-es vizuális analóg skálán az alábbi négy vizsgált paraméter közül legalább háromban: A beteg véleménye állapotáról. A beteg által jelzett gerincfájdalom (az elmúlt két napra vonatkoztatva). Funkcionális állapot (A BASFI index átlaga). Gyulladás (A BASDAI index 5. és 6. kérdésére adott válasz átlaga). Megjegyzés: amennyiben csak három paraméter javult, a negyedik paraméter nem rosszabbodhat 19 %-nál nagyobb relatív vagy 19 mm abszolút értékben. 3.) A kezelés folytatása során (az ún. fenntartó kezelés alatt): A kezelés további folytatása során kéthavonta rögzíteni kell a BASDAI indexet, amennyiben a paraméterek két egymást követő alkalommal sem érik el a 14. héten már elért 50 %-os javulást (ami a folytatás feltétele), akkor a kezelést hatástalanság miatt abba kell hagyni. Ugyancsak kéthavonta meg kell határozni az ASAS 50 %-os javulás illetve a remissziós kritériumok teljesítését. Laboratóriumi vizsgálatok Ezek célja az egyéb, a biológiai terápiákkal párhuzamosan felírt betegség-módosító gyógyszerek hatásvizsgálata. Mielőtt megkezdjük a terápiát, vizsgálni kell: teljes vérképet vizeletet elektrolitokat májfunkciós értékeket antinukleáris antitesteket (ANA) anti-DNS-t. Fertőzés A kiválasztás során meg kell bizonyosodni arról, hogy a beteg felelőssége teljes tudatában beszámol minden olyan klinikai jelről vagy tünetről, melyek fertőzés jelei lehetnek. Tisztázni kell a beteg esetleges májgyulladását és HBsAg státuszát. HBsAg pozitív beteg biológiai kezelése csak lamivudine profilaxis mellett kezdhető és folytatható. Abatacept alkalmazása előtt mindenkinél és a kezelés alatt a 65 évesnél idősebb illetve az igazoltan krónikus obstruktív légúti betegeknél 6 havonta tüdőgyógyászati konzílium szükséges. Tuberkulózis Különleges figyelmet kell fordítani a tuberkulózis (tbc) kockázatára. A kezelés megkezdése előtt minden

31

beteget tbc szűrésnek kell alávetnünk, mely az alábbiakból áll - ld. 5. űrlapot a tuberkulózis szűréséről: · tüdőgyógyászati kórtörténet rögzítése · bizonyosodjunk meg a BCG oltás hegének meglétéről · bizonyosodjunk meg arról, hogy a betegnek nincsen tbc fertőzött kapcsolata és hogy nincs és nem volt a családtagok között tbc-s megbetegedés, tbc egyéb kockázati tényezői fennállnak-e · Mantoux próba · tüdőgyógyászati konzílium A tbc. tekintetében veszélyeztetettek a következők: · aktív tbc-s beteg közeli kontaktjai · magas tbc prevalenciájú helyekről származó külföldiek · zárt közösségben élők és dolgozók · egészségügyi dolgozók · egészségügyileg elhanyagolt populációk és gondozóik · drog-fogyasztók · tbc.-re hajlamosító tényezők hordozói (diabetes, immunszupprimált állapot vagy betegség) · elégtelenül kezelt, nem együttműködő tbc.-sek

alkohol,

A Mantoux próba kivitelezése: · 1 ml PPD (5 TE) intradermális adása · egyszer használatos tuberkulin fecskendővel és tűvel a beadás helyének megjelölésével · 2 óra múlva (48-96 óra között) az induratum átmérőjének leolvasása (mm átlagos átmérő, „golyóstollcélkereszt” módszer: golyóstollal 4 irányból közelíteni az induratumot, annak határáig) A Mantoux próba értékelésének irányelvei A turberkulin bőrteszt eredményeinek osztályozása az Amerikai Tüdőgyógyász Társaság (American Thoracic Society) 2000. áprilisi legújabb állásfoglalása szerint a következő: A ≥ 5 mm-es induráció pozitívnak tartandó a következő betegcsoportok esetében: HIV pozitív egyének. Tuberkulózis betegek friss és közeli kontaktjai. Korábban lezajlott és gyógyult tuberkulózis radiomorfológiai képének megfelelő heges elváltozásokat muttó mellkas röntgennel rendelkezők. Szervtranszplantált vagy egyéb immunszuprimált betegek (ide sorolandó minden ≥ 1 hónapon át ≥ 15 mg/nap prednisolon kezelt beteg is). A ≥10 mm-es induráció pozitívnak tartandó a következő betegcsoportok esetében: Magas tuberkulózis prevalenciájú országból nemrégiben (<5 éve) érkezettek. Kábítószer fogyasztók. Veszélyeztetett intézmények dolgozói és bentlakói (tuberkulózisban szenvedő betegek ellátásban résztvevő egészségügyi dolgozók, börtönök, szociális otthonok, elmegyógyintézetek, hajléktalan szállók stb.). Mycobacterológiai laboratóriumban dolgozók. Tuberkulózisra fokozottan hajlamosító megbetegedésekben szenvedők <4 éves gyerekek, valamint magas rizikó csoportba tartozó felnőttek közeli kontaktjainak tatható gyermekek, serdülők (Magyarországon a bőrteszt eredményét e csoport esetében a BCG vakcináció befolyásolhatja). A hajlamosító tényezőkkel nem rendelkezők esetében a ≥15 mm-es induráció tekinthető pozitívnak. Rituximab kezelés előtt nem kötelező külön tuberkulózis szűrés illetve a követés alatti pulmonológiai és radiológiai kontroll, tekintve, hogy már előzőleg a TNF-gátlás miatt ellenőrzött betegek kapják a rituximabot. Ha viszont 6 hónapnál hosszabb idő telt el az utolsó tüdőgyógyászati ellenőrzés óta, ajánlott a

32

teljes tbc előszűrés. Abatacept kezelés előtt akkor kötelező külön tuberkulózis szűrés, ha az előzőleg a TNF-gátlás miatt ellenőrzött beteg utolsó pulmonológiai kontrollja óta több, mint 6 hónap telt el. Élő vakcinák Élő vakcinák nem adhatók biológiai terápiával kezelt betegek számára. Hazánkban az immundeprimált betegeknek ajánlott influenza és pneumococcus védőoltások nem tartalmaznak élő kórokozót. A biológiai terápia megkezdése előtt és alatt a preventív influenza és pneumococcus védőoltás kifejezetten ajánlott. Egyéb vakcinákról az OKI nyújt tájékoztatást (ld. 1.2.17.) Szívműködés A beteg klinikai kivizsgálása a szívműködés értékelését is magában kell foglalja (nehézlégzés, ödéma tüneteinek ellenőrzése, stb.). Amennyiben a beteg a szívelégtelenség tüneteit mutatja, kardiológiai konzílium szükséges. Demyelinizációs betegség Ellenőrizni kell, hogy nincs-e demyelinizációs betegség a kórtörténetben Amennyiben mégis van, beszéljük meg a helyzetet a kezelőorvossal. Testsúly Azokat a betegeket, akik intravénás kezeléseket kapnak, meg kell mérni és a gyógyszerelésüket a testsúlyuknak megfelelő mennyiségben kell megállapítani (ld. gyógyszeradagolás, 1.1.5.) A biológiai kezelések szubkután alkalmazása esetén A kijelölt intézményban vagy más ellátásban a szubkután adandó gyógyszert erre kiképzett szakdolgozónak kell beadnia. A magát injekciózó betegnek erre kiképzést kell biztosítani, tisztában kell lennie saját felelősségével, és alá kell írnia a szükséges beleegyező nyilatkozatokat (ld. 4. űrlap). Műtétek Ezidáig kevés tapasztalat van a biológiai terápia közvetlen pre- vagy posztoperatív alkalmazásáról, ezért műtött betegek lehetőleg ne kapjanak bilógiai terápiát közvetlenül a műtéti beavatkozás előtt vagy után. 1.1.3. Intravénás vagy szubkután biológiai terápiák alkalmazása Azok a szakemberek, akik biológiai terápiák intravénás vagy szubkután módon történő alkalmazásában vesznek részt, a következő feltételeknek kell, hogy megfeleljenek: -

speciális képzést kaptak a biológiai terápiák levezetéséről és azok mellékhatásairól kompetensek a betegek felkészítésére és képzésére a szubkután injekciók önmaguk számára történő beadása illetve a szükséges eszközök használata terén (ld. 4.űrlap) gyakorlottak az infúziók kezelése terén és oktatásban részesültek az infliximab használatára vonatkozóan rásos tájékoztatást kaptak van az anaphylaxis kezelésére és az infúziós reakciókra vonatkozóan az ellátási irányelvek szerint és számíthatnak a helyi betegellátás támogatására.

Amennyiben intravénás vagy szubkután terápia alkalmazására kerül sor:

33

-

ez a kijelölt, reumatológiában képzett szakszemélyzet a helyszínen kell legyen és személyesen végezze a kezelést az infúzió/injekció előkészítését alkalmazási előíratnak megfelelően, a meghatározott időkereten belül el kell végezni.

A betegeket az infúzió/injekció bekötése előtt újra teljes mértékben meg kell vizsgálni. A fent részletezett kivizsgáláshoz hasonlóan (a betegek felmérése a kezelés előtt és közben), különösen ki kell térni a következőkre: -

meg kell tudni, hogy potenciálisan fertőző betegekkel kapcsolatban van-e (pl. bárányhimlő, tbc). A betegnek meg kell erősítenie azt, hogy nincs tudomása interkurrens infekcióról, és hogy nincsen légzési nehézsége vagy bármilyen légzési zavara a szülőképes korú nőknek meg kell erősíteniük havi vérzésük utolsó napját és azt, hogy hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak. A terápia kockázati tényezőit ismételten meg kell állapítsuk ha kiderül, hogy a beteg terhes. az infliximabbal kezelendő betegek számára, amennyiben a kezelést megelőzően infúziós reakciót mutattak, megfelelő prophylaxist kell felírni, a helyi egészségügyi rendeleteknek megfelelően vagy orvosi tanács alapján (ld. 2. űrlap) a beteg ismert allergiáit részletesen fel kell térképezni és át kell nézni ezeket a gyógyszert felíró orvossal. Fontos, hogy minden allergiás reakciót komolyan vegyünk.

1.1.4. A biológiai terápiában részesülők nyomon követése Hematológiai, kémiai és vizeletvizsgálat havonta kell történjenek. Ezeknek a vizsgálatoknak a biológiai szerrel párhuzamosan rendelt, betegség-módosító gyógyszerek nyomon követéséhez támasztott követelmnyeknek is meg kell felelniük. Nem követelmény, hogy a vérvizsgálat közvetlenül a kezelés megkezdése előtt történjék, bár ideális esetben a havonként esedékes vérvizsgálatokat úgy kell tervezzük, hogy azok a kezeléshez közel essenek. -

-

-

amennyiben a beteg kezelése utáni megfigyeléseink alapján helye lehet bármilyen abnormalitásnak, fertőzésnek vagy más reakciónak, illetve ha bármilyen kételyünk támad afelől, hogy folytassuk-e a kezelést, egyeztessünk a kezelőorvossal. Tekintettel arra, hogy minden kezelés protein származék, tisztában kell lenni azokkal a potenciális reakciókkal, melyeket a kezelés kiválthat. különösen figyelni kell a kiütésekre vagy a lupus szerű szindróma bármilyen tünetére. Ebben az esetben küldjünk vért anti-DNS vizsgálatra. Ha az eredmény pozitív, egyeztetni kell a kezelőorvossal. a beteggel tudatni kell a következő kezelés időpontját, valamint a következő esedékes vér- és vizeletvizsgálat idejét. tájékoztatni kell a beteget arról, hogy kapcsolatba kell lépnie a kijelölt intézménnyel, a kezelőés/vagy háziorvosával és a helyi reumatológus szakorvossal, amennyiben egészségi problémája van, illetve fertőzés bármely jelét észleli magán. A betegnek rendelkeznie kell a megfelelő telefonszámokkal. tájékoztatni kell a beteget a kezelés értékelésének időpontjairól, mlyek a biológiai terápiás kezelés harmadik befejezett hónapja, illetve a l4. heti infúzió után esedékesek. a beteg háziorvosát levélben kell tájékoztatni a kezelés részleteiről.

1.1.5. Gyógyszeradagolás Ez az adagolás kifejezetten a felnőtt betegek kezelésére vonatkozik, a gyermek ellátás részleteiről ld 2. pont: Gyermekek és fiatalkorúak. A RA általánosan ajánlott gyógyszerelése a következő: Infliximab 3 mg/testsúlykilogrammonként, 0, 2, 6 majd 8 hetenkénti adagolásokkal. A kezelés hatását a 14. hét után lehet értékelni.

34

További infúziók 8 hetenként esedékesek, amennyiben a beteg folytatja a kezelést. Az infliximabot metotrexáttal együtt kell adni. Rheumatoid arthritisben nem kielégítő hatás esetén lehetőség van az adag emelésére illetve az infúziók közötti időtartam rövidítésére. Amennyiben a beteg reakciója nem kielégítő (a javulás kevesebb, mint 0,6 DAS 28 pont), megfontolható a lépésenkénti, kb. 1,5mg/ttkg-onkénti dózisemelés, maximum 7,5mg/ttkgig, 8 hetente. Megfontolható a 3mg/ttkg adag 4 hetente való adása is. Amennyiben a javulás megfelel a leírt értékeknek, a beteget a kiválasztott adaggal illetve gyakorisággal kell tovább kezelni. Az infliximab jelenleg hazánkban reumatológiai indikációkat illetően RA, AP és SPA kezelésére van regisztrálva. Az infliximab intravénás infúziójának adagolási és beadási részleteit ld.. 1.1.6.pont Etanercept 25 mg szubkután, hetenként kétszer. A kezelés hatását három hónap elteltével értékeljük. Az etanercept a felnőtt és juvenilis RA-ban, AP-ben és SPA-ban szenvedő betegek hazánkban regisztrált gyógyszere, 25 mg hetenként kétszer, szubkután injekció formájában. Adalimumab Az adalimumab hazánkban RA-ban és AP-ben regisztrálásra került. Az előírt felnőtt adag 40 mg szubkután injekció formájában, minden második héten. Nem kielégítő hatás esetén hetente 40 mg adható. Anakinra 100 mg naponta szubkután injekció formájában. A kezelés hatékonyságát három hónap elteltével értékeljük. Hazánkban nincs regisztrálva. Rituximab Egy rituximab kezelési ciklus két, 1000 mg-os infúzió adásából áll. A két infúzió között két hétnek kell eltelnie. Az infúziós reakció kivédésére az infúziók előtt 30 perccel intravénásan 100 mg metilprednisolont, peroralisan paracetamolt és antihisztamint kell adni. Abatacept Az abatacept a kezdő infúziót követően a 2. és a 4. héten, ezután 4 hetente egy infúzió gyakorisággal adandó. Nem alkalmazható TNF-gátló szerekkel vagy anakinrával kombinálva. A SPA ajánlott gyógyszerelése a következő: Infliximab 5 mg/testsúly kilogram 0,2, 6. héten, majd 8 hetente. a kezelés hatásosságát a 14. heti infuzió előtt kell meghatározni. az infliximabot nem szükséges methotrexattal együtt adni. Etanercept 25 mg szubkután, heti kétszer. A kezelés hatásosságát a 14. héten kell meghatározni. Adalimumab Mint rheumatoid arthritisben. Anakinra A szer SPA-ban nincs törzskönyvezve. Nyílt, 24 hetes vizsgálatban napi 100 mg-ot szubkután adtak 20 betegnek, akik közül 13-ban fejezték abe vizsgálatot. A kezelés végén ASAS 20 %-os javulást 5 betegnél értek el. AP-ban az infliximab 5 mg/tskg adagban alkalmazandó. Az etanercept és adalimumab adagjai megegyeznek az RA-ban adottakkal. Az arthritis psoriatica ajánlott gyógyszerelése:

35

Infliximab - Mint SPA-ban Etanercept - Mint rheumatoid arthritisben Adalimumab - Mint rheumatoid arthritisben 1.1.6. Az egyes készítményeket infúzióban kapó betegek gyógyszeradagolása és ellátása -

-

-

Az infliximab badása olyan körülmények között kell, hogy történjék, hogy biztosítottak legyenek a sürgősségi antianafilaxiás ellátáshoz szükséges eszközök, úgymint adrenalin, antihisztaminok, kortikoszteroidok és endotrachealis tubus a betegnek a kezeést követően két, majd később 1órát még az osztályon kell maradnia, megfigyelés céljából az infúziónak minimum két óra alatt kell lefolynia, 1,2 mm-nél kiebb pórusméretű kis molekulájú fehérjéket kötő steril szűrőn keresztül. Végső mennyisége 250 ml (gyógyszer + steril víz + fiziológiás só). az egyenletes cseppszámot biztosítani kell, ehhez infúziós-pumpa használata javasolt az infúzió lefolyása alatt 30 percenként gondosan meg kell vizsgálni a beteget. Testhőmérséklet, pulzus és vérnyomásmérés szükséges. Mellékhatások: Ha a beteg enyhe mellékhatásokról panaszkodik, az infúziót lassítani kell (ld. 3. űrlap) Ha a beteg közepes – erős reakciót mutat, azonnal le kell állítani az infúziót, és erről tájékoztatni kell a kezelést végző orvost. A beteg állapota a tüneti kezelést és/vagy a kezelés megszüntetését igényelheti. Sürgősségi ellátás válhat szükségessé, ami anti-anafilaxiás kezelés alkalmazását is magában foglalhatja, melyet a szakszemélyzet a helyi egészségügyi rendelkezések alapján végezzen. ha az infúzió rendben lefolyt, el kell távolítani az adagoló berendezést és a következő 2 órában 30 perces gyakorisággal folytatni kell a beteg megfigyelését, egészen addig, amíg a beteg megkapja a negyedik infúziót, ezután az infúziót követő megfigyelés óránként egyszer is elegendő. amennyiben minden megfigyelés jó eredménnyel zárul, a beteget haza lehet engedni, vagy vissza lehet küldeni a kórterembe. Ha a beteg jól érzi magát és a megfigyelés megnyugtató a kezelés első három hónapja alatt, a beteget az infúzió után egy órával el lehet engedni. Minden beteget el kell látni emlékeztető kártyával, mely a gyógyszeadagolást dokumentálja. A kijelölt intézmény orvosával való kapcsolattartást biztosítani kell számukra, illetve ha ez nem lehetséges, tájékoztatni kell őket, hogyan jutnak sürgősségi ellátáshoz. A betegnek meg kell adni a sürgősség esetén hívható telefonszámokat, mint pl. az ügyeletes háziorvosi szolgálat száma vagy a helyi sürgősségi osztály elérhetőségei. A betegség nyomon követése tekintetében ld. 1.1.4.. pont: a biológiai kezelések nyomonkövetése.

Figyelem: az infliximab teljes kiürülése a szervezetből közel hat hónapig tart, így az allergia vagy fertőzés jeleit ebben az időszakban is folyamatosan ellenőrizni kell, még akkor is, ha a kezelést leállították. Rituximab kezelés esetén az első infúzió ajánlott kezdő sebessége 50 mg/óra, mely 30 percenként megkétszerezhető, maximum 400 mg/ó sebességig. Tehát az első infúziónak legalább 4 óra 15 perc alatt kell lefolynia. A második infúzió kezdő sebessége 100 mg/óra lehet, amely 30 percenként 100 mg/óra sebességgel, szintén legfeljebb 400 mg/óra sebességig emelhető. Így a második infúziónak legalább 3 óra 15 perc alatt kell lefolynia. A rituximab 100 mg-os illetve 500 mg-os kiszerelésben kerül forgalomba (10 és 50 ml 10 mg/ml).

36

Ez fiziológiás sóban (0,9 % NaCl) vagy 5 %-os dextróz-oldatban higítandó 1-4 mg/ml végkoncentrációig (pl: 50 ml 10 mg/ml-es üveg 500 ml-re higítva - azaz + 450 ml oldószerhez adva - 1 mg/ml oldatot kapunk, amely 20 csepp). Az infúzió első 30 percében ezért 25 ml (500 csepp) 1 mg/ml-es infúziót kell lefolyatnunk, amely percenként 16-17 csepp. Az infúzió további 30-30 percenkénti szakaszaiban ennek többszöröseit lehet lefolyatni kézi beállítás esetén. (l. táblázatok)

Az első rituximab infúzió időarányos dózisai

1 mg/ml oldatból ml

cseppszám/perc

0-30 perc

25 mg

25

16

30-60 perc

50 mg

50

32

60-90 perc

75 mg

75

48

90-120 perc

100 mg

100

64

120-150 perc

125 mg

125

80

150-180 perc

150 mg

150

96

180-210 perc

175 mg

175

112

210-240 perc

200 mg

200

128

240-255 perc

100 mg

100

64

1 mg/ml oldatból ml

cseppszám/perc

A második rituximab infúzió időarányos dózisai 0-30 perc

50 mg

50

32

30-60 perc

100 mg

100

64

60-90 perc

75 mg

150

96

90-120 perc

100 mg

200

128

120-150 perc

125 mg

200

128

150-180 perc

150 mg

200

128

180-195 perc

175 mg

100

64

Az abatacept 250 mg-os üvegekben kerül forgalomba. A 250 mg-ot a mellékelt oldattal és fecskendővel (szilikonos fecskendő nem használható!) 10 ml-ben kell feloldani. Adagolás: 60 kg-nál alacsonyabb testsúlyú beteg számára 500 mg (2 üveg, 20 ml), 60 és 100 kg között 750 mg (3 üveg, 30 ml), 100 kg feletti testsúlyú beteg számára 1000 mg (4 üveg, 40 ml). A beteg számára elkészített adagot fiziológiás sóoldattal (9 mg/ml NaCl) mindhárom változat esetén 100 ml végtérfogatra kell higítani (80, 70 vagy 60 ml hozzáadásával). Ezt a 100 ml-es infúziót 30 perc alatt kell lefolyatni, szűrő alkalmazásával. Az infúziót aszeptikus körülmények között kell elkészíteni, 2-8 °C között 24 óráig tárolható. A további részleteket illetően az alkalmazási előirat szerint kell eljárni. Az abatacepttel kezelt beteget el kell látni Betegkártyával, amely a legfontosabb biztonsági információkat tartalmazza. A betegkártya kötelező tartalmára vonatkozóan a gyártó szövegjavaslatot bocsát rendelkezésre, egy betegkártya minden gyógyszerdobozban található.

37

1. 2. A biológiai terápia feltételei A kezelésre feljogosított kijelölt intézmény felelőssége és feladata az, hogy ellátási egységükben a biztonságos és hatékony kezelések nyújtásához szükséges forrásokat biztosítsák. A megfelelő személyi és tárgyi feltételek biztosítása után a leendő kijelölt intézmény akkreditációjáról a RFSZK dönt, vagy - az Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézettel egyeztetve – javaslatot tesz a megfelelő hatóságnak (társadalombiztosítás, főhatóság, ÁNTSZ), amennyiben ezt jogszabály előírja. A biológiai terápia szakmai szabályait, a RFSZK szakmai protokolljának előírásait azokban az esetekben is be kell tartani, ha a kezelés (a kijelölt intézmény feltételei és a felhasznált gyógyszer) forrásait nem a fenntartó és az egészségbiztosító finanszírozza. 1.2.1. Források biztosítása A szolgáltatás biztonsága érdekében az alábbiakat kell meghatározniuk: -

a szolgáltatás nyújtásának gyakorlati adatai, pl. a várható infúziók száma, a megkezdett kezelések gyakorisága, illetve körülbelül hány alkalom szükséges a beteg szubkután ön-injekciózásának betanításához. a szakszemélyzet mennyi idejébe kerül a betegek felmérése, kezelése és nyomon követése. a szükséges képzés és továbbképzés igényei, illetve a beteg szubkután önkezelésének betanítási feladatai a szűrések, ideértve a patológiát, radiológiát, TBC szűrés feladatai felszerelések költségigénye, ideértve az infúziós pumpákat, az infúziós székeket vagy az infúzióhoz szükséges ágyigényt, valamint a betegek szubkután injekciós önkezelésének betanításához használt felszerelések költségei. a kezeléshez szükséges egészségügyi helyiségek valamint az újraélesztés hozzáférhetőségének biztosítása. speciális személyzeti igények, melyek lefedik a hatékony és biztonságos gyakorlat biztosításához szükséges speciális szakértelmet is. irodai és információs technológiai ellátottság, mint pl. a jó helyi adatgyűjtés, RFSZK adatgyűjtés feltételeinek biztosítása.

1.2.2. Kellő szakértelem A hatásköri kompetenciákat a 6. űrlap tartalmazza. A képzett szakszemélyzet feladatai az alábbiakban foglalhatóak össze: -

biztosítják, hogy a betegek megfelelő felvilágosítást kaptak, ki lettek vizsgálva és kezelésüket nyomon követik lehetőséget biztosítanak a betegek számára, hogy kezelésüket megválaszthassák, és átláthassák a kezelések folyamatát gondoskodnak az orvosok és az egészségügyi szakdolgozók megfelelő felügyeletéről és képzéséről az alapellátás és szakellátás határait áthidalva megosztják kollégáikkal ismereteiket és tapasztalataikat annak érdekében, hogy az alapellátásban résztvevők is tájékoztatást kapjanak az új terápiákról. Tudatosítják az új terápiákat a szakellátásban (pl. ortopédiában, háziorvosoknál) hatékony telefonos segítőhálózatot és sürgősségi szolgáltatást biztosítanak a betegek számára elkészítik a gyakorlati kezelés dokumentációját, kidolgozzák a legjobb gyakorlat kereteit, ideértve azt is, hogy a betegeket tájékoztató irodalommal látják el figyelemmel kísérik a szolgáltatások nyújtásában bekövetkező változásokat, törekednek a bizonyítékalapú orvoslás kialakítására, s a fejlődő betegellátással lépést tartó ellátás biztosítására támogatják a szakszemélyzet és saját maguk képzési igényeit azzal, hogy a kompetenciákat valamint a speciális képzési igényeket felmérik, és ismételten áttekintik, hogy a szolgáltatás igényeinek változásait követni tudják.

38

2. Gyermek és fiatalkorú arthritisesek biológiai terápiája 2.1. Bevezetés A gyulladásos ízületi megbetegedésben szenvedő gyermekek és fiatalkorúak kezelésében és ellátásában a biológiai terápiák alkalmazása olyan fejlődő terület, amely a gyermekreumatológus szakemberek, a gyermereumatológiában dolgozó szakdolgozók, de elsősorban az arthritises gyermekek és fiatalkorúak számára érdemi fordulatot hozhat a betegség kimenetelében. A juvenilis krónikus arthritisben (JCA) szenvedő gyermekek és fiatalkorúak száma jóval elmarad a RA-ban szenvedő felnőtt betegek számától. A JCA viszonylag ritka betegség, gyakorisága közel egy ezrelék. 2.2. A gyermekek és fiatalkorúak speciális igényei Az arthritises gyermekek és a 16 évnél nem idősebb fiatalkorúak ellátását a betegség besorolására és kezelésére vonatkozó gyermekreumatológiai kritériumoknak megfelelően kell lefolytatni. A juvenilis arthritis nomenklatúrája és klasszifikációja a felnőttkori arthritisekéhez viszonyítva bonyolultabb. Ennek fő oka az, hogy a gyermek arthritise a kezdetben még kevésbé differenciálható, mint a felnőtteké. A juvenilis krónikus arthritis (JCA) és az újabban juvenilis idiopáthiás arthritis (JIA) névvel illetett betegség lényegében azonos, de szélesebb betegségkört képvisel, mint a juvenilis rheumatoid arthritis (JRA). A betegség feloszlását az egymástól jól elkülöníthető altípusokat a későbbiekben mutatjuk be. A továbbiakban a JCA rövidítést használjuk. Az útmutatást meghatározza, hogy JCA biológiai kezelésére jelenleg csak szubkután technika jön szóba. 2.3. A JCA kezelése biológiai terápia alkalmazásával Jelenleg hazánkban az etanercept az egyetlen engedélyezett és javasolt biológiai terápia a 4-17 éves JCA betegek számára. Kutatásokat folytatnak az infliximab és az adalimumab használatáról is a JCA kezelésében, így feltételezhetjük, hogy a jövőben az infliximab, az anakinra és az adalimumab is használhatóak lesznek majd a gyermekellátásban. Az RFSZK figyelemmel kíséri e terápiák fejlődését és majd további irányelveket fogalmaz meg az új tudományos eredményeknek megfelelően. Jelenleg hazánkban az etanercept a juvenilis krónikus arthritis poliartikuláris típusának megfelelő, metotrexát kezelés mellett is aktív eseteinek kezelésére van a hatályos alkalmazási előírat szerint bejegyezve. 2.4. A betegek felmérése és kezelése Jelenleg nemzetközi irányelvek még nem állnak rendelkezésre. A kezelendő esetekhez adunk útmutatást a biológiai kezelésben részesült gyermekek és fiatalkorúak ellátásában jártasságot szerzett klinikusok gyakorlati tapasztalatai és beszámolói alapján. 2.4.1. Adatgyűjtés A biológiai terápiában részesülő betegek kezelése mellett a RFSZK számára történő adatgyűjtésről is gondoskodnunk kell. Ez lehetőséget ad a betegek adatainak a felnőtt adatgyűjtéssel való összesítésére. 2.4.2. A biológiai terápiával kezelt gyermekek és fiatalkorúak ellátásához szükséges különleges szakértelem A gyermekreumatológus szakorvosok, valamint a biológiai terápiák megvalósításában közreműködő szakdolgozók az alábbi követelményeknek kell, hogy megfeleljenek:

39

-

legyen különleges tapasztalatuk a biológiai szerek, valamint a kezelések mellékhatásai terén értsenek a gyermekek és fiatalkorúak képzéséhez, megszólításához, legyenek képesek felmérni a beteg fizikai és kognitív képességeinek határait legyenek kompetensek a szubkután injekciók beadásában, legyenek képesek a gyermekeket, fiatalokat, családjaikat és gondozóikat az eljárás technikáira kioktatni és az ehhez tanúsított hozzáértésüket felmérni. Az eljárási technikák megtanulásakor a gyermekeknek elegendő időt kell biztosítani arra, hogy a technikákat megismerhessék.

2.4.3. A betegek kiválasztása Annak érdekében, hogy a biológiai kezelésben részesítendő gyermekeket és a 16 éven aluli fiatalokat megfelelően válasszuk ki, minden beteg esetében kockázat-előny elemzést kell végezni. Ennek alapja: 1. 2. 3. 4.

a RFSZK kiválasztási kritériumainak való megfelelés a megfelelő adatgyűjtés biztosítása az ön-injekciózás lehetőségei: a gyermek/fiatalkorú illetve szüleik dönthetnek úgy, hogy a megfelelő oktatás után saját maguk végzik el a kezeléseket. Mielőtt az otthoni ellátás mellett döntünk, mérlegelnünk kell a család érzelmi és társadalmi támogatását és az otthoni körülményeket részvétel a döntéshozatalban: a gyermeket, fiatalkorút, szüleiket és gondozóikat be kell vonnunk a kezelést érintő döntések meghozatalába. Ezt úgy tudjuk elérni, hogy biztosítjuk a következőket: olyan formában és szinten tájékoztatjuk őket, hogy azt megértsék a felajánlott kezelés kockázatairól és előnyeiről is tájékoztattuk őket a gyermek/fiatalkorú, illetve szülők/gondozók számára az első konzultáció után lehetőséget biztosítunk arra, hogy döntésüket a megfelelő információ birtokában, azt megértve hozhassák meg a gyermekek/fiatalkorúak a szüleikkel/gondozóikkal együtt támogatást, képzést és képzési tervet kell kapjanak a kezelés otthoni megvalósításához.

2.5. A betegek részletes kivizsgálása A gyermek vagy fiatalkorú teljes kivizsgálása és a megfelelő adatok összegyűjtése mind a kezelés megkezdése előtt, mind annak folyamán létfontosságú. A vizsgálat terjedjen ki a következőkre: Hematológia és biokémia (vizeletvizsgálat és elektrolitok is), a szakmai előírásoknak megfelelően. Ezeknek a vizsgálatoknak az etanercepttel párhuzamosan felírt, betegség-módosító gyógyszerek nyomon követéséhez támasztott követelményeknek is meg kell felelniük. Nem követelmény, hogy a vérvizsgálat közvetlenül a kezelés megkezdése előtt történjen, bár ideális esetben a havonként esedékes vérvizsgálatokat úgy kell tervezzük, hogy azok a kezeléshez közel essenek. Testmagasság és testsúly ellenőrzés a kezelés megkezdése előtt, a gyógyszeradag testsúlykilogramm szerinti kiszámolása. Tuberkulózis (tbc): Azokat a gyermekeket és fiatalokat, akiknek volt tbc-jük, ki kell zárni a biológiai kezelésből. Figyelni kell a tbc megjelenésére a biológiai terápia megvalósítása folyamán. Amennyiben a beteg az alábbiakban felsorolt magas kockázati tényezők egyikének is megfelel, esetükről konzultálni kell a beteget kezelő gyermekorvossal. A helyi gyermek légzőszervi pulmonológus szakorvos bevonása is szükségessé válhat a további kivizsgálásokhoz. Magas kockázati faktorok: Személyes vagy közeli családtag tbc megbetegedése Olyan területen élt vagy tartózkodott, ahol magas a tbc előfordulási aránya. Élő kórokozókat tartalmazó vakcinák: élő vakcinát sem a kezelés alatt, sem az azt követő hat hónapon keresztül ne adjunk. (Tájékoztatás az OKI-tól és a gyermek-háziorvosi hálózattól kapható).

40

Beleegyezés: a gyermek/fiatalkorú, de szüleik és gondozóik is meg kell kapják a megfelelő tájékoztatást, hogy fekészülhessenek és belekezdhessenek a terápiába. Alá kell írniuk a megfelelő beleegyezési nyilatkozatot. Pszichológiailag fel kell készíteni a kezelésre, s koruknak megfelelő oktatást kell kapniuk, hogy tudják, mit várhatnak a kezeléstől. Tudniuk kell arról – és az erről való döntésekben részt is kell vegyenek, hogy hogyan, hol és ki adja majd a szubkután kezelést. A szülőket és gondozókat is megfelelően fel kell készíteni, hogy gyermekeik szükségleteit képesek legyenek kielégíteni. A biológiai terápiák otthon történő szubkután beadásához szükséges képzés: - képzési csomagra van szükség, mely segít a gyerekeknek/fiataloknak és szülőknek/gondozóknak a kezelés levezetésében vállalt feladataik megismerésében. A családnak az etanercept és a kezeléshez szükséges eszközök biztonságos kezelését, tárolását is meg kell tanulnia. 2.6. A szubkután terápia megkezdése előtt és követése során 1. 2. 3. 4.

5.

a gyermekreumatológus szakorvosnak vagy hatáskörrel felruházott szakdolgozónak az első kezelés helyszínén elérhetőnek kell lennie, hogy a reumatológiai gyermek betegek ellátásában résztvevőket irányítsa. az injekció előkészítését a gyógyszer termékleírásának megfelelően kell végezni, és az előírt határidőn belül be is kell adni. a kijelölt intézmény gyermekreumatológus szakorvosának a beteget előzetesen ki kell vizsgálnia, és meg kell állapítsa, hogy a beteg a kezeésre alkalmas. az első kezelés előtti vizsgálatok: az első, valamint az azt követő vizsgálatoknak az alábbiakat kell magukban foglalniuk: · a lehetséges fertőzésveszély (pl. bárányhimlő, tbc) rutin szűrése. Amennyiben fertőzés gyanúja áll fenn, konzultálnunk kell a kezelőorvossal · a szülő/gondozó, amennyiben releváns: a gyermek/kiskorú megerősítették, hogy tisztában vannak az esetleges interkurrens fertőzésekkel · fiatal lány/szülőkorban lévő nőbeteg esetén alaposan át kell beszélni azokat a lehetséges kockázatokat, melyeknek a magzat ki van téve, ha a terhesség az etanercept, illetve metotrexát kezelés alatt fennáll. Szükség esetén tájékoztatást kell adni a fogamzásgátlásról, az azonnal ható fogamzásgátló szerekről valamint arról, hogy mi a teendő nem kívánt terhesség bekövetkezte esetén · a szülőkorban levő fiatal nőknek meg kell erősíteniük, hogy hatékony fogamzásgátlást használnak · van-e a gyermeknek/fiatalnak ismert allergiája. Fontos, hogy valamennyi allergiát komolyan vegyünk. megismételt vizsgálatok: az első adag beadása után a megfelelően képzett és kompe tens szakorvos elvégzi a gyermeken/fiatalokon a rutin vizsgálatokat.

2.7. Gyógyszeradagolás A gyermekek és fiatalkorúak esetén az etanercept adagja 0,4 mg per testsúlykilogramm, hetenként kétszer. A teljes adag nem haladhatja meg a hetenként kétszeri 25 mg-ot. Az egyes injekciók között 2-3 napnak el kell telnie. 2.8. A kezelések közötti megfigyelések 1. 2. 3.

Ügyelni kell arra, hogy a család mind szóban, mind írásban tájékoztatást kapjon a rendelési idő alatti és az azon kívüli elérhetőségekről. A kijelölt intézményon kívüli segítség a helyi szolgáltatóktól igénylendő. Ügyelni kell arra, hogy a gyermek/fiatalkorú és szüleik/gondozóik tisztában vannak a következő kezelés időpontjával, valamint azzal, hogy mikor kell újra laboratóriumi ellenőrzést végezni. Ki kell tűzni egy időpontot, amikor a kezelés kiértékelését elvégezhetjük. Ezt a kezelés első három

41

4. 5.

hónapja alatt havonta, majd három havonta indokolt megtenni, a kezelés megszüntetését követő egy év alatt is. A kezelést otthon végző családok esetében is el kell végezni az értékelést. A gyermek vagy fiatalkorú gyermek háziorvosát folyamatosan tájékoztatni kell, célszerűen a biológiai terápia mibenlétéről is. Célszerűen „ellenőrző kártyát” kell adni a betegnek, leírva a kezelés mibenlétét és az ellenőrzést végző szolgáltatót, az ellenőrzés módját és az elérhetőségeket.

2.9. Speciális feladatok 1. 2.

Biztosítani kell a beteg hozzáférését a kijelölt intézményokhoz, különösen a gyermek-háziorvosi szolgálat által nem lefedett területeken. A helyi gyermek-háziorvost és szakdolgozót a felnőtt ellátókhoz hasonlóan ki kell képezni a kezelésre.

2.10. A juvenilis krónikus arthritis (JCA) besorolása helyett az újabban juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) felosztását ismertetjük 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Szisztémás forma: a krónikus arthritis szisztémás tünetekkel jár. Ilyenek: magasláz, hullámzó lázmenet, tranziens erythemás kiütések, lymphadenopathia és hepatosplenomegália, pericarditis Oligoartikuláris forma: a betegség első hat hónapja alatt kevesebb, mint 5 ízület érintett. Perzisztens: a megfigyelési időszakban 4 vagy annál kevesebb az érintett ízületek száma. Kiterjedt: a megfigyelési időszakban több mint 4 ízület érintett. Polyartikuláris forma - Rheumatoid faktor pozitív -: a betegség első hat hónapjában 5 vagy annál több az érintett ízületek száma, (általában kis ízületek szimmetrikusan). Polyartikuláris forma – rheumatoid faktor negatív Arthritis psoriatica: a krónikus arthritis általában aszimmetrikusan kis és nagy érintett ízületekkel és/vagy psoriázisal jár (elsőfokú rokon psoriázisa kórtörténetben, kolbászujj jelenség vagy körömérintettség). Enthesitishez kapcsolódó arthritis: az enthesitishez (gyulladás az ín, a szalagok valamint a fasciák csonthoz tapadásánál), társult krónikus arthritis.A betegek jelentős részénél sacroileitis alakul ki, esetenként axiális skeletális involvációval, HLA B27 asszociációval. A psoriázis kizáró kritérium. Besorolhatatlan: a krónikus arthritis bármely olyan formája, mely a fenti kategóriákba nem, vagy egyszerre kettőbe is illeszthető.

2.11. Alkalmassági kritériumok -

polyartikuláris forma (szeronegatív vagy rheumatoid faktor pozitív típus) 5 vagy több duzzadt ízület és 3 vagy több mozgáskorlátozott, fájdalmas, érzékeny ízület aktív betegség (We és/vagy CRP emelkedett)

A betegség aktivitásának mérését elfogadott módon kell végezni, objetívnek és állandónak kell lennie. A kezelésre adott válasz értékelését az alábbi tényezők alapján kell elvégezni(Giannini javulási kritériumok): 1. a duzzadt ízületek száma (66 ízület) 2. a mozgásbeszűküléssel jellemezhető ízületek száma =(71 ízület) 3. az orvos általános értékelése (VAS) 4. beteg vagy a szülő általános értékelése (VAS) 5. CHAQ (Childhood Health Assessment Questionnaire) 6. vörösvérsejt-süllyedés (mm/1ó) Az értékelést kétszer kell elvégezni a kezelés megkezdése előtt, egy hónapos szünettel, majd 3 havonta. 2.12. A standard terpia eredménytelensége

42

A betegeknek megfelelő metotrexát kezelést kell előzőleg kapniuk Az adekvát kezelést az alábbiakkal határozhatjuk meg: - legalább három hónapon át tartó kezelés, metotrexat 15-20 mg/m2 hét - metotrexát intolerancia vagy toxicitás - az aktív ízületek száma 5 vagy több és a mozgáskorlátozott vagy érzékeny ízületek száma 3 vagy több - a betegséget csak tűrhetetlen mellékhatásokkal járó, magas dózisú kortikoszteroid készítménnyel lehet egyensúlyban tartani (>0,25mg / kg naponta), és ennek ellenére az elmúlt hat hónapban a fentiek szerint a betegég aktív volt. 2.13. Kizárási kritériumok A legfontosabb kizárási kritériumok az alábbiak: - terhes vagy szoptató anyák, illetve aktív szexuális életet élő fiatal nők, akik nem használnak megfelelő fogamzásgátlást. - aktív infekció - meglévő vagy előző tuberkulózis - fertőzött ízületi protézis - rosszindulatú betegség vagy azt megelőző állapot - immunhiányos állapot. - közepes vagy súlyos szívelégtelenség - demyelinizációs kórképek 2.14. A terápia megszakításának kritériumai A következő kedvezőtlen események bekövetkezte esetén a terápiát be kell fejezni: - három hónapos kezelés ellenére a javulás mértke nem érte el a Giannini 30 % értéket - rosszindulatú betegség - súlyos toxicitás - terhesség (a kezelés átmeneti meszüntetése lehetséges) - súlyos fertőzés (a kezelés átmeneti megszüntetése lehetséges) 2.15. A kezelés időtartama Hat hónapos kezelés után a betegség kimenetelét újra kell értékelni és a vonatkozó irányelvek alapján kell mérlegelni a folytatást. 2.16. A gyermekek és fiatalkorú arthritiseseket kezelő kijelölt intézményok A szakorvosok tapasztaltak kell legyenek a metotrexát alkalmazásában, a jelen irányelvekben megadott dózisban. A Kijelölt intézményban olyan szakasszisztensnek is dolgoznia kell, aki be tudja tanítani a gyermekeket és szüleiket az injekciózás technikáira. A kijelölt intézménynek a JCA-ra adaptált adatokat kell gyűjtenie a RFSZK számára. 2.17. Varicella és vakcinációk Valamennyi beteg esetén fel kell mérni a varicella elleni védettséget az immunszupresszív kezelés megkezdése előtt (például etanercept, kortikoszteroid vagy metotrexát kezelés előtt). Azon gyermekek és fiatalkorúak esetén, akiknek nincs megfelelő védettségük, ezt a vizsgálatot évente meg kell ismételni, egészen addig, amíg a gyermek/fiatalkorú bárányhimlő fertőzéssel kapcsolatba nem kerül. Gyermekeket/fiatalkorúakat és testvéreiket célszerű immunizálni még az immunszupresszív terápia megkezdése előtt. Ez nem ad mindig teljes védettséget, és lehet, hogy meg kell majd ismételni. Három fontos kérdés van, melyet figyelembe kell vennünk, ha immunszupresszív kezelést kapó gyermekek és fiatalkorúak élő vakcinát kapnak: 1. annak veszélye, hogy klinikailag idézzük elő a betegséget

43

2. 3.

az immunrendszer reakciója megváltozik, ezért lehet, hogy az oltás kevésbé lesz hatékony a kezelés megkezdésének időzítését a gyógyszert felíró orvossal egyeztetni kell.

Varicella-Zooster Immuno Globulin (ZIG) adható a bárányhimlő fertőzés veszélynek kitett szeronegatív betegnek, amennyiben a fertőzésnek kevesebb, mint 72 óráa volt kitéve (az infekciót csökkentheti, ha a fertőzésveszélyt követő 10 napon belül adjuk). Ez azonban csak átmeneti immunitást ad, mely körülbelül 4 hétig tart. Acyclovir (szájon át vagy intravénásan) adható, ha a gyermeken/fiatalkorún a bárányhimlő klinikai jeleit látjuk (RCPCH, 2002). Valamennyi egyéb élő vakcina kontraindikált. Az inaktivált polio vakcina (Salk) adandó az élő poliovirus helyett. Az Országos Közegészséügyi Intézet (OKI) irányelvei: I. Immundeficiens/immunszuprimált betegek védőoltásai: – Élő mikrobát tartalmazó vakcinát NE (MMR, varicella, sárgaláz) (passzív védelem!) – Elölt vakcinák: adhatók (DPT, IPV, influenza, hepatitis A, B, pneumococcus, meningococcus, kullancs encephalitis) – Csökkent immunválasz (ellenanyagszint ellenőrizendő!) – Környezet oltása – közvetett védelem II. Immundeficiens/immunszuprimált betegek környezetének (család, kórház) oltásai: – OPV helyett IPV – Fogékonyak varicella elleni oltása – Influenza elleni oltás III. TNF receptor blokkoló alkalmazása és a vakcinációk: – A kezelés alatt élő mikrobát tartalmazó vakcina nem adható (OPV, MMR, varicella, p.o tífusz, kolera) – Más típusú oltóanyagra adott ellenanyagválasz gyengült lehet – Fontos: a korszerinti oltások mellett az influenza, pneumococcus, N. meningitidis és hepatitis B elleni védelem. 3. A biológiai terápia végzésére a társadalombiztosítási támogatással történő gyógyszerrendelést szabályozó jogszabályban kijelölt intézmények jogosultak. A RFSZK 2007. december 6.-i határozata alapján az erre alkalmasnak minősített intézmények: Közép-Magyarország ORFI Budai Irgalmasrendi Kht. Állami Egészségügyi Központ Kerepestarcsa, Flór F. Kh Nyugat-Dunántúl Szombathely, Markusovszky M. Kh Győr, Petz A. Megyei Oktató Kh. Hévíz, Szent András Kh Dél-Alföld Kecskemét, Hollós J. MKh Gyula, Pándy K. MKh. Ri Szeged, MJV. Önk. Kórháza Dél-Dunántúl Pécsi Tudományegyetem Immunol. és Reumatol. Klinika Észak-Alföld

44

Nyíregyháza, Jósa A. MKh DEOEC Debrecen, Reumatol. Tanszék Debrecen, Kenézy Gy. MKh MÁV Kórház és Ri., Szolnok Észak-Magyarország Miskolc, Szent Ferenc Kh Eger, Markhot F. MKh Közép-Dunántúl Esztergom, Vaszary Kolos Kh Székesfehérvár, Szt. György MKh Veszprém, Csolnoki F. MKh és Ri B.) A protokoll szerkesztésének módszerei A protokoll tartalmi kialakításához az irodalomjegyzékben felsorolt közleményeket elemeztük. Felhasználtuk az Advances in Targeted Therapy szakértői konferencia anyagait (Ann Rheum Dis évenkénti különszámai), a Brit Reumatológiai Társaság, a Brit Ápolási Egyesült és a National Institute of Clinical Excellence (NICE, UK) reumatológiai indikációjú biológiai terápiás irányelveit. A biológiai terápiára vonatkozó segédanyagok, betegtájékoztatók a Magyar Reumatológia Haladásáért Alapítványtól (MRA, 1023 Budapest, ürömi u. 56.) illetve annak kihelyezett információs pultjánál (Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet, Budapest II. Frankel Leó u. 38-40. magasföldszint). A protokoll szerkesztését az Egészségügyi Minisztérium támogatta. A protokoll szerzői közül egyesek az érintett gyógyszergyártókkal és forgalmazókkal szakmai szakértői kapcsolatban állhatnak, ezek a szervezetek azonban a protokoll tartalmát nem befolyásolták és a protokoll szerkesztését anyagilag nem támogatták. A bizonyítékok súlyozásának definícióit táblázatban mellékeljük. A protokoll szerkezetének kialakításában az EULAR és az Egészségügyi Minisztérium előírásait követtük.

A A B B C D

Bizonyíték szint Ia Ib IIa IIb III IV

Vizsgálat típus RCT metaanalízis vagy >1 azonos eredményű RCT RCT Kontrollált, de nem randomizált vizsgálat Quasi-experimentalis vizsgálat Nem experimentális, leíró, összehasonlító és esetkontrollos tanulmányok Tanácsadó testületi vélemények és/vagy hatósági vélemények

45