ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRfPSi
K UN CO RO FOE
KELARU TAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM PROPILENGLIKOL — GLISEROL — AIR
‘■ U l j K . Ivi V. , » .
,.
., .
u r a b a y a
\
TAKULTAS FARMASI UNI VI RSITAS A1RLANCCA SURABAYA IVS9
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
1
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
KELARUTAN
ASETAMINOFEN DI DALAM
SISTEM PROPILENGLIKOL - GLISEROL - AIR
SKRIPSI DIBUAT UNTUK MEMENUHI
SYARAT-SYARAT MENCAPAI
GELAR SARJANA FARMASI PADA FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA 1989
Oleh KUNCORO FOE 058W>6Uf
Pembimbing; Utama
Pembimbing Serta
i
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
KATA PENGANTAR Segala puji 6yukur saya panjatkan ke hadirat Allah Tang Maha Kuasa atas limpahan rahmat-Nya sehingga solesailah tugas saya dalam. menyusun skripsi ini untuk memenuhi tugas akhir saya mencapai gelar aarjana farmasi
di
Fakultae Farmasi Universitas Airlangga* Dengan selesalnya tugas saya dalam menyusun skilpsi ini telah banyak budi baik dan bantuan berupa apapun yang saya terima, maka pada kesempatan ini
perkenankan-
lah saya ucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada Bapak Drs. Sadono sebagal pembimbing utama dan Bapak Drs* Soegiharto H. sebagal pembimbing serta yang te lah sudi memberikan birabingan, pengarahan, bantuan dukungan moril dalam menyelesaikan skripsi ini* pula kepada Ibu Dra. Ina Agustin L. sebagal
dan
Begitu
apoteker PT
Bernofarm Lab yang telah memberikan bahan baku yang
di-
perlukan untuk penelitian dalam penyusunan skripsi ini* Demikian pula saya ucapkan terima kasih kepada Kepala Laboratorium Preskripsi-Formulasi atas segala fasilitas yang telah diberikan, juga kepada seluruh staf pengajar dan karyawan di Laboratorium Preskripsi-Formulasi dan rekan-rekan mahasiswa atas segala saran serta bantu an yang telah diberikan kepada saya* Saya ucapkan terima kasih pula yang sebesar-besar*nya kepada Ibu serta kakak dan adik yang telah member!-
ii
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
lii
kan bantuan moril dan materlll dalam membantu saya menuntut ilmu sampai selesainya skripsi ini. Tidak lupa pula saya ucapkan terima kasih kepada Panitia Skripsi Fakultas Farmasi Universitas Airlangga yang berkenan memerikaa dan menilai skripsi Ini* Tuhan Yang Maha Esa memberikan rahmat-Nya atas
Semoga segala
kebaikan dan bantuan yang telah diberikan* Akhimya skripsi ini saya persembahkan kepadamu Almamater Fakultas Farmasi Universitas Airlangga yang terclnta dengan harapan semoga dapat member! maafaat
bag!
masyarakat umumnya dan masyarakat farmasi khususnya* Surabaya, Juni 1989* Penyusun
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DAFTAR ISI halaman KATA PENGAKTAR...............................
11
DAFTAP ISI ...................................
IV
DAFTAR GAMBAR ................................
vlii
DAFTAR TABEL .................................
X11
BAB
I. PENDAHULUAN ..........................
1
BAB II. TINJAUAN PO'STAKA ..................... ...5 1. Tinjauan tentang kelarutan... ..... ••••••••
5
1.1* Definisi kelarutan dan larutan ..............5 1.2* Teorl kelarutan .•...................... ... 6 1.3* Pengaruh penambahan kosolven untuk solubilieaei terhadap kelarutan......... ........ 1.4- Penentuan kelarutan secara penaikan suhu
9 15
2. Tinjauan tentang asetaminofen, propilenglikol, gliserol dan a i r ............ *...........
20
2.1. Asetaminofen.......................... *
20
2.1.1. Gambaran umum .............. .........
20
2.1.2# Sifat fisika.........................
21
2.1.3. Sifat kimia ..........................
21
2*l*it« Farmakologi ............. ............
22
2.1.5. Macam-macam bentuk sedlaan ............
23
2.2* Propilenglikol, gliserol dan a i r .........
23
3* Tinjauan tentang karakteristik sistem kosolven
propilenglikol - air dan gliserol - air terha dap kelarutan asetaminofen .................
25
iv
SKRIPSI
*
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
V ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DAFTAR ISI (lanjutan) halaman BAB III. BAHAN, ALAT DAN METODE PENELITIAN...... .. 29 1. Bahan dan alat yang digunakan............. .. 29 1.1. Bahan ................................. .. 29 1.2. A l a t ....................................29 2. Metode penelitian ........................ ..29 2.1. Uji kualitatif......................... .. 29 2.1.1. Asetaminofen ......................... .. 29 2.1.2. Propilenglikol ....................... .. 30 2.1.3 * Gliserol ............................. .. 30 2.2..UJi kuantitatif asetaminofen ............ .. 30 2.3. Analisa kuantitatif ................ ...... 30 2.3*1* Pembuatan larutan standard aeetaminofen .«
30
2.3.2. Penentuan panjang gelombang maksimum ... .. 30 2.if, Penentuan kelarutan asetaminofen di dalam berbagal macam komposisi sistem koftolvcn propilenglikol - gliserol - air .......... .. 31 2.^.1. Pembuatan sistem kosolven propilenglikol gliserol - air dalam berbagal macam kompo sisi ................................ .. 31 2.if.2. Penentuan kelarutan asetaminofen....... ..32 2.3* Pengolahan d ata ........................ ..33 BAB
IV. HASIL PENELITIAN..................... ..3*f
1. trjl kualitatif asetaminofen, propilenglikol dan gliserol ........ ................. .....3k
SKRIPSI
FTTTTk " X "CK . '1 M UANOOA* u JSISTEM.... A ‘‘A A _ KUNCORO FOE KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM
vi
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DAFTAR ISI (lanjutan) halaman 2* Uji kuantitatif asetaminofen ......... .....
35
3* Analisa kuantitatif ......................
36
3.1* Pengamatan serapan larutan standard asetaainofen......................... *....... 3*2. Penentuan panjang gelombang maksimum .....
36 36
Penentuan kelarutan asetaminofen di dalam. berbagai macam komposisi sistem kosolven
propi
lenglikol - gliserol - a i r ................
39
i+.l* Kelarutan asetaminofen..................
39
J+*2, Derajat keasaman (pH) sietem kosolven propilenglikol-gliserol-air dalam berbagai macam komposisi .......... *••••••••.......
k3
5. Pengolahan data..........................
44.
5*1* Hubungan antara log kelarutan asetaminofen di dalam macam-macam perbandingan sistem ko solven propilenglikol-gliserol-air versus suhu ( i x lCp ) .......................
Mf
5*2. Hubungan antara log kelarutan asetaminofen pada suhu kamar versus fraksi volume kosol ven dari macam-macam perbandingan sistem ko solven propilenglikol-gliserol-air ........
53
5*3* Tabel kelarutan asetaminofen pada suhu kamar di dalam macam-macam perbandingan slstem kosolven propilenglikol-gliserol-air .......
61
* SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
vii
DAFTAR ISI (lanjutan) halaman V. PEMBAHASAN ..........................
62
BAB VI. KESIMPULAN........ ..................
6?
■BAB VII. SARAN - SARAN........................
68
.............................................
6*
DAFTAR
71
BAB
PUSTAKA.............. ............ .
L A M P I R A N ...................... ........
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
7k
KUNCORO FOE
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
BAB I PENDAHULUAN Pada saat ini, hanyak obat influenaa yang beredar da lam masyarakat mengandung asetaminofen yang mempunyai khasiat analgesik dan antipiretik* Salah satu penyebato aseta minofen digunakan sebagai obat pilihan untuk analgesik dan antipiretik adalah efek sampingnya yang relatif keoil
di-
bandingkan dengan obat-obat derivat pirascolon (antipirina, aminopirina)• (1) Asetaminofen banyak diproduksi dan diedarkan baik se bagai sediaan tunggal maupun campuran* Untuk orang dibuat sediaan dalam bentuk tablet atau kapsul,
devasa
sedangkan
untuk anak-anak dan pasien yang tidak dapat menelan tablet atau kapsul dibuat sediaan dalam bentuk sirup atau eliksir. Keuntungan bentuk sediaan sirup atau eliksir adalah : (2) - mudah digunakan oleh anak-anak atau pasien yang ti dak dapat menelan tablet atau kapsul* - menghasilkan efek terapi yang leblh cepat, karena absorpsi obat dalam. bentuk terlarut lebih cepat* - merupakan campuran yang homogen sehingga bahan obat terdistribusi secara taerata dalam sediaan* - pengaturan dosis dapat lebih bervariasi* - mudah diberi pemanis, pewama dan aroma* Asetaminofen agak sukar larut dalam air (3L : 70)
se
dangkan dosis lazim penggunaannya dalam sirup cukup tinggi yaitu 120 mg/5 ml, sehingga dengan hanya menggunakan pela1
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
2 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
rut air saja tidak akan dapat melarutkan eeluruh asetami nofen yang ada dalam sediaan tersebut; padahal
sediaan
yang diinginkan adalah sediaan berbentuk larutan (solutio) dengan mempertimbangkan kecepatan melarut* kemampuan dietrlbusi, partisi dan adsorpsi pada peraukaan membran biologie dan bioavailabilitas yang lebih balk. (3) Untuk bahan-bahan yang sukar larut dalam air
dapat
ditingkatkan kelarutannya dengan bermacam-macam tehnik solubilisasl, antara lain : (/*.) - manipulasi bentuk padat, antara lain peruhahan ben tuk poliaorf, pembentukan hidrat, campuran eutektik dan disperei solida. - pembentukan kompleks yang mudah larut. - penambahan surfaktan. - penggunaan sistem kosolven (pelarut campuran). Penggunaan kosolven (cosolvent) memberikan bantuan yang sangat besar dalam merancang macam-macam bentuk eedlaan cair dan terutama sangat penting untuk sediaan par enteral*
Keuntungan penggunaan kosolven, antara
la
in : U) - mempunyai kemampuan solubilisasi yang besar. - toksisitasnya rendah. - tidak menimbulkan iritasl seperti pada
penggunaan
surfaktan. Macam-macam kosolven yang umum digunakan pada sedian farmasi, antara lain propilenglikol, gliserol dan alkohol• (k)
S. L I tC SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
\AN ■ '.ANGa*"KUNCORO FOE A Y A
3 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
Penggunaan sistem, kosolven alkohol dengan air dalam berbagai macam perbandingan telah digunakan secara luas* Akan tetapi penggunaan alkohol sebagai kosolven
mempu
nyai beberapa keberatan antara lain sifat-sifat
alkohol
yang tidak disukai, pemakaiannya dilarang untuk anak-a nak dan agama serta pasien yang menderita tukak lambung, Di samping Itu alkohol dapat mengadakan interaksi dengan bermacam-macam obat* (5)
Oleh karena keberatan-keberat-
an yang telah disebutkan di atas maka dalam penelitian ini digunakan slstem pelarut non aqu'a lalnnya seperti gliserol dan propilenglikol yang diharapkan dapat menggantl fungsl alkohol sebagai pelarut sehingga dalam for mulas! dapat dikembangkan lebih lanjut aenjadi
sediaan-
oediaan dengan menggunakan pelarut kosolven yang bebas alkohol* Dari berbagai alternatlf dl atas, maka sebagai
po-
kok penelitian ini adalah penggunaan sistem kosolven un tuk menlngkatkan kelarutan asetaminofen dengan membuat slstem kosolven yang masih jarang digunakan yaltu propi lenglikol - gliserol - air. Kombinasi pelarut tersebut sudah pemah digunakan oleh Mamdouh A* Moustafa, Abdulla M. Molokhla dan M* Waflk Gouda (5) untuk membantu kela rutan fenobarbital dan secara perhitungan konstanta
di
elektrik pelarut tersebut setara dengan sistem kosolven alkohol - gliserol - air* Dari permasalahan dl atas, maka akhir
SKRIPSI
sebagai
tugaa
dilakukan penelitian tentang kelarutan asetamino-
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
k ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
fen di dalam sistem campuran propilenglikol - gliserol air dengan metode penentuan kelarutan
secara penaikan
suhu (elevated temperature) menurut Mamdouh A* Moustafa, Abdulla M. Molokhia dan M« Wafik Gouda. (5) penelitian ini bdrtujuan untuk menentukan beoarnya kelarutan asetaminofen di dalam sistem campuran
propi
lenglikol * gliserol - air dalam berraacam-macam perban dingan. Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan sumbangan pada pemllihan komposisi sistem kosolven yang dapat digunakan untuk asetaminofen dengan dosls tertentu dalam merancang suatu formulasi sediaan obat bentuk
si
rup atau eliksir non alkohollk.
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
BAB II TINJAUAN PUSTAKA 1* Tinjauan tentang kelarutan. 1.1* Deflnisi kelarutan dan larutan. Kelarutan dalam arti kuantitatif menyatakan konsentrasl zat terlarut dalam larutan jenuh pa da suhu tertentu, sedangkan dalam art! kualltatif menyatakan interaksi spontan yang terjadi
antara
dua bahan atau lebih untuk membentuk diapersi molekular yang homogen. Menurut Farmakope Indonesia pemyataan kelarutan zat dalam baglan tertentu pelarut kecuali dlnyatakan lain menunjukkan
bah-
va 1 baglan bobot zat padat atau 1 baglan volume zat calr larut dalam baglan volume tertentu pela rut* Menurut USP dan National Formulary,
daftar
kelarutan obat yang dibuat dlnyatakan dalam ben tuk satu gram zat terlarut yang dapat larut dalam sejumlah volume pelarut. Dl samping itu,
secara
kuantitatif kelarutan dapat pula dlnyatakan dalam eatuan molalitae, molarltas dan person. (6) Larutan (solutio) adalah sediaan calr yang mengandung bahan kimia terlarut. Kecuali dlnyata kan lain* sebagai pelarut digunakan air 6ullng.(?) Syarat larutan berdasarkan sistem terdispers bahwa ukuran partikel zat terlarut harus
lebih
kecil dari 1,0 mM,. (6) 5
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
6
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
1*2. Teori kelarutan* (8) Agar terjadi perietiwa aelarut, aaka molekul zat terlarut harus terlepas darl permukaannya kemudian mengadakan proses transpor untuk. masuk ke dalam pelarutnya* sementara molekul pelarut taengatur dlrl. Secara skematis, tahapan proses melarut dapat digambarkan sebagal berlkut : • • • • + • • suit terlarut
• • * • • + • • • pelepasan molekul darl fasa zat terlarut
Energi yang terllbat = 2 »22 - *22 " *22 ■ ■
■ ■
■ —
*
■
■
■ ■ pelarut
■
■ ■ pembentukan lubang pada pelarut
Energi yang terllbat = 2 w -q - w-^ = .■ ■ • zat terlarut
+ ■
■
m m ---- * a • ■
■ ■
mm
pelarut
larut
Energi yang terllbat a - 2 w12 Jadi total energi = w22 +
- 2 w^2
Berdasarkan pada tahapan proses melarut, di buat pendekatan model flslka untuk menjelaskan perllaku proses melarut,
sehingga dlkenal
teori yang menggambarkan proses terlarut dalam medium,
SKRIPSI
tlga
melarutnya
zat
dimana zat dapat terlarut
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
7 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
dengan ealah satu cara atau merupakan gabungan
dari
ketlga teorl tersebut* a. Teorl film (model laplsan difusi) - merupakan pendekatan paling sederfaana - merupakan prinsip dasar proses melarutnya
zat
terlarut dalam media. - asumsi : setelah zat terlarut kontak dengan pe larut terjadi laplsan tipis (film) setebal h cm mengelilingi zat terlarut dan film tersebut bereifat statis (stagnant). - proses melarut ditentukan oleh terjadinya transpor secara difusi dan kemampuan molekul menembus laplsan difusi.
Gambar 1. Proses melarut menurut teorl film
h m tebal laplsan tipis (film) D = koefisien difusi untuk molekul
zat
terlarut A
a luas permukaan laplsan tipis (film)
V » volume media disolusl
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
8 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
Cs a konsentrasi zat terlarut yang
dibu-
tuhkan untuk menjenuhkan pelarut Cb a konsentrasi zat terlarut yang
sebe-
narnya di dalam larutan b. Model "interfacial barrier11 - asumsi : pada permukaan zat terlarut terjadi laplsan film larutan jenuh Cfl. - kecepatan melarut tergantung : * keadaan tunak a jenuh * D tidak tergantung pada konsentraai
Gambar 2. Proees melarut menurut model "Inter racial barrier*' Humus : G =
(Cfi - Cb)
G = kecepatan melarut per satuan luas k^ s konstanta kecepatan "transpor interfasial11 efektif c. Teori penetrasi (model Dankwert) - asumsi : transpor molekul zat terlarut
dari
permukaan ke dalam larutan dicapai dengan adanya kantong-kantong makroskopik pelarut. - reaksi permukaan dianggap cepat. - kecepatan melarut tergantung pada kecepatan pembentukan permukaan baru (kantong pelarut).
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
9 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
Gaabar 3* Proses melarut menurut model Danktrert Rumue : G =
(Ce - Cb)
G = kecepatan melarut per satuan luas S a kecepatan rata-rata pembentukan permukaan baru D a koefisien difusi untuk molekul zat terlarut 1*3* Pengaruh penambahan kosolven uqtuk
solubilisaBl
terhadap kelarutan* Untuk bahan-bahan yang sukar larut dalam air dapat ditlngkatkan kelarutannya dengan bermacammacam tehnlk solubilisasi* Untuk mengetahul
teh-
nlk solublllsasl yang tepat bagl suatu obat
yang
sukar larut, maka harus diketahul faktor-faktor yang menjadi penyebab obat tersebut tidak larut. Faktor-faktor yang perlu dlpertlmbangkan dalam menlngkatkan kelarutan, antara lain slfat-sifat zat terlarut dan derajat solublllsasl yang dibutuhkan. (if) Faktor-faktor yang mempengaruhi kelarutan obat dalam air adalah : (l+) - Entropi pencampuran yang berpengaruh pada
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
pen-
KUNCORO FOE
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
10
campuran eempurna dari semua komponen. - Perbedaan antara jumlah interaksi obat-obat (DD) dengan air-air (WW) dan interaksi obat-air (DW)* Bila DD + WW - 2 DW > 0, biasanya untuk non elektrollt dalam air maka pencampuran yang terjadi kurang eempurna dan obat mempunyal kelarutan terbatas dalam air. Semakin besar perbedaan
antara
interaksi gaya adesi dan kohesi maka kelarutan obat tersebut dalam air akan semakin kecil*
Untuk
calran dan obat dengan tltik lebur rendah, tehnlk solubillsasi yang serlng digunakan untuk meningkatkan kelarutan adalah dengan penambah&n kosol ven yang berguna untuk menurunkan harga W'W*
dan
meningkatkan harga DW* sehingga harga total DD + W W 1 - 2 DW' akan aenjadl kecil* Kelarutan suatu senyawa tergantung pada
si-
fat-sifat fisika dan kimla zat terlarut dan pela rut serta bermacam-macam faktor, antara lain: (6) - suhu - tekanan - pH larutan - derajat kehalusan zat terlarut - macam pelarut ^ Kadang-kadang suatu bahan lebih larut
dalam
campuran pelarut dlbandlngkan dalam pelarut tunggal* (6, 8)
Gejala ini disebut kosolvensi
solvency) dan kombinasl pelarut yang
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
(co
digunakan
KUNCORO FOE
i
11 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
untuk menlngkatkan kelarutan dlsebut si8tern kosolven (cosolvents) dan mekanlsme penlngkatan ke larutan darl senyawa elektrollt lemah oleh karena pengaruh pelarut antara lain memperbanyak bentuk tak terlonkan darl hahan dengan
Jumlah
mengatur
polarltas pelarut. (6) Konsep pentlng yang harus dltolcarakan
pada
solubilieaei dengan cara penambahan kosolTen adalah derajat polarltas. Akan tetapi polarltas
bu-
kanlah ukuran absolut untuk suatu molekul, tetapi hanya merupakan Istllah relatif untuk menggambarkan suatu slat era. pelarut. Dalam menyatakan ukuran polarltas, dlgunakan ietilah-lstilah sebagal
be-
rlkut : konstanta dlelektrlk (e), parameter kela
rutan (&), tegangan permukaan (£■). Ukuran polarltas yang serlng dljumpal Juga adalah HLB (Hydrophyllc Lipophyllc Balance), akan tetapi peaggunaannya untuk surfaktan dam bukan untuk zat
terla-
rut atau pelarut mural. (i*) Pelarut yang terbalk sebagal kosolven suatu sat tertentu adalah pelarut yang
untuk
oempunyal
derajat polarltas terdekat dengaa zat tersebut.(9) Berdasarkan polarltas zat terlarut terhadap komponen pelarut, maka dapat dlbagl menjadl
tlga
golongan zat terlarut, yaltu : (k) - polarltas zat terlarut leblh kecll dibandlngkan polarltas komponen sifctom pelarut sehlngga
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
zat
KUNCORO FOE
12 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
terlarut bersifat non polar. - polaritas zat terlarut lebih besar
diban-
dingkan polaritae komponen slstem
pelarut
sehingga zat terlarut bersifat polar. - polaritas zat terlarut berada di antara po« larltas pelarut dan kosolven sehingga zat terlarut bersifat semi polar. Kelarutan aakeimum suatu zat terlarut da lam pelarut campuran terjadi apablla polaritas obat (P^) sama dengan polaritas slstem kosolven (Pc). (4) PD 3 fc,Pc + V Pw
....... persamaan 1
dimana : fc a fraksi kosolven Pc = polaritae kosolven fw = fraksi air Pw = polaritas air Secara skematis, dapat dlramalkan peranan kosolven dalam solubillsasl dengan mengasumsikan bahwa ada hubungan linier antara kelarutan suatu bahan dalam sistem kosolven dengan kela rutan bahan tersebut pada masing-masing kompo nen sistem kosolven tersebut. (if) - untuk air murni, kelarutan molar
(sw)
dapat
dlnyatakan dengan rumus : log Sw = r..A"fif^MP -.£5),_ iog^w persamaan 2 dimana ; A S^ * entropi peleburan (fuel) zat
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
13 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
terlarut (AS^ = 0 bila zat terlarut dalam bentuk cairan ) MP » titik leleh obat Tf^ = koefieien aktivitas molar
zat
terlarut dalam air - untuk kosolven mural, kelarutan molar dalam ko solven (sj c dapat dlnyatakan dengan rumus : log Sc = ^ P0reamaan 3 dimana : A
= entropl peleburan (fuel)
zat
terlarut MP
= tltlk leleh obat
S'*c
a koeflslen aktivitae molar
zat
terlarut dalam kosolven - untuk pelarut campuran dengan fraksi volume ko solven (f.), c maka kelarutan molar dalam sistem kosolven (Sa) dapat dlnyatakan dengan rumus : log Sm = fc . log Sc + (1 - fc) log Sw .... persamaan k dimana : Sm m = kelarutan molar dalam sistem kosolven fc = fraksi volume kosolven Sc a kelarutan molar dalam kosolven Sw = kelarutan molar dalam air kemudlan : sm =
- *»**; + fc(io6v i o ^ w) •••• persamaan 5
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
Ik ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
dengan mengurangi persamaan 5 dengan persamaan 2, maka didapatkan persamaan berlkut : lQg Sffl » log Sw + (logfl^ - lotf) tc persamaan 6 Kekuatan solubilieasi kosolven terhadap
zat
terlarut dapat didefinisikan sebagai CT yang meru pakan harga slop (koefisien arah) dari plot
per
samaan log 01 versus f„* (k) c log Sm = log Sw + CT . fc ....*• persamaan 7 dimana : Sm a kelarutan molar zoX terlarut
dalam
slstem kosolven f„ c * fraksi volume kosolven S_ = kelarutan molar sat terlarut w air
dalam
(T = konstanta yang karakteristik
dari
sistem tertentu (s logT.c - log 3 v 0 Berdasarkan persamaan 7 di atas* dapat dillhat hahwa penambahan kosolven dalam penggunaan slstem kosolven akan nteningkatkan harga fraksi vo lume kosolven ( O
sehingga terjadi
penin^featan
kelarutan suatu bahan obat yang sukar larut*
De
ngan makln menlngkatnya kelarutan. bahan obat* ma ka diharapkan bloavailabilltas obat tersebut juga menlngkat dan efek terapi yang diharapkan
juga
dapat cepat tercapal*
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
15 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
1.J+* Penentuan kelarutan aecara penalkani giihu (elevated temperature) menurut Mamdouh A* Moustafa» Abdulla M, Molokhia dan M» Waflk gouda» (5) Penentuan kelarutan tidak hanya
dipengaruhi
oleh karakteristik fisika dan klmia zat
terlarut
dan pelarut, tetapi Juga oleh suhu dimana kelarut an teraetout ditentukan* Ada beberapa hal yang perlu dlperhatikan dalafc menentukan kelarutan» yaitu : (10) - kemurnian, balk bahan yang terlarut maupun pelarutnya. - suhu harus dijaga konstan selama penentuan kelarutan* - harus tercapai suatu slstem yang Jenuh sempurna. - analisa yang tepat darl larutan jenuh* - metode pemieahan slstem yang j.enuh sempuma dari partikel-partikel yang tidak larut ha rus memuaskan* (11) Mamdouh A. Moustafa, Abdulla M. Molokhia
dan
M. Wafik Gouda (5) menentukan kelarutan fenobarbitaj. di dalam si6tem propilenglikol - gliserol air dengan cara melarutkan sejumlah berlebih bahan ke dalam slstem pelarut, kemudian dladuk dalam penangas air sampai terjadl kejenuhan. Penentuan ke larutan untuk masing-masing slstem pelarut dilaku-
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
16 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
kan pada empat macam suhu yang berbeda (23°, 32°, 40°, 45° C + 0,2° C). Sampel dari larutan jenuh dipipet, disaring melalui membran filter dengan ukuran pori 0,8-^, kemudian segera diencerkan dengan pelarut yang sama dan. dllakukan anallsa k&dar dalam senua sistera pelarut dan pengolahan datanya
dihitung
dengan metode least squares atau analisa regresl me* nurut persamaan Arrhenius : log X =
• ip
...... pereamaan fi
dimana : X = frakei mol fenobarbltal dalam larutan R = konstanta molar gas T ss suhu mutlak b = konstanta Kemampuan propilenglikol untuk menlngkatkan kelarutan fenobarbltal lebih besar dibandingkan gliserol. Hubungan antara log kelarutan fenobarbltal ver sus komposisi pelarut propilenglikol * air dan gliserol - air menghasilkan suatu garis lurus (gambar A-) dan dapat dinyatakan dengan persamaan berikut : log St » log SQ + <*♦ f ..........persamaan 9 dimana :
= kelarutan obat dalam sistem kosolven f = fraksi volume propilenglikol atau gliserol
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
17 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
d* s konstanta yang karakteristik
dari
slstem tersebut (slop dari persamaan garis)
Persentase propilenglikol atau gliserol dalam air Gambar if. Kelarutan fenobarbital dalam sistem biner propilenglikol-air dan gliserol-air pada suhu 32 C. (5) a gliserol - air • propilenglikol - air Hubungan antara log kelarutan fenobarbital versus komposisi pelarut propilenglikol - glise rol - air Juga menghasllkan suatu garis lurus (gambar 5) dan dapat dinyatakan dengan persamaan berikut : log
st
a log SQ
+oC2f2 + f fl2f2 »*••» persamaan 10
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
18 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
dimana
dancLg 33 konstanta untuk propilengli kol dan gliserol dan
B ^aksl volume propilenglikol dan gliserol
^
p
f2 ditentukan dengan mencocokkan beberapa data kelarutan
darl
percobaan pada persamaan 10.
o H 20
40
(Q
60
% v/v gliaerol
Gambar 5* Kelarutan fenobarbltal dalam sistem terner propilenglikol-gliserol-air (5) a 10 % propilenglikol A 20 % propilenglikol • 30 % propilenglikol a.50 % propilenglikol Menurut Gorman dan Hall (12) ada hubungan linier antara logaritma kelarutan Secobarbital dengan konstanta dlelektrik darl sistem pelarut biner yang mempunyai karakteristik ikatan yang
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
19 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
earaa yaitu etanol-air, gliserol-air dan propilen-. glikol-air. Dalam gambar 6 Jelas terlibat bahwa hubungan antara logaritma kelarutan fenobarbital versus konstanta dielektrik untuk sistem propilen glikol - gliserol - air adalah linler* (5)
Konstanta dielektrik sistem pelarut Gambar 6« Hubungan antara kelarutan fenobarbital dengan harga konstanta dielektrik sis tem kosolven (5) o gliserol - air □ propilenglikol - air & propilenglikol - gliserol - air Pengaruh suhu pada kelarutaA fenobarbital dl dalam bermacam-macam sistem kosolven telah dipelajarl dan kelarutannya ditentukan pada suhu 23°, 32° f 0° dan i*5°C + 0,2°C dan hubungan
logaritma
kelarutan versus suhu (^) dapat dlalurkan seperfcl
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
20 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
terlihat pada gambar 7 .
Gambar 7 , Pengaruh suhu pada kelarutan. fenobarbital di dalam beraacam-macam sistem kosolven (5 ) o 50# PS - 26# G - 24# W o 30# PG - 52# g - 1 a# w A 30# PG - 39# G - 3 1 # w • 30# PG - 26# G - M*# W ■ 20# PG - 26# G - 5**# W t 44# G - 56# W PG » propilenglikol G s gliserol W a air 2# Tinjauan tentang asetaminofen» propilenglikol» glise rol dan air, 2.1. Asetamlnofea (13, 14 ) 2.1.1. Gaabaran unua Aeetamino fen aerupakan derlvat asetanllida
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
21 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
dan merupakan-aenyawa golongan para anlno fenol. Kama lain dari aeetaminofen adalah parasetanol, asetafenum, N-asetil para amino fenol, !f-asefcilif-amino fenol, para asetaminofenol, para asetamidofenol, para hidroksi asetanilida, i*-hidroksi asetanillda. Asetaminofen adalah teetabolit utama fenasetina yang mempunyal epektrum
farmakologis
sama dengan fenasetina. Efek farmakologik
dari
asetaminofen adalah analgeslk dan antipiretik. Rumus bangun :
0
2.1.2. Sifat fislka (13, 1*0 Asetaminofen adalah serbuk atau hablur yang bervama putih, tidak berbau, rasa pahlt, berat molekul 151>17 > aempunyai titik lebur 169°C - l?2°c. indeks bias ( d2]^ ) s 1,293. Asetaminofen larut dalam 70 baglan air,
dalam
20 baglan air panas, dalam 7 baglan etanol 95#P> dalam 13 baglan aeeton P, dalam 30 baglan kloroform, dalam ifO baglan gliserol P, dalam 9 ba glan propilenglikol P dan larut dalam alkali hidrokslda. 2.1.3. Sifat klmia (7) - reaksi warna dengan larutan besi (III) klorlda memberikan warna biru violet. - serbuk asetaminofen didldihkan dengan asam klorlda P selama 3 aenit, kemudian
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
dltambah
KUNCORO FOE
22 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
air suling, didinginkan tidak terbentuk
en-
dapan, kemudian ditambah larutan kalium bikromat terjadi perlahan-lahan varna violet yang tidak berubah menjadi merah* ( perbedaan darl fenasetina ) 2*1*4. Farmakologi Asetaminofen aerupakan obat golongan para amino fenol* Khaslat antipiretik ditimbulkan oleh gugus amino benzena* Efek analgesik aseta minofen eerupa dengan salisilat, dapat menghilangkan atau mengurangi nyeri ringan sampai yang sedang. Asetaminofen juga dapat menurunkan suhu demam* Mekanismenya diduga juga berdasarkan
e-
fek central mirip salisilat. Efek anti inflamaeinya sangat lemah, oleh karena itu asetaminofen tidak digunakan sebagai anti reumatik
se-
perti salisilat* (1) Asetaminofen diabsorpsi
dengan cepatdan
sempurna melalui ealuran cerna
dengan konsen-
trasi tertinggi dalam plasma dicapai dalam waktu kurang lebih 30 menit sampai 2 jam*
Dimeta-
bolisme di dalam hati dan diekskresi melalui urin dalam bentuk konjugat glukoronida dan
sul-
fat* Kurang dari % terekskresi dalam bentuk tak berubah* Waktu paruh eliminasi bervariasi antara 1 sampai 4 jam* Xkatan dengan protein
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
23 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
plasma dapat diabaikan pada konsentrasl terapeutlk blasa
tetapi akan nenlngkat dengan
adanya
penlngkatan konsentrasl asetaminofen. (1 3 ) * Asetaminofen banyak tunggal, berbentuk tablet
terdapat sebagai
obat
yang mengandung
$00
ng/tablet atau berbentuk calran (sirup) yang me ngandung 120 mg/3 ml. Di eamping itu fen terdapat dalam berbagal
asetamino
obat komblnasi
te-
tap, balk dalam bentuk tablet maupun dalam bentuk calran. (1) 2.1.5* Macam-macan bentuk sedlaan (1 5 ) Bentuk-bentuk sedlaan yang ada adalah si rup, ellksir, obat tetes, tablet dan kapsul. Contoh beberapa preparat paten, antara lain : - Dapyrln (ellkslr) - Dankos - Dumin (sirup, tablet) - Dumex - Lukutan (kapsul) - Bison - Tempra (sirup, obat tetes) - Bristol-Myers 2.2. Propilenglikol. gliserol dan air Beberapa data pentlngyang meliputi peaerian, rumus kimla, bobot molekul, aifat-sifat
dan
kegunaan propilenglikol, gliserol, air dijabarkan dalam tabel I berikut.
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
Tabel I. Beberapa data penting tentang propilen glikol, gliserol dan air IISSBBCSBSB««SSBBSSllCSSBSISSB8 B S M a 8 B M S 8 afD8 B8 SSS8 BB&S8 8 3 C SU SSB
I I
DATA (1)
PROPILENGLIKOL ! (2)
GLISEROL
AIR
I
(3)
(4)
!
cairan encer, Jernih, tidak berwarna, tidak berbau dan tidak berasa
I ! ! I t t 1 !
! Pemerian (7) cairan kental, cairan eepert jernih, tidak ! ti sirop, Jer! \ berwarna, tinih, kental| 1 1 dak berbau, ra- tak berwarna, t ! sa agak manis tak berbau, t dan higrosko1 manis diikutl ! 1 pik rasa hangat, t higroskopik I 1 OH ! . Ramus kimia I CHj.CH.CH20H , (16) ) i
CHOH ch 2oh
H20
! !
! Bobot molekul1
92,09
18,0
I
pelarut yang balk sekall, dapat bercampur dengan air dan alkohol, toksisitasnya rendah
pelarut yang paling berguna / penting, dapat bercampur dengan alkohol, gliserol dan propllenglikol
! I ! t ! ! ! ! t ! f
•
! Sifat-sifat ! (10;1?) ! t ! ! 1 ! ! ! !
SKRIPSI
76,10
! sangat stabil ! pada suhu ka~ 1 mar tetapi pa1 da suhu tinggi ! teroksidasi, 1 dapat bercamI pur dengan air* ! aseton dan klo! roform dalam I segala perbanI dingan
ch 2oh
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
25 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
*
(1)
*
! Uk.polaritas:(lf)! ! teg. perm. ($T) ! ! par. kel. (b ) ! ! kons. diel. (e) ! ! log PC t ! Kegunaan lain ! (10;17) ! ! i ! ! t
(2)
*
37,1 12,6
! ! ! !
32,0 -
1,1*0
I
(3)
6^,9 16,5 If2,5 - 2,60
! dapat mengham-i mempunyal ak~ !bat perturabuh-! tivitas seba!an jamur, me-I gal pengawet !ningkatkan ak**! pada konsen!tivitas peng- ! trael tinggi !awet senyawa ! !golongan pa- ! !raben !
*
U)
*
J ! t 72,0 ! ! 23 ,if ! ! 61,0 ! ! - if,00 ! ( ! ! !
! ! t ! ! ! ! !
! t ! !
3. Tinjauan tentang karakteristik sistem kosolven propi lenglikol - air dan gliserol - air terhadap kelarutan asetaminofen. (18) Mekanlsme penlngkatan kelarutan pada penambahan kosolven sepertl propilenglikol dan gliserol
adalah
dengan mengubah "derajat polarltas" llngkungan pela rut. Konstanta dielektrik larutan asetaminofen dengan bermacam-macam konsentrasl telah ditentukan dan hasilnya dapat dillhat pada gambar 8.
Pada keadaan
Jenuh,
yaitu larutan asetaminofen dalam air dengan koneentra-
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
26 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
si Ik mg/ml harga konstanta dielektrik air akan menurun dari 78,5 menjadi 70,1. Bila konsentrasl asetaminofen semakin menurun, maka konstanta dielektriknya semakin meningkat dan pada konsentrasl yang sangat rendah menjadi asimtot dan mendekatl harga konstanta dielektrik air mural.
Kons* asetaminofen (mg/ml) Gambar 8* Pengaruh berraacam-macam konsentrasl aseta minofen pada harga konstanta dielektrik air. ( 18 ) Harga konstanta dielektrik masing-masing untuk air adalah 81,0 ; gliserol adalah k2,5 i propilenglikol adalah 32*0. Pada tabel II terlihat bahwa
harga
konstanta dielektrik sistem kosolven propilenglikol -
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
27 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
air dan gliserol - air menurun dengan menalknya kon sentrasi kosolven dan adanya asetaminofen di dalam slstem tersebut menurunkan harga konstanta dielektrik dari sistem propilenglikol - air dan gliserol - air pada konsentrasi 20, 30 dan tfi% w/v. Tabel II* Harga konstanta dielektrik sistem kosolven di dalam. sistem pelarut tersebut. (l&) CSA = kosolven D = asetaminofen
!
Kons. kosolven
!
!
(# w/v)
t
CSA/H20
1 CSA/H20/D
1
t
I
! Propilenglikol 20
!
70,1
1
6a,i
i
!
30
!
65,2
!
63,2
!
1
ko
!
60,0
J
59,3
1
20
!
72,0
J
71,3
t
1
30
!
68,1
t
66,2
t
!
40
1
64,0
J
62,1
1
1
Qliserol
===xa==================SBSSBSSSSSSSISssseesssssssss Gambar 9 dan 10 memperllhatkan hubungan antara konstanta dielektrik sistem kosolven bluer ( propi lenglikol - air dan gliserol - air ) dengan konsen trasi
kosolven (propilenglikol atau gliserol) dimana
harga konstanta dielektrik sistem kosolven menurun dengan menalknya konsentrasi kosolven dan adanya ase taminofen di dalam sistem tersebut menurunkan harga
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
28
konstanta dielektrik sistem kosolven tersebut.
Gambar 9» Hubungan antara konstanta dielek trik sistem vs kons. propilen glikol - air (18) A ; propilenglikol/air B : propilenglikol/air/obat Obat * asetaminofen
SKRIPSI
Gambar 10• Hubungan anta ra konstanta dielektrlk sistem vs kons* glise rol - air (18) C : glieerol/air D : gliserol/air/obat Obat s asetaminofen
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
BAB III BAHAN , ALAT DAN METODE PENELITIAN 1. Bahan dan alat yanic digunakan 1.1* Bahan - Asetaminofen pharmaceutical grade PT Rlasima Abadi • Gliserol pharmaceutical grade Dov Chemical Pa cific Ltd. - Propilenglikol pharmaceutical grade Dow Chemical Pacific Ltd. - Metanol pro analysa E* Merck 1.2. Alat - ADVANTEC Cold Plate ; COP - 120 W - Double Beam Spectrophotometer UV li*0-02 ; Shimadzu - pH meter Hanna instruments 8/*2if microcomputer - Melting point apparatus Electrothermal - Millipore Membrane Filter Type HA, No. HJP 77876 A, ukuraa pori 0,45 Xm. 2. Metode penelitian 2.1. P.1i kualitatif 2.1.1. Asetaminofen (7) A. Reakei -warna dengan larutan beei (III)
klo-
rida, larutan kalium bikromat 0,1 N. B. Suhu lebur hablur.
29
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
30 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
2.1.2. Propilenglikol (?) Reaksi dengan Kallum bisulfat terjadi
uap yang
berbau enak. 2.1.3* Gliserol (7) A. Peaks! dengan Kalium bisulfat terjadi
uap
merangsang. B. Reaksi nyala dengan Natrium tetraborat. 2.2. ITli kuantitatif asetaminofen (19 ) Menurut metode spektrofotometri USP XXI dengan cara sebagal berikut : serapan asetaminofen
sampel
dalam aquadest dibandingkan dengan asetaminofen baku dalam pelarut yang sama pada panjang gelombang maksimum 2^0 nm. Sebagal blangko
digunakan
aquadest. 2.3. Analisa kuantitatif 2.3-1. Pembuatan larutan standard asetaminofen. (19) Dlbuat larutan standard asetaminofen dalam pe larut metanol yang mengandung 1 ml larutan HC1 0,1 N tiap 100 ml metanol dengan konsentrasi 8 «
di-
encerkan dengan pelarut metanol yang mengandung
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
31 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
X ol larutan HCX 0,1 N tiap X00 ml metanol earnpal konsentrasl if,X5 ; 5,22 ; 6,00 ; 7tXlf ; 8,00 dan 9,07-Mg/mX. Masing-masing Xarutan dlamatl serapannya pada rentang panjang gelombang 21*0 250 nm dengan bXangko masing-maslng peXarut tersebut yang telah diencerkan dengan peXarut aetanoX yang mengandung X mX Xarutan HCX 0»X N X00 mX metanoX* Dari data yang didapat
tiap
dibuat
tabeX dan kurva niXai serapan versus panjang geXombang. 2*lf. Penentuan keXarutan asetaminofen dl dalan-harhjfojri macam kompoaisi sistem kosolven propilenglikol gliserol - air, 2*4*1. Pembuatan sistem kosolven propiXengXikol - gliseroX - air dalam berbagai macam komposisi* (5) Dibuat bermacam-macam komposlsl slstem kosolven propilenglikol-air, gliaerol-air dan propilengXlkol-gXiseroX-air dengan perbandingan
jumlah
peXarut dlnyatakan dalam satuan person volume/ voXume (% v/v) seperti terXihat dl bawah ini :
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
52. ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
Catatan : Bila jumlah persentase campuran propi lenglikol dan gliserol tidak sama
dengan
100 ,
maka sisanya adalah air. Bila Jumlahnya sama de ngan 100,
maka tidak ada air di dalam
campuran
tersebut. '2.4*2. Penentuan kelarutan asetaminofen, (5, 20, 21) Metode yang dlgunakan adalah metode penaikan su hu (elevated temperature). Cara kerja : A. Pembuatan larutan .jenuh* Masukkan 6ejumlah berlebih asetaminofen ke dalam 25 ml slstem kosolven; aduk dengan kecepatan konstan (300 rpm) dalam penangas air pada suhu yang terkontrol sampai terjadi kejenuhan. B- Pemanasan. Masing-masing larutan jenuh dalam slstem ko solven dlamatl pada empat macam suhu
35°C,
*tO°C, 45°C dan 50°C dengan deviasi 0t2°C. C. Pengambilan sampel, Tiap waktu 4 dan 6 jam sampel sebanyak ml dlambll dengan spat injeksi
1,0
tuberkulln
(tuberculin syringe) yang diperlengkapi de ngan millipore membrane filter ukuran pori 0,45-^n, dan segera dlencerkan dengan
eie-
tem kosolven yang sauna sampai volume
tepat
100 ml*
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
33 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
D* Analisa kuantitatif. Dilakukan dengan mengamati serapan sampel ba sil pengenceran oleh pelarut metanol
yang
mengandung 1 ml larutan HC1 0,1 N tiap 100 nl metanol* 2*5* Pengolahan data* (5) Bari hasil percobaan kelarutan asetaminofen pada masing-masing suhu dibuat : A* Grafik hubungan antara logaritma kelarutan asetaminofen di dalam macam-macam perbandingan sistem kosolven propilenglikol-gliserol-air versus suhu ( ^ x 10^ )• Kelarutan asetamino fen pada suhu kamar ditentukan dengan
cara
ekstrapolasi. B. Dari hasil kelarutan asetaminofen pada suhu ka mar (A) dibuat grafik hubungan antara logarit ma kelarutan asetaminofen pada suhu kamar ver sus fraksi volume kosolven darl macam-macam perbandingan sistem kosolven propilenglikol » gliserol-alr. C* Darl hasil kelarutan asetaminofen pada suhu ka mar (A) dibuat tabel kelarutan asetaminofen pa da suhu kamar di dalam macam-macam perbandingan sistem kosolven propilengllkol-gllserol-alr*
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
BAB IV HASIL PENELITIAN
1 * flji kualitatif asetaminofen. propilenglikol dan glieerol. Dari identifikaei kualitatif yang dilakukan,
hasil
yang didapat menunjukkan bahwa asetaminofen,
propi
lenglikol dan gliserol raemenuhi persyaratan Farmakope Indonesia Edisi Ketiga. Cara identifikasi kualitatif sebagai berikut : s&ssssrss&ssascsssBsssssssBsaarassBssssseasattsaBSiBBSssiKBBscssaa Cara Hasil t Keterangan (2) I (3) t (4) ■reaksi warna 1 -timbul warna I sesuai dengan dengan larut-! biru violet t FI edisi III ! an FeClj ! •reaksi warna ! -timbul warna I sesuai dengan dengan larut-! violet yang I FI edisi III an kalium bi-! tidak berubah! kromat 0,1 N ! menjadi merahj • p e n e n t u a n s u - ! a. X69OC-170°CI e t s u & i d en g a n hu lebur ! b . 1 7 0 ° C - 1 7 1 ° C ! FI ediei III ! c. 169°C-170°C! ! ! rata-rata : I 1 6 9 ,3 °C -
!
!
!
1 7 0 , 3 °C
34
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
35
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
ssass8ssasssBtSBsa=ssfl8SBaBaa&=ssas:«8«lB8SBSHBisssiiSMaBs:ss8ss3ssss8 !
(1)
I
(2)
t
(3)
!
(Propilenglikol! -reaksi de- I -timbul uap ! ! ngan Kalium ! berbau enak ! ! ! bisulfat ! ! ! I ! \ !
Gliserol
U)
!
! sesual dengan ! FI edisi III
! -reaksi de- ! -timbul uap ! ngan Kalium I merangsang ! ! bisulfat 1 -reaksi nyala! -timbul nyala ! dengan Na- ! berwama hl! trium tetra-! jau ! ! borat t
sesual dengan FI edisi III sesual dengan FI edisi III
2 . U.1 i kuantitatif asetaminofen, Sebagai contoh perhltungan uji kuantitatif djlgunakan sampel untuk repllkasl 1 : Kadar asetaminofen dalam sampel a
x 116 *9 165 2 x
^
=* 99*?5 % ffasil selengkapnya dapat dilihat pada tabel III. Tabel 1X1. Sarapan larutan asetaminofen baku dan la rutan asetaminofen sampel pada ** 21^0 nm BSBSaSS«CBSSS=l==8SSSsSCSSSSSSe8 BSBSSSRSSSSa3a i S H B S S 38SS
! R ! W baku
f A baku \ W sampel ! A sampel t Kadar
I 1 ! 116,9 mg t 0,7k3 ! 108,2 mg I 0,686 ! 2 ! 119,9 mg ! 0,758 I 121,5 mg I 0,768 t 3 ! 122,9 mg ! 0,780 I 125,6 mg l 0,795 BCSBSSBSSSaS:
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
!
! 99,75 * ! I 99,98 % ! ! 99,73 % !
KUNCORO FOE
36
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
R adalah replikasi, W adalah berat dan A adalah eerapaa. Jadl kadar rata-rata asetaminofen dalam sampel « 99,75 * * -99f 6 * + " * 73 * = Kadar asetaminofen yang didapat memenuhi persyaratan Farmakope Indonesia Edisi Ketlga* 3* Analisa kuantitatif. 3*1* Pengamatan serapaa larutan standard asetaminofen. Basil penimbangan dan pengamatan serapan larutan standard asetaminofen dapat dilihat pada tabel IV. Tabel IV. Serapan larutan standard asetaminofen Pada ^maks - *46 nm. BSssssss£ssss=ssssss5sa8BSssaasBSssaiseeasessass8B ! R ! W asetaminofen J G lar. standard t Serapan ! I1 I
80,0 mg
!
8,00 -4g/ml
! 0,674
!
!2 !
80,0 mg
!
8,00 -«g/ml
! 0,675
!
!3 1
80,0 mg
I
8,00 -«*/ml
t 0,673
1
asss=sssssBssr=£sassssssssssssassssssss:sassassasa R adalah replikasi, W adalah berat dan C adalah konsentrasi. Jadi serapan rata-rata larutan standard asetami no fen dengan konsentrasi 8,00 -4g/ml adalah 0,674* 3*2* Penentuan panjang gelombang maksimum. Panjang gelombang maksimum (7^ma^s) larutan ase taminofen dalam air, metanol, sistem 20#PG**8G#W,
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
37
si6tem 25#G“75#W dan sistem 20#PG-25#G-2 ?$gW dapa£ dilihat pada tabel V dan gambar 11.
B
3 & 2®
c....
240
20
Ml
t<«
24ft »0
7^ (nn) Gambar 11. ICttrra nilai aerapan larutan asetaminofen dalan nacaa-raacaa pelarut Td X (an) A. dalam l a r . 20#Pa-25#J-55#W kona. 9»07^6/m l B. dalam metanol kone. 6,00 -*tg/nl C* dalam lar. 20#Pa-80#W kona, 7»lt|<*lg/al D« dalam notanol kona* 6,00 Jlg/ral E. dalam lar. 25/ta-75#W kona. 5>22 ^J-g/ml F* dalam air kona, <|»1<> 4g/ml
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
2^0 - 250
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
-f
o
o
Os u>
vO o
ft
-t o vD » o
JR *
4•A U>
o
o
f t i f y { H c o a i Q K > e -
u s n o o o
n
S o
o
k Sjj n
o
o
A
^UN
o
a
O
iH 9 9 I3 J3
■ I
!
a»
0\
lA
VO
r»
to
5
s
ft
R
R
R
8
R
o
o
o
o
o
o
o“
o
Jf
V. Serapaa
larutab
asetaalnofen
pada
r«nt^iL£
p&n^aas
gelonbaug
o
Jt
vO
38
?*bel
3 3 S 5 « 5 ! 5 § 3 d
ftsstssa-RassR
<4 9
SKRIPSI
SsfSjSiSSSSSR
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
39
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
4. Penentuan kelarutan asetaminofen di dalam berbagai macam komposisi sistem kosolven propilenglikol gliserol - air. 4.1. Kelarutan asetaminofen. Hasil perhitungan kelarutan asetaminofen
di
dalam bermacam-macam komposisi sistem kosolven pada empat macam suhu (35°Cf 40°C, 45°C dan 50°C)
didapatkan dari rumus : *
C standard
seperti terlihat pada tabel VIf halaman
1*0 s/d
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
¥> ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
S55SSSSSI
-a-
o>
j
-
o\
oo
th
O '
IA
Q
o
R
ft
O
3
1^ vti
O'
ct\
s
4«0
jCO
d
$
3
3
N\ Ul
o N
O N
K NK \ Ift 1ft j* «r
K\
K\
to
tp
4
4 “
cr> H
»
CO O'
IH
IX
i j
f j
<\J
J 1 N
8
»
•J"
u>
lA i/\
u\
J O' O u\
O H
4 O H rl H O
f\J
<\J
ri
K\ -tf
&&JXK33RISI ft ft K « $ £ £ R
R 9\ a) to |fi K\ II R « 3 3 IX K K K ii (VI
•a
N
IT\
IT\
I
lT\
OOHr4rgN'6vO i i u s i i i
O
O
On
D\
ir \
iM
-
-
co
m
n
Nt ^NNI T\ l / Nr >. r >. 0' 0\ Ai f \ J v Ov J ) no
HHfyrvN<\jr<SJ>S
■ it
VD
J -
VO
o KN ir\ o3 3 3 3 R ft fl
ir\
-
SKRIPSI
-
-
~
ii h
a) H
CO H A
R R 3 S S 5 U
ii
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
Ifl
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
O
O
iA
lA
<-1
f-t
<J>
&
\0 o\oc o \oo q itav M to i(\^ i A <\j c
ii «Vj II IIII a (I V)
*-•
rl
rv if\
r-1
«h
ft
•A
Lf\
ft ftT o rA
ft f\J o r*
•tf IA
3 3 3 3 a ?! * J?
sO
M3
M3 *A r*l
a
*v £ iR i 5 i ! \ Ut 3 <> \J l S S 3 a
a vO SJ3 IA lf\ v £ ls 0 N N 1 0 (0
i
\J3
5 R R
U> 10
c*.
S '-
r -
r»
•* •*
yi
*
>U)
c ». CO
3 ** kO
•> to C»
-tf
yj \0
(O P>-
*A
4
•* KS
Q\ O '
in
t i
•a
(J>
-3" O«T'
ii
t
V)
rA
C>-
c*- H i CQ N O (O
i 3 R R S 8 K K
n •-' H iisII
K\
•» -»
C*-
i/\
fi
H
CN.
£ fj
vO vO 00 00 vO
O
O
0J cO
(M CO
9
8 -d
i
I AI
SSiArtRIRjy^
IA
lA
VO
vO
(u
M
i\i
m
w>
iA (A
lA K>
*A Ol
fA 0\
o> 4
< £ H < HK \ K \ ^ lO K ) ^
•4-
sP
W.
J
ift 3\
v. u r II
V,
O '-
i
i
&
» « « ii
II
a* a^ a & * O\ J¥ 3 a a s R R i* &
U)
$ f t S 3 2 3 R R
SKRIPSI
« « S 9 - » $ R R
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
V£ o l‘> Pi
vo o- t». o c5 rA O ?■{ s a r-1
42
-T v£ 3 ti ft K rl
li
JX
£
£
a
a
f\J
vO
3
o CO
* o CO
3 £
21
« r» cr<
3 £ 4-1
S 3 3 $ & g g vfl £ 3 r l d j 05
V ie
vO
w
V0
lO
S)
Tabel
H P . • C> O 3 3 •tJ « q
o
o
o
H H C* C^
» ft
VO
co < 0
IT V lA CO
CO
II «i II « Ii
MC S II O , II II
II -3 * * ii b M d ii ii
VD
JT
VO
-J -
<J5
— -
SKRIPSI
h
U
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
Derajat keasaman (pH) sistem kosolven propilen glikol - gliserol - air dalam berbagai
macam
komposisi. Hasil pengamatan harga pH sistem kosolven pro pilenglikol - gliserol - air pada suhu 30°C da pat dilihat pada tabel VII di bawah ini. Tabel VII. Harga pH sistem kosolven propilen glikol - gliserol - air pada suhu 30 c
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
4*
5* Pengolahan data* 5«1* Hubungan antara logaritma kelarutan asetaminofen di dalam macam-macam perbandingan sistem kosol ven propilenglikol-gliserol-air versus suhu (^xlO^) Perhitungan kelarutan asetaminofen pada suhu ka mar sebagal hasil ekstrapolasi kelarutan
aseta-
minofen pada suhu 35°C, 40°C, k5°C dan 50°C aebagai berlkut : -
Data untuk membuktikan adanya korelasl
llnler
antara log kelarutan asetaminofen di dalam air versus suhu ( ^ x 10 ^ ) sebagal berikut ;
! x(|xl03)! y(log S)!
(x-x)2
!
(y-y)2
! (x-x)(y-y)
!
! 3*2466 I 1,2945 !5,8064.10"3!9,3510.10“3! - 7,36a5.10”3! t 3,1949 1 1,3577 !5,9049.10*‘if!l,1222.10~3l - 8,1405.10‘S ! 3,1446 ! 1,4241 !6,7600.10"^!!,0824.10-3! - 8,5540.10"il! ! 3,0960 ! 1,4883 !5,5652.10"3!9,4284.10“3t - 7.2437.10-3! lx=3,1706 !y=l,3912 I £*0,0126 ! 2. »0,0210 ! t m -0,0163
!
r = koeflsien korelaei = ... ~0»P^r6? , = -1,0021 v/0,0126.0,Q£l0 Harga r tabel untuk d.f = n-2 (4-2=2) adalah
0,95000 pada d. = 0 ,05 , sedang harga r hasil perhltungan adalah 1,0021; berarti ada korelasl 11-
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
45
nier antara log kelarutan asetaminofen dl dalam 1 ^5 air versus * x 10-% Dengan analisa regresi didapatkan persamaan garis log kelarutan asetami1 % nofen di dalam air versus ^ x 1 (K sebagai berlkut:
b *
■ - 1»2” ?
y = y + b(x-x) y * 1,3912 - 1,2937 U - 3 ,1706)1 y = - 1*2937 x + 5,4930 (lih. gb. 12-a) Kelarutan asetaminofen di dalam air pada
suhu
kamar (30°C) dengan cara ekstrapolasi : x = 3*3003 —
+ y = -4,2696 ♦ 5,4930 = 1,2234 (= log S)
Jadi kelarutan asetaminofen dl dalam air pada suhu kamar adalah 16 ,7 3 mg/ml (1 : 60). Dengan cara perhitungan yang sama, didapatkan kelarutan asetaminofen di dalam macam-m&caa perbandingan slstem kosolven pada suhu kamar sebagai hasiX ekstrapolasi pada persamaan ga ris logaritma kelarutan asetaminofen
versus
^ x 10^ seperti terlihat pada tabel VIII* Harga r tabel untuk d.f =* n-2 (4-2=2)
0,95000 pada
adalah
= 0 ,05 ; berarti semua harga r
hitung lebih besar dari r tabel. Jadi dapat dieimpulkan adanya korelasi linier antara log kelarutan asetaminofen di dalam macam-macam perbandingan sistem kosolven versus ^ x 10 ^.
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
CO H •** <M H
i
a
a
ON rH •M fvj H
•»*
«»•
o M •A <M rH
i—1 -4* (V •*I rH «A KS a H
»■ iA rH •A IA rH
*6
**•
vO e* eo rH rH •A H •A •A fA H S 3
to*
~ ON H •A rH
o (NJ <\l •A of H H
H 3 l 8P V/ +» 0) (0 05
f t
CO
H G <0
a *p ® © >
H w
H w
rH
00 O *
VO rH « Cv <\J
rA O •» K> K\
(VI
pH
i £ 3 ! ? 3 £ 3 s i g
■*
»«
©
S-S
I
ft
1 3 +>
3 CTN On <* O
•d J3 h
3 on
o\ * o
I 1
ON vo ON * o
r-l
vo VO On
Rr sd »
0
8
A * ©Ml o H H
0 £0 & on
« O
83
to
*P ? H 00)
cd-P H (0 ©iH W <0 •
(0 H M
r0)H
09
QO l>f\J On
-4* rH fA CO
lA
c^ c^H rH « Cv
C^
to
+
+
X
Ml §
On 00
§ P H 0) cu
5
VO
VO
+
+
f c* D+
fc
IA
X
X
ia
ov
X ON
+
+
X
X
W
X
K
X
X
X
r*OJ H ON
»
N VO
rl IA
N lA
A H 1
<M CVJ OJ IN * rH 1
II
*
0k
VO
&
0 A
H I
rH I
ii
II
N
>»
>%
rl i
oj
II
ii
S
>»
1
A
LA lA +
VO rH rl I II s
A
+
ft H I II
o
CO
+
3A
o
os
A
vo
+
A
on
A
rA
tr\
ft
on
VO C^
ia
►*
t
j-
00
*
ON
o
VO
tf\ GO
£
A
if \ VO ON (M
0t
lA rH
oIt H
CO On O CO
a t
M
* 4* On 00 IA
tA
co C\J
VO ITS
H I II
I II
W
►>
A
tN ■*•
- t^ A C" A A H
I
U ►»
rH
I II
►»
«»•
d a> >
H O CO o
X
§
+>
CO
•H CO
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
oO H •* lA pH
I
«•»
»•
•A
R l •*
00 H •«k VO H
lA rH
lA rl
—* ON H »A VO rH
•A
VO H
i d •a
vO H
oO H •* rH
8 •* C^- tN H H
!
ts
•* lA H
**
17;21
•*
4?
fA O •» «t sd« SO * §A 8* R* fX A KA tA on Ox CS 4“ <\l KN C* ru fA % R fA % «
CO
Eabel
Vlllb.
(lanjutan)
W
D*
to
lA ^ lA N N 41 00 IA IN ON On On Ch ON ON CO On On On ON ON ON A * O o o
a
»
CO Tl (0 bo
* rl I ii s
VO
lf\
f\l
4 « <\j A A §
4 4 4 k 4 4 K 8S K O Q Q oj f\i <\j 3* 4* 3* A 04 *o
+ + M M kS
S
0) 4J (0 «rH W
On
H
us On K\ * L A* H H I i n ii s >%
On
a a> > H O to o Jd
VO On I3 ’ lA
sH A M <0 + + M M IN ON IA ON (\J RA * H H i I n Ii ►>
Q
—
H O
tr> vo
g 4> Ph
cs
rA
b
CN A Vfi + M
US
4*
R
VO
+ H On lA H LA
VO
00
c>» •*£ NS 4* IN
rH
GO O
D* * a •4* O VO -4* VO VO VO + + + + 4M K H X X CJ KS K\1^ VO On »A K> cO
* * rH rH I I II II S
* 0 1 II t>>
S
4* H I II ►»
R
8
4* * A H I II ►»
g
kS
A fH I II >>
! 0,9961
oO cO
on r H •• H w
! y = -0,6269 x + 4.0882
+0»
-if d a (\J rH rH rH
’G-50£G- 0#W
!
♦♦
(0
SKRIPSI
Ojn < -\ 4j* rA LA O n <\j rH f*A 4 #H H
! 10lf,52 (1:10)
r—*
C\J
I
—
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
W
H
HJfri
8RSS s n s
700
T g T T■*»
2 * ,«> r«
u>
‘
*0 0
600
I9 \ N
T H
>VM
\k c v j
rH
900 aoo TOO
trrt
SKRIPSI
r
§882 S"8 « (X«/8w) UejOUpaU^eSU W0^tU'0t*il
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
5
KUNCORO FOE
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
49
KUNCORO FOE
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
oos
8 8 8 8 8#
«* /- t* S
8
■>
T
*
8888 88 T 0«« ii w ) 8 9 8 A K
SKRIPSI
50
»<*«>- u. « § 8 S S 8 a 9 8 __R_ (■pa/Sw) uojoupuu;*fi« u » ;n a o t#H
gags s s ? a __a
e„**. * ^
(Tu/9o) uejoopira^eDB UBjnjexoi
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
SKRIPSI
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
51
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
52
** o D« f flrl
23* 4 •m
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
53
5*2« Hubungan antara logaritma kelarutan asetaminofen pada suhu kamar versus fraksl volume kosolven da rl macam-macam perbandingan sistem kosolven propilenglikol-gliserol-air. Darl hasil kelarutan asetaminofen pada suhu kamar (5*1) dibuat grafik hubungan antara log kelarutan asetaminofen pada suhu kamar versus fraksl volume kosolven. A* Sistem biner. Macam-macam pelarut sistem blner yang dapat dibuat korelasinya antara log kelarutan aseta minofen pada suhu kamar versus fraksl
volume
kosolven masing-masing adalah sistem propllenglikol-air dan gliserol-air. " Sistem propilenglikol-air (PG-W). Kelarutan asetaminofen di dalam sistem pro pilenglikol-air pada suhu kamar sebagal berlkut : (lihat gambar 22, 2if) ss=s===:=Sss:sss=ss=:=sssBsesssssssKa8 t Sistem PG-W ! S asetaminofen (mg/ml) !
SKRIPSI
0#PG-1005tav t
16,73
10#PG-90#W !
22,08
20#PG-80#W I
27,16
30^PG*70^W !
33,03
50#PG-50#W !
50,20
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
54 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
Data untuk membuktikan adanya korelasi linier antara log kelarutan asetaminofen pada euhu kamar versus fraksi volume kosolven (f ) dalara sistem propilenglikol-air sebagai berikut : (lihat gambar 23 , 25 )
! x(fc) ! y(log S) ! (x-x)2 !
(y-y)2
! (x-x)(y-y) !
I
0
1,2235
!
484
!
0,0487
!
4,8554
I
10
1,3440
!
144
!
0,0100
1
1,2024
!
20
1,4339
!
4
! 1 ,0609.10 "1* !
0,0206
!
30
1,5189
!
64
! 5,5801.10“3 I
0,5976
!
50
1,7007
!
784
I
0,0658
7,1820
t y=l,JM2 E=l
!
£= 0,1302
1 x=22
r = koefisien korelasi =
!
! I =13,8580 !
■L3ii97QU.. V 1480 .0,1302
= 0,9983 Harga r tabel untuk d.f = n-2 (5-2*3)
ada
lah 0,8783 pada oi = 0,05 eedang harga r hasil perhitungan adalah 0 ,9983; berarti
ada
korelasi linier antara log kelarutan aseta minofen pada suhu kamar versus fraksi volu me propilenglikol dalam sistem propilenglikol-air. Kekuatan eolubilisaei sistem PG-W W )
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
te r-
KUNCORO FOE
55 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
hadap zat terlarut merupakan harga
slop
(koefisien arah) persamaan garis yaitu :
- Sistem gliserol-air (G-W)> Kelarutan asetaminofen di dalam eistem gliserol-air pada suhu kamar sebagai berikut : (lihat gambar 22 , 26) :ass=ssssss&sBsasas I Sistem G-W t S asetaminofen (mg/ml) ! ! 0#G-1003$W I
16,73
! 10%<3-90%H !
17,87
! 25#G-75#W I
19.45
!
21,43
1+0%G-60^W !
! 50^G-50^W I
22.45
Data untuk membuktikan adanya korelasi linier antara log kelarutan asetaminofen pada suhu kamar versus fraksi volume kosolven (fv ) dalam sistem gliserol-air sebagai berikut : (lihat gambar 23 * 27 )
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
1 * < f c ) ! y(log s) t (x -x )2 t 1
0
!
(y -y )2
56
1 (x -x )(y -y ) !
1 1.2235
1
625
1 i*,3296. 10 “? t
1,6^50
!
10
!
1,2521
!
225
! 1 ,3 8 3 8 .1 0 ”? I
0,5580
t
I
25
!
1,2889
J
0
t 1,6000.10“7 1
0
!
!
It0
!
1,3310
!
225
! 1,7389*10“? !
0,6255
t
!
50
!
1,3512
!
625
! 3 .8 3 1 6 .10"3 I
1,5475
1
! x=25
I y=l,2893 t £ =1700 t
2, = 0 ,0 113
! £=4,3760
!
r = koefisien korelasi = ■■ *ti^76Q — ^1700.0,0113 b
0,9984
Harga r tabel untuk d.f = n-2 (5-2=3) lah 0,8783 pada
ada
= 0,05 eedang harga r ha-
sil perhitungan adalah 0 ,9984; berarti
ada
korelasi linier antara log kelarutan aseta minofen pada suhu kamar versus fraksi volu me gliserol dalam sistem gliserol-air* Kekuatan solubllieasi eistem G-W (O') terhadap zat terlarut merupakan harga slop (koefisien arah) persamaan garis yaitu : e 2 ,57ifl.l0~3 B* Sistem terner. Macam-macam pelarut sistem terner yang, dapat dibuat korelasinya antara log kelarutan
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
ase-
KUNCORO FOE
57
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
taminofen pada suhu kamar versus fraksl volu me kosolven (ffi) dengan cara perhitungan yang sama seperti pada sistem biner dapat
dilihat
pada tabel IX♦ Tabel IX* Persamaan garis dan harga koefisien korelasi (r) dari hubungan antara log kelarutan asetaminofen di dalam sistem terner pada suhu 30 C versus fraksi volume kosolven (f^)* c Bi8iiBtiiiBaisesBfi8Ks8ssas(ssBecaBsB8saet>:s&Bs»«aoBeBiesssssaBSiBsss ! Sistem temer t
Persamaan garis
I r hitung ! Gambar t
! PG-a-W (G=10$) ! y=9,8135.10"5x + 1,2800 I 0,9935
» 24125 I
! PG-G-W (G=2590 !
J = 0,01H*x ♦ 1,3055
» 0,9964
! 24,25 !
1 PG-G-W (G=40#) !
y = 0,0126x + 1,3324
! 0,9986
! 2V.25 !
t PG-G-W (a=50#) 1
y = 0,0130x + 1,3568
! 0,9966
t 24J25 !
! PG-G-W (PG*<10#)! y=2,8679.10“3X + 1,3606 t 0,9720
! 26J2? !
t PG-G-W (PG-20#)! y=3,71*12.10_3x + 1,4449 1 0,9936
t 26;2? !
l PG-G-w (PG=30^)! y=3»9453.l0"3x + 1,5236 1
0,9955
! 26 J27 !
! PG-G-W (PG=50g)l y=6,4882.10"3x + 1,7044 ! 0,9977
! 26;27 !
Harga r tabel untuk d.f a a-2 (5-2o3)
ada
lah 0,8783 pada ot = 0 ,05 ; berarti semua har ga r hitung lebih besar dari r tabel* Jadi dapat disimpulkan adanya korelasi linier antara log kelarutan asetaminofen di
dalam
sistem terner pada suhu kamar versus fraksi volume kosolven (f0). c
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
58
► w
o-S
a; +j
R
ni 9 tin gK * u3 3 v Hn
rH
80)
•U
3g au •MSft U>
f'j
«M
(O o O f) Jwown nqns *p»d
(tw / S o ) u»jon-pw»^#B» tiD ^ n jvf*))
9 u M
I
L
I
K.
rPUH-'W KAAtf SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
.. *
A
59
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
zz
H M
« U-H «H (0 3
: aa
as §£ •as 4 • n 1— «HU
«M O O
OJiQHHH 5^5E22 SW «tt«l o u (0 ID IQ ® H
uh
f lH r lr l
it n iit
jjgE*.88K o,^ Hro £*J*4oq « *> 4 k<2+* P .
lf\
nj
S
,o
u
Tl•
ee «« 10<0 S3 w w
_ H
> 13 I I Vi ^ *rt1'**'i!1 ! 1i ►
o
9t
,
* > H t> 1 ** Q O O .'
j,
1
.0222 S.3|S;W O -H3«UU H it « >V• 3 a t] » o ie
T| *8 a£«m § ? M*) I i p. c
rl
2^&i i jM
I
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
60
Vi H 8 w
a
H %
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
61
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
5#3* Tabel kelarutan asetaminofen pada suhu kamar
dl
dalam macam-macam perbandingan sistem kosolven propilenglikol - gliserol - air* Dari hasil kelarutan asetaminofen pada suhu ka mar (5 *1 ) dibuat tabel kelarutan asetaminofen pada suhu kamar di dalam macam-macam perbanding an sistem kosolven propilenglikol-gliserol-air. Tabel X. Kelarutan asetaminofen (ag/nti,) di dalam sistem kosolven PG-G-W pada suhu 30*2* ^'~~'"~'~^^Propilenglikol
0
10
20
30
50
Gliserol
SKRIPSI
0
16,73
22,08
27,16
33,03
50,20
10
17,87
25,37
31,21
36,71
58,08
25
19,45
27,88
34,78
42,24
75,93
¥>
21,43
29,21
39,25
48,88
93,00
50
22,45
31,79
42,52
51,59
104,52
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
BAB V PEMBAHASAN
Dilakukan penelitian tentang kelarutan asetaminofen di dalam sistem kosolven propilenglikol-gllserol-air dalam berbagai macam komposiei. Pada penelitian
digunakan
asetaminofen (bersertifikat analisa PT Riasima Abadi) , propilenglikol dan gliserol (bersertifikat analisa Dow Chemical Pacific Ltd.) yang didapatkan dari PT Bemofarm Lab* Uji kuantitatif asetaminofen dilakukan dengan membandingkan harga serapan asetaminofen sampel terhadap asetaminofen baku (PT Kimia Farma) pada
k
= 24P nm.
Penentuan kelarutan yang digunakan adalah
secara
penaikan suhu (elevated temperature) menurut Mamdouh A. Moustafa, Abdulla M. Molokhia dan M. Wafik Gouda (5)* Pemilihan metode ini dldasarkan pada ketepatan hasil (akurasl) yang sama tetapi waktu yang dibutuhkan untuk mencapai suatu larutan jenuh lebih singkat dibandingkan dengan cara konvenslonal yang membutuhkan waktu
sampai
48 jam. (22 ) Batas waktu 4 Jam untuk pengambilan sampel
pada
penelitian ini ditetapkan berdasarkan hasil orlentasi, dimana pengambilan sampel setelah batae waktu tersebut tidak lagi menunjukkan peningkatan kelarutan berarti dapat dlasumslkan bahwa sistem tersebut sudah jenuh* Seba gai contoh larutan asetaminofen dalam air pada
pengam
bilan sampel 2 Jam memberikan serapan 0,485 » 4 jam 62
fu i L I K. - r. SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
I
*3
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
memberikan serapan 0,Jf98 dan selanjutnya 6 jam, 8 jam dan 10 jam tetap memberikan serapan 0,if98. Akan tetapi pada setiap kali perlakuan, pengambilan sampel tetap di lakukan sampai 6 jam untuk lebih meyakinkan bahwa sistem yang terjadi sudah benar-benar jenuh. Penentuan kelarutan asetaminofen dengan metode
pe-
naikan suhu dilakukan melalui empat tahap, yaitu : pernbuatan larutan jenuh, pemanasan pada bermacam-macaa su hu, pengambllan sampel dan anallsa kuantltatif. Pengolahan datanya dihitung dengan metode
least
squares atau analisa regresi menurut persamaan Arrhenius: inet v — & H lar > 1 v S X " 5,363 R * T Dari pembandingan harga r yang dlperoleh dari hasil perhitungan terhadap harga r tabel dapat dlperoleh
adanya
korelasi linier antara logaritma kelarutan asetaminofen di dalam macam-macam perbandingan sistem kosolven versus suhu ( i ) sehingga kelarutan asetaminofen di dalam ma cam-macam perbandingan sistem kosolven pada suhu kamar (30°C) didapatkan sebagal hasil ekstrapolasi* *Femyata ha6il ekstrapolasi kelarutan asetaminofen di dalam
air
pada euhu 25°C (l*f,18 mg/ml) sesuai dengan kelarutan asetaminofen di dalam air yang tertera pada Farmakope Indonesia Edisi Ketiga (kelarutan 1:70). Dengan bertambahnya fraksi volume propilenglikol atau gliserol dalam sistem pelarut, maka kelarutan ase taminofen juga meningkat serta didapatkan korelasi
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
11-
KUNCORO FOE
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
nier antara log kelarutan
asetaminofen di dalam macam-
macam perbandingan sistem kosolven versus fraksi
volume
propilenglikol atau gliserol dalam sistem kosolven
pro
pilenglikol - gliserol - air. Ini sesuai dengan persama an : log Sm a log Sw + O’. f
dimana kekuatan eolubili-
sasi propilenglikol atau gliserol didefinisikan
sebagai
(T yang merupakan harga 6lop dari log Sm vs fc• Jadi bila fraksi volume kosolven meningkat, maka kelarutan sua
tu zat di dalam sistem tersebut akan meningkat pula. Menurut Hamza (18) pada keadaan jenuh yaitu larutan aseta minofen dalam air (konsentrasi 14 mg/ml) harga konstanta dielektrik menurun dari 78,5 menjadi 7 0 ,1 (lihat
gambar
8). Harga konstanta dielektrik sistem propilenglikol air dan gliserol - air menurun dengan menaiknya konsen trasi kosolven. Hal ini dapat diterangkan sebagai
berl-
kut : bertambahnya fraksi volume propilenglikol atau gli serol akan semakin mendekatkan polaritas sistem pelarut dengan polaritas obat. Harga konstanta dielektrik larut an Jenuh asetaminofen dalam air (konsentrasi 14 mg/ml) adalah 70,1 ; sedangkan air 81,0. Adanya perbedaan pola ritas yang cukup besar antara zat terlarut (asetaminofen) dengan pelarut (air) menyebabkan asetaminofen agak sukar larut dalam air. Harga konstanta dielektrik sistem 20#PG80#W adalah 70,1 (lihat tabel II dan gambar 9) ; sedang kan sistem H0^G-80^W adalah 72,0 (lihat tabel II
dan
gambar 10) yang mempunyai polaritas dekat atau bahkan
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
65
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
sama dengan polaritas asetaminofen sehingga kelarutan asetamlnofen dengan penambahan kosolven akan
mengalami
peningkatan yang cukup besar. Kekuatan solubilisasi pro pilenglikol lebih besar daripada gliserol. Hal ini
ter-
lihat jelas pada persamaan garis log Sm vs
dengan
mengamati harga slop persamaan garis tersebut,
dimana
untuk propilenglikol (9»3635«10~^) lebih besar
daripada
gliserol (2,57*fl«10“^) (lihat gambar 23)• Hal ini
dapat
diterangkan sebagai berikut : harga konstanta dielektrik propilenglikol (32 ,0 ) lebih kecil daripada gliserol (42,5) sehingga kemampuan propilenglikol untuk menurunkan polaritae sistem pelarut lebih besar daripada gliserol
(li
hat tabel I). Dengan penambahan fraksi volume kosolven yang sama yaitu 20#, propilenglikol dapat
menurunkan
konstanta dielektrik air dari 81,0 menjadi 7 0 ,1
(lihat
tabel II dan gambar 9) ; sedangkan gliserol hanya mampu menurunkan sampai 72,0 (lihat tabel II dan gambar 10). Jadi kemampuan propilenglikol untuk mendekatkan
atau
membuat polaritas sistem pelarut sama dengan polaritas zat terlarut lebih besar daripada gliserol (18)*
Akan
tetapi pada penelitian ini tidak dilakukan pengukuran harga konstanta dielektrik maeing-oasing, sistem pelarut karena keterbatasan alat. Bila dilihat dari tabel kelarutan asetaminofen pa da suhu kamar 30°C (lihat tabel .X), maka untuk
mela-
rutkan asetaminofen dengan dosis lazim 120 mg/5 ml atau
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
24 mg/ml dapat digunakan slstem. kosolven propilenglikol gliserol - air dengan konsentrasi propilenglikol
antara
10 - 20# dan gliserol antara 10 - Z5% yang bila ditinjau dari viskosltasnya tldak terlalu kental dan rasanya ma-
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
BAB VI KESIMPULAN Darl hasil penelitian yang telah dilakukan,
dapat
dlambil keeimpulan sebagal berikut : 1* Ada korelasl linier antara logaritma kelarutan aseta minofen versus ^ di dalam macam-macam perbandingan sistem kosolven propilenglikol-gliserol-air* 2* Bertambahnya fraksi volume propilenglikol atau glise rol berbanding luru6 dengan logaritma kelarutan ase taminofen di dalam macam-macam perbandingan sistem kosolven propilenglikol-gliserol-air. 3. Kekuatan solubilisaei propilenglikol CpG a 9>3635*10"^ lebih besar daripada gliserol
= 2 »57^1 *10 "^.
67
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
RINGKASAN Dilakukan penelitian tentang kelarutan asetaminofen di dalam sistem kosolven propilenglikol - gliserol - air dalam berbagai macam komposisi dengan metode penaikan suhu (elevated temperature) menurut Mamdouh A. Mouetafa, Abdulla M. Molokhia dan M. Wafik Gouda, (5) Dipilihnya sistem kosolven propilenglikol - gliserol air untuk menghindari keberatan pemakaian alkohol
dan
untuk mendapatkan sedlaan asetaminofen eliksir non alkoholik. Asetaminofen (kelarutan 1 : 70) berasal dari PT Riasima Abadi, propilenglikol berasal dari Dow Chemical Pacific Ltd., gliserol berasal dari Dow Chemical
Paci
fic Ltd. yang kesemuanya memenuhi persyaratan Farmakope /
Indonesia Edisi Ketiga. Analisa kuantitatif untuk penetapan kadar aengetahui kelarutan asetaminofen dilakukan
guna
dengan
apektrofotometer pada panjang gelombang maksimum 2lf6 nm. Hasil penelitian menunjukkan bahwa : - ada korelasi linier antara logaritma kelarutan aeetaminofen versus ^
di dalam macam-macam perbandingan
sistem kosolven propilenglikol - gliserol - air* - bertambahnya fraksi volume propilenglikol atau glise rol berbanding lurus dengan logaritma kelarutan
ase
taminofen di dalam macam-macam perbandingan sistem ko solven propilenglikol - gliserol - air. 69
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
70 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
- kekuatan solubilisasi propilenglikol (Tp^ s 9 3635.10"3 lebih besar daripada gliserol CTQ = 2 ,57^1*10 3
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DAFTAR PUSTAKA 1* Gan, Sulistia, dkk., 1980, Farroakologj dan Terapi. Ediei Kedua, Bagian Farmakologi Fakultae Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta, pp. 166 - 168. 2. Martin E.W., 1966, Husa»s Pharmaceutical
Dispensing,
6^^ edition, Mack Publishing Company, Easton, Pennsyl vania, pp. 171 - 180, 709. 3* Yalkowsky S.H., et al, 1975, Solubility of Nonelectro lytes in Polar Solvents III : Alkyl p-Aminobenzoates in Polar and Mixed Solvents, J. Pharm. Sci.. 64, p. 4&. if. Yalkowsky S.H., et al, 1981, Solubility and Solubili zation of Nonelectrolytes and Solubilization of Drugs by Cosolvents, in Techniques of Solubilization of Drugs. Marcel Dekker, Inc., New York and Basel,
pp. 1 - 14,
91 - 134. 5* Moustafa M.A., et al, 1981, Phenobarbital Solubility in Propylene Glycol - Glycerol - Water . Systems , J. Pharm. Sci*. 70, pp. 1172 - 1174.
6 . Martin A.N., J. Swarbrick, A. Cammarata, 1969, Physical nA Pharmacy, 2 edition, Lea and Febiger,
Philadelphia,
pp. 24 - 23, 289 - 324, 444. 7. Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 1979,
Farma-
kope Indonesia, Edisi Ketiga, Jakarta, pp. 32, 37, 271, 534, 827.
8 . Swarbrick J., 1970, In Vitro Models of Drug Dissoluti on, Current Concepts in The Pharmaceutical
Sciences :
71
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
72
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
Biopharmaceutic. Chapter 6, Lea and Febiger, Philadel phia, pp. 268 - 270. 9* Paruta A.N., et al, 1964* Solubility of Salicylic Acid ae a Function of Dielectric Constant, J. Pharm. Sci.. 53* P. 1353* 10. Martin E.W. and E.F. Cook, 1961, Remington*e ^ Vi
of Pharmacy. 11
Practice
edition, Mack Publishing Company ,
Easton, Pennsylvania, pp. 175 - 182. 11. Cooper and Gunn’s, 1972, Tutorial Pharmacy. 6th
edi -
tion, Pitman Medical Publishing Company Limited, pp. 8
-
12.
12. Gorman W.G* and G.D. Hall, 1964* Dielectric
Constant
Correlations with Solubility and Solubility Parameter* J. Pharm. Sci.. 53 , pp. 101? - 1020. 13. The Council of The Pharmaceutical Society of Great Britain, 1982, Martindale The Extra Pharmacopoeia. JtU
28
edition, The Pharmaceutical Press., London, pp.
268 - 271. 1/f Stecher P.O., et al* 1976, The Merck Index. An Ency clopedia of Chemical and Drugs, 9 ^ edition, Merck and Co., New York, pp. 36 - 62. 15* Ikatan Sarjana Farmasi Indonesia, 1984*
Informasi
Speslalite Obat Indonesia. Edisi Farmakoterapi, Vo lume if, P.T• Anem Kosong Anem, Jakarta, pp. 144 - 155* 16. Department of Health and Social Security, Ministry of Health and Social Services for Northern Ireland, 1980,
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
73
British Pharmacopoeia* Volume I, Published on recommendation of the Medicines
Commission,
the London,
pp. 212, 375. 17, Spiegel A.J. and M.M. Noseworthy, 1963, Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral Products,
J, Pharm.
£3ci«* 52 , pp. 923 - 926. 18. Hamza Y,E. and A.Ni Paruta, 1985, Solubilization of Paracetamol using Non-ionic Surfactants and Co-solubilizere, Drug Development and Industrial Pharmacy. 11, Marcel Dekker, Inc., pp. 187 - 206. 19* United States pharmacopeial Convention Inc., The Pharmacopeia of the United States of America. 21st revision, 12601 Twinbrook Parkway, Rockville,
Md
20852,pp. U , 1 2 . 20. Paruta A*N. and J.W. Mauger, 1971# Solubility of So dium Salicylate in Mixed Solvent Systems,
J. Pharm.
£ci*, 60, pp. 433 - 434. 21. Mattok G.L., 1971, Acetaminophen III : Dissolution Studies of Commercial Tablets of Acetaminophen and Comparison with In Vivo Absorption Parameters, J. Pharm. Sci.. 60, p. 561. 22. Restaino F.A. and A.N. Martin, 1964, Solubility of Benzoic Acid and Related Compounds in a Series
of
n-Alkanols, J. Pharm. Sci.. 53, p. 637.
2 3 . Mills F.C., 1955, Statistical Methods, 3rd edition , Holt, Rinehart and Winston, New York, p. 305*
SKRIPSI
KELARUTAN ASETAMINOFEN DI DALAM SISTEM....
KUNCORO FOE