dc_93_10
Kardiopulmonális manifesztációk vizsgálata szisztémás sclerosisban MTA Doktori Értekezés
dr. Komócsi András 2011.
1
dc_93_10
Tartalom 1
Bevezetés ............................................................................................................................ 4
2
A kardiopulmonális érintettség szisztémás sclerosisban: prognózis .................................. 6 2.1
3
Módszerek .................................................................................................................... 8
2.1.1
Keresési stratégia .................................................................................................. 8
2.1.2
Szelekciós kritériumok ......................................................................................... 8
2.1.3
Adatkinyerés ......................................................................................................... 9
2.1.4
Adatfeldolgozás és szintézis ................................................................................. 9
2.2
Eredmények ............................................................................................................... 10
2.3
Megbeszélés ............................................................................................................... 20
A szív érintettsége szisztémás sclerosisban: kórfolyamatok, diagnosztika ...................... 26 3.1
Ischemiás szívbetegség (ISZB), atherosclerosis ........................................................ 27
3.1.1
Koronária szűkület mértékének megítélése ........................................................ 28
3.1.2
Angiográfiás áramlási paraméterek .................................................................... 29
3.1.3
Intrakoronáriás nyomásmérés (frakcionális áramlási rezerv FFR, koronária
áramlási rezerv CFR) ........................................................................................................ 34 3.2
A szív érintettségének invazív vizsgálata panaszos szisztémás sclerosisos betegekben 36
4
3.2.1
Beteganyag, módszerek ...................................................................................... 36
3.2.2
Eredmények ........................................................................................................ 39
3.2.3
Megbeszélés........................................................................................................ 44
Pulmonális hipertónia, cor pulmonale .............................................................................. 47 4.1
A szisztémás autoimmun kórképekhez társuló pulmonális hipertónia kimutatása .... 48
4.1.1
WHO PAH beosztás ........................................................................................... 48
4.1.2
PAH definició ..................................................................................................... 53
4.2
Diagnosztika .............................................................................................................. 54
4.2.1
Tünettan .............................................................................................................. 54
4.2.2
Echokardiográfia ................................................................................................ 55 2
dc_93_10 4.2.3
Jobbszívfél katéterezés ....................................................................................... 56
4.3
Terápiás lehetőségek .................................................................................................. 60
4.4
Szöveti Doppler echokardiográfia a PAH korai diagnosztikájában .......................... 62
4.4.1
Beteganyag és módszerek ................................................................................... 63
4.4.2
Statisztikai módszerek ........................................................................................ 64
4.4.3
Eredmények ........................................................................................................ 64
4.4.4
Megbeszélés........................................................................................................ 66
5
Primer myokardiális érintettség (SScMI), mikrovaszkuláris diszfunkció (MVD) ........... 67
6
Az EUSTAR MYOCARDIUM vizsgálat......................................................................... 68
7
6.1.1
Módszerek .......................................................................................................... 69
6.1.2
Statisztikai analízisek ......................................................................................... 71
6.1.3
Eredmények ........................................................................................................ 72
6.1.4
Megbeszélés........................................................................................................ 77
A mikrovaszkuláris diszfunkcióhoz (MVD) vezető mechanizmusok vizsgálata ............. 80 7.1.1
Betegnyag és módszerek .................................................................................... 82
7.1.2
Statisztikai analízis ............................................................................................. 83
7.1.3
Eredmények ........................................................................................................ 83
7.1.4
Megbeszélés........................................................................................................ 90
8
A doktori értekezés tézisei ................................................................................................ 95
9
Gyakrabban használt rövidítések ...................................................................................... 97
10
Köszönetnyílvánítás........................................................................................................ 101
11
A dolgozat témájával kapcsolatos közlemények ............................................................ 102
12
Irodalom.......................................................................................................................... 104
3
dc_93_10 1 Bevezetés A szisztémás autoimmun kórképek fogalma alatt egy jellemzően ismeretlen kóreredetű, heterogén betegségcsoportot értünk. Ezen kórképek kialakításában számos ponton az immunrendszer hibás, túlzott működése –ún. autoimmun folyamat- mutatható ki. A betegségek kialakulásában genetikai hajlamot, illetve genetikai károsodást feltételezünk. Mind a genetikai tényezők, mind környezeti faktorok hatása együttesen az immunrendszer működését befolyásoló mediátorok (citokinek, kemokinek) felszabadulását, az immunválasz módját (celluláris / humorális válasz) meghatározó Th1/Th2 rendszer megváltozott egyensúlyát, oxidatív szabadgyökök felszaporodását, gyulladásos szövetpusztulást, fokozott kollagénszintézist és az extracelluláris mátrixproteinek depozícióját eredményezi. Mindez végül súlyos szervi károsodáshoz és az érintett szervek elégtelen működéséhez vezet. A szisztémás autoimmun betegségek lefolyása rendszerint hullámzó aktivitást mutat, remissziók és relapszusok tarkítják. A gyulladásos folyamatok aktivitása az érintett szervekben nem egyidejű. Általános aktivitási tünetek hiányában is fennállhat egy –egy szervben aktív, látensen progrediáló folyamat. A vaszkulatura döntő szerepet játszik az autoimmun kórképek pathogenezisében. A gyulladás, az angiogenezis és az atherosclerosis mechanizmusaiban, a betegségek során észlelt szervkárosodások kialakulásában az érrendszer, mind mint az effektormechanizmusok résztvevője, mind mint a károsodást elszenvedő célpont szerepel. A gyulladásos folyamatok során az érrendszert borító endothelium aktiválódik, ami számos mediátor termelődését és endotheliális adhéziós molekulák expresszióját váltja ki. Ezen folyamatok következtében megváltozik az endothelium permeabilitása, sejtes és humorális
elemek lépnek ki az
intersticiális mátrix irányába. Emellett a mikrovaszkuláris tónus és a véralvadásban
4
dc_93_10 egyensúlyt fenntartó endotheliális funkció megváltozik, ami a finoman regulált vaszkuláris tónus megváltozását és trombotikus irányú folyamatok megindulását eredményezi. [1] A szisztémás sclerosis a bőr és egyes belső szervek fibrózisával és következményes degeneratív elváltozásokkal jellemezhető kórkép. A szisztémás sclerosis esetében az aktív gyulladásos folyamatok részben rejtetten játszódnak le, és a betegek túlnyomó részénél csak a már kialakult fibrózist látjuk. Azonban a kórtörténeti adatok részletes elemzésével a betegek jelentős részénél azonosítható az aktív gyulladásos epizód, amire a bőr esetében annak diffúz duzzanatával járó "scleroderma ödémás fázis", illetve a gyakorta szubklinikus formában jelentkező miozitiszes panaszok utalhatnak. A halálozást nagyban befolyásoló belszervi érintettségek közül, a progrediáló veseelégtelenséggel járó scleroderma renális krízis visszaszorulóban van. Napjainkban a kórkép szív és tüdőérintettségével kapcsolatos mortalitás és morbiditás jelent előtérben álló problémát. A tüdő érintettségét illetően a betegek egy részénél csak, a már gyakran súlyos formában jelentkező, tüdőfibrózist észleljük. Azonban, főleg a korai esetekben végzett BAL vizsgálatokkal az alveolusok szintjén játszódó, gyakorta klinikailag tünetmentes gyulladásos folyamatokat azonosíthatunk. [2]A pulmonális arteriolák károsodása következtében kialakuló pulmonális hipertónia átfedést mutat a kardiális és pulmonális kórfolyamatok közt, mivel a betegek panaszai a következményes jobbszívfél terhelés és jobbszívfél elégtelenség következményei. A fentiekkel szemben a szív érintettsége SSc-ben klinikai jelentősége és gyakorisága ellenére kevésbé definiált. Jelen munka célja a szisztémás sclerosisos betegek szívérintettségének karakterizálását célzó vizsgálataink összefoglalása.
5
dc_93_10 2 A kardiopulmonális érintettség szisztémás sclerosisban: prognózis
6
dc_93_10 A szisztémás sclerosishoz kapcsolódó belszervi érintettség komoly hatással van a betegek mortalitására és morbiditására. Az utóbbi évtizedekben jelentős javulás volt megfigyelhető ezekben a mutatókban. A mortalitási spektrum változásában, mind a terápiás eszközkészlet javulása, mind a rendszeres szűrőprogramok kapcsán a szövődmények koraibb felismerési lehetősége szerepet játszhatott. [3] Az ACE gátlók bevezetésével korlátok közé szorult a scleroderma renális krízis által képviselt halálozás. Az utóbbi években a pulmonális hypertónia specificifikus gyógyszeres terápiájának fejlődésével és az SSc-s betegek rendszeres szűrésének bevezetésével, ennek a komplikációnak a megjelenésével kapcsolatos prognózisromlás is mérsékelhető volt. A modern kohortvizsgálatok során egyre inkább a kardiális és pulmonális manifesztációk bizonyultak a leggyakoribb elsődleges haláloknak. [46] A fentebb részletezett tendenciák ellenére az SSc-s betegek életkilátásai jelentősen korlátozottak az általános populációhoz képest. [6] A fentiek ellenére a publikált prevalencia és prognosztikai adatok jelentős eltéréseket mutatnak, amit a diagnosztikus kritériumok eltérő volta, a különböző hosszúságú követési idők és az eltérő populáció miatt hatások magyarázhatnak. Egyre növekvő számú obszervációs vizsgálat eredménye támasztja alá azt a megfigyelést, hogy napjainkra a kardiopulmonális manifesztációkkal kapcsolatos halálozás lépett első helyre a szisztémás sclerosisos betegek közt. Megbízható általános túlélési és betegségalcsoportokra vonatkoztatott mutatók képzése elengedhetetlen a betegség lefolyásában beálló változások követése érdekében. Továbbá ez elkerülhetetlen a kórkép egészségügyi jelentőségének meghatározása céljából is. [7]
Célul tűztük ki egy
szisztematikus irodalomkutatás és meta-analízis végzését az elérhető bizonyítékok
7
dc_93_10 összegzése, a pontosabb hatásbecslés és a mortalitási mutatókban észlelhető trendek azonosítása céljából.
2.1 Módszerek 2.1.1 Keresési stratégia Meta-analízisünket az obszervációs vizsgálatok összegzésének és analízisének szabályait rögzítő MOOSE guideline előírásainak megfelelően végeztük. [8] A Pubmed és a Central adatbázisokban végeztünk elektronikus keresést. A vizsgálat időtartam 1960 januárja és 2010 julius közti időszak volt. A kereséshez az alábbi kulcsszavak különböző kombinációit használtuk: “scleroderma” OR “systemic” AND “sclerosis” és „mortality” OR “survival” OR “outcome” OR ”prognosis”. Nem alkalmaztunk nyelvi kikötést. Az elektronikus keresés mellett a releváns vizsgálatok valamint összefoglaló közlemények és szerkesztőségi összefoglalások referencia listáját vizsgáltuk át. Az adatok inkomplett publikálása esetén kísérletet tettünk a közlemény szerzőivel történő kapcsolatfelvételre.
2.1.2 Szelekciós kritériumok Analízisünkbe azok a közlemények kerültek felvételre, amelyek megfeleltek az alábbi kritériumoknak: (1) a vizsgálat szervi manifesztációra való tekintet nélkül, nem szelektált SSc beteganyag adatait tartalmazza. Annak elkerülése érdekében, hogy a vizsgálatot egy szervi manifesztáció vagy komplikáció túlreprezentált volta torzítsa; a szervspecifikus manifesztáció alapú kohortokat; típusosan a scleroderma renális krízis (SRC) és a pulmonális artériás hipertoniás (PAH) kohortokat kizártuk. Szintén kizárásra kerültek a lokalizált scleroderma, morphea betegcsoportokat vizsgáló közlemények. (2) a vizsgálat retrospektív vagy prospektív összeállításban lehetővé kell tegye a különböző szervi manifesztációk halálozási mutatókra vonatkozó vizsgálatát. Azok a 8
dc_93_10 vizsgálatok melyek csak az SSc általános szervi manifesztációtól független túlélési mutatóit adták meg, csak abban az esetben kerültek az analízisbe, ha a mortalitást kor és nemhez illesztett háttérpopulációból származó adatokhoz képest számított, korkiegyenlített; úgynevezett standardizált mortalitási arány (SMR) formájában adták meg. Ezen vizsgálatok eredményeit külön analizáltuk. Nem használtuk fel az esetkontrollos vizsgálatok adatait. A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes mortalitás volt a megadott leghosszabb követési idő mellett.
2.1.3 Adatkinyerés A vizsgálatok szelektálását és az adatok kinyerését két vizsgáló végezte egymástól függetlenül, előre definiált, struktúrált adatgyűjtő lapok segítségével. Egyet nem értés esetén konszenzus kialakítása történt egy harmadik vizsgáló bevonásával. A NewcastleOttawa pontrendszert használtuk a közlemények minőségének megadására. [9]
2.1.4 Adatfeldolgozás és szintézis A statisztikai feldolgozás a Cochrane Collaboráció által kibocsátott Review Manager 5.0.25 programcsomaggal történt. (Review Manager 5.0.25, Koppenhága The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration 2008.) Az egyes vizsgálatokból származó illesztett rizikó hányados (hazard ratio, HR) és esélyhányados (odds ratio, OR) értékeket random-hatás modellben, általános inverz variancia-súlyozással foglaltuk össze. Az adatok heterogenitását chi2 heterogenitás teszttel és I2 teszttel vizsgáltuk. Annak érdekében, hogy a vizsgálatok során a különböző szervi érintettséget megadó definíciók közti különbségekből adódó heterogenitást csökkentsük, ún. standard definíciókat határoztunk meg. Ezek a következőek voltak:
9
dc_93_10 Kardiális
érintettséget
a
következő
kórállapotok valamelyikének fennállásával
definiáltuk: echokardiográfiával igazolt pericarditis, vagy visszatérő EKG-val igazolt arrythmiák és/vagy vezetési zavarok, vagy a szívelégtelenség klinikai képe. Pulmonális artériás hipertónia (PAH) esetén standard definíciónak a jobbszívfélkatéterezéssel igazolt PAH-ot fogadtuk el. Interstíciális pulmonális érintettséget a mellkasfelvételen igazolt bibaziláris fibrózis, vagy légzésfunkcióval igazolt FVC vagy CO diffúziós kapacitás csökkenésként definiáltuk. Renális érintettséget a scleroderma renális krízis azaz malignus hipertenzióval kísért gyorsan progrediáló veseelégtelenség jelenlétével definiáltuk. Előre definiált szenzitivitás és alcsoport analíziseket végeztünk az alacsony és magas minőségi pontszámú vizsgálatok, valamint a szervérintettséget standardizált és nem standardizált definíciónak megfelelően megadó, az újonnan megjelent és régebben publikált valamint a rövidebb és hosszabb követési időt megadó vizsgálatok közt.
2.2 Eredmények Keresésünknek megfelelő 802 irodalmi hivatkozást azonosítottunk. Ezek közt összefoglaló közlemények és bevételi kritériumainknak nem megfelelő vizsgálatok szerepeltek. Alapos cím és absztrakt elemzést követően 90 potenciálisan megfelelő vizsgálatot szűrtünk ki. Az esetkontrollos vizsgálatok, a valószínűsíthetően ismételt közlések és a szervi manifesztáció specifikus kohortok kizárása után 12829 beteg adait összefoglaló 18 vizsgálatot választottunk ki a klinikai adatok kinyerésére és további analízisre. (1. Ábra)
10
dc_93_10
1. ábra A metaanalyzisbe került vizsgálatok kiválasztásának folyamatábrája.
Ezek közül a vizsgálatok közül 7 prospektív és 11 retrospektív összeállítású volt. Tizenegy vizsgálat adott meg adatokat a kardiális manifesztáció megléte esetén fennálló rizikóról, tizenkét vizsgálat a pulmonális érintettség és hat a pulmonális artériás hipertónia, míg 12 a renális érintettség halálozási rizikójával kapcsolatos adatokat közölt. (1-2. Táblázat )
11
Publikáció éve
1992
1995
1998
1998
1999
2002
2002
2003
2005
2005
Első szerző
Lee P
Abu-Shakra M
Hesselstrand R
Jacobsen S
Bryan C
Ferri C
Scussel-Lonzetti L
Simeón CP
Alamanos Y
Ioannidis JP
Retrospektív
Retrospektív
Retrospektív
Prospektív
Retrospektív
Prospektív
Retrospektív
Retrospektív
Prospektív
Retrospektív
Összeállítás
7
1
1
1
3
1
2
1
1
1
Centrum szám
1645
109
79
309
1012
280
344
249
237
80,2
89,9
86
85,7
88,6
76,8
81
71
82,7
49,6
50,2
48,8
39,9
50,5
45,7
55
44,9
43,3
12
7
NA
6,01
NA
7,1
>5
10,8
5,8
9
NA
1981-2002
1976-1996
1984-1999
1955-1999
1982-1991
1960-1996
1983-1995
1976-1990
ACA 22.3
44,6
24,8
27,8
ACA 32 Scl-70 19 NA
9,4
44
47,4
34
25
43
Standard
NA
Standard
Standard
Standard
Standard
NA
NA
NA
NA
NA
Egyéb
NA
NA
NA
NA
NA
NA
Kardiális dSSc manifesztáPAH % ció kritérium kritérium 43 Standard NA
ACA 41.4 Scl-70 9.7
NA ANA 86.2 ACA 17.8 Scl-70 17.9 ACA 85.9 Scl-70 72.2
NA
NA
ÁtlagAutoantiÁtlagos Betegbevoélettestek Betegszám Nő % követési nási kor jelenléte idő (év) időszak (év) % 237 82,7 47,1 5,7 1979-1990 NA
Standard
NA
Standard
Standard
Standard
Standard
NA
NA
NA
Pulmonális manifesztáció kritériuma Standard
Egyéb
NA
Egyéb
Standard
Standard
Egyéb
NA
NA
NA
NA
7
8
8
9
8
8
7
7
Renális manifeszQS táció kritérium Egyéb 7
1. táblázat A meta-analyzisbe került vizsgálatok főbb jelemzői I. Rövidítések: dSSc: diffúz kután szisztémás sclerosis, AB: anti-test, ACA: anti-centromer antitest, ANA: anti-nuclearis antitest, SCL-70: Scl-70 antitest, QS: quality score, NA: nincs adat
dc_93_10
Publikáció éve
2006
2008
2009
2009
2010
2010
2010
2010
Első szerző
Trad S
Czirják L
Assassi S
Hachulla E
Hissaria P
Joven BE
Kim J
Tyndall A
Prospektív
Retrospektív
Retrospektív
Retrospektív
Prospektív
Prospektív
Prospektív
Retrospektív
Összeállítás
145
1
1
1
20
3
2
1
Centrum szám
5860
230
204
786
546
250
366
86
Betegszám
80,6
89,1
89
80,15
84,1
84
86,06
88,4
Nő %
57
43,7
49
46,7
54,9
48,85
43,61
44,5
13
0,9
8,6
8
NA
3,08
6,2
6
6,04
2004-2008
1972-2007
1980-2006
1993-2007
2002-2003
2005-2008
1983-2005
1980-2004
ACA 40.65 19,3 Scl-70 8.7
ACA 13.6 Scl-70 53.6 ACA 32.3 Scl-70 35.9
35,6
43,9
31
NA
27,5
ACA 51.9 Scl-70 28
ANA 93 ACA 38 Scl-70 23
NA
57,4
ANA 95.6 ACA 11.7
Egyéb
Standard
Egyéb
Standard
Standard
27,5
ACA 13.1 Scl-70 36.6
NA
100
Egyéb
Egyéb
Standard
Egyéb
Standard
NA
NA
Egyéb
Kardiális dSSc manifesztáPAH % ció kritérium kritérium
ANA 99 Scl-70 70
ÁtlagAutoantiÁtlagos Betegbevoélettestek követési nási kor jelenléte idő (év) időszak (év) %
Standard
Standard
Egyéb
Egyéb
Standard
Standard
Standard
Standard
Pulmonális manifesztáció kritériuma
2. táblázat A meta-analyzisbe került vizsgálatok főbb jelemzői II. Rövidítések: dSSc: diffúz kután szisztémás sclerosis, AB: anti-test, ACA: anticentromer antitest, ANA: anti-nuclearis antitest, SCL-70: Scl-70 antitest, QS: quality score, NA: nincs adat
Egyéb
Egyéb
Egyéb
Standard
NA
Egyéb
Standard
NA
9
8
9
7
8
8
9
7
Renális manifeszQS táció kritérium
dc_93_10
dc_93_10
A betegek átlagéletkora 47.95 év volt. A vizsgálatokban átlagosan 83.66%-ban vettek nők részt. A diffúz kután alcsoport gyakorisága 38.07% volt. Autoantitest szerológiai adatokat 13 vizsgálat adott meg. A Meta-analízisbe került vizsgálatok részletes adatait a 1-2.táblázat tartalmazza. Klinikai eredmények A különböző viscerális manifesztációk a vizsgálatok által megadott gyakoriságát, az általános mortalitási és az SSc-vel kapcsolatba hozható halálokok gyakoriságát a 3.táblázatban részleteztük. 3. táblázat A különböző viscerális manifesztációk a vizsgálatok által megadott gyakorisága valamint az SSc-vel kapcsolatba hozható és az általános mortalitási halálokok gyakorisága. Az adatokat százalékos gyakoriság [95% confidencia intervallum] formában szerepeltettük.
SSc-vel kapcsolatba Szervi érintettség
Gyakoriság
Halálokok
Általános gyakoriság hozható gyakoriság
Kardiális
14.55 [7.086-22.02]
Pulmonális artériás
Kardiális
10.19 [1.335-19.04]
19.37 [11.65-27.1]
12.23 [5.660-18.81]
13.18 [6.224-20.13]
Pulmonális artériás 18.70 [6.12-31.28]
hipertenzió
hipertenzió
Pulmonális
40.25 [29.66-50.83]
Pulmonális
13.14 [5.953-20.32]
16.79 [9.973-23.61]
Renális
5.35 [3.439-7.261]
Renális
12.66 [2.680-22.64]
13.76 [3.032-24.50]
Gasztrointesztinális
59.27 [46.09-72.45]
Gasztrointesztinális
5.078 [2.081-8.075]
8.829 [4.115-13.54]
Infekció
7.65 [-62.87-78.17]
6.556 [1.677-11.43]
Tumor
12.8
12.16 [7.257-17.07]
Egyéb
7.95 [-32.07-47.97]
17.91 [4.546-31.28]
Diffúz kután 38.21 [29.58-46.85] alcsoport
Metaregressziós vizsgálatok során szignifikáns kapcsolatot tudtunk kimutatni a vizsgálatok publikálási ideje és az általuk közölt az SSc-hez köthető standardizált mortalitási arányok közt (SMR) (R2 = 0.4295. p = 0.03969). Ez az összefüggés jelentősen javuló életkilátásokat mutatott a közelmúltban közölt adatok javára. (2. Ábra)
14
dc_93_10
2. ábra A standardizált mortalizási arányt (SMR) megadó szisztémás sclerozisos kohort vizsgálatok kumulatív Meta-analízise. B: A publikáció évének és az SMR viszonyának metaregressziós vizsgálata. A pontok mérete az esélyhányados logaritmusának inverz varianciájával arányos. (inverse of the variance of log[relative odds (OR)]. A vízszintes vonal a poolozott log(OR) a ferde vonal a regressziós egyenes.
A további metaregressziós analízisek melyek során a betegcsoport számát (R2 = 0.0327. p = 0.8455), a női betegek arányát (R2 = 0.4295. p = 0.617), a betegek átlagos korát (R2 = 0.0067. p = 0.8214), az átlagos követési idő hosszát (R2 = 0.3752. p = 0.1437), és a betegbevonás 15
dc_93_10 kezdő időpontját (R2 = 0.2586. p = 0.1333) vettük alapul, nem találtak a mortalitási rizikó tekintetében kimutatható összefüggést. A mortalitási rizikó kardiális érintettség esetén 3.15-szörös [2.33-4.26], pulmonális interstíciális érintettség esetén 2.58-szoros [1.98-3.37], pulmonális artériás hipertonia esetén 3.5-szörös [1.94-6.30] és renális érintettség esetén 2.76-szoros [1.91-4.00] volt. (3. Ábra)
16
dc_93_10
3. ábra A kardiopulmonális és renális szervérintettség esetén fennálló mortalitási rizikó SSc kohortvizsgálatokban. Rövidítések: IV: inverz-variancia, CI: confidencia intervallum, SE: standard error.
17
dc_93_10
A diffúz kután alcsoportban magasabb, 2.40-szeres [1.73-3.32] mortalitási rizikót észleltünk a limitált kután formával összevetve. (4. Ábra) A közölt esélyhányadosok és a közlés éve közt szignifikáns összefüggést találtunk. Ennek alapján a diffúz és a limitált alcsoport közt észlelt mortalitási külöbség csökkenésének trendje azonosítható. (R2 = 0.41. p = 0.018)
4. ábra A diffúz és limitált kután SSc mortalitásának összevetése. Rövidítések: IV: inverzvariancia, CI: confidencia intervallum, DSSc: diffúz kután szisztémás sclerosis, LSSc: limitált kután szisztémás sclerosis SE: standard error
A kimeneteli mutatók igen jelentős heterogenitást mutattak a vizsgálatok közt. Alcsoportanalíziseink során azonban hasonló hatások voltak konzisztensen kimutathatóak ami megerősíti eredményeink általánosítható voltát. (4. Táblázat)
18
Átlagos követési idő
Publikáció éve
Vizsgálati összeállítás
Quality score
Szervmanifesztáció kritériuma
5
6
6
2005 előtt
2005 után
median alatt
4
6
median felett
5
Prospektív
Retrospektív
8
QS≥8
2
2
Egyéb vagy nem megadott
QS<8
9
Standard
Vizsgálatok száma
2.38 [1.51-3.75]**
3.75 [2.95-4.78]**
3.34 [2.07-5.40]***
3.30 [2.55-4.27]***
2.75 [1.75-4.3]**
3.74 [2.95-4.74]**
4.32 [2.38-7.85]***
3.15 [2.09-4.76]***
2.68 [1.51-4.77]**
3.26 [2.3-4.6]**
Kardiális érintettség
4
6
6
6
6
6
2
9
2
10
Vizsgálatok száma
19
1.73 [1.42-2.11]**
3.58 [2.13-5.99]**
2.90 [1.78-4.72]***
2.47 [1.83-3.32]***
2.14 [1.52-3.01]**
3.1 [2.1-4.58]**
2.43 [1.74-3.38]***
2.98 [2.06-4.32]***
2.22 [1.59-3.12]**
2.77 [2-3.84]**
Pulmonális intersticiális érintettség
1
4
5
1
4
2
2
4
2
4
Vizsgálatok száma
2.2 [1.2-4]
5.02 [1.75-14.41]**
3.22 [1.76-5.9]***
10.83 [1.59-73.76]
2.54 [1.7-3.78]**
4.5 [0.9-22.48]
2.49 [1.49-4.17]**
4.11 [1.63-10.35]*
3.55 [0.75-16.78]
3.73 [1.67-8.34]**
Pulmonális artériás hipertónia
3
7
6
6
6
6
3
8
6
6
Vizsgálatok száma
4. táblázat A különböző szervi érintettségek kumulatív rizikójának alcsoportvizsgálatai. Az adatok esélyhányados [95% konfidencia intervallum] formában kerültek ismertetésre. Rvidítések:. QS: quality score. CI: konfidencia intervallum, *p<0.05, ** p<0.01, ***p<0.0001, ‡ p=0.05
2.45 [1.24-4.84]*
3.17 [2.16-4.65]**
Renális érintettség
3 [1.71-5.27]***
2.96 [1.59-5.52]**
3.62 [2.77-4.74]***
2.26 [1.20-4.23]‡
4.02 [2.3-7.01]**
1.99 [1.16-3.41]*
4.27 [2.63-6.93]***
2.72 [1.62-4.56]**
dc_93_10
dc_93_10 2.3 Megbeszélés Meta-analízisünket megelőzően számos obszervációs vizsgálat eredményei alapján ismert volt, hogy a különböző belszervi manifesztációk meghatározó szerepet játszanak a szisztémás sclerosisos betegek prognózisának kialakításában. [5,10-13]
Egy egyén
esetében a morbiditás és mortalitás kialakításában rendszerint több szervi manifesztáció változatos kombinációja és csak ritkább esetben egy súlyos szervi érintettség a meghatározó. Az a nagy variabilitás azonban, ami a betegség jellemzően progresszív, bár sok esetben szubklinikus formában zajló lefolyásából ered, igen megnehezíti a szisztémás sclerosis hosszú távú prognózisának meghatározását. [14] Vizsgálatunk megerősítette az ismert tényt, hogy a kardiopulmonális érintettségű SSc-os betegek halálozása magasabb. [3,5,10,15] Meta-analízisünk egyik fő érdekessége volt, hogy viscerális manifesztációk esetében igen hasonló mértékben emelkedett, mortalitási rizikóval kell számolnunk. Ez a kardiális, intersticiális és pulmonális artériás hipertónia esetén kumulatív 2.58 [95% CI 2.45-2.34]-re megnövekedett halálozási rizikót jelent. Ez és a renális manifesztációhoz kapcsolódó rizikó emelkedése igen hasonló nagyságrendben volt. (HR: 2.39 [95%CI 1.64-3.50]) A fentiek mellett a standardizált mortalitási arányokat megadó vizsgálatok az SSc-betegek prognózisának javulási trendjét igazolták, azaz a betegek életkilátásai közelítik az általános populációét. Valamint a limitált és diffúz alcsoport közti mortalitásbeli különbség mérséklődésének tendenciáját igazoltuk. Nagyszámú korai vizsgálat nehezen értelmezhető a mortalitás alakulásának szempontjából, mivel ezek során csak a szisztémás sclerosisos betegek halálozási adatait adták meg, függetlenül a korhoz és nemhez illesztett kontrollpopulációs adatoktól. [16] Az utóbbi években azonban egyre több vizsgálati eredmény érhető el, amelyek a korkiegyenlített, standardizált mortalitási arány megadásának köszönhetően lehetővé teszik az SSc mortalitás 20
dc_93_10 javulásának pontos bizonyítását. Ennek a javulásnak a hátterében számos fejlődési lépés; ami a jobb és koraibb diagnózisalkotás valamint a terápiás lehetőségek fejlődése útján fejti ki hatását, játszik szerepet. Ezzel együtt az SSc-s betegek életkilátásai továbbra is elmaradnak a kontrollhoz képest. [17,18] Fontos tanulsága a vizsgálatok eredményeinek, hogy ACE gátlók alkalmazása mellett a scleroderma renális krízis (SRC) mortalitása mérséklődött ugyan, azonban ez nem vált teljesen kivédhetővé. A modern érában végzett vizsgálatok során a renális krízis az ismert halálokok 12.6%-áért felelős. Az angiotenzin-konvertáz enzim bénítók használatával jelzett korszak előtt a veseérintettség, pontosabban a scleroderma renális krízis volt a leggyakoribb halálok. Az ACE gátlók alkalmazása javuló túlésélést és a dialízis kezelés felfüggesztését teszi lehetővé. [19,20] Az ACE gátlók és a művesekezelés általános elérhetősége ellenére azonban a SRC továbbra is komoly mortalitási rizikót jelent. [21] Adataink alátámasztják ezt a napjainkban is meglévő komoly szerepet és igazolják, hogy további erőfeszítések indokoltak az SRC kezelési lehetőségeinek javítása érdekében. A pulmonális artériás hipertónia (PAH) prognózisra kifejtett hatásának felismerése széles körű, a diagnosztikus protokollokat és a terápiás rezsimet átformáló munkát indított el. Az SSc-s betegeknél végzett szűrőprogramok igazoltan javították a PAH felismerését. A korai esetek felismerése és a specifikus vazodilatátor gyógyszerek elérhetővé válása jelentősen javította a PAH-os SSc-s betegek prognózisát. [22,23] Szemben a szívglikozidokkal, diuretikumokkal és prosztanoidokkal kezelt betegekkel a modern éra kezelési sémái mellett a túlélési mutatók javulása volt kimutatható. [24-26] A közelmúlt vizsgálatai arra is rámutattak, hogy pulmonális vaszkuláris (PAH) és a pulmonális interstíciális érintettség (fibrózis) egymástól független progressziót mutat és a két érintettség prognózisra kifejtett hatása is független. [27,28] A pulmonaris fibrózis a mortalitás major 21
dc_93_10 faktora. [27,29] A korai felismerés és a cyclophosphamid (CPH) kezelés fékezheti progresszióját és megakadályozhatja a végstádiumú tüdőkárosodás kifejlődését. A CPH javítja a légzésfunkciós paramétereket és jó hatását mutatták ki a túlélési mutatókra. Ugyanakkor a pulmonális fibrózis megfelelő kezelése továbbra is kihívást jelent, melyben az immunszuppresszív kezelés hatékonyságának meghatározását számos szempont nehezíti. [15,30,31] A gyógyszeres kezelési stratégiák sajnos nem kerültek konzekvensen közlésre az általunk vizsgált kohortokban. Emiatt vizsgálatunk nem tette lehetővé ilyen irányú további következtetések levonását. A
különböző
szervérintettségek
által
képviselt
mortalitási
rizikóértékek
jelentős
heterogenitást mutattak a vizsgált kohortokban. Ennek a jelenségnek a kialakításában több tényező is szerepet játszhatott. A különbségek tükrözhetnek valódi, a betegség progressziójával kapcsolatos variációt, ugyanakkor a vizsgálati stratégiák és klasszifikációkkal kapcsolatos helyi különbségek szerepe sem zárható ki. A túlélési vizsgálatok analízise során a szervérintettség meghatározására alkalmazott diagnosztikus stratégia és megkövetelt vizsgálómódszerek tekintetében igen komoly különbségekkel találtuk szembe magunkat. Néhány, egyéb tekintetben kifogástalanul tervezett vizsgálat egyenesen megkerülte az inkomplett
dokumentáció
és
a
tünetek
SSc-vel
kapcsolatos
voltának
nehezen
megállapíthatósága miatt a kardiális érintettség vizsgálatát. [7] A veseérintettség és a pulmonális fibrózis definiciója gyakorlatilag uniform volt a vizsgálatokban. Ezzel szemben a kardiális érintettség meghatározására használt heterogén definíciók és az egyébként általánosan elfogadott definíciójú PAH kardiális vagy pulmonális érintettségek közé történő besorolása sokszor jelentősen nehezíti a különböző kardiopulmonális tényezők hatásának meghatározását. Szeretnénk rámutatni arra az ellentmondásra, hogy annak ellenére, hogy jelenleg a kardiopulmonáris manifesztációk jelentik az elsődleges mortalitási tényezőt, nem 22
dc_93_10 rendelkezünk általánosan elfogadott kritériumokkal, diagnosztikus módszerekkel és konszenzus határértékekkel ezek jelenlétének meghatározására. [32] A magas rizikójú betegcsoport megfelelő karakterizálása elengedhetetlen lépése az jövőbeli kezelési stratégiák kidolgozásának melyektől az SSc prognózisának további javulását várhatnánk. A scleroderma kardialis manifesztációinak klinikai kórismézése összetett, gyakran kihívásokat támasztó feladat. A kórképben jellemző primer kardiális érintettség mellett gyakori szekunder eltérések egymással átfedő tünettana multidisciplinális együtműdödésen alapuló, a betegek rendszeres szűrését magába foglaló, diagnosztikus protokoll kidolgozását teszi szükségessé. Primer manifesztációt a szigetszerű myokardiális fibrózis, a diasztolés és ritkábban a szisztolés balkamra funkció zavara és a koronária áramlási rezervkapacitás beszűkülése jellemzi. Ezek mellet az SSc-s betegekben akár tamponádot okozó pericarditis jelenhet meg, mely mechanikai következményeitől függetlenül rossz prognosztikai marker. [10,33] Szekunder manifesztáció a szisztémás és/vagy az SSc-ban 10-20%-ban megjelenő pulmonális hipertónia miatt kialakult másodlagos kamrai hipertrófia. Emellett a kórképben elért javuló túlélés következtében egyre gyakrabban találkozhatunk az SSc-s betegek közt a ischemiás szívbetegség megjelenésével. A szív érintettsége – mely lehet az epikardiális konduktancia koronáriákat érintő klasszikus atherosclerosis vagy a mikrocirkuláció funkciózavara és a pulmonális hipertónia megjelenhet kombinációban ami további diagnosztikus és terápiás kihívást jelent. [14] Továbbá a koronária atherosclerosis klinikai tünettana sokszor atípusos ebben a betegcsoportban, míg koronária eltérések jelenlétét panaszmentes SSc-s betegekben is észlelték. [34,35]Emiatt sok esetben nehezen meghatározható, hogy a beteg panaszai a szisztémás sclerosis szívérintettségének vagy az alapbetegségtől független szívbetegségnek 23
dc_93_10 tulajdoníthatóak. Különösen fontos a tény, hogy a kardiális manifesztáció, a tüdőbetegség és a PAH kapcsán kialakult cor pulmonale tünettana jelentős átfedést mutat ami nagyon megnehezíti a retrospektív diagnózist. A PAH-t elsődlegesen a pulmonális mikrocirkuláció zavarának tartjuk az általa okozott tünetek elsősorban a következményes jobb kamrai strain, a cor pulmonale és a pangásos szívelegételenségnek tulajdoníthatóak. Emellett a koronária betegség imitálhatja és megváltoztathatja a PAH-os betegek tüneteit. A panaszos szisztémás sclerosisos betegek közt következetesen elvégzett bal és jobbszívfél katéterezés során a “tiszta” PAH előfordulása alacsony, 8% volt csak. [14] Ez támogatja azt a nézetet, hogy a jobb és balszívfél érintettségének tisztázására komplex, a koronária anatómia eltéréseit tisztázó vizsgálatot – hagyományos vagy CT angiográfiát – magában foglaló diagnosztikus eljárási rendet kell kialakítanunk. Vizsgálatunk alapján a szív érintettségének mortalitása a fentiekben részletezett major szervérintettségekével összevethető volt. A különböző centrumokból származó túlélési adatok értelmezése néhány elkerülhetetlen nehézséggel szembesít. A szisztémás sclerosis ritka betegség mely alacsony indicenciája miatt a betegség kezelésével kapcsolatos gyakorlat specializálódott tercier centrumokra koncentrálódik. Ugyanakkor ezeken a vizsgálóhelyeken nagyobb a súlyosabb esetek előfordulásának valószínűsége, ami miatt a közölt adatok fölülbecsülhetik a kórkép valódi halálozási mutatóit.[36] Meta-analízisünkbe
obszervációs
vizsgálatok
kerültek,
melyek
jellemzően
nem
kiegyensúlyozottak a bevont betegek klinikai jellemzőit illetően. Bár az obszervációs vizsgálatok jobban tükrözhetik a valós gyakorlatot a gyógyszercompliance monitorozásának hiánya, a negatív eredmények alulközölt volta és az inkomplett követés megnehezíti 24
dc_93_10 értelmezésüket. A betegcsoportok feltehetően eltérő kezelési protokolljainak figyelembe vételét az a tény, hogy ilyen jellegű adatok csak a vizsgálatok töredékében voltak elérhetőek, tette kivitelezhetetlenné. Összefoglalva meta-analízisünk megerősítette, hogy a kardiopulmonális érintettségű szisztémás sclerosisos betegek esetében rossz prognózissal kell számolnunk. A kardiopulmonális okok a vezető halálokok ebben a betegcsoportban. A betegség-specifikus komplikációk kiküszöbölésére tett erőfeszítések következtében a betegek mortalitási mutatói javulást tükröznek. Az epidemiológiai adatok alapján indokolt a szívbetegség jobb diagnózisát és kezelését lehetővé tevő protokollok kidolgozása.
25
dc_93_10
3 A szív érintettsége szisztémás sclerosisban: kórfolyamatok, diagnosztika
26
dc_93_10
A szisztémás sclerosis kardiopulmonális manifesztációi igen komoly, a betegség prognózisát befolyásoló szereppel bírnak. A klinikai tünetekkel járó szívérintettség igen rossz prognosztikai marker [5,17,37,38]. A modern erában végzett klinikai, követéses vizsgálatok során ez gyakori vagy a leggyakoribb haláloki tényezőként
szerepel [39].
Emellett az arrytmiák, a diasztolés és ritkábban szisztolés diszfunkció jelentősen rontja a betegek életminőségét. [40-42] A szív érintettsége ugyanakkor igen komplex jelenségkör; megjelenhet pulmonális hipertóniával (PAH) járó jobbszívfélterhelés, koronáriabetegség (ISZB), és mikrovaszkuláris diszfunkcióval (MVD) jelentkező primer myokardiális érintettség formájában. [34,35,43-45] A diagnózis felállítását gyakran nehezíti, hogy a fenti kórformák tünettana jelentős átfedéseket mutat, illetve, hogy az egyes kórformák ebben a betegcsoportban gyakran atípusos klinikai megjelenéssel járnak. A jobbszívfélkatéterezés a PAH diagnózisának bizonyítására használt, általánosan elfogadott vizsgálóeljárás. A non-invazív diagnosztika korlátoztott lehetőségei és kórkép rossz prognózisa miatt a szakmai irányelvek az SSc-s betegek rendszeres szűrését és gyanú esetén a katéteres vizsgálat elvégzését javasolják. [23] A megelőző fejezetben részletezett mortalitási sperktum változás és a beteg életkilátásainak javulása következtében az SSc-s betegek közt emelkedhet az atherosclerotikus koronáriabetegség
előfordulása.
Ez
az
sclerodermás
szívbetegség
diagnosztikus
protokolljával kapcsolatban több speciális szempont figyelembe vételét teszi indokolttá.
3.1 Ischemiás szívbetegség (ISZB), atherosclerosis A szisztémás sclerosis és az koronária atherosclerosis (ISZB) kombinációja diagnosztikus szempontból komony nehézségeket támaszt. Az angina SSc-s betegek közt az ISZB gyenge 27
dc_93_10 prediktora. A mellkasi panaszokat jelző betegek között az általános populációhoz képes fele akkora gyakorisággal mutatható ki koronáriabetegség. Egy 172 beteget magában foglaló retrospektív analízis során a típusos anginás panaszokat jelzők közt a koronária betegségt 47%-os, az atípusos panaszokat jelzők között 50%-os standardizált prevalencia arányát (SPR) találták. A nem anginás, légszomjat panaszoló betegek közt az SPR 93%-os volt, tehát ez a tünetcsoport a nem SSc-s betegek közöttihez hasonló gyakorisággal jelezte elő az ISZB jelenlétét. [34] Mivel messze ez utóbbi csoport volt a legnagyobb, a tanulmány írói arra a következtetésre jutottak, hogy az ISZB gyakorisága nem magasabb az SSc-s betegek között. A 120 SSc-s beteg átmetszeti, szisztematikus kardiológiai átvizsgálását és a kardiovaszkuláris érintettségre utaló betegeknél szisztematikusan elvégzett koronarográfia alapján, ennél magasabb gyakoriságot találtunk. (3.2.2. fejezet) A különbség oka a szívkatéterezés indikációjában keresendő, ami befolyásolhatta a vizsgálat során észlelt gyakoriságot. [14] A liberálisabb indikáció mellett, a nem típusos panaszokat mutató betegekben észlelt eltérések növelhetik az adott vizsgálatban észelelt prevalenciát. Korábbi vizsgálatok során akár tünetmentes betegek közt is észleltek koronária eltéréseket. [35]
3.1.1 Koronária szűkület mértékének megítélése A non-invazív diagnosztika korlátai miatt a koronáriák anatómiai viszonyainak tisztázására és az atherosclerotikus eltérések lokalizálására, valamint a terápiás beavatkozások tervezésére használatos diagnosztika „arany standard”-ja a szívkatéterezés során végzett szelektív koronária angiográfia. A CT diagnosztika ugrásszerű fejlődése következtében napjainkra a módszer diagnosztikus értéke megközelíti a konvencionális invazív diagnosztikáét. Azonban a CT vizsgálattal járó kontrasztanyag és sugárterhelés, a terápiás továbblépés hiánya de leginkább a vizsgálati artefaktok miatti hiányosságai miatt még nem vette át a 28
dc_93_10 szívkatéterezés helyét. A közlemúltban megjelent vizsgálatok SSc-s betegekben is tanúsítják a CT diagnosztika kivitelezhetőségét, azonban a két angiográfiás módszer összevetése túlmutat jelen munka határain. A továbbiakban a transzarteriális, szelektív angiográfiával kapcsolatos ismereteket tárgyaljuk. Az angiográfia arériás fázisa során az érlumen kontrasztanyagos kitöltése a reziduális érlumen anatómiai viszonyait teszi láthatóvá. Az atherosclerosis jellemzően nem csak egy régióban jelentkezik és az érintett plakkok a különböző helyeken, változó súlyosságú szűkületeket idéznek elő. A szűkület mértékének megítélésére az adott érszakasz hossztengelyére merőleges a szívhez viszonyított perpendikuláris és radiális síkban készült felvétel ad lehetőséget. Mivel az anatómiai viszonyok erre ritkán adnak lehetőséget, gyakorlatban megelégszünk két egymásra közel merőleges síkból készült felvétellel, ha a választott nézetben az érszakasz nem rövidül számottevően, azaz hossztengelye a választott síkra merőleges. Körülírt szűkület esetén az elváltozás hemodinamikai következményét jelentősnek tekintjük, ha a plakk előtti és utáni ép szakaszon történt referencia átmérők átlagának felénél jobban beszűkült. (>50%-os diaméter sztenózis) Ez mértani közelítés alapján megfelel az átmetszeti terület 75%-os szűkületének (Cross Sectional Area (CSA)=r2π, 75%-os area sztenózis). A mindennapi gyakorlatban a szűkület mértékének megítélése történhet vizuális becsléssel, vagy digitális kontúrfelismerő program segítségével (QCA, kvantitatív koronária angiográfia).
3.1.2 Angiográfiás áramlási paraméterek Az angiográfia során nem csak a szűkületek megléte és mértéke határozható meg, hanem az adott koszorúérben az áramlási paraméterekre is következtethetünk a koronarográfiás film elemzésével. Széles körben elterjedt a „Thrombolysis in Myocardial Infarction flow grade” (TIMI flow) alkalmazása, melyet eredendően a trombolízis sikerességének megítélésére, 29
dc_93_10 valamint a magas rizikójú posztinfarktusos, trombolizált betegek kiszűrésére használtak először. Később egyszerű alkalmazása miatt, mind az elektív diagnosztikus, valamint terápiás beavatkozások során, mind az akut esetekben alkalmazni kezdték. TIMI 0 áramlásról beszélünk, ha teljes elzáródást látunk az adott érben, vagy graftban, 3-as az érték, ha normál dinamikájú áramlás detektálható (5. táblázat). A TIMI flow meghatározás hátránya a szubjektivitás, továbbá, hogy vizuális variabilitása igen nagy, ezért ezen adatok nehezen összehasonlíthatók, klinikai vizsgálatokban nehezen alkalmazhatók, másrészt finom különbségek megítélésére nem használható, mivel nagyon kategorikus, nem egy folyamatosan változó angiogiográfiás indexet ad meg. 5. táblázat A „Thrombolysis in Myocardial Infarction flow grade” (TIMI flow) beosztás alkalmazása
TIMI FLOW GRADE FLOW 0:
nincs áramlás a koszorúérben /graftban az elzáródás után
FLOW 1:
nincs valós áramlás az érben, csak penetráció, a teljes disztális területeket nem tölti ki a kontrasztanyag a felvétel ideje alatt
FLOW 2:
áramlás látható, de parciális a perfúzió, csökkent dinamikájú áramlás az ép területekhez képest
FLOW 3:
ép áramlás
Ezen problémák kiküszöbölésére dolgozták ki a TIMI Frame Count (TFC) paramétert. A TFC tulajdonképpen a koronáriáriába befecskendezett kontrasztanyag áramlási sebességét jellemző érték. Kiszámítása során azt a tényt használjuk ki, hogy az angiográfiás felvételek adott frekvenciával történő röntgenképek (frame-ek) sorozatából áll. A TFC azon képek (frame-ek) számát jelenti, ahány képkocka alatt a kontrasztanyag eljut a koronária, vagy graft szájadékától egy meghatározott, standardizált, disztális referenciapontig. A TFC normál értékeinek meghatározásánál eredetileg 30 frame/sec képsebességet használtak. Manapság a modern digitális képrögzítésű katéteres laboratóriumokban leggyakrabban a 12.5, vagy a 30
dc_93_10 25 kép/sec sebességet használjuk, azért a normál értékeket ezen képsebességre kell konvertálni. 12,5 frame/sec esetén a korrekciós faktor 2.4, 25 frame/sec esetén 1.2. Az első képnek azt a felvételt kell venni, ahol először tölti ki a kontrasztanyag az eret a belépési kapunál, a teljes falszélességben. (5. ábra) Bal koszorúér töltés esetén, amennyiben a kulprit lézió a Cx ágban van, úgy az első frame-nek a Cx orificium telődését vesszük, hasonlóan a LAD esetében is, az anterior descendens orificiuma a mérvadó, nem a főtörzsbe való kontrasztbelépés. Utolsó képnek vesszük, ahol a kontraszt először belép a referencia pontnak megfelelő disztális ágba. Itt nem kell a teljes telődést venni, csak az első belépésnek megfelelő képkockát.
5. ábra Az első „frame” definíciója a TFC kiszámításához. Átvéve és módosítva: Gibson et al. [45] alapján
A disztális referencia ág a LAD esetében az utolsó bifurkáció (úgynevezett.: „vasvilla”, „bálna farok” vagy „macskabajusz”), mely az ér fejlettségétől függően, különböző magasságban lehet az interventrikuláris árokban. A Cx esetében a kulprit lézió elhelyezkedés alapján másés más a referencia ág, mindig a léziótól a legmesszebb lévő bifurkációs szegmentet kell figyelembe venni. Jobb koszorúérnél a posterolaterális ág első oldalága a referencia pont, mely változatos elhelyezkedést mutat. (6. ábra) Több száz ép koszorúér vizsgálatát követően
31
dc_93_10 a normál TFC étéket LAD esetében 36.2±2.6-nak, a Cx esetén 22.2±4.1-nek, RCA-nál 20.4±3.0-nak találták. (6. táblázat) Az elülső leszállóág esetében tehát jóval nagyobb normál értéket látunk, melynek oka az ér hosszabb lefutásában keresendő. Az adatok szinkronizálására vezették be a korrigált TFC értéket (cTFC), mely esetében 1,7-del kell osztani a kapott értékét (digitális képrögzítésnél 1.5 a korrekciós érték), mivel ennyivel adódott hosszabbnak a LAD esetében a TFC. Így a normál érték mindhárom fő ág esetére megközelítőleg azonos: 21.0±3.1. Összehasonlításul, egy TIMI 2 áramlást okozó kulprit lézió esetén ez az érték 57.5±23.2 volt. Graftok esetében TFCg mutató a graft szájadékától az anasztomózisig, TFCn az anasztomózistól a referencia pontig adja meg a frame számot. Természetesen a cTFC érték nem független a koszorúerek hosszától, azonban ez ebből adódó eltérések annyira elenyészőnek mutatkoznak, hogy nem befolyásolják döntően a TIMI Frame Count alkalmazhatóságát. 6. táblázat A TIMI frame count (TFC) normáltartományai különböző képgyakorisággal készült felvételek esetén (f/sec: másodpercenként készített képkockaszám)
30 f/sec LAD
CX
25 f/sec RCA
LAD
Cx
12,5 f/sec RCA
LAD
Cx
RCA
TFC
36.2±2.6 22.2± 4.1 20.4±3.0 29.7±13 21.7±7.2 17± 5.5 14.1± 5.1 10.7±3.4 8.1±2.2
cTFC
21.0±3.1
19.8±8.5
32
9.4±3.42
dc_93_10
6. ábra A TFC-hez használt referencia erek. 1. LAD referencia pontjai. A.: a szívcsúcsot el nem érő, B.: normál , C.: a csúcson hosszan átnyúló anterior descendens esetén. 2. A ramus circumflexus referencia ágai. A.: proximális, B.: középső harmadi, C.: distalis kulprit lézió esetén. D.: első OM ág, E.: második OM ág kulprit léziója esetén. 3. RCA referencia pontja a posterolaterális ág első oldalága, mely lehet a superior branch (SB), posterolateralis ágak (PL1-3), vagy az AV-csomó artéria (AV). GibsonC. M. et al. [45] alapján átdolgozva.
33
dc_93_10 3.1.3 Intrakoronáriás nyomásmérés (frakcionális áramlási rezerv FFR, koronária áramlási rezerv CFR) A koronária szűkület mértékének angiográfiás megítélése a plakkot határoló ép érszakaszhoz történő viszonyítással történik. A atherosclerosis azonban igen sok esetben nem körülírt, hanem diffúz formában jelentkezik, ami miatt ez a megítélés nehezített lehet. Különösen gyakran fordul elő, hogy az angiográfia alapján egy hosszú, tubuláris lézió, vagy egy orificiumban elhelyezkedő plakk jelentőségének megítélése kétséges. Az intrakoronáriás nyomásmérés lehetővé teszi - egy 0.014” vezetődrótnak a lézió mögötti területre juttatásával - az eltérés által okozott nyomásgrádiens direkt mérését. Mivel a frakcionális flow rezerv definíciója alapján a beszűkült érben elérhető maximális áramlás és a szűkület nélküli ér elméleti maximális áramlásának arányát fejezi ki, meghatározásához maximális mikrovaszkuláris rezisztencia-csökkenést kell elérnünk. Ezt gyógyszeres úton, intracoronariás adenozinnal vagy papaverinnel vagy vénás adenozinnal idézzük elő. Ez a szituáció gyakorlatilag a maximális fizikai terhelés gyógyszeres modellezése, amikor az arteriola tónus autoregulációja kimerül és a miokardium vérellátása teljes egészében a perfúziós nyomás függvényévé válik. Ebben a helyzetben a katéter hegyénél mért artériás nyomás (Pa) és a nyomásmérődrót által mért disztális koronária nyomás (Pd) aránya megadja, hogy a lézió milyen arányban csökkenti az elérhető maximális perfúziót. (7. ábra) 75% alatti értéket tartunk egyértelműen kórosnak, azonban a FAME vizsgálat adatai szerint biztosan negatívnak csak a 80% feletti értékek tekinthetők. A kettő közötti tartomány az FFR mérésének „szürke zónája”, ha a non-invazív vizsgálatok eredményei vagy a típusos anginás panaszok azt támogatják, e tartományban is indokolt a revaszkularizáció. [46,47]
34
dc_93_10
7. ábra Frakcionális áramlási rezerv. A miokardium perfúziója maximális hiperémia mellett a disztális koronária nyomás (Pd) és a bal pitvari nyomás (Pv) különbségével arányos. A frakcionális áramlási rezerv (FFR) azt az értéket adja meg, hogy a teoretikus maximálishoz képes milyen mértékben csökkent a lézió következtében a koronária disztális nyomás, azaz a miokardium elérhető maximális perfúziója.
Az FFR koncepciója több egyszerűsítést tartalmaz. Az artériás nyomásértékekhez képest elhanyagolhatónak veszi a jobb pitvari nyomást, valamint nem veszi figyelembe, hogy kritikus szűkület esetén a kollaterális hálózatnak köszönhetően a disztális nyomás magasabb lehet, azaz a szűkület hemodinamikai jelentőségét az FFR érték alulbecsülheti. A fentiek ellenére az FFR több klinikai vizsgálatban bizonyította, hogy használatával a valódi „ischemiás” léziók azonosíthatóak. [46,47] A nyomásmérő drót szenzora termisztorként is funkcionál. Ez lehetővé teszi a nyomásmérés mellett termodilúciós áramlásmérés végzését is. Ennek során nyugalomban majd hiperémiában
befecskendezett,
azonos
mennyiségű
fiziológiás
sóoldat,
koronária
tranzitidejének változását vetjük össze. Értéke normális esetben 4.0-6.0 között van, míg 2.0 alatti értékeket ischemiával összefüggésbe hozhatónak tartjuk.
8. ábra A koronária áramlási rezerv (CFR) a nyugalmi és a hiperémiában mért tranzitidő aránya.
A koronária áramlási paraméterek meghatározása lehetővé teszi a myokardiális rezisztencia index meghatározásával a vazoreguláció effektorának, a koronária arteriolák funkcionális állapotának megítélését. A myokardiális rezisztencia index (IMR) értékét az átlagos tranzit 35
dc_93_10 idő és a disztális koronárianyomás hányadosakét számítjuk ki, nyugalomban és gyógyszer indukálta hiperémiában. (Részletesen lsd. a 7.1.1 Fejezetben.)
3.2 A szív érintettségének invazív vizsgálata panaszos szisztémás sclerosisos betegekben A szív érintettsége szisztémás sclerosisban megjelenhet koronáriabetegség (ISZB), pulmonális hipertóniával (PAH) járó jobbszívfélterhelés és mikrovaszkuláris diszfunkció (MVD) formájában. [34,35,43-45] A diagnózis felállítását gyakran nehezíti, hogy a fenti kórformák tünettana jelentős átfedéseket mutat, illetve, hogy ebben a betegcsoportban gyakran atípusos klinikai megjelenéssel járnak. A jobbszívfélkatéterezés a PAH diagnózisának bizonyítására használt, általánosan elfogadott vizsgálóeljárás. (lsd. 4.2.3 Fejezetben) A noninvazív diagnosztika korlátoztott lehetősége és kórkép rossz prognózisa miatt a szakmai irányelvek az SSc-s betegek rendszeres szűrését és gyanú esetén a katéteres vizsgálat elvégzését javasolják. [23] Sok esetben azonban a kisvérköri nyomásviszonyok nem magyarázzák, vagy nem teljesen magyarázzák a beteg panaszait. Mivel a szívérintettség ilyen irányú megközelítésével annak gyakoriságát megadó vizsgálati adat nem állt rendelkezésre, célul tűztük ki a koronária betegség a mikrovaszkuláris diszfunkció és a pulmonális hipertónia együttes fennállásának vizsgálatát.
3.2.1 Beteganyag, módszerek Vizsgálatunkba 120 konszekutív SSc miatt gondozott beteg került bevonásra. A szisztémás sclerosis diagnózisának megállapítása a nemzetközileg elfogadott kritériumrendszer szerint történt. [48] Vizsgálatainkat előzetes betegtájékoztatás és beleegyezést követően folytattuk. Az invazív vizsgálatokból kizárásra kerültek azok, akiknél jelentősen csökkent balkamrai ejekciós frakciót (<30%) vagy súlyos billentyűbetegséget észleltünk. Szintén nem
36
dc_93_10 végeztünk további vizsgálatot azoknál akiknél súlyos tüdőfibrózis (FVC <50%) igazolódott. (Pulmonális fibrózis csoport). A résztvevő betegek egy alap fizikális vizsgálatot, EKG-t, echokardiográfiát és 6 perces séta tesztet magába foglaló kardiológiai szakvizsgálaton estek át. A tüdő érintettsége mellkasröntgen, légzésfunkciós vizsgálat és intersticiális tüdőbetegség gyanúja alapján kiválasztott betegek esetén végzett, nagyfelbontású tüdő CT (HRCT) vizsgálat alapján került megállapításra. Szívkatéteres vizsgálatot a klinikum és a vizsgálati leletek alapján pulmonális hipertónia („feltételezett PAH” csoport) és koronária betegség („feltételezett ISZB” csoport) gyanúja esetén végeztünk. A „feltételezett PAH” csoportba kerülés kritériuma a tricuspidális billentyűn mért regurgitáció sebessége >3m/s vagy 2.5-3m/s érték és egyéb okkal nem magyarázható dyspnoe jelenléte; echokardiográfiával igazolt jobb kamrai hipertrófia, dilatáció vagy D jel, vagy terhelésre jelentkező diszpnoe és légzésfunkciós vizsgálaton észlelt CO diffúziós kapacitás (DLCO) diszproporcionális csökkenése volt. (FVC/DLCO > 1.8). [23] A „feltételezett ISZB” csoportba azok a betegek kerültek akik a fizikai terhelhetőségük csökkenéséről, fizikai terhelésre jelentkező mellkasi fájdalom vagy légszomj jelentkezéséről számoltak be, ha terhelhetőségük mértéke megfelelt a NYHA II.-III. kategóriának, vagy 6 perces séta teszt alatt teljesített távolság <380m volt és nem álltak fenn a „feltételezett PAH” csoportba sorolás feltételei. A szívkatéterezés során mind a „feltételezett PAH” csoportba mind a „feltételezett ISZB” csoportba tartozóknál jobbszívfél katéterezést és intra-koronáriás nyomásméréssel kiegészített koronária angiográfiát végeztünk.
37
dc_93_10 3.2.1.1 Jobbszívfélkatéterezés A vizsgálathoz Swan-Ganz katétert pozicionáltunk az egyik fő artéria pulmonális ágba. Abban az esetben ha a nyugalmi átlagos pulmonális nyomás (mPA) 30 Hgmm alatti volt 3 perces kézisúlyzós terhelést alkalmaztunk egy egyenként 1 kg-os súlyzópárral. A nyugalmi 25 Hgmm feletti és a terhelésre kialakult 30 Hgmm feletti pulmonális átlagnyomást tekintettük kórosnak.
3.2.1.2 Koronária angiográfia A angiogrammokat digitális úton rögzítettük. (Philips Integris, Amsterdam, Hollandia) A validált koronáriabetegség kiterjedségét átfogó SYNTAX angiográfiás pontrendszert használtuk az észlelt eltérések megadásánál. [49] Az intrakoronáriás nyomásmérésekhez a koszorúérbe speciális piezoelektromos nyomásmérő drótot vezettünk (RADI Medical, Uppsala, Svédország). Nyugalmi aorta proximális (Pa) és disztális (Pd) nyomásmérést követően 3 ml fiziológiás sóoldat intrakoronáriás passage idejét mértük nyugalomban és intrakoronáriás papaverinennel (12mg) kiváltott maximális hiperémiában. A passage idő mérését mindkét szituációban 3 alkalommal végeztük el. A frakcionális áramlási rezerv (FFR) értékét a maximális hiperémiában mért proximális (Pa) és disztális (Pd) nyomás hányadosaként (Pa/Pd) számítottuk. A koronária áramlási rezerv (CFR) értékét hiperémiás és nyugalmi passageidő arányaként adtuk meg. (8. Ábra) Mikrovaszkuláris diszfunkció (MVD) jelelétét a CFR 2 alatti értéke esetén mondtuk ki, ha az FFR alapján nem volt jelen szignifikáns stenosis (FFR > 0.75) A coronária áramlási sebességet a ’Trombolízis Miokardiális Infrarktusban’ (TIMI) frame számmal adtuk meg (cTFC). A TIMI frame szám a kontrasztanyag meghatározott anatómiai sturktúrákhoz történő eljutásáig szükséges angiográfiás képszám 30 frame/sec képkészítési frekvenciára számolva (részletesen lsd. 3.1.2 Fejezet)
38
dc_93_10 3.2.1.3 Statisztikai analízis A csoportok közti összehasonlításokban chi2 és Fisher exact tesztet használtuk. A korrelációk vizsgálatát Pearson rho teszttel végeztük.
3.2.2 Eredmények A vizsgálatban 120 beteg vett részt. A betegcsoport klinikai jellemzőit a 7. és 8.sz. táblázatban foglaltuk össze.
7. táblázat A vizsgálatba került 120 szisztémás sclerosisos beteg klinikai jellemzői
Kor (év) Nem (férfi:nő) Követési idő (hónap) Betegségtartam (év) LcSSc:DcSSc SSc Betegség Aktivitási Index HAQ-DI Hipertonia Diabetes mellitus Hypercholesterinaemia 2 BMI (kg/m ) Panaszok: Dyspnoe, légszomj NYHA funkcionális státusz Mellkasi fájdalom Anasarca és/vagy nycturia Szédülés Ájulás Palpitáció 6-perces seta teszt Klinikai manifesztáció, anamnézis Raynaud szindróma Subkután calcinosis Myositis Módosított Rodnan bőr pontszám Abnormalális Shirmer‘s teszt Pericarditis Veseérintettség Nyelőcső érintettség Interstitialis tüdőérintettség
Teljes betegcsoport (n=120) 55.5±12.8 14:106 53.3±45.1 10.9±8.5 81:39 2.6±1.9 1.0±0.7 52 (43.3%) 3 (2.5%) 8 (6.7%) 25.2±4.8
feltételezett PAH (n=20)
feltételezett ISZB (n=10)
62.7±9.6* 3:17 41.0±39.6 13.3±9.1 16:4 2.5±1.8 1.0±0.7 13 (65.0%)* 2 (10.0%)* 1 (5.0%) 25.7±5.3
53.3±12.0 1:9 67.1±40.9 11.1±5.2 6:4 3.8±2.8 1.1±0.6 5 (50.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 26.3±4.2
Nem katéterezett betegek (n=90) 54.2±13.0 10:80 54.4±46.5 10.3±8.6 59:31 2.5±1.8 1.0±0.8 34 (37.8%)* 1 (1.1%) 7 (7.8%) 24.9±4.7
71 (59.2%) 1.7±0.7 38 (31.7%) 50 (41.7%) 32 (26.7%) 11 (9.2%) 59 (49.2%) 359.2±74.4
19 (95.0%)** 2.2±0.4* 8 (40.0%) 11 (55.0%) 7 (35.0%) 2 (10.0%) 8 (40.0%) 323.0±53.9*
7 (70.0%) 2.0±0.5 5 (50.0%) 6 (60.0%) 3 (33.3%) 1 (10.0%) 7 (70.0%) 349.2±68.0
45 (50.0%)** 1.6±0.7** 25 (27.8%) 33 (36.7%) 22 (24.4%) 8 (8.8%) 44 (48.9%) 368.3±76.9*
117 (97.5%) 18 (15.0%) 6 (5.0%) 4.1±5.1 39 (32.5%) 3 (2.5%) 2 (1.7%) 63 (52.9%) 78 (65.0%)
19 (95.0%) 4 (20.0%) 1 (5.0%) 4.8±6.2 8 (47.1%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 9 (50.0%) 12 (60.0%)
10 (100.0%) 1 (10.0%) 1 (11.1%) 3.4±4.4 3 (33.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (20.0%) 8 (80.0%)
88 (97.8%) 13 (14.4%) 4 (4.4%) 4.0±4.9 28 (31.1%) 3 (3.3%) 2 (2.2%) 47 (52.2%) 58 (64.4%)
Rövidítések: PAH: pulmonális hipertónia, ISZB: ischemiás szívbetegség, lcSSc: limitált kután szisztémás sclerosis, dcSSC: diffúz kután szisztémás sclerosis, SSc: szisztémás sclerosis, SSc Betegség Aktivitási Index [50] HAQ-DI: ‘Health assessment questionnaire’ korlátozottsági index [51] , BMI: body mass index, NYHA: New York Heart Association, *: p<0.05 **p<0.001
39
dc_93_10 8. táblázat A vizsgálatba került 120 szisztémás sclerosisos beteg klinikai jellemzői, pulmonális kivizsgálási és echokardiográfiás jellemzői Teljes feltételezett feltételezett Nem katéterezett betegcsoport PAH (n=20) ISZB (n=10) betegek (n=90) (n=120) Antitestek: Anti-centromer antitest 24 (20%) 6 (30.0%) 2 (20.0%) 16 (17.8%) 43 (35.8%) Anti Scl-70 antitest 5 (25.0%) 3 (30.0%) 35 (38.9%) Vérvételi eredmények: Vvt süllyedés (mm/h) 24.6±19.5 28.5±20.0 20.8±19.5 24.2±19.5 10.4±15.4 hsCRP (mg/l) (norm.: <5mg/l) 9.6±10.6 11.9±15.2 10.4±16.4 126.9±12.5 hemoglobin (g/l) (norm.:120127.9±11.7 130.8±13.7 126.2±12.6 170g/l) 339.3±81.2 laktát-dehydrogenáz (U/l) 341.8±108.3 339.8±68.6 338.7±76.8 (norm.:<450 U/l) 83.8±63.1 kreatinin (µmol/l) (norm.: 4481.8±26.5 73.6±12.0 85.4±71.7 80 µmol/l) Gyógyszeres kezelés: Cyclophosphamid 24 (21.7%) 3 (15.0%) 3 (30.0%) 18 (20.0%) 23 (19.2%) Alacsony dózisú corticosteroid 4 (20.0%) 2 (20.0%) 17 (18.9%) 116 (96.7%) Pentoxyphillin 19 (95.0%) 9 (90.0%) 88 (97.8%) Ca-csatorna blockoló 15 (75.0%) 9 (90.0%) 54 (60.0%)* 78 (65.0%) ACE gátló 7 (35.0%) 5 (50.0%) 36 (40.0%) 48 (40.0%) Spironolacton 10 (50.0%) 8 (80.0%)* 24 (26.7%)* 42 (35.0%) H2 blockoló és/vagy proton16 (80.0%) 8 (80.0%) 77 (85.6%) 101 (84.2%) pumpa inhibitor Pulmonális státusz: Pleuritis (az anamnézisben) 5 (4.2%) 0 (0.0%) 1 (10.0%) 4 (4.4%) 8 (6.7%) Pulmonális fibrózis (MRtg, 2 (11.1%) 1 (10.0%) 6 (6.7%) 75 (62.5%) diffúz) 11 (55.0%) 8 (80.0%) 56 (62.2%) 18 (15.0%) Pulmonális fibrózis (HRCT) 2 (10.0%) 3 (30.0%) 13 (14.4%) 96.2±19.3 Pulmonális fibrózis (HRCT 94.7±15.4 92.5±20.5 97.0±20.0 63.5±17.8 diffúz) 55.1±18.8 60.5±16.8 65.7±17.2* 78.0±17.8 Erőltetett vital kapacitás (FVC) 71.6±27.1* 78.9±10.4 79.4±15.6 CO diffúziós kapacitás (DLCO) 1.6±0.6 alveoláris volumenre 2.1±1.2* 1.6±0.2 1.5±0.4* számított DLCO (DLCO/VA) FVC/DLCO Echokardiográfia Ejekciós frakció 61.2±6.4 62.0±6.8 60.8±3.8 61.3±6.9 95 (79.2%) Diasztolés funkciózavar 20 (100.0%)* 9 (90.0%) 66 (73.3%)* 30.8±6.2 Számított RV szisztolés 38.8±7.6** 32.1±6.8 29.9±5.1* nyomás (mmHg) Rövidítések PAH: pulmonális artériás hipertónia, ISZB: ischemiás szívbetegség, hsCRP: nagyérzékenységű C-reactív protein, ACE: angiotenzin konvertáz enzim, HRCT: nagyfelbontású tüdő CT, RV: jobb kamra, *: p<0.05 **p<0.001 A cyclophosphamid kezelést átlagosan 1000mg/havi dózisú legalább 12 hónapig tartó kezelés, a steroid kezelést alacsony vagy középdózisú 12 hónapig tartó kezelésként definiáltuk.
40
dc_93_10 A kardiovaszkuláris rizikófaktorok tekintetében a hipertónia és a diabetesz gyakoribb volt a „feltételezett PAH” csoportban, míg a hipercholesterinémia, a férfi nem és az obezitás egyenlően oszlott meg a csoportok közt. A laboratóriumi eredmények tekintetétben sem találtunk jelentős különbséget. 30 betegnél végeztünk szívkatéteres vizsgálatot. Összeségében 20 esetben „feltételezett PAH” további 10 esetben „feltételezett ISZB” volt az invazív vizsgálat indikációja. 2 esetben észleltünk súlyos pulmonális fibrózist. A vizsgálat alapján a 120 SSc beteg közt a PAH gyakorisága 11.6% (14/120), az igazolt koronária szűkület előfordulása 12.5% (15/120) a jelentősen csökkent koronária áramlási rezervé 8.3% (10/120) volt. Nyolc esetben ép koronáriákat, ép pulmonális nyomásértékeket és megtartott koronária funkciót észleltünk. Az észlelt kóros eltérések jelentős átfedéseket mutattak. (9. ábra) A „feltételezett PAH” csoportból 12 , a „feltételezett ISZB” csoportból 2 betegnél igazoltunk PAH-ot. A koronária angiográfia pozitív volt a „feltételezett PAH” csoportban 9 betegnél. Jelentősen csökkent koronária rezerv kapacitást észleltünk a hét betegnél
„feltételezett PAH” csoportban
és három
betegnél
„feltételezett ISZB”
csoportban. (9. Ábra)
B
A
9. ábra A katéterezésre került 30 szisztémás sclerosisos beteg vizsgálati eredményei. A: A vizsgálati eredmények a non-invazív vizsgálatok alapján “Feltételezett PAH” és a “Feltételezett ISZB” csoportban. B: Jelentős átfedéseket tapasztaltunk a pulmonális keringésben valamint a mikro és
41
dc_93_10 makrovaszkuláris koronária keringésben észlelt eltérések közt. Rövidítések PAH: pulmonális artériás hipertónia, ISZB: ischemiás szívbetegség, MVD: mikrovaszkuláris diszfunkció
Szignifikáns korrelációt észleltünk a koronária áramlási sebesség és a koronária áramlási rezerv értékei közt. Ennek alapján a magasabb CRF értékű betegek esetében lassabb nyugalmi áramlási értékeket mértünk (p<0.01, r2 = 0.24). (9. táblázat) A tizenöt beteg közül akik közt koronária léziókat észleltünk, nyolc esetben végeztünk revaszkularizációs beavatkozást (1 esetben koronária bypass műtét, 7 esetben koronária intervenció stent implantációval). A revaszkularizációs eljárást követő kontroll vizsgálatok a fizikai teljesítőképesség javulását demonstrálták. (10. ábra)
10. ábra A koronária revaszkularizáció hatása a betegek fizikai teljesítőképességére és az echokardiográfiás paraméterekre. A pontok a kiindulási értékek átlagához képest számtott százalékos értéket reprezentálják. A fehér körök a kiindulási a szürke körök a beavatkozás utáni 30. napon végzett kontroll vizsgálaton észlelt értékeket jelölik. A beavatkozás hatására javult a 6 perces séta teszt eredménye (6-MWT, p<0.001) és csökkent a Borg dyspnoe index mértéke (p<0.05). A bal kamrai ejekciós frakció (EF) és az E/A értékek alapján a szisztolés és diasztolés balkamra funkcióban a két időpont közt nem történt szignifikáns változás.
42
dc_93_10
9. táblázat A 30 kombinált jobb és balszívfélkatéterezésen átesett szisztémás sclerosisos beteg vizsgálati eredményei Teljes Pulmonális Koronária Mikrovaszkubetegcsoport hipertónia (PAH) stenosis (ISZB) láris (n=120) (n=14) (n=15) diszfunkció (MVD) (n=10) Kor (év) 59.5±11.2 62.4±12.1 62.6±10.7 * 61.2±13.6 Echokardiográfia Ejekciós frakció 60.8±3.4 60.1±3.6 60.6±3.4 60.4±3.5 191.6±36.5 Bal kamrai izomtömeg (LVM) 199.8±25.8 197.9±32.9 184.7±43.8 1.0±0.3 E/A 0.9±0.3 0.9±0.3 0.9±0.2 Légzésfunkció FVC DLCO DLCO/VA
93.9±17.0 56.9±18.0 74.0±23.0
101.4±12.7* 48.9±13.2* 64.5±19.7*
97.4±15.5 55.9±17.4 70.1±19.4
99,4±12.3 53.6±22.3 63.5±22.7
HRCT (22 vizsgálat a 30 beteg közt) Bazális fibrózis Diffúz fibrózis Lépesméztüdő
18 (60.0%) 5 (16.7%) 3 (10.0%)
8 (57.1%) 1 (7.1%) 1 (7.1%)
8 (53.3%) 3 (20.0%) 1 (6.7%)
6 (60.0%) 2 (20.0%) 0 (0%)
144.7±24.7 76.4±13.9 81.2±16.2 12.5±4.2
154.3±23.3* 77.1±15.5 81.6±15.4 13.0±4.3
145.9±27.7 75.0±15.3 82.7±16.9 13.3±4.3
146.6±28.6 72.2±19.5 83.2±12.6 11.8±4.6
5.1±1.1 152.0±103.0
5.0±0.9 214.6±110.4**
5.1±1.3 151.2±114.5
5.0±0.9 207.5±112.5*
1516.4±459.8
1478.6±535.5
1528.6±386.8
1538.6±560.4
8 (26.7%) 18 (60.0%) 15 (50.0%) 1 (3.3%) 7 (23.3%) 1 (3.3%) 6 (20.0%) 2 (6.7%) 19 (63.3%) 6.8±11.3
3 (21.4%) 11 (76.9%) 9 (64.3%) 0 (0%) 3 (21.4%) 0 (0%) 4 (28.6%) 0 (0%) 8 (57.2%) 6.0±5.5
8 (53.3%)** 15 (100%)*** 15 (100%)*** 1 (6.7%) 7 (46.7%)** 1 (6.7%) 3 (20.0%) 1 (6.7%) 9 (60.0%) 13.7±12,9***
2 (20.0%) 7 (70.0%) 6 (60.0%) 0 (0%) 3 (30.0%) 1 (10.0%) 1 (10.0%) 2 (20.0%) 8 (80.0%) 6.0±6.4
Nyugalmi hemodinamika Szisztolés nyomás (Hgmm) Diasztolés nyomás (Hgmm) Frekvencia (1/min) Pulmonális kapilláris éknyomás (Hgmm) Perctérfogat (l/min) Pulmonális vaszkuláris rezisztencia (dynes*sec/cm5) Szisztémás vaszkuláris rezisztencia (dynes*sec/cm5) Angiográfiás eltérések Kalcifikáció Plakkok Stenosis Elzáródás Diffúz sclerosis Aneurysma Meglassult koronária áramlás Bridge Hinge SYNTAX score (A)
43
dc_93_10 Koronária áramlási sebesség (B) Ramus interventricularis anterior Ramus circumflexus Arteria coronaria dextra Átlagos TIMI frame szám Koronária áramlási rezerv (CFR)
29.1±14.8
25.7±13.8
25.6±11.8
19.5±9.7**
21.4±10.6 17.8±14.4 23.2±10.9
22.5±12.7 18.7±10.7 22.3±10.5
19.7±11.3 17.1±11.3 22.0±9.0
16.3±5.0* 13.4±9.2 16.4±4.7*
2.7±1.1
2.6±1.3
2.6±1.2
1.5±0.3***
Rövidítések, megjegyzések: (A) SYNTAX score, A koronária eltérések kiterjedtségét leíró validált átfogó pontszámrendszer [49] (B) A koronária áramlási sebesség a meghatozása a TIMI (thrombolysis in myocardial infarction) frame szám módszerrel történt. Részletes leírását a 3.1.2 fejezetben adtuk meg. E/A: a korai (E) és késői (A) transzmitrális áramlási sebességek hányadosa, FVC: erőltetett kilégzési vitálkapacitás, DLCO: CO diffúziós kapacitás, DLCO/VA: alveoláris térfogatra számított CO diffúziós kapacitás, *: p<0.05, **: p<0.01, ***: p<0.0001
3.2.3 Megbeszélés Vizsgálatunk során demonstráltuk, hogy szisztémás sclerosisos betegekben a koronária betegség kombinációban jelenhet meg a pulmonális hipertóniával, illetve annak megjelenését imitálhatja. A csökkent fizikai terhelhetőség és terhelésre jelentkező dyspnoe panaszai miatt vizsgált SSc-s betegek esetében a PAH és az ISZB gyakori átfedését észleltük. A vizsgálatunkban észlelt PAH gyakoriság hasonló volt a korábbi vizsgálatokban találtakkal. Ez számos vizsgálat alapján átlagaként 16%-os ra tehető (4.9-38%) [22,23] Érdekes módon a non-invazív vizsgálatok során pulmonális hipertóniára utaló eltéréseket mutató betegek közt a PAH és az ISZB összevethető gyakorisággal jelentkezett. Az ischemiás betegség gyanúját mutató betegek közt is megjelent - kevésbé prominens formában - ez az átfedés. „Tiszta” PAH; koronáriabetegség nélkül csak a betegek 10%-ában volt észlelhető. Eredményeink azt sugallják, hogy a jelenlegi szűrő módszerek nem ideálisak az SSc-s betegek közt az ISZB és a PAH közti differenciálásra. Ennek alapján az invazívabb, a koronária anatómiát tisztázó megközelítés indokolt az SSc szívérintettség megfelelő karakterizálására.
44
dc_93_10 A mérsékelt pulmonális fibrózis gyakorisága egyenletes volt a csoportok közt, alátámasztva azokat a korábbi megfigyeléseket melyek szerint a vaszkuláris és intersticiális tüdőérintettség egymástól független progressziót mutat. [27] A koronáriák vizsgálatának a katéteres protokolba történő felvétele jelentősen csökkentette a „negatív” vizsgálatok számát. Ugyanakkor a kardiopulmonális érintettségre utaló panaszok magyarázatát kiterjedtebb vizsgálati stratégiánkkal sem tudtuk a betegek szembetűnően magas arányában azonosítani: 8/30 esetben sem kardiolpulmonális érintettség, sem súlyos pulmonális fibrózis nem volt kimutatható. Vizsgálatunkban a koronária áramlási sebesség kvantifikálását TIMI frame szám (TFC) módszerével végeztük. A meglassult koronáriaáramlás és a csökkent CFR lehetséges jele egy mikrovaszkuláris károsodás talaján kialakult mikrovaszkuláris anginának. [44,52,53] A csökkent CFR-t az primer myokardiális érintettségésvel kapcsolatos mikrovaszkuláris diszfunkció (MVD) következményének tartjuk. Vizsgálataink alapján ez a funkcionális beszűkültség nem jellemző általánosan minden SSc-s betegre. A kohortunkban egy beteg esetében sem észleltünk abnormálisan magas TFC-vel járó meglassult koronária áramlást. Az SSc-s betegek közt a CFR és a TFC közti viszony ellentétes irányú volt a mikrovaszkuláris anginában észleltekkel; a lassabb nyugalmi áramlás esetén jó koronária rezervkapaciást észleltünk. Ennek alapján a szisztémás sclerosis primer myokardiális érintettégében más mechanizmusok játszhatnak szerepet. Korábbi vizsgálatok a myokardiális érintettség esetén alkalmazott vazodilatátor kezelés rövid távú hatékonyságát igazolták. Ez feltehetően elsősorban a megtartott koronária vazodilatációs készségű betegcsoportban lehet hatékony. Az ischemiás szívbetegség, átmetszeti vizsgálatunk alapján gyakori a kardiovaszkuláris tünettanú szisztémás sclerosisos betegcsoportban és előfordulása jelentős átfedést mutat a pulmonális hipertóniával. Morphológiai és fiziológiai vizsgálat alapján kiválasztott betegek 45
dc_93_10 esetén végzett koronária revaszkularizáció javítja a betegek panaszait és fizikai teljesítőképességét. Az ISZB igazolására szolgáló szűrési protokoll és a koronária betegség kizárására végzett koronária anatómiát tisztázó vizsgálatok végzése indokolt ebben a betegcsoportban.
46
dc_93_10
4 Pulmonális hipertónia, cor pulmonale
47
dc_93_10 4.1 A szisztémás autoimmun kórképekhez társuló pulmonális hipertónia kimutatása Egészségesekben a pulmonális artériás középnyomás értéke 12-16 Hgmm, ami a perctérfogat széles értékei mellett viszonylag kevéssé változik. Ennek oka, hogy normális esetben a nyomás emelkedése e területen vazodilatációt okoz, ami az alveolusok jobb perfuziójával, illetve új tüdőterületek a keringésbe történő bekapcsolódásával biztosítja a megnövekedett
igénynek
megfelelő
megnövekedése
vagy
átáramló
az
oxigéntranszfert. vérmennyiség
A
extrém
vaszkuláris
rezisztencia
fokozódása
pulmonális
hipertóniához vezet. [54] A pulmonális hipertenzió egy, a kisvérköri nyomás tartós emelkedésével járó állapot, melynek hátterében számos ok állhat. Kialakulhat krónikus intrinsic tüdőbetegségek, a bal szívfél emelkedett töltőnyomása, illetve trombembóliás események következményeként. A fentiektől elkülönítjük az ún. pulmonális artériás hipertóniát, ahol a nyugalmi pulmonális artériás nyomás emelkedés a tüdő vaszkuláris ellenállásának megnövekedése következtében alakul ki.
4.1.1 WHO PAH beosztás Pulmonális hipertenzió (PH) WHO beosztásának (11. táblázat) első csoportja a pulmonális artériás hipertónia, a második csoport a pulmonális vénás hipertenzió, ami kardiológiai betegségek talaján alakul ki, és messze a legnagyobb csoportja a pulmonális hipertenziós betegeknek. Harmadik csoportba soroljuk a pulmonális eredetű hipertenziókat, melyek a COPD és az intersticiális tüdőbetegségek kapcsán alakulnak ki. A negyedik csoportba tartozik a trombembóliás betegségek következtében kialakuló PH. Pulmonális artériás hipertóniában (PAH) megkülönböztetünk idiopátiás vagy familiáris formát, kötőszöveti betegségekhez társuló másodlagos pulmonális artériás hipertóniát, 48
dc_93_10 krónikus máj- vagy veleszületett szívbetegséghez társuló PAH-ot, valamint vírus és toxikus hatás következtében kialakuló PAH-ot. Az ebbe a csoportba tartozó betegségek kórok tekintetében igen heterogen csoportot jelentenek, azonban ha vaszkuláris, molekuláris szinten nézzük ezeket a betegségeket, a hisztopatologiai és biokémiai jellemzőik igen hasonlóak. Terápiás válaszkészségük is hasonló. 10. táblázat A pulmonális hipertenzió felosztása (a WHO 2003-as velencei szimpóziuma alapján)
•
•
•
•
Pulmonális artériás hipertónia – Idiopathiás PAH (IPAH) – Familiáris PAH – Más betegségekkel ill. gyógyszerhatással kapcsolatos PAH: • Kötőszöveti betegségek • HIV • Portalis hipertónia • Anorexigén szedése (fenfluramin) • Veleszületett szívbetegségek – PPHN (újszülöttkori idiopátiás pulmonalis hipertónia) – PAH venula/kapilláris érintettséggel (PVOD) PH bal szívfél betegséggel – Pitvari, illetve kamrai érintettség – Valvularis érintettség PH tüdőbetegségekkel/hipoxiával – COPD – Interstitiális tüdőbetegségek – Alvási apnoe szindróma – Fejlődési zavarok Krónikus trombotikus és/vagy embóliás betegségek melletti PH – Proximális tüdőartériák trombembóliás obstrukciója – Disztális tüdőartériák trombembóliás obstrukciója – Nem-trombotikus tüdőembolizáció
A 2008-ban Dana Point-ban tartott konszenzus konferencia a 2003-as ún. „velencei” klasszifikáció alapelveit megtartotta, belefoglalva az időközben felmerült ismereteket. [55] A 11. táblázat a Dana Pointban elfogadott 5 nagy etiológiai és patomechanizmust figyelembe vevő klasszifikációt mutatja be, kiemelve a főbb változásokat a velencei beosztáshoz képest.
49
dc_93_10
11. táblázat A pulmonális hipertónia beosztásának Dana Point-i módosítása (a WHO velencei beosztásához képest javasolt módosítások kiemelve) [55]
1 Pulmonalis artériás hipertónia (PAH) 1.1 Idiopátiás PAH 1.2 Örökletes 1.2.1 BMPR2 1.2.2 ALK1, endoglin (örökletes hemorrhágiás telangiektáziával vagy annélkül) 1.2.3 Ismeretlen 1.3 Gyógyszer vagy toxin indukálta 1.4 Egyéb betegséghez kapcsolódó 1.4.1 Kötőszöveti betegséggel kapcsolatos 1.4.2 HIV fertőzéshez kapcsolt 1.4.3 Portális hipertenzióhoz kapcsolt 1.4.4 Veleszületett szívbetegséghez kapcsolódó 1.4.5 Schistosomiasishoz kapcsolódó 1.4.6 Krónikus hemolítikus anémiához kapcsolódó 1.5 Újszülöttek perzisztáló pulmonális hipertóniája 1' Pulmonális veno-okkluzív betegség és/vagy pulmonális kapilláris hemangiomatózis 2 Balszívfél betegség következtében kialakuló pulmonális hipertenzió 2.1 Szisztolés diszfunkció 2.2 Diasztolés diszfunkció 2.3 Billentyűbetegség 3 Tüdőbetegségek és/vagy hipoxia következtében kialakuló pulmonális hipertenzió 3.1 COPD 3.2 Intersticialis tüdőbetegség 3.3 Egyéb restriktív vagy obstruktív jellegű tüdőbetegségek 3.4 Alvási apnoe 3.5 Alveoláris hipoventillációs zavarok 3.6 Krónikus nagy magasság expozíció 3.7 Fejlődési rendellenességek 4 Krónikus trombembóliás pulmonális hipertenzió (CTEPH) 5 Ismeretlen multifaktoriális mechanizmusú pulmonális hipertenzió 5.1 Hematológiai megbetegedések: myeloproliferatív betegségek, splenectomia 5.2 Szisztémás betegségek: szarkoidózis, pulmonális Langerhans sejt hisztiocitózis: lymphangioleiomyomatosis, neurofibromatosis, vaszkulitisz 5.3 Anyagcserebetegségek: glikogén tárolási betegség, Gaucher-kór, pajzsmirigybetegségek 5.4 Egyéb: tumoros obstrukció, fibrotizáló mediasztinitisz, krónikus dializált veseelégtelenség
50
dc_93_10 Az idiopátiás PAH súlyos, de igen ritka betegség, melynek hátterében semmiféle kiváltó ok nem mutatható ki. A pulmonális nyomás emelkedése, és a tüdő vaszkuláris ellenállásának hátterében pulmonális artériás vazokonstrikció, vaszkuláris remodelling és trombotikus mechanizmusok játszódnak le, melyek eredőjeként a jobbszívfél terhelésének növekedése, illetve annak elégtelensége miatt a beteg halála alakul ki. Incidenciája 1-2/ millió. A nők mintegy kétszer gyakrabban érintettek. A betegség rendszerint fiatal korban jelentkezik (nőknél 20-30 év, férfiaknál 30-40 év). A familiáris forma hátterében genetikai okok feltételezhetők (BMPR2 gén mutáció), de a betegség kialakulásában környezeti hatások is szerepet játszanak [56]. Az idiopátiás pulmonális artériás hipertóniával összevethető létszámot képviselnek az autoimmun kórképekhez társuló PAH-os betegek. Előfordulása a szisztémás sclerosis esetében 7 és 20% közé tehető. A kötőszöveti betegségekhez társuló PAH prognózisa a modern terápiás lehetőségek ellenére rosszabb mint a idiopátiás formáé. Az idiopátiás PAH esetében a diagnózis utáni várható élettartam 2,8 év, kezelés nélkül. A kötőszöveti betegségekhez társuló PAH-ban szenvedő betegek életkilátásai ennél rosszabbak, míg a kongenitalis szívbetegségek mellett a legjobbak kilátások, leglassúbb a progresszió. Az pulmonális hipertónia (PAH) korai diagnosztizálása fontos feladat, mert az időben elkezdett kezeléssel a folyamat megállítható, a cor pulmonale kialakulása megelőzhető, vagy legalábbis a progresszió lassítható. Ezért különös jelentősége van, egy non-invazív szűrőmódszereken alapuló, vizsgálati-követési stratégia kialakításának, ami a fokozott kockázatú betegek kiválasztására koncentrál. A jelenlegi terápiás irányelvek alapján, mivel a korábban felfedezett betegség esetén jobb prognózissal számolhatunk, a szisztémás sclerosisos betegek rendszeres, évenkénti, echokardiográfiás kontrolljának elvégzése javasolt. [23] 51
dc_93_10 Az utóbbi évtizedben a vazodilatátor terápia széleskörű elterjedése nagymértékben javította a PAH-os betegek életkilátásait. Bár hosszútávú statisztikák még nem ismertek, valószínű, hogy a megfelelően kezelt betegek átlagos túlélése a 10 évet is meghaladhatja. [57] Fontos szem előtt tartanunk, hogy a PAH nem az egyetlen lehetséges oka az emelkedett pulmonális nyomás kialakulásának ebben a betegcsoportban. A pulmonális fibrózis következtében az alveolusok perfúziós és ventillációs viszonyának zavarai a tüdő betegségekhez hasonló hipoxiás mechanizmussal a pulmonális nyomás emelkedéséhez vezethetnek. Emellett a szintén gyakran észlelhető diasztolés diszfunkció valamint a primer myocardiális érintettség következtében az emelkedett balszívfél töltőnyomásemelkedés mechanizmusával kialakuló pulmonális hipertenzió is gyakori. Az EUSTAR-MYOCARDIUM vizsgálat esetkontrollos fázisába került 385 SSc-s beteg közül 114 esetben észleltünk 40 Hgmm feletti pulmonális szisztolés nyomást, azonban csak a 34 esetben volt pulmonális artériás hipertónia fennállása jobbszívfélkatéterezés során bizonyítható. [32](Részletesen lsd a 6.1.3 Fejezetben.) Az intersticiális tüdőbetegséggel járó és az attól függetlenül jelentkező PAH lefolyása különböző. [27] Szisztémás sclerosis esetében akár 10-30%-os érintettségről is beszélhetünk a szűrési stratégiák függvényében. Nem differenciált kollagenózis miatt kezelt betegekben 10-20%ban, míg szisztémás lupus erythematosus esetén 5-10%-ban fordul elő PAH. Nem kizárható azonban pulmonális nyomásemelkedés más autoimmun kórképekben (rheumatoid arthritis, dermatomyositis, Sjögren syndroma) sem. [58,59]PAH-ra nagy kockázatú csoportok esetében (scleroderma, familiáris PAH) évente echokardiográfia elvégzése javasolt, szűrés céljából. [23,56,60]
52
dc_93_10 4.1.2 PAH definició A pulmonális artériás hipertóniaként a nyugalmi pulmonális artériás középnyomás 25 Hgmm fölé történő tartós emelkedését határozunk meg, abban az esetben, ha a pulmonális kapilláris éknyomás nem emelkedik 15 Hgmm fölé. Terhelés mellett a 30 Hgmm fölötti történő átlagos pulmonális nyomást tartjuk kórosnak. Bár a PAH-ot a pulmonális középnyomás emelkedéseként definiáljuk, a kórállapot - ezt célozza a definíció éknyomásra vonatkozó kitétele is - a pulmonális vaszkuláris rezisztencia emelkedéseként kell felfognunk. A pulmonális vaszkuláris ellenállás emelkedésének három mechanizmusa ismert, ezek mind szerepet játszhatnak a PAH kialakulásában. [61] (12. táblázat) 12. táblázat A pulmonális ellenállás növekedéséért felelős főbb tényezők
1. Abnormális vazokonstrikció: endotél funkció csökkenés + media proliferáció ami ismételten fokozott vazokonstrikciót alakít ki. 2. A vaszkuláris struktúra változása, remodelling, neomuszkularizáció, valamint plexiform léziók kialakulása. 3. In-situ trombózis
Ennek alapján kórosnak tartjuk a pulmonális éknyomás normál <15 Hgmm értéke mellett a 25 Hgmm-t meghaladó pulmomális artériás középnyomást, míg a 20-25 Hgmm-es értéket emelkedettnek, de nem egyértelműen kórosnak definiáljuk. A pulmonális artériás hipertóniások közt nagy számban reprezentált SSc betegcsoportban a nyugalmi pulmonális középnyomás értéke azonban félrevezető lehet. A nyomásterheléstől merevvé váló jobb kamra ugyanis előterhelés-érzékenyé válik, és a betegek sok esetben, folyadékbevitelük megszorításával, exsiccálják magukat, hogy dyspnoes panaszaikat enyhítsék. Ez a mechanizmus lehetővé teszi, hogy a pulmonális rezisztencia akár igen magas értékei mellett a perctérfogat csökkenése árán normális, vagy csak minimálisan emelkedett pulmonális nyomásértékekkel járjon. A rezisztenciaértékek tekintetében a 3 Wood egység (>240 dyn*s*cm-5) feletti értekeket tekintjük kórosnak.
53
dc_93_10 4.2 Diagnosztika A PAH diagnosztikája multidiszciplináris összefogást megkövetelő feladat, mely elsősorban kizárásos alapon történik. Különösen fontos a magasabb rizikócsoportba tartozó betegek, így a kötőszöveti betegségek közül elsősorban a scleroderma spektrumba tartozó kórképekben szenvedők, [60] valamint a familiáris halmozódás miatt a PAH-os betegek családtagjainak szisztematikus vizsgálata. [23,62]
4.2.1 Tünettan A PAH tünettana nem specifikus, elsősorban a csökkent fizikai teljesítőképesség, fizikai terhelésre jelentkező fulladás az, ami a betegek nagy többségében jelentkezik. Jellemző, hogy a kezdeti panaszokat a beteg, illetve az orvosa bagatellizálja, „valószínűleg asztmás lesz”, „azt mondják, hogy kicsit kezdek elhízni és nem mozgok eleget”. A kezdetben terhelésre, majd egyre inkább nyugalomban is jelentkező légszomj a betegek 60%-ában, míg anginaszerű mellkasi fájdalom, esetleg syncope az előrehaladott esetek 40%-ában fordul elő. [63] A fentiek általában ahhoz vezetnek, hogy a betegség diagnózisa csak kb. két évvel az első tünetek jelentkezése után születik meg. A jellemző fizikális eltérések is inkább késői stádiumban válnak észlelhetővé, a kórkép viszonylagos ritkasága miatt ezek felismeréséhez sokszor hiányzik a gyakorlat is. Normálisan a nagyobb nyomással záródó aortabillentyű hangja hangosabb, mint a pulmonális billentyű záródási hangja. A pulmonális nyomás emelkedésének következményeként a pulmonális II. hang kifejezettebbé, ékelté válik. Ezzel párhuzamosan, ahogy a mellkasfalhoz legközelebb fekvő szív struktúra, a jobb kamra hipertrófizálódik, ami a sternum megemelkedését kifejezettebbé teszi. A fentiek mellett korai ejekciós klikk alakul ki a pulmonális billentyű nyitásának hirtelen megtörése miatt, valamint szisztolés ejekciós zörej jelenik meg a turbulens áramlás miatt. A betegség későbbi, előrehaladottabb fázisában a tricuspidalis
54
dc_93_10 regurgitáció zöreje, pangásos jelek, ill. jobb szívfél által provokált extra szívhangok (jobb kamrai S4 és S3 galopp) jelennek meg. Ebben a stádiumban általában már észlelhetők a jobb szívfél elégtelenség egyéb jelei is, az oedema és az ascites. A szív és a tüdő figyelmes vizsgálata (szívzörejek a bal szívfél régiójában, kóros légzési hangok) első lépést jelenthet az alapbetegség tisztázásában is. Ebben a stádiumban az EKG jobb kamrai és pitvari terhelés jellegzetes jeleit mutatja, ami PAH-ra természetesen nem specifikus. [23]
4.2.2 Echokardiográfia A PAH non-invazív diagnosztikájának kulcsa az echokardiográfiás vizsgálat, melynek során a tricuspidalis billentyűn fiziológiásan, ill. kórosan jelentkező trikuszpidális inszufficiencia sebességéből indirekt módon következtetve nyílik lehetőség a jobb kamrai szisztolés nyomás mérésére. A Dopplerrel mért sebességéből a módosított Benoulli egyenlet alapján (Jobb kamrai szisztolés nyomás= 4v2 + jobb pitvari nyomás) számítjuk a jobb kamrai nyomást úgy, hogy a töltőnyomás értékét vagy az echokardiográfiás laboratórium által használt állandóval (5-10 Hgmm) vagy a vena cava inferior és/vagy a jugularis pulzus vizsgálata alapján következtetett értékkel helyettesítjük. [64,65] A kapott érték akkor tükrözi a valós pulmonális nyomást, ha a pulmonális billentyű stenosisa kizárható. Emellett az echokardiográfia lehetővé teszi számos, PAH-hoz hasonló tünettanú kórállapot, így a bal kamra diszfunkció, billentyű betegségek, kardiomyopathiák kizárását illetve információt szolgáltat esetleges szívfejlődési zavarokról. [66] (13.táblázat) A jobb szívfél állapotának felmérésében az echokardiográfiás vizsgálat nagy gyakorlatot igényel, a szokványos echokardiográfiás paraméterek mellett a jobb kamra funkcionális állapotának elemzésére van szükség. A vizsgálattal kapcsolatban fontos tudnunk azt, hogy a pulmonális keringés állapotáról kettős indirekt következtetés alapján nyújt információt. Gyakorlott vizsgáló centrumokban is – bár a vizsgálat által számított jobb kamrai szisztolés nyomás jó (R: 55
dc_93_10 0,5-0,9) korrelációt mutat az invazív módon mért pulmonális nyomásértékekkel, azonban ez egyénenként igen nagy eltérést mutathat, valamint míg a normális nyomásérték tartományokban a korreláció jó, ill. elfogadható tartományban van, ez a kóros pulmonális keringési állapotokban jelentősen romlik, ezért az álpozitív és az álnegatív vizsgálat lehetőségére egyaránt gondolnunk kell. [23,67] 13. táblázat A pulmonális artériás hipertónia kivizsgálása során vizsgált fontosabb echokardiográfiás paraméterek
1. Jobb szívfél állapota Számított jobb kamrai szisztolés nyomás Jobb pitvari méretek Jobb kamra méretek és funkció (Tei index), jobb kamra hipertrófia, D-jel Pulmonális artéria dilatáció 2. Bal szívfél betegségei Mitrális inszufficiencia / stenosis Bal kamra funkció (ejekciós frakció, diasztolés funkció) 3. Perikardiális folyadék
A betegség korai fázisában a jobb szívfél tágulata, illetve a jobb kamra hipertrófiája nem szembetűnő. Nehézséget okoz, hogy a jobb kamra funkciójának megítélésére a bal kamránál használatos vizsgálómódszerek nem igazán megfelelőek. Pulmonális hipertóniás betegek esetében a jobb kamra funkciójának megítélésére és a változások követésére javasolható például a Tei index [68], a RVFAC [69] valamint a tricuspidális anuluson végzett szöveti Doppler (TDI) vizsgálat. [70]
4.2.3 Jobbszívfél katéterezés
4.2.3.1 Nyugalmi hemodinamika A non-invazív mérések bizonytalansága és a diagnózis korai felállításának előnyei miatt az ajánlások egyre liberálisabbak a jobbszívfél katéterezés szükségességének megítélésében. Magas rizikójú (például sclerodermás) betegcsoportban abban az esetben, ha a beteg 56
dc_93_10 légszomjat panaszol már akkor is indokoltnak tartják az invazív vizsgálat elvégzését, ha a trikuszpidális inszufficiencia sebessége 2,5-3 m/s között van. [22] Mivel a non-invazív vizsgálatok a PAH tekintetében csak indirekt eredményekkel szolgálnak, a diagnózis igazolására jobbszívfél katéterezés elvégzése szükséges. Az invazív, időigényes, 20-45 percig tartó, sugár- és esetenként kontrasztanyag terheléssel járó vizsgálat a precíz pulmonális artériás nyomásmérés mellett lehetővé teszi a pulmonális éknyomás meghatározását, ezzel a bal szívfél betegségeinek következtében kialakuló másodlagos PH kizárását. A perctérfogat, ill. perctérfogat index mérése segítséget nyújt a transzpulmonális grádiens és pulmonális vaszkuláris rezisztencia meghatározásához. A jobb pitvari nyomás mérése a jobb szívfél funkcionális jellemzését, míg az oxigén szaturációs profil meghatározása az intrakardiális shunt kizárását teszi lehetővé. A vizsgálatot centrális vénás (v. jugularis, v. femoralis, v. subclavia) behatolást követően a jobb szívfélen keresztül a pulmonális
keringésbe
vezetett
ballonos
Swan-Ganz
katéterrel
végezzük.
A
nyomásregisztráció mellett termodilúciós perctérfogat-meghatározás történik. A vizsgálati eredményekből a rezisztenciaértékek kiszámítását a 14. táblázat ismerteti.
57
dc_93_10
14. táblázat A jobbszívfél katéterezés során mért illetve a keringés állapotát jellemző számított értékek. Az ellenállások számított értékeit megadhatjuk Wood egységben (WU) ami a higanymilliméterben mért nyomásértékek és a termodilúciós perctérfogat l/min-ben megadott értékének hányadosa, vagy SI mértékegységben (váltószám 79,9) Rövidítések: mPA: pulmonális középnyomás, PCWP: pulmonális éknyomás, CO: perctérfogat, mAo: sziszémás átlagvérnyomás, AR: jobb pitvari nyomás
Transzpulmonális grádiens (TPG) = mPA-PCWP
Pulmonális vaszkuláris rezisztencia (PVR) = (mPA-PCWP)/CO normál: 1 Hgmm/l/perc (Wood Unit - WU) normál: 20- 130 dyne* cm-5/sec.
Teljes pulmonális rezisztencia (TPR) = mPA/CO normál: 100-300 dyne*cm-5/sec.
Szisztémás vaszkuláris rezisztencia (SVR) = (mAo-AR)/CO normál: 700-1600 dyne* cm-5/sec.
4.2.3.2 Terheléses jobbszívfélkatéterezés A már nyugalomban emelkedett pulmonális középnyomás mögött a tüdő mikrokeringésének már jórészt visszafordíthatatlan károsodása áll. A PAH rossz prognózisa miatt megkíséreljük a kialakulása szempontjából magas rizikójú betegeket már a betegség korábbi fázisában kiszűrni. [23] Terhelés hatására a keringő vér perctérfogata jelentősen növekedik. Ennek a megnövekedett perctérfogatnak a kielégítéséhez nagyobb áramlás, következésképpen magasabb nyomásértékek szükségesek. A perctérfogat emelkedésével a bal kamrai töltőnyomás normális esetben is emelkedik. Ez az emelkedett nyomás áttevődve a pulmonális keringésre, ott vazodilatációt okoz, aminek a fiziológiai célja az alveolusok vaszkularizációjának javítása, és ezáltal a megnövekedett igénynek megfelelő emelkedett 58
dc_93_10 oxigén transzfer biztosítása. Így összességében a pulmonális vaszkuláris rezisztencia normális esetben terhelésre csökken, következményesen a pulmonális középnyomás vagy normális marad, vagy a bal pitvari töltőnyomás emelkedésével proporcionálisan emelkedik. A PAH mechanizmusánál említettük azt a kóros vazokonstrikciós hajlamot, amely a betegek egy részében terheléses vizsgálat során mutatható ki. Így PAH-os betegeknél a terhelés során a nem megfelelő vazodilatáció, ill. a kóros vazokonstrikció következményeképpen a pulmonális vaszkuláris rezisztencia és pulmonális artériás nyomás kóros emelkedése alakul ki (latens vagy terhelés-indukálta pulmonális hypertónia). Elsősorban szisztémás sclerosisos betegek esetében vannak adatok arra, hogy normális nyugalmi mPA mellett gyakran terhelés indukálta pulmonális hipertónia áll a csökkent terhelhetőség hátterében. Az esetek egy részében a beteg állapota hónapok-évek alatt progrediál, és manifeszt PAH alakulhat ki [71,72] Hasonlóan a nyugalmi mérésekhez, a terhelésre kialakuló változások vizsgálatára is kiterjedten alkalmazzák az echokardiográfiát, azonban ez a már korábban említett vizsgálati nehézségeket tovább fokozza. Terheléses vizsgálatot az invazív nyomásmérés során is alkalmazunk. Erre vena jugularis behatolás esetén fekvőkerékpáros terhelés nyújt lehetőséget, míg vena femoralisból történt jobbszívfél katéterezés esetén kézisúlyzós terhelést végzünk. Vazodilatátor teszt Amennyiben emelkedett nyugalmi pulmonális nyomást észlelünk, a gyógyszeres kezelés meghatározása céljából fontos ezen állapot reverzibilitásának vizsgálata, ezért vazodilatátor tesztet végzünk. Az ennek során alkalmazott gyógyszer centrumonként változhat, lehet intravénás epoprostenol, iv. adenosin (50-140 µg/tskg/perc), inhalált iloprost vagy nitrogenoxid, nitroprussid natrium (25-100 µg/perc). A vazodilatátor tesztet pozitívnak
59
dc_93_10 tekintjük abban az esetben, ha a pulmonális átlagnyomás legalább 10 Hgmm-rel csökken vagy 40 Hgmm alá süllyed, miközben a perctérfogat változatlan marad vagy emelkedik. [54]
4.3 Terápiás lehetőségek Jelenleg nincs elérhető kuratív terápiánk a pulmonális hipertóniára. A kórkép kialakulásában szerepet játszó mechanizmusok specifikus terápiája azonban a pulmonális hipertóniás betegek jobb életkilásását és jobb életminőségét biztosító terápiás lehetőségekhez vezetett. Az idiopátiás PAH terápiájában a jobb szívfél elégtelenség alapterápiája (digitalis, diuretikum, oxigén mellett) mellett a patomechanizmusnál említett in-situ trombózis lehetősége miatt antikoagulálás alkalmazása javasolt. Mivel a jobb szívfél működése alapvetően preloadfüggő, óvakodni kell a túlzott vízhajtástól, mivel az a perctérfogat további csökkenését eredményezheti. Az autoimmun kórképekhez kapcsolódó PAH esetén a krónikus antikoagulálás hasznosságára nincsenek egyértelmű adatok, bevezetése az adott egyén vérzéskockázatának (szisztémás sclerosis: reflux oesophagitis, „görögdinnye” gyomor) felmérését követően egyéni megfontolás alapján javasolt. Az lupushoz és a myositishez ritkán társuló PAH javulhat az immunszuppresszív kezelésre. [73] Ezzel szemben a szisztémás sclerosisos betegek közt akár 20%-ban megjelenő PAH immunszuppresszióra nem reagál, a betegek életkilátásait az idiopátiás PAH-al összevetve is jelentősen rontja. A vazodilatátor tesztre reszponder esetekben kalciumcsatorna-blokkolók adása javasolt, azonban sok esetben késői kalciumcsatorna-blokkoló non-reszponzió jelentkezhet. Valódi reszponderről csak akkor beszélhetünk, ha hónapok után is kedvező a kezelés hatása (klinikailag és hemodinamikailag) és nem szükséges egyéb terápia bevezetése. Az irodalmi adatok szerint csupán az idiopáthiás PAH-os betegek kevesebb mint 7 %-a reszponder hosszú távon is, míg az autoimmun betegséghez társuló PAH-nál ez az arány még alacsonyabb. [74]
60
dc_93_10 A PAH speciális, modern terápia emellett vasodilatátor típusú gyógyszerek alkalmazását foglalja magába, alapvetően három csoportot: -
prosztanoidokat (epoprostenol [75], treprostinil [76], iloprost , beraprost)
-
endothelin antagonistákat [77] (bosentan , sitaxentan, agrisentan, ambrisentan)
-
valamint PDE-5 gátlókat [78] (sildenafil, [79] tadalafil ).
A betegek gondozása nagy betegszámmal és tapasztalattal rendelkező centrumokban kell, hogy történjen. A vazodilatátor kezelésének eredményességét klinikai – echokardiográfia, 6 perces sétateszt, nátriuretikus peptid szint – vizsgálatok mellett ismételt szívkatéteres vizsgálattal kell igazolni, ill. követni. [23,54] Azonban a betegség rossz prognózisára való tekintettel eredménynek számít az is, ha a beteg terhelhetősége, illetve életminősége javul, stagnáló nyomásértékek mellett. A fenti gyógyszerelés mellett az idiopátiás és autoimmun betegségekkel társuló másodlagos PAH túlélésében jelentős javulást tudtunk elérni. A jelenleg folyó klinikai vizsgálatok a korai (NYHA I-II. stádium) és kombinációs kezelés további előnyeit célozzák feltárni. [77] Az optimális gyógyszeres kezelésre nem kielégítően reagáló betegek esetében tüdő, esetleg szív-tüdő transzplantáció javasolt. Sürgős esetben, palliatív beavatkozásként pitvari septostomia is szóba jön. WHO beosztás szerinti második (pulmonális vénás hipertónia) és harmadik (alveoláris hipoxia által kiváltott pulmonális hipertónia) csoportba tartozó kórképek esetében a definitív terápiát elsősorban az alapbetegség kezelése jelenti. Az obstructív alvási apnoe szindróma CPAP kezelése például a következményes pulmonális hipertónia jelentős javulásához vezethet. [80] Mivel a pulmonális vénás hipertónia lényegében a pangásos bal szívfél elégtelenség szinonimája, ennek megfelelően vízhajtó, beta-receptor blockoló, ACE-gátló kezelés javasolt, 61
dc_93_10 illetve szóba jön a háttérben álló kórkép sebészi megoldása is. Ez leggyakrabban aorta ill. mitrális műbillentyű beültetést (sz.e. mitrális billentyű plasztikát) jelent. A jelenlegi ajánlások szerint pulmonális vénás hipertónia esetében speciális vazodilatátor terápia nem indokolt, mivel a kórkép patomechanizmusa alapvetően más, mint PAH-ban. Ugyanakkor kisszámú, válogatott betegben (pl. szívtranszplantációra várók) a vazodilatátor terápia hatékonyságáról számoltak be. [81-83]
4.4 Szöveti Doppler echokardiográfia a PAH korai diagnosztikájában Az echokardiográfiás vizsgálat a pulmális hipertónia kivizsgálásának alapvető eleme. A tricuspidális regurgitáció megítélése mellett a vizsgálat lehetővé teszi számos a 4.2.2 fejezetben részletezett eltérés vizsgálatát, differenciáldiagnosztikai szempontból szóba jöhető kórkép azonosítását és kizárását. A fentiek mellett a jobbszívfél nyomásterhelés becslésén túl a jobb kamrai átépülés és diszfunkció karakterizálására is alkalmas. Az echocardiográfia egyik új lehetősége a myokardium mozgásának mérésén alapuló szöveti Doppler technika, mely korábban nem elérhető kinetikai karakterizálást tesz lehetővé. Ennek az ígéretes vizsgálati módszernek még nem megfelelően tisztázottak a klinikai alkalmazási lehetőségei. Lindqvist és munkatársai szisztémás sclerosisos betegekben végzett szöveti Doppler vizsgálataik során a tricuspidális regurgitáció alapján normális pulmonális nyomás mellett is gyakran észlelték elsősorban a kora diasztolés jobb kamrai diszfunkció jelenségét. [84] Huez és munkatársai 25 konszekutív szisztémás sclerosisos és 13 korra illesztett kontrollszemélyen folytatott non-invazív vizsgálatok eredményeképpen az izolált jobb kamrai diasztolés diszfunkciót stress –indukálta (látens) PAH-al hozták összefüggésbe. [85] Mindkét vizsgálat, bár alátámasztotta a szöveti Doppler vizsgálatok alkalmazhatóságát ebben a kérdéskörben
62
dc_93_10 komoly hiányosságokat mutatott a kisvérköri keringési paraméterek meghatározásának hiánya miatt. Célul tűztük ki annak vizsgálatát, hogy a jobb kamrai funkció szöveti Doppler echokardiográfiás paraméterei kapcsolatba hozhatóak-e a terheléses jobbszívfél katéterezés során észlelt kisvérköri keringési viszonyokkal.
4.4.1 Beteganyag és módszerek 43 beteg jobbszívfél-katéterezési eredményét és echocardiográfiás jellemzőit vetettük össze. Az echocardiográfiás mérések normál populációban történő meghatározására egy 15 egészségesből álló kontrollcsoportot hoztunk létre. A vizsgálatban résztvevők átlagos életkora 54±8 év volt. 48 nő és 10 férfi került vizsgálatra. A 43 szisztémás autoimmun betegség miatt gondozott beteg közül 2 SLE, 38 szisztémás sclerosis, 2 kevert kötőszöveti betegség (MTCD), egy dermato-polymyositis miatt állt gondozás alatt. Az autoimmun betegek pulmonális hipertenzió gyanúja miatt, konszekutív módon kerültek kardiológiai szakvizsgálatra
referálásra.
Pitvarfibrilláció
és
súlyos
mitrális
vagy
trikuszpidális
inszufficienciájú betegeket kizártuk a vizsgálatból. A vizsgálatok elvégzésére helyi etikai bizottsági engedély és a résztvevők előzetes informálást követő írásos beleegyezését követően került sor. Az echokardiográfiás vizsgálatok Aloka ProSoud 5500 készüléken történtek (Aloka Co. Ltd, Tokyo, Japán). A balkamrai ejekciós frakció meghatározása Simpson módszerrel történt. A jobb kamrai végdiasztolés átmérőt paraszternális hossztengelyi nézetből, M-mód méréssel határoztuk meg. A transzmitrális áramlást csúcsi négyüregű nézetből mértük. A kora diasztolés csúcs (E) sebesség került meghatározásra. A szisztolés pulmonális artériás nyomást a tricuspidális regurgitáció sebességéből a módosított Bernoulli egyenlettel számított nyomás és a becsült átlagos jobb pitvari nyomás összegeként számítottuk. A myokardiális szisztolés, korai (E’) és 63
dc_93_10 késődiasztolés sebességeket csúcsi négyüregi nézetből a mitrális és tricuspidális anulus laterális szélén mért szöveti Doppler jelből adtuk meg. A fentiekből mitrális E/E’ értékét számítottunk. A méréseket kilégzésvégi helyzetben 3 konszekutív szívciklus során adtuk meg, és az értékeket átlagoltuk. Mindegyik autoimmun beteg jobbszívfélkatéterezésen esett át. A vizsgálathoz Swan-Ganz katétert pozicionáltunk az egyik fő artéria pulmonális ágba. Abban az esetben ha a nyugalmi átlagos pulmonális nyomás (mPA) 30 Hgmm alatti volt, 3 perces kézisúlyzós terhelést alkalmaztunk egy egyenként 1 kg-os súlyzópárral. A nyugalmi és a terhelés csúcsán mért pulmonális átlagnyomás került rögzítésre.
4.4.2 Statisztikai módszerek A csoportok közti különbséget ANOVA módszerrel vizsgáltuk. Post hoc tesztet végeztünk Scheffe módszere szerint. A nem parametrikus adatokat chi2 teszttel vettettük össze. p<0.05 alatti értéket tekintettünk szignifikánsnak.
4.4.3 Eredmények 13 autoimmun beteg esetében észleltünk nyugalomban 25 Hgmm feletti nyomást (átlagosan: 37.9 ± 10.9 Hgmm)(nyugalmi PAH csoport). Hat esetben a normális nyugalmi, átlagosan: 22.8 ± 1.7 Hgmm) nyomás mellett a terhelés során mért átlagos pulmonális nyomás kóros, 30Hgmm fölé történő emelkedését észleltük (átlagosan: 39.8 ± 6.3 Hgmm)(terheléses PAH csoport). 24 esetben normális nyomásviszonyokat észleltünk (PAH nélküli csoport). A 15. táblázat a három betegcsoport és az egészséges kontrollcsoport klinikai adatait és echokardiográfiás mérési eredményeit foglalja össze.
64
dc_93_10
15. táblázat A vizsgálatba került autoimmun betegek és a egészséges kontrollcsoport jellemzői és echokardiográfiás paraméterei Autoimmun betegek Kontrollcsoport PAH nélkül Terheléses Nyugalmi PAH p-érték PAH Betegszám 15 24 3 13 Kor (év) 50±6 54±7 57±9 55±8 NS BSA (m2) 1.74±0.15 1.76±0.16 1.76±0.15 1.71±0.26 NS Férfi/nő Bal kamrai EF (%) Mitralis E/E’
3/12 63.5±2.3**
3/21 61.2±3.3
0/6 63.3±2.7
4/9 59.0±3.7
NS <0.01
5.9±1.3
7.1±2.4
8.8±1.9
8.5±4.4
NS
RV átmérő 27.9±2.5*** 31.8±4.1** 29.7±3.7* 38.4±8.2 <0.001 (mm) Becsült PASP 24.6±2.4*** 30.0±7.0*** 31.5±4.2** 52.7±18.7 0.001 (Hgmm) Tricuspidális S 13.9±2.6** 13.1±2.7 12.1±2.1 10.6±2.4 0.01 cm/s Tricuspidális 11.0±1.7 9.7±2.3 8.3±2.2# 8.4±1.1# 0.01 E’ cm/s Tricuspidális 13.4±3.0 13.7±2.8 12.9±2.4 12.0±3.6 NS A’ cm/s PAH: pulmonális artériás hipertónia; BSA: testfelszín; EF: ejekciós frakció; E: korai diasztolés sebesség; E’: myokardiális korai diasztolés sebesség; RV: jobb kamra; PASP: echokardiográfiával becsült pulmonális artériás szisztolés nyomás; S: myokardiális szisztolés sebesség; A’: myokardiális késődiasztolés sebesség. *: p<0.05 versus nyugalmi PAH; #: p<0.05 versus kontroll; **: p<0.01 versus nyugalmi PAH PAH; ***: p<0.001 versus nyugalmi PAH.
A kor és nembeli eloszlás és a testfelszín értékek nem különböztek a csoportok közt. A nyugalmi PAH csoport bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) értékei alacsonyabbak voltak, mint az egészséges kontrollcsoportéi, de ez a számszerű különbség klinikailag irreleváns mértékű. Nem tudtunk a mitrális E/E’ értékekben különbséget kimutatni a csoportok közt. A jobb kamra átmérő jelentősen nagyobb volt a nyugalmi PAH csoportban, összevetve a másik három csoporttal. A terheléses PAH csoport betegei közt csak diasztolés, a nyugalmi PAH csoport betegei közt a jobb kamra longitudinális funkció szisztolés és diasztolés zavarát is ki tudtuk mutatni. 65
dc_93_10 4.4.4 Megbeszélés A PAH automimmun betegségek esetén súlyos, potenciálisan életet veszélyeztető szövődmény. Első sorban szisztémás sclerosisban de SLE-ben, MTCD-ben és kisebb mértékben rheumatoid arthritisben, polymyositisben és primer Sjögren szindrómában is kell megjelenésével számolnunk. Jelen ismereteink szerint a pulmonális nyomásemelkedéshez és a jobb kamrai diszfunkcióhoz vezető mechanizmusok rokonok ezekben a kórképekben. [55] A trikuszpidális gyűrűn mért sebességek meghatározása a jobb kamrai funkció mérésének elfogadott módja. [70] A hossztengelyi funkció, mely a szubendokardiális rostok által irányított a legesendőbb az átmeneti vagy tartós nyomásterhelésre pulmonális hipertóniás betegekben. Eredményeink azt sugallják, hogy a jobb kamrai izolált diasztolés diszfunkció a stress-indukálta pulmonális hipertónia jele lehet. Ezzel szemben a szisztolés és diasztolés funkció kombinált zavarát találtuk nyugalomban is emelkedett pulmonális nyomás mellett. Ez utóbbi észlelésünk összhangban van, Ruan és Nagueh vizsgálati eredményeivel, melyeket idiopátiás PAH-ban szenvedő betegek vizsgálata során nyertek. [86] Az emelkedett pulmonális nyomás azonban, az autoimmun betegek esetében, a jobb kamrai diszfunkció csak egyik lehetséges oka. A myokardiális mikrocirkuláció zavara és a primer myokardiális károsodásra jellemző interstitiális fibrózis szintén a szubendokardiális rostok funkciójának károsodásához vezethet. [87] Ugyanakkor eredményeink alapján a szöveti Doppler echokardiográfiás vizsgálat egy ígéretes, új módszernek tűnik a normális non-invazív pulmonális nyomású betegekben a stress-indukálta pulmonális hipertónia kizárására.
66
dc_93_10
5 Primer myokardiális érintettség (SScMI), mikrovaszkuláris diszfunkció (MVD) A szisztémás sclerosis primer myokardiális érintettségét (SScMI) kontraktilis funkció károsodása, vezetési zavarok és arrythmiák jelentkezése jellemzi. Az SScMI kiváltásában ischemiás mechanizmusokat feltételezünk, ami részben magyarázza az ISZB-hez hasonló tünettanát, azonban az ischemiához vezető mechanizmusok nem kellő mértékben feltártak. [88] A myokardiális ischemia jelenlétét SSc-s betegekben több korábbi vizsgálat alátámasztja. Szívizom scintigráfiás vizsgálatokkal mind reverzibilis mind irreverzibilis károsodás igazolható volt. Vazodilatátor kezelés hatására ezek az eltérések javulását demonstrálták. [53,89-91] Egyre gyűlik azoknak az vizsgálatoknak a száma amelyek alapján feltételezhetjük a myokardiális fibrózishoz kapcsolódó strukturális myokardiális károsodás és az abnormáis myokardiális perfúzió zavara kapcsán kialakult, fokális ischemia kapcsolatát. [92] A szív MR vizsgálatokkal azonosíthatóvá váltak azok a késői kontrasztanyag halmozást (late enhancement, LE) mutató területek amelyek megfelelhetnek a korábban az SSc-s betegek autopsziája során gyakran észlelt fibrotikus területeknek. [5,92-94] A fibrózis anatómiai elhelyezkedése azonban nem mutat egyértelmű kapcsolatot a koronária anatómiával annak ellenére, hogy a koronária betegség relatíve gyakori a kardiális panaszcsoport miatt vizsgált SSc-s betegek közt. [14] Egy nemrégiben megjelent vizsgálat az SSc betegekben közt 66%-ban talált myokardiális fibrózist. Az LE léziók gyakrabban voltak kimutathatóak azokban, akiknek az anamnézisében hosszabb ideje fennálló Raynaud szindróma szerepelt. Ez a vizsgálat nem talált különbséget a limitált és diffúz alcsoport tekintetében. [94] 67
dc_93_10
6 Az EUSTAR MYOCARDIUM vizsgálat
68
dc_93_10 A kardiális érintettség számos diagnosztikai nehézséget vet fel, mivel jelenleg nem rendelkezünk sem általánosan elfogadott definícióval, sem a kardiopulmonális érintettség ebben a kórképben észlelhető sokféleségét figyelembe vevő diagnosztikus kritérium rendszerrel. [95-97]Amellett, hogy megállapítása sok szempontból nehézségekbe ütközik, a klinikailag megjelenő, tüneteket okozó kardiális érintettség igen rossz prognózissal jár. [4,5,98,99] Míg az SSc általános prognózisa javuló tendenciát mutat az elmúlt évtizedekben a kardiális érintettséggel kapcsolatos halálozás stagnálni látszik. [99] Tanulmányunk célja a bal kamra funkció csökkenés prevalenciájának meghatározása és a standard echokardiográfiával meghatározott csökkent ejekciós frakcióhoz társuló faktorok meghatározása volt. Az EUSTAR (The Scleroderma Trials And Research) regiszter az Európai Reumatológus liga (European League Against Rheumatism (EULAR) által finanszírozott az ESCCA (Standing Committee for International Studies Including Clinical Trials) felügyelete alatt működő kutatási program. [100] Az adatbázisban szereplő betegeknél kíséreltük meghatározni a csökkent szisztolés funkció gyakoriságát. A vizsgálat második fázisában esetkontroll vizsgálat segítségével többszörös regressziós modellben a csökkent szisztolés funkcióhoz asszociált faktorokat vizsgáltuk.
6.1.1 Módszerek Az EULAR – EUSTAR MYOCARDIUM vizsgálat egy két fázisból álló az EUSTAR regiszterbe felvett betegeken végzett adatgyűjtési program. [32] A regiszter felépítését és a benne rögzítésre került minimális esszenciális adatkészlet (MEDS) leírását egy korábbi közleményben részletesen publikálták. [100] Röviden; 2004-óta, 150 közreműködő centrum konszekutív módon vette fel betegeit egy specifikus adatbázisba, melyet 2008
69
dc_93_10 áprilisában zártak le. A regiszter demográfiai adatokat, klasszifikációs kritériumokat és a SScs betegek részletes klinikai, kivizsgálási adatai rögzíti. A klinikai adatok részletesen kitérnek a bőrkiterjedtség szerinti alcsoportbeosztásra, a betegségtartamra, az autoantitest vizsgálatok és az akut fázis proteinek meghatározására, a betegség aktivitás, a digitális ulceráció, a renális, izom, gasztrointesztinális, pulmonális és kardiális érintettséggel kapcsolatos eredményekre. Atherosclerotikus rizikófaktorokkal és a gyógyszeres kezeléssel kapcsolatos adatok ezzel szemben nem kerültek rögzítésre. A csökkent ejekciós frakció határértékeként a Simpson módszerrel meghatározott <55% illetve <50%-os érték szerepelt, figyelembe véve a résztvevő centrum echokardiográfiás laboratóriumában alkalmazott határértéket. Az alapadatok az EUSTAR centrumban történő első megjelenés adatai alapján kerültek rögzítésre. A vizsgálat második, 18 hónapos fázisában az EUSTAR adatbázisba csökkent ejekciós frakciójú beteget felvett centrumok kerültek megkeresésre, hogy a csökkent LVEF-ű betegeknél végezzenek ismételt állapotfelmérést, illetve 1:2 arányban képezzenek a normál ejekciós frakciójú betegek adataiból kontrollcsoportot. A kontrollcsoportba kerülő betegeknek a csökkent LVEF-ű betegekkel szimultán kellett az adatbázisba kerülni, és a betegségtartamnak meg kellett egyeznie (±1 év). Az adatgyűjtésben az EUSTAR regiszter elemei mellett, az atherosclerotikus rizikófaktorok, részletes légzésfunkciós vizsgálatok, és gyógyszerelési adatokat gyűjtöttünk. Ez utóbbi magába foglalta a 3 hónapot meghaladó corticosteroid, calcium csatorna blokkoló (CCB) és endothelin receptor antagonista kezelést. Angiotensin-konvertáz enzim inhibitor (ACE gátló) kezelést abban az esetben rögzítettük ha alkalmazása megelőzte a balkamrai diszfunkció igazolását. Pulmonális artériás hipertónia gyanúja esetén a nyomásemelkedés mértékének meghatározására (átlagos pulmonális artériás nyomás (mPA >25Hgmm) és annak prekapilláris voltának igazolására jobbszívfél70
dc_93_10 katéterezés
végzését
feltételeztük.
Myositis
jelenlétét
klinikai
tünetek
(myalgia
izomgyengeséggel vagy anélkül) és egyéb lehetséges magyarázat nélkül észlelt creatinphosphokinase (CK) emelkedés esetén fogadtuk el. Minden az adatgyűjtésben résztvevő beteg előzetes informálást követően beleegyezését adta a vizsgálat elvégzésébe. A protokollt a résztvevő centrumok megfelelő helyi etikai bizottságai véleményezték és hagyták jóvá.
6.1.2 Statisztikai analízisek A vizsgálat adatait a folyamatos változók esetében átlag ± szórás a kategórikus változók esetében, mint szám (százalékos érték) szerepeltetjük. Első lépésként a csökkent LVEF gyakoriságát vizsgáltuk az EUSTAR regiszterben. A csökkent LVEF-hez társuló egyéb potenciális faktorok azonosítása érdekében a normál és a csökkent LVEF-ű betegek adatait hasonlítottuk össze. Folyamatos változók esetén Student t próbát, gyakoriság esetén chi2 tesztet használtunk. Logisztikai regressziós modellt alkalmaztunk a jellemzőkkel járó, a csökkent LVEF rizikóját megadó esélyhányados (odds ratio, OR) és ennek 95%-os megbízhatósági tartományának (95% confidence interval (CI)) meghatározására. 0.05 alatti p értéket tekintettünk szignifikánsnak, azonban a többszörös tesztek miatt a 0.01 és 0.05 közötti p-értékek óvatossággal kezelendőek. A csökkent LVEF független rizikófaktorainak meghatározására az egyváltozós tesztben p<0.10 értékű változókat egy lépésenként feltételesen szűkített, többszörös regressziós analízis modellben vizsgáltuk. Hasonló protokollt használtunk a vizsgálat második, esetkontrollos fázisában nyert adatoknál. Az analíziseket STATA® statistikai software, 9.2-es verziójával végeztük. (StataCorp LP, College Station, TX).
71
dc_93_10 6.1.3 Eredmények 2008 áprilisáig 7283 került az adatbázisba bevonásra. 209 esetben a bal kamra funkcióra vonatkozó adatok hiányoztak ezért az analízist 7073 beteg adatai alapján (átlagéletkor 56±14év, 981(13.9%) férfi) tudtuk elvégezni. 383 betegnél került csökkent ejekciós frakció megállapításra ami 5.4%-os prevalenciának felel meg. A 16. táblázatban részleteztük a csökkent és normál ejekciós frakciójú betegek klinikai adatait.
72
dc_93_10
16. táblázat Csökkent és normál bal kamrai ejekciós frakciójú (LVEF) betegek klinikai jellemzői az EUSTAR adatbázisban Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) p érték Csökkent Normal (n=383) (n=6690) Kor (év) 61.3 (13.4) 56.1 (13.7) 0.001 Nem (nő/férfi %) 23/77 13/87 0.001 Betegségtartam (év) 12.0 (9.7) 9.6 (7.8) 0.001 Bőrfolyamat 47.5 32.0 0.001 kiterjedtsége (diffúz %) Dörzszörej (%) 19.2 10.8 0.001 Synovitis (%) 23.3 16.2 0.001 Raynaud syndroma 96.9 95.4 0.181 (%) Digitalis ulceráció (%) 52.4 30.5 0.001 Izomgyengeség (%) 47.9 25.9 0.001 Pulmonaris fibrózis 56.9 35.5 0.001 (mellkas Rtg) (%) Emelkedett szisztolés 50.7 18.7 0.001 PAP (%) Palpitatio (%) 48.9 23.1 0.001 Vezetési zavar EKG (%) 33.3 9.1 0.001 Renalis krízis (%) 8.2 1.9 0.001 Pozitív antinuclearis 92.4 91.9 0.736 antitest (%) Pozitív 37.5 32.1 0.030 antitopoisomerase-1 antitest (%) Pozitív anticentromer 25.7 34.5 0.001 antitest (%) Emelkedett creatin11.4 8.0 0.019 phosphokinase (CK) (%) Emelkedett akut fázis 50.0 29.4 0.001 reaktáns (%) Proteinuria (%) 15.3 5.45 0.001 Aktív betegség (az 51.1 29.1 0.001 európai score alapján) (%) Rövidítések: PAP: pulmonaris artériás nyomás
A 17. táblázatban a csökkent balkamra funkcióval előforduló faktorokkal kapcsolatos esélyhányadosokat (odds ratio) tüntettük fel. Kiemelendő, hogy a diffúz bőrérintettségű, 73
dc_93_10 digitális ulcusos férfiak (203 eset 2.8%) esetében különösen nagy volt a csökkent balkamrafunkció gyakorisága (OR 3.2; 95% CI 2.1 - 4.9) 17. táblázat A csökkent bal kamra funkcióhoz kapcsolódó faktorok Egyszeres változós analízis Többszörös változós analízis OR (95% CI) p érték OR (95% CI) p érték Kor 1.02 (1.04 - 10.2) 0.001 1.03 (1.02 - 1.04) 0.001 Férfi nem 2.0 (1.6 - 2.6) 0.001 1.98 (1.46 - 2.68) 0.001 Betegség tartam 1.04 (1.02 - 1.05) 0.001 1.03 (1.02 - 1.04) 0.001 (év) Diffúz kután 1.92 (1.56 - 2.36) 0.001 1.38 (1.06 - 1.81) 0.018 alcsoport Dörzszörej 1.96 (1.50 - 2.55) 0.001 NS Synovitis 1.57 (1.23 - 2.01) 0.003 NS Digitális fekélyek 2.51 (2.03 - 3.01) 0.001 2.05 (1.59 - 2.64) 0.001 Izomgyengeség 2.62 (2.13 - 3.24) 0.001 1.86 (1.44 - 2.39) 0.001 Pulmonális fibrózis 2.39 (1.94 - 2.95) 0.001 1.33 (1.02 - 1.72) 0.034 Renális krízis 4.70 (3.12 - 7.01) 0.001 3.60 (2.14 - 6.07) 0.001 Pozitív 1.27 (1.02 - 1.58) 0.030 NS antitopoisomerase1 antitest Pozitív 0.66 (0.52 - 0.83) 0.001 NS anticentromer antitest Emelkedett akut 2.40 (1.95 - 2.97) 0.001 NS fázis reaktáns Aktív betegség 2.55 (2.06 - 316) 0.001 1.42 (1.09 - 1.86) 0.011 (Europai score) Emelkedett 2.63 (2.03 - 3.41) 0.001 2.63 (2.03 - 3.41) 0.001 szisztolés PAP, Rövidítések OR: esélyhányados (odds ratio), CI: konfidencia intervallum, PAP: pulmonális artériás nyomás
6.1.3.1 Esetkontrollos vizsgálat A vizsgálat második fázisában 385 beteg került bevonásra (129 csökkent és 256 normál LVEF). 145 beteg bőrérintettsége volt diffúz, pulmonális fibrózis 176, digitális ulcus 204, renális krízis 6 betegnél fordult elő. Echokardiográfiával 114 beteg esetében került >40Hgmm számított szisztolés pulmonális artériás nyomás leírásra. Ezek közül 34 esetben igazolódott jobbszívfélkatéterezés során prekapilláris pulmonális artériás hipertónia (PAH). A csökkent LVEF-el kapcsolatos faktorokat a 18. táblázatban összegeztük. Bár az eredeti protokolltervben ez nem szerepelt, elvégeztük a fentiekkel analóg többszörös változós
74
dc_93_10 teszteket a LVEF <45% csoportban is (n=36). A férfi nem (OR 2.62; 95% CI 1.17-5.89), a diffúz SSc (OR 2.50; 95% CI 1.14-5.50) és a calcium csatorna-blokkoló kezelés hiánya (OR 0.41; 95% CI 0.19-0.89) volt a töbszörös változós analízisben szignifikáns faktor, míg a digitális ulcerációk jelenléte trendszerűen kapcsolódott a csökkent LVEF-hez. (OR 2.06; 95% CI 0.894.79, p=0.09). Ezek az adatok megerősítették 18. táblázatban részletezett eredményeket.
75
dc_93_10 18. táblázat Az esetkontrollos vizsgálatban résztvevő csökkent és normális bal kamra funkciójú szisztémás sclerosis betegek klinikai jellemzői Bal kamrai ejekciós frakció Többszörös változós analízis (lépésenkénti regresszió) Csökkent Normális p érték OR (95% CI) p érték (n=129) (n=256) Kor (év) 59.8 (12.7) 56.2 (12.8) 0.008 1.03 (1.01 0.008 1.06) férfi/nő (%) 33/67 12/88 0.001 3.48 (1.74 0.001 6.98) Betegségtartam 68.9 (129.7) 51.3 (68.8) 0.081 NS (hónap)* DSSc/lSSc (%) 45/55 34/66 0.036 NS Dohányzás (%) 21.1 11.1 0.009 NS Hipertonia (%) 34.9 27.7 0.155 NS BMI (kg/m2) 23.6 (4.6) 24.7 (4.4) 0.031 NS Diabetes (%) 5.5 4.3 0.615 NS Digitális ulceráció 61.7 50 0.038 1.91 (1.05 0.035 (%) 3.50) Pulmonális fibrózis 59.3 45.7 0.016 NS (%) FVC (% predicted) 84.5 (23.6) 94.1 (21.1) 0.001 0.98 (0.96 0.001 0.99) KCO (% predicted) 66.6 (22.2) 77.4 (20.2) 0.001 NS echo sPAP (mm Hg) 38.2 (17.9) 30.2 (11.7) 0.001 NS PAH (%) 14.7 7.6 0.041 NS Myositis (%) 12.7 5.4 0.013 2.88 (1.15 0.024 7.19) Renális krízis (%) 5 2.5 0.227 NS Pozitív 31.2 37.8 0.206 NS antitopoisomerase1 antitest (%) Pozitív 30.2 31.4 0.802 NS anticentromer antitest (%) Jelenlegi vagy 51.9 68.7 0.001 0.41 (0.22 0.004 múltbeli CCB 0.74) használat (%) Több mint 12 45.7 60.2 0.009 NA hónapos CCB használat (%) Alacsony dózisú 43.7 34.9 0.095 NS steroid kezelés ((10 mg/nap) Immunszuppresszív 48.1 42.6 0.313 NS kezelés (%) Endothelin16.3 9.8 0.065 NS receptor antagonista kezelés (%)
76
dc_93_10 Rövidítések: *első nem Raynaud szindrómás tünet jelentkezésétől dSSc: diffúz kután szisztémás sclerosis, lSSc: limitált kután szisztémás sclerosis, OR: esélyhányados (odds ratio), CI: konfidencia intervallum, PAP: pulmonális artériás nyomás,BMI, testtömeg index; CCB, calcium csatorna blockoló; FVC, forced vital capacity; KCO, szénmonoxid transfer koefficiens; PAH, pulmonális artériás hipertenzió; sPAP, szisztolés pulmonális artériás nyomás
6.1.4 Megbeszélés Az EUSTAR MYOCARDIUM vizsgálat során 5.4%-osnak találtuk a csökkent balkamrafunkció gyakoriságát. A csökkent LVEF-re hajlamosító, független tényezőként azonosítottuk a kor, a férfi nem, a myositis, a digitalis ulceráció valamint a pulmonális érintettség együttes jelenlétét. Az calcium csatorna blockkolóval történő kezelés védő szerepűnek bizonyult. Vizsgálatunkat megelőzően csak néhány adat volt elérhető a csökkent balkamrafunkciót illetően. deGroote és munkatársai által végzett pulmonális hipertóniás beteganyagot vizsgáló multicentrikus vizsgálat post hoc analízise 570 beteg közt 8 esetben igazolt 45% alatti LVEF-t (1.4%). [96] Az EUSTAR adatbázis egyedülálló lehetőséget kínál az SSc komplikációinak vizsgálatára. A vizsgálat első fázisában talált 5.4%-os gyakoriság összhangban van korábban publikált 7.2%-os dSSc és 5%-os a teljes betegpopulációt érintő értékkel melyeket az EUSTAR első kiértékelése alapján közöltek. [100] Így a csökkent LVEF a PAH, az intersticiális tüdőbetegség és a renális krízis mellett az SSc fő belszervi érintettségei közé sorolandó. Vizsgálatunk másik célja a csökkent LVEF-hez kapcsolódó faktorok meghatározása volt. Kétlépéses stratégiával először a teljes adatbázis vizsgálatával a nagy betegcsoportban konzekvensen gyűjtött adatok szerepét vizsgálatuk. Ezt követően azon faktorok azonosítására tettünk kísérletet, amelyek bár nem szerepeltek a regiszterben, jelenlétük perdöntő lehet a bal kamra funkció romlásában. Az atherosclerotikus rizikófaktorok, a gyógyszerelés és a pulmonális hipertónia szerepét esetkontrollos összeállításban határoztuk meg. A betegség fennállásának ideje a szervi diszfunkciók fennállásának típusos meghatározója. Megelőzendő, hogy az befolyásolja a nyert adatokat a kontrollcsoport úgy 77
dc_93_10 került kialakításra, hogy az a betegségtartam tekintetében kiegyensúlyozott legyen. Mindkét analízis megerősítette a férfi nem, a kor, az izomérintettség és a digitális fekélyek jelenlétének, mint független rizikótényezőnek a szerepét. Az ujjfekélyekkel való kapcsolat felveti, hogy a kardiális diszfunkció egy diffúz, mikrovaszkulaturát érintő degeneratív folyamat részjelensége lehet. [95] Óvatosan kell értelmeznünk ugyanakkor a vizsgálat első szakaszában észlelt, a szisztolés pulmonális nyomás és a csökkent LVEF közti kapcsolatot mivel a pulmonális nyomás értéke nem független a bal kamra funkciótól. Ezt támasztja alá az is, hogy a vizsgálat második szakaszában nem találtunk független kapcsolatot a katéteres vizsgálattal igazolt PAH jelenlétével. Az esetkontrollos vizsgálat során a férfi nem kivételével a klasszikus kardiovaszkuláris rizikófaktorok nem voltak kapcsolatban az LVEF csökkenésével. Ez az adat összhangban van azzal, hogy egy korábbi vizsgálatban a mikroangiopátia volt az SSc myocardiális érintettség kialakulásával kapcsolatba hozható, míg az atherosclerosissal kapcsolatos adatok ellentmondásosak. [95] Vizsgálatunk fontos eredménye a calcium csatorna blokkoló kezelés szerepére történő rámutatás. Ez jelentősen ritkább esetben szerepelt a csökkent ejekciós frakciójú betegek kórtörténetében. A calcium csatorna blockolók protektív szerepe összhangban van a feltételezett kisérkárosodással kapcsolatos mechanizmussal, illetve korábbi rövid távú vizsgálatok eredményével. [95] Steen és munkatársai ritkábban észlelték PAH jelentkezését, míg egy másik vizsgálatban a vazodilatátor terápia digitális fekélyek kialakulását késleltető hatását észlelték. [101,102] Ezek alapján felmerül, hogy a calcium csatorna blockolók a mikrovaszkuláris károsodás elleni védelem útján fejthetik ki hatásukat. Vizsgálatunkkal kapcsolatban több korlátozó tényező is felmerül. Az összeállítás obszervációs volta korlátozza az eredményekből történő következtetések levonhatóságát. Az 55%-os LVEF határ nem köthető emelkedett mortalitáshoz, ezért a ilyen jellegű következtetések 78
dc_93_10 levonására munkánk nem alkalmas. Hosszútávú követéses vizsgálat végzése javasolt az LVEF enyhe csökkenésének és az életkilátások közti kapcsolat finomabb karakterizálása érdekében. A hosszútávú calcium csatorna blockoló kezelés széleskörű javaslatának megalapozásához szintén további, randomizált összeállítású vizsgálat végzése indokolt.
79
dc_93_10
7 A mikrovaszkuláris diszfunkcióhoz (MVD) vezető mechanizmusok vizsgálata
80
dc_93_10 A koronária mikrocirkuláció funkcionális károsodását a szisztémás sclerosis primer szívérintettségéhez (SScMI) vezető kulcsfontosságú jelenségnek tartják. Ugyanakkor a diszfunkcióhoz vezető mechanizmusok nem kellően feltártak. A szóbajöhető mechanizmusok közt a makrovaszkulatura és mikrovaszkulaturát érintő struktúrális károsodás valamint a Raynaud jelenséggel analóg reverzibilis vazospasztikus epizódok szerepe is felmerült. [88,103,104] [105] Számos vizsgálati megfigyelés igazolta, hogy a koronáriák áramlási rezerv kapacitása (CFR) beszűkült SSc-ben. Az első ilyen irányú megfigyelés Kahan és munkatársainak vizsgálatához kötődik. Ennek során a sinus coronariusban invazív módszerrel mérve figyelték meg, hogy egyes SSc-s betegben jelentősen csökkent a koronária vazodilatációs válasz annak ellenére, hogy a koronáriákon nem mutatható ki atherosclerotikus szűkületek jelenléte. [44] A közelmúltban számos vizsgálat erősítette meg ennek a jelenségnek a jelenlétét, azonban az MVD-hez vezető mechanizmusok feltáratlanok maradtak. [35,44,45,52,53,89,93,106] A vazodilatátor szerek alkalmazása során elért, rövidtávú eredmények, amelyek a myokardiális perfúzió és a kontraktilis funkció javulását észlelték, alátámasztják, hogy részben reverzibilis ischemia szerepet játszhat az SScMI létrejöttében. [95,107,108] Emellett a calcium-csatorna blockolók alkalmazása protektív szerepűnek bizonyult a nagylétszámú nemzetközi EUSTAR regiszterben végzett vizsgálatunk során. [32] Ezen ígéretes adatok ellenére a CFR restrikcióhoz vezető mechanizmusok részletesebb feltárására van szükség, annak érdekében, hogy a megfelelő célpontot és a célcsoportot tudjunk meghatározni a farmakoterápia számára.
Célul tűztük ki a mikrovaszkuláris adaptáció zavarához vezető mechanizmusok tisztázását a myokardiális rezisztencia vizsgálatával.
81
dc_93_10 7.1.1 Betegnyag és módszerek Diffúz és limitált szisztémás sclerosisos betegek kerültek a vizsgálatba bevételre. A diagnózis felállítása az elfogadott nemzetközi kritériumok szerint történt. [109] A betegek átfogó belgyógyászati betegvizsgálaton estek át. A Raynaud szindróma fennállását a bevételkor végzett klinikai interjú során rögzítettük. A betegség fennállásának idejét az első nem Raynaud szindrómás SSc-vel kapcsolatba hozható eltérés megjelenésének időpontja alapján adtuk meg. A jelentősen csökkent ejekciós frakciójú (<30% echokardiográfián), a súlyos billentyű betegeket és a súlyos pulmonális restrikciós eltérést okozó pulmonális fibrózisos betegeket kizártuk a további vizsgálatokból (FVC <50% ). Szívkatéteres vizsgálatot pulmonális artériás hypertónia (PAH) vagy ischemiás szívbetegség (ISZB) fennállására gyanús eltérések esetén indikáltunk. A részletes kritériumokat a 3.2.1 fejezetben ismertetjük. [14] Az első tíz konszekutív beteg katéteres vizsgálati eredményei szerepeltek egy korábbi vizsgálatunkban. [14] További, változatlan vizsgálati protokollal katéterezésre került hét beteg került bevételre a myokardiális rezisztencia értékek vizsgálatához. Összességében 154 beteg került szűrésre a protokoll alapján, és 37 esetben végeztünk katéteres vizsgálatot. Az utolsó
17
konszekutív
beteg
esetében
került
sor
a
myokardiális
rezisztencia
meghatározásához szükséges adatok rögzítésére. A Ca-antagonista kezelést 24-órával a katéteres vizsgálat előtt felfüggesztettük. Egy ülésben került sor a jobbszívfélkatéterezésre és a termodilúciós CFR meghatározással kiegészített koronária angiográfia elvégzésére. 17 intermedier koronária lézió miatt intrakoronáriás nyomásmérésen átesett beteg vizsgálati adatait használtuk kontrollként.
7.1.1.1 Szívkatéteres vizsgálat A katéteres vizsgálat protokollját a 3.2.1 fejezetben ismertetjük. Az intrakoronáriás nyomásmérés és termodilúciós CFR meghatározás során mért értékek számításokhoz
82
dc_93_10 történő felhasználását az 11. ábra mutatja be. A miokardiális reszisztencia index (IMR) értékét az átlagos tranzit idő és a disztális koronárianyomás szorzataként számítottuk ki, nyugalomban és gyógyszer indukálta hiperémiában. A TIMI frame szám kiszámítása és az angiográfiás kiértékelés off-line történt a klinikai adatokat nem ismerő vizsgáló által.
11. ábra A hemodinamikai paraméterek kiszámítása. Az intrakoronáriás nyomásmérés során az aorta nyomást a koronária orificiumnál mért (Pa) és a disztális koronára középnyomást (Pd) rögzítettük. 3ml szobahőmérsékletű fiziológiás sóoldat koronária átlagos transzitidejét (Tm) mértük nyugalomban és gyógyszerindukálta hiperémiában (bas és hyp alsó index) A: A frakcionális áramlási rezerv (FFR) hyperémiában mért Pd/Pa arányként számítottuk. B: A koronária áramlási rezerv (CFR) értékét a hyperémiás és nyugalmi átlagos koronária tranzitidő arányából számítottuk. C: A myokardiális rezisztencia indexet az átlagos tranzit idő és a disztális koronárianyomás szorzataként adtuk meg nyugalomban és hyperémiában.
7.1.2 Statisztikai analízis A folyamatos változókat átlag és szórás formában adtuk meg. Az analíziseket SPSS szoftverrel végeztük (16.0, SPSS Inc., Chicago, IL, USA). A csoportok közti összehasonlításhoz a változók jellege alapján választott t-tesztet, chi2-tesztet, illetve Fisher exact tesztet hasznátunk. Pearson r tesztet alkalmaztunk a korrelációk vizsgálatára.
7.1.3 Eredmények A vizsgált betegek demográfiai, kezelési és echokardiográfiás adatait a 19. sz. táblázatban míg a szisztémás sclerosisos betegek szervi manifesztációira és pulmonális vizsgálati eredményeire vonatkozó adatokat a 20. sz. táblázatban foglaltuk össze.
83
dc_93_10
19. táblázat A vizsgálatba került betegek demográfiai, kezelési és echokardiográfiás jellemzői SSc betegek (n=17) Kontrollcsoport (n=17) Kor (év) 59.9±12.0 58.3±7.5 Nem (férfi:nő) 5:12 9:8 Hipertónia 9(52.9%) 13 (65.0%) 0 (0%) 5 (27.8%)* Diabetes mellitus 3 (17.6%) 7(41.1%) Hyperkoleszterinémia 25.2±5.3 27.6±3.8 BMI (kg/m2) 0 (0%) 1 (5.9%) Dohányzó Kezelés: Ca-csatorna blockoló 13 (76.5%) 4 (23.5%)** Nitrát 3 (17.6%) 6(35.5%) ß-blockoló 5 (29.4%) 9 (52.9%) ACE inhibitor 4 (23.5%) 7(41.2%) Statin 2(11.8%) 9(52.9%)* Pentoxyphillin 17 (100.0%) 1 (5.9%)** Cyclophosphamid† 6 (35.5%) 0 (0.0%)** Alacsony dózisú corticosteroid† 9 (52.9%) 0 (0.0%)** Echokardiográfia Ejekciós frakció Kalkulált RV szisztolés nyomás (Hgmm) E/A
58.88±6.32 34.43±7.10 1.01±0.39
55.55±2.82 35.33±6.00 0.75±0.23
Rövidítések: BMI: body mass index, ACE: angiotenzin konvertáz enzim, HRCT: nagyfelbontású tüdő CT, RV: jobb kamra, E/A: a korai (E) és késői (A) disztolés transzmitrális áramlási sebesség aránya,*: p<0.05 **p<0.001 † A cyclophosphamid kezelést átlagosan 1000mg/havi dózisú legalább 12 hónapig tartó kezelés, a steroid kezelést alacsony vagy középdózisú 12 hónapig tartó kezelésként definiáltuk.
84
dc_93_10
20. táblázat A szisztémás sclerosisos betegek klinikai jellemzői és pulmonális vizsgálati eredményei Szisztémás sclerosis (n=17) lcSSc:dcSSc 8:9 Betegségtartam (év) 9.6±8.3 Követési idő (hónap) 48.0±52.0 3.3±2.1 SSc betegség aktivitási index [50] 8.2±3.2 Medsger Súlyossági Skála 0.8±0.6 HAQ-DI 16 (94.1%) ANA szűrés 3 (17.6%) ACA 6 (35.3%) Scl-70 Klinikai manifesztációk, anamnézis Raynaud jelenség 17 (100.0%) Szubkután kalcinózis 2 (11.8%) Myositis 3 (17.6%) Módosított Rodnan bőrpontszám 8.5±10.0 Abnormális Shirmer teszt 5 (29.4%) Pericarditis 0 (0%) Renális érintettség 1 (5.9%) 11 (64.7%) Nyelőcsőérintettség Légzésfunkció FVC 98.6±16.6 DLCO 56.3±16.4 DLCO/VA 68.6±16.6 HRCT Bazális fibrózis 10 (58.8%) Diffúz fibrózis 5 (29.4%) Lépesméz tüdő 2 (11.8%) Jobbszívfél katéterezés Pulmonális artériás középnyomás (Hgmm) 23.6±10.6 Pulmonális kapilláris éknyomás (Hgmm) 12.3±6.0 Pulmonális artériás rezisztencia (dynes*sec/cm5) 256.9±272.6 Szisztémás vaszkuláris rezisztencia (dynes*sec/cm5) 1600.7±431.9 5.1±1.4 Perctérfogat (l/min) Rövidítések: lcSSc: limitált kután szisztémás sclerosis, dcSSC: diffúz kután szisztémás sclerosis, SSc: szisztémás sclerosis, HAQ-DI: Health assessment questionnaire disability index [51], ANA: antinucleáris antitest human HEp-2 sejttenyészetben, ACA anti-centromer antitest BMI: body mass index, FVC: forced vital capacity, DLCO: CO diffúziós kapacitás, DLCO/VA: alveoláris térfogatra számitott CO diffúziós kapacitás
A kontrollcsoport nem különbözött jelentősen korban és nemben az SSc-s betegcsoporttól. A kardiovaszkuláris rizikófaktorok a kontrollcsoportban észlelt gyakoribb diabetestől eltekintve hasonlóak voltak. Raynaud szindróma mindegyik SSc-s beteg panaszai közt szerepelt, míg
85
dc_93_10 ilyen panaszai a kontrollcsoport tagjainak nem voltak. A gyógyszeres kezelésben a kontrollcsoport tagjainál jelentősen kisebb arányban alkalmaztak Ca-csatorna blockoló, pentoxyphyllin, cyclophosphamid és corticosteroid kezelést. A nyugalmi hemodinamikai adatok hasonlóak voltak a két csoportban. A koronária atherosclerosis mértéke a quantitatív koronária angiográfiás és a SYNTAX score adatok alapján nem különböztek jelentősen (P=0.830, és P=0.821). Az SSc és a kontrollcsoport TFC, FFR és CFR értékei nem különböztek szignifikánsan (P=0.604, P=0.651 és P=0.117, Táblázat)
86
dc_93_10
21. táblázat Szívkatéteres vizsgálati leletek
Nyugalmi hemodinamika Szisztolés nyomás (Hgmm) Diasztolés nyomás (Hgmm) Frekvencia (/min) Angiografiás eltérések Calcifikáció Plakkok Elzáródás Diffúz sclerosis Aneurysma Bridge SYNTAX score (A) Koronária áramlási sebesség (B) Ramus descendens anterior Ramus circumflexus Arteria coronaria dextra Átlagos frame szám Intrakoronáriás nyomásmérés Koronária áramlási rezerv (CFR) Frakcionális áramlási rezerv (FFR) Kvantitatív Koronária Angiográfia (QCA %) Myokardiális rezisztencia index nyugalomban (IMRbas) hyperémiában (IMRhyp)
SSc betegek (n=17)
Kontrollcsoport (n=17)
137.1±25.9 77.9±15.6 75.9±13.1
148.3±32.6 84.3±16.2 81.9±19.7
6 (35.6%) 12 (70.6%) 1 (5.9%) 4 (23.5%) 1 (5.9%) 2 (11.8%) 10.7±10.7
4(22.2%) 14 (77.8%) 0 (0%) 5 (27.8%) 0 (0%) 1 (5.6%) 9.9±8.4
28.4±16.8 23.9±14.2 18.8±16.4 23.7±13.2
24.6±9.5 23.0±9.0 19.7±9.9 21.7±7.3
3.1±1.7 0.9±0.1 48.4±15.1
2.3±1.0 0.9±0.1 49.3±8.2
67.7±40.4 19.0±7.5
51.1±33.0 18.1±8.4
Rövidítések, megjegyzések: (A) SYNTAX score, a koronária eltérések kiterjedtségét megadó validált pontrendszer. (B) Koronária áramlási sebesség a TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) frame szám módszerével ami a kontrasztanyag anatómiai referenciapontokhoz történő eljutásához szükséges angiográfiás képek száma. Részletesen lsd. a 3.1.2 fejezetben
A IMRbas nem volt jelentősen emelkedett az SSc csoportban (P=0.207), és a maximális vazodilatációra adott válasz tekintetében sem észleltünk jelentős különbséget (P=0.731, 12. Ábra).
87
dc_93_10
12. ábra A szisztémás sclerosisos (SSc) betegek myokardiális rezisztenciája maximális hiperémiában (IMRhyp) nem különbözött jelentősen a kontrollcsoporttól (p=0.99). A maximális vazodilatációra adott választ (azaz a koronária áramlási rezerv) a nyugalmi rezisztencia, a vaszkuláris tónus különbségei dominálják (IMRbas).
6 szisztémás sclerosisos beteg esetében észeleltünk 2-nél alacsonyabb CFR értéket. Ezek között a betegek közt magasabb koronária áramlási sebességet mértétünk mint a normál CFR-ű betegeknél. (10.63±5.1 vs. 27.53±14.8 p<0.05) (13. Ábra).
13. ábra Az SSc-s betegek közt a TIMI frame szám értékek (TFC) szignifikánsan magasabbak voltak a megtartott áramlási rezervű betegek közt (CFR >2). Ennek alapján a beszűkült koronária rezerv gyorsabb nyugalmi áramlási sebességgel járt.
88
dc_93_10 Ezek közt a betegek közt az IMRbas értékei trendszerűen alacsonyabbak voltak. (43.8±23.6 vs. 80.7±42.5, P=0.07). Az IMRhyp értékek azonban sem a megtartott koronária áramlási rezervű, sem a kontrollcsoport értékeitől nem különböztek (21.68±6.61, 17.23±7.83 és 17.80±8.17, , P=0.292 and P=0.308). Szigfinikáns korrelációt találtunk az SSc csoport IMRbas és TFC értékei közt (R=0.56, p<0.05). (14. Ábra)
14. ábra A nyugalmi myokardiális rezisztencia index értékek (IMRbas) szignifikáns összefüggést mutattak a TIMI frame szám (TFC) alapján meghatározott koronária áramlási sebességgel (RPearson=0.56, p<0.02)
Nem találtunk különbséget a bőrérintettség kiterjedsége szerinti limitált (lcSSc) és diffúz (dSSc) SSc betegek közt a CFR, IMRbas és IMRhyp eredményekben. A betegek panaszai nem mutattak kapcsolatot ezekkel a paraméterekkel. Az SSc-os betegeknél mért nyugalmi átlagos tranzitidők 0.75±0.39, 0.72±0.50, 0.67±0.41 másodperc, a kontrollcsoportban 0.56±0.37, 0.55±0.36, 0.51±0.41 másodperc voltak. A hyperémiában mért tranzitidők 0.27±0.11, 0.27±0.14, 0.22±0.10 versus 0.25±0.14, 0.22±0.12, 0.23±0.12 másodpercnek adódtak. Az adatok nem mutattak lassulási tendenciára utaló értékeket. (15. Ábra)
89
dc_93_10
15. ábra Az átlagos koronária tranzit idő nyugalomban és hiperémiában. A szobahőmérsékletű fiziológiás sóoldat befecskendezését követeően mért koronária tranzitidő nyugalomban emelekedettebb volt a szisztémás sclerosisos betegek közt, de ennek mértéke nem érte el a statisztikailag szignifikáns szintet. Az ismételt befecskendezések során nem észleltük a tranzitidő megnyúlását, ami hideg provokálta koronária vazospazmus formájában Raynaud szindrómával analóg mechanizmusra utalhatna.
7.1.4 Megbeszélés Ismereteink szerint vizsgálatunk volt az első, amely intrakoronáriás nyomásmérés segítségével vizsgálta a myokardiális rezisztenciát szisztémás scerosisos betegekben. Vizsgálataink alapján az SSc-s betegek hiperémiás myokardium rezisztencia indexe (IMRhyp) nem emelkedett a nem-jelentős koronária szűkületek miatt katéteres vizsgálatra került betegekből álló kontrollcsoporthoz képest. Ez az adat valószínűtlenné teszi, hogy az SSc betegcsoportban az arterioladilatáció irreverzibilis károsodása állna fenn. A koronária arteriolák felelősek a myokardiális véráramlás elosztásáért. Az arteriolák szintjén működő, vazodilatációs és vazokonstrikciós effector mechanizmus az ischemiás és 90
dc_93_10 neuroendokrin hatások széles körű, finoman szabályozott irányítása alatt áll. Korábbi vizsgálatok alapján feltételezték, hogy szisztémás sclerosisos betegekben az arteriola dilatáció zavara és az arteriolák irreverzibilis károsodása következtében a összérátmérő ezen a szinten észlelhető redukciója alakul ki. Ez az eltérés az autoregulációs mechanizmusok kiiktatásával járó, maximális hiperémiában észlelt ellenállás emelkedésével kellene, hogy járjon, azonban vizsgálatunk alapján ilyen eltérést nem tudtunk azonosítani. [52,88,106] Ugyanakkor a csökkent koronária áramlási rezervű (CFR) betegekben a nyugalmi myokardiáls rezisztencia (IMRbas) csökkenését és a koronária áramlási sebesség fokozódását észleltük. Ezek az eltérések már nyugalomban fennálló, kompenzációs mechanizmusok jelenlétére utalnak. A koronária adaptációs kapacitás már nyugalomban igénybevett volta alapján terhelés esetén jelentősen csökken az elérhető maximális koronária perfúzió és következésképpen a betegek fizikai teljesítőképessége. A szív kapilláris hálózata extrémen denz, gyakorlatilag szinte minden myocitát direkt módon elérő halózat. [110] A kapillárisok elvesztése ezért, csak extrémen kiterjedt károsodás esetén vezetne a hiperémiás rezisztencia növekedéséhez, ugyanakkor lényegesen kisebb mértékű károsodás már a kontraktilis elemek ischemiájához vezethet. A csökkent koronária vazoreaktivitást mutató SSc-os betegek közt ugyanakkor a nyugalmi ellenállás csökkenését észleltük. A koronáriák atherosclerotikus szűkülete esetén a bazális értónus csökkenése a myokardiális perfúziót fenntartani igyekvő, kompenzációs mechanizmusok egy fontos eleme. A szűkülettől disztális területeken ez a mechanizmus teszi lehetővé a csökkent disztális koronária nyomás ellenére a változatlan oxigén és energia ellátást. [46,111-113] A jelenlegi
vizsgálatunkban
résztvevő
betegek
közül
egy
esetben
sem
találtunk
hemodinamikailag jelentős koronária szűkületet, következésképpen a csökkent disztális koronária nyomás miatti kompenzációt, mint oki tényezőt ki tudtuk zárni. Ennek alapján a 91
dc_93_10 nyugalmi rezisztencia csökkenésének hátterében, az arteriolák szintjétől disztálisan, a mikrocirkuláció
területén
kialakult
károsodás
ischémiás
szignáljai
által
kiváltott,
kompenzációs mechanizmusok jelenlétét feltételezzük. A korábbi vizsgálatok során csak a myokardiális rezisztencia becslésére volt lehetőség. Nitenberg et al. és munkatársai invazív módszerekkel vizsgálták a miokardiális rezisztenciát. Ennek során számított koronária perfúziós nyomást használtak, míg a véráramlást a sinus corononariusban végzett thermodiluciós mérésekkel határozták meg. [44] A disztális koronária perfúziós nyomás mérése nélkül a diffúz, de hemodinamikailag jelentős koronária elérések jelenléte azonban nem zárható ki biztonsággal. Az általunk végzett mérések ugyanakkor a Pd direkt invazív mérésén alapultak, ami a mérések metodikai erejét növeli. Számos vizsgálat kísérelte meg a koronária vazoreaktivitás non-invazív vizsgálatát SSc-s betegekben. [45,52,53] A diasztolés koronária áramlás transzthorakális echokardiográfiás vizsgálatának kivitelezhetősége szuboptimális, azonban második harmonikus technológia és és a Doppler jelet felerősítő kontraszanyag felhasználásával ez javítható (CFRecho). [89,114117] Sulli és munkatársai szignifikánsan alacsonyabb CFRecho értékeket találtak diffuz SSc-s betegek közt, összevetve a limitált kután alcsoportban észlelt értékekkel. Az általunk vizsgált csoportban nem észleltünk hasonló összefüggést az SSc alcsoportok közt. [52] Montisci és munkatársai a csökkent diasztolés csúcssebesség és CFRecho jelentős növekedését találták egyszeri iv. L-propionylcarnitine infúzió hatására. Ez az észlelés megmagyarázható az Lpropionylcarnitine “anti-endothelin” jellegű hatásával, aminek következtében javult a adenozin infúzióra adott válasz. [89] D’Andrea és munkatársai az endotheliális diszfunkcióra vonatkozó megállapításokat annyiban terjesztették ki, hogy ez a jelenség nem korlátozódik a koronária mikrocirkulációra, hanem a perifériás keringés területén is kimutatható. [45] Korábban Andersen és munkatársai írtak le hasonló mechanizmust. 92
dc_93_10 [118]A debreceni munkacsoport vizsgálatai során az endothelfüggő vazodilatáció károsodása és a endothelium independens vazodilatáció megtartott volta volt kimutatható a brachiális artéria nagyfelbontású ultrahangvizsgálata során. [1,119,120] Ez is megerősíti, hogy szisztémás sclerosisban a endotheliális funkció egész érrendszerre kiterjedő zavarával kell számolnunk. A fenti vizsgálatokkal kapcsolatos általános limitációs tényező, hogy végzésük során nem történt a nyomásértékek folyamatos kontrollja, ami a különböző vazodilatátor anyagok adását követően mért sebességértékek értékelését megnehezíti. Szintén fontos korlátozó szempont a koronária anatómia előzetes vizsgálatának hiánya. A koronária eltérések akár tünetmentes betegekben is jelentős számban előfordulhatnak, emellett a miokardiális diszfunkció és a koronáriabetegség jelentős átfedést mutat ebben a betegcsoportban ami a betegbeválasztást
befolyásolhatta.
[14,35]
Allanore
és
munkatársai
endothelin
antagonista bosentan hatására a myokardiális perfúziós index javulását tudták kimutatni. Ez a vizsgálat is megerősíti hipotézist, miszerint az endoteliális funkció javításával a myokardiális perfuzió normalizálódása érhető el. [107] Vizsgálatunkban a Raynaud szindróma fennállási ideje SSc-s betegekben nem mutatott korrelációt a maxomális vazodilatációban mért ellenállással (IMRbas), illetve ez nem különbözött a kontrollcsoportban észlelt értékektől. A Raynaud szindrómához hasonló vazospasztikus epizódoknak az SSc belszervi manifesztációinak kialakulásában játszott esetleges szerepe korábbi vizsgálatokban is felmerült. Mukerjee és munkatársai centrális és perifériás
hidegexpozíció
szerepét
kísérelték
meg
igazolni
21
PAH
miatt
jobbszívfélkatéterezésen átesett SSc-s betegnél. Sem a hemodinamikai paraméterek változását, sem a vazoaktiv peptidek szintjében nem tudtak a kéz hideg vízbe merítésével vagy 4C°-os víznek a jobb pitvarba történő befecskendezését követően kimutatni. Ezek 93
dc_93_10 alapján a hideghatás kisvérköri hatását kizártnak tekintették. [121] Elméletileg a szív területén direkt hideghatás szerepe a tüdőhöz képest még kevésbé valószínű. A koronária áramlási rezerv méréséhez befecskendezett szobahőmérsékletű fiziológiás sóoldat passage idejével kapcsolatos megfigyeléseink megerősítik a direkt hidegprovokáció kóroki szerepével kapcsolatos kételyeket. A befecskendezések során angina vagy spazmus provokációját nem észleltük és a tranzitidők nem mutattak arteriolaspazmusra utaló megnyúlást. A nyugalmi bazális rezisztencia értékek (IMRbas) nem voltak jelentősen emelkedettek az SSc-s betegek közt a stress szituáció és a katéterlabor hűvös hőmérséklete ellenére. Vizsgálatunkkal kapcsolatban számos limitáló tényezőt figyelembe kell vennünk. A nemek eloszlása különbözött a kontrollcsoporthoz képest bár ez statisztikailag nem volt jelentős. A kardiovaszkuláris rizikófaktorok közt a hyperkoleszterinemia jelentősen gyakoribb volt a kontrollcsoportban; ez és a nem befolyásolhatja a koronáriák vazoreaktivitását. A bazális rezisztencia értékek (IMRbas) nem különböztek jelentősen a normális és a beszűkült vazoreaktivitású (CFR≤2) betegek közt, amit ezen értékek jelentős szórása magyarázhat. Továbbá vizsgálatunk során sem a myokardium metabolizmus sem a perfuzió vizsgálatát nem tudtuk elvégezni. Összefoglalva a koronária vazoreaktivitási kapacitás (CFR) beszűkülése a primer myokardiális érintettségéhez tartozó jelenség. Megfigyeléseink alapján a CFR csökkenéséért a nyugalmi vaszkuláris tónus csökkenése tehető felelőssé. Ehhez a jelenséghez a nyugalmi áramlás felgyorsulása társul, ami a nyugalmi bazális myokardiális rezisztenciával együtt egy kompenzatórikus állapot fennállását sugallja. A vazodilatátor terápia tovább csökkenti a vaszkuláris tónust így elsősorban azokban a betegekben lehet jó hatású ahol még megtartott a koronária vazoreaktivitás. További vizsgálatok szükségesek azonban a vazodilatátor szerek az SSc szívérintettségére kifejtett hatásának tisztázására. 94
dc_93_10 8 A doktori értekezés tézisei A
sclerodermás
kohortvizsgálatok
meta-analízisével
a
betegség mortalitási
spektrumának változását igazoltuk. A betegségspecifikus komplikációk kiküszöbölésére tett erőfeszítések következtében a betegek mortalitási mutatói javulást tükröznek, valamint csökkent a diffúz és a limitált alcsoport közti különbség. Ezen tényezők mellett jelenleg a kardiális és pulmonális okok tekinthetőek a fő halálozási okoknak. Az epidemiológiai adatok alapján indokolt a szívbetegség jobb diagnózisát és kezelését lehetővé tevő protokollok kidolgozása.
Az ischemiás szívbetegség, átmetszeti vizsgálatunk alapján gyakori a kardiovaszkuláris tünettanú szisztémás sclerosisos betegcsoportban és előfordulása jelentős átfedést mutat a pulmonális hipertóniával. A koronária revaszkularizáció javítja a betegek panaszait és fizikai teljesítőképességét. A koronária anatómiát tisztázó vizsgálatok végzése indokolt ebben a betegcsoportban.
Az echokardiográfia egyik új lehetősége a myokardium mozgásának mérésén alapuló szöveti Doppler technika, mely korábban nem elérhető kinetikai karakterizálást tesz lehetővé. Vizsgálatunk alapján a jobb kamrai izolált diasztolés diszfunkció a stress-indukálta pulmonális hipertónia jele lehet. Ezzel szemben a szisztolés és diasztolés funkció kombinált zavarát találtuk nyugalomban is emelkedett pulmonális nyomás mellett.
A csökkent balkamrafunkció gyakoriságát 5.4%-osnak találtuk SSc-s betegek közt. A csökkent balkamrai ejekciós frakcióra hajlamosító, független tényezőként azonosítottuk a
95
dc_93_10 kor, a férfi nem, a myositis, a digitalis ulceráció valamint a pulmonális érintettség jelenlétét. Az calcium csatorna blockkolóval történő kezelés védő szerepűnek bizonyult. ujjfekélyekkel
való
kapcsolat
felveti,
hogy
a
kardiális
diszfunkció
egy
Az
diffúz,
mikrovaszkulaturát érintő degeneratív folyamat részjelensége lehet.
A koronária vazoreaktivitási kapacitás (CFR) beszűkülése a primer myokardiális érintettségéhez tartozó jelenség. Megfigyeléseink alapján a CFR csökkenéséért a nyugalmi vaszkuláris tónus csökkenése tehető felelőssé. Ehhez a jelenséghez a nyugalmi áramlás felgyorsulása társul, ami a nyugalmi bazális myokardiális rezisztenciával együtt egy kompenzatórikus állapot fennállását sugallja. A vazodilatátor terápia tovább csökkenti a vaszkuláris tónust, így elsősorban azokban a betegekben lehet jó hatású ahol még megtartott a koronária vazoreaktivitás.
96
dc_93_10 9 Gyakrabban használt rövidítések 6-MWT
-
6 perces séta teszt
AB
-
anti-test
ACA
-
anti-centromer antitest
ACE
-
angiotenzin konvertáz enzim
ANA
-
antinukleáris antitest human HEp-2 sejttenyészetben
ANOVA
-
analysis of variance
AR
-
jobb pitvari nyomás
BAL
-
bronchoalveoláris lavage
BMI
-
body mass index
BSA
-
testfelszín
CCB
-
calcium csatorna blokkoló
CTEPH
-
krónikus trombembóliás pulmonális hipertenzió
CFR
-
koronária áramlási rezerv
CI
-
konfidencia intervallum
CK
-
creatin- phosphokinase
CO
-
perctérfogat
COPD
-
krónikus obstuktív tüdőbetegség
CPAP
-
krónikus pozitív légúti nyomás
CPH
-
cyclophosphamid
CRP
-
C-reaktív protein,
CSA
-
Cross Sectional Area
CT
-
computertomográfia 97
dc_93_10 cTFC
-
korrigált TIMI Frame Count érték
Cx
-
a bal koronária körbefutó ága
DLCO
-
CO diffúziós kapacitás
dSSc
-
diffúz kután szisztémás sclerosis
EF
-
ejekciós frakció
ESCCA
-
Standing Committee for International Studies Including Clinical Trials
EULAR
-
European League Against Rheumatism
EUSTAR
-
The Scleroderma Trials And Research
E/A
-
a korai (E) és késői (A) transzmitrális áramlási sebességek hányadosa
FAME
-
FFR vs. angiography in multivessel evaluation
FFR
-
frakcionális áramlási rezerv
FVC
-
erőltetett vitálkapacitás
HAQ-DI
-
Health Assessment Questionnaire Disability Index
HR
-
rizikó hányados (hazard ratio)
HRCT
-
nagyfelbontású tüdő computer-tomographiás vizsgálat
hsCRP
-
nagy-érzékenységű C-reactív protein,
ISZB
-
Ischemiás szívbetegség
IMR
-
myokardiális rezisztencia index
IV
-
inverz-variancia
LAD
-
a bal koronária anterior interventrikuláris ága
LDH
-
laktát dehidrogenáz szérum szint
LE
-
late enhancement
lSSc
-
limitált kután szisztémás sclerosis
LV
-
bal kamra 98
dc_93_10 LVEF
-
bal kamrai ejekciós frakció
LVM
-
bal kamrai izomtömeg
mAo
-
szisztémás átlagvérnyomás
MEDS
-
minimális, esszenciális adatkészlet
MOOSE
-
az obszervációs vizsgálatok összegzésének és analízisének szabályait
rögzítő guideline (Meta-analysis Of Observational Studies in Epidemiology) MTCD
-
kevert kötőszöveti betegség
MVD
-
mikrovaszkuláris diszfunkció
mPA
-
átlagos pulmonális nyomás
MR
-
mágneses rezonancia
NYHA
-
New York Heart Association
OM
-
obtuse marginális ág
OR
-
esélyhányados (odds ratio)
PAH
-
pulmonális artériás hipertónia
PASP
-
pulmonális artéria szisztolés nyomásértéke
PCWP
-
pulmonális éknyomás
PDE
-
foszfodiészteráz
QCA
-
kvantitatív koronária angiográfia
QS
-
quality score
Pa
-
a katéter hegyénél mért artériás nyomás
Pd
-
disztális koronária nyomás
PH
-
pulmonális hipertenzió
RCA
-
jobb koronária
PVR
-
pulmonális vaszkuláris rezisztencia 99
dc_93_10 RV
-
jobb kamra
SCL-70
-
Scl-70 antitest
SE
-
standard error
SLE
-
szisztémás lupus erythematosus
SMR
-
korkiegyenlített, standardizált mortalitási arány
SPSS
-
Statistical Package for Social Sciences
SSc
-
szisztémás sclerosis
SScMI
-
a szisztémás sclerosis primer myokardiális érintettsége
SRC
-
scleroderma renális krízis
SYNTAX
-
TAXUS Drug-Eluting Stent Versus Coronary Artery Bypass Surgery for
the Treatment of Narrowed Arteries SVR
-
szisztémás vaszkuláris rezisztencia
TDI
-
szöveti Doppler vizsgálat
TFC
-
TIMI Frame Count
Th1/Th2
-
Thymus eredetű, 1. és 2. típusú helper sejtek aránya
TIMI
-
Thrombolysis in Myocardial Infarction
TPG
-
Transzpulmonális grádiens
QCA
-
Kvantitatív Koronária Angiográfia
WHO
-
egészségügyi világszervezet
100
dc_93_10 10 Köszönetnyílvánítás Szeretnék köszönetet mondani szüleimnek és családomnak a jó példákért és a támogatásért, valamint mindenki másnak aki munkámban segített, ahhoz hozzátett és végzése során támogatott.
A teljesség igénye nélkül szeretném köszönetemet kifejezni mestereimnek, tanáraimnak, munkatársaimnak, tanítványaimnak, segítőimnek:
Prof. Dr. Czirják László, Dr. Aradi Dániel, Dr. Faludi Réka, Dr. Kumánovics Gábor, Dr. Zibotics Hilda, Dr. Juhász Erzsébet, Dr. Dévényi Katalin, Prof. Dr. Pajor László, Dr. Peter Lamprecht, Dr. Antje Müller, Dr. Elena Csernok, Prof. Dr. Wolfgang Ludvig Gross, Dr. Armin Schnabel, Dr. Frank Moosig, Dr Magyarlaki Tamás, Dr. Szekeres György, Dr. Pintér Tünde, Dr. Horváth Iván, Dr. Kónyi Attila, Dr. Papp Előd, Dr. Czopf László, Dr. Habon Tamás, Dr. Halmosi Róbert, Dr. Horváth Beáta, Dr. Márton Zsolt, Dr. Tahin Tamás, Prof. Dr. Melegh Béla, Prof. Dr. Tóth Kálmán, Prof. Dr. Simor Tamás, Dr. Tóth Levente, Dr. Szabados Sándor, Dr. Mágel Ferenc, Prof. Dr. Papp Lajos, Prof. Dr. Kovács L. Gábor, Dr. Pálinkás László, Prof. Dr. Berki Tímea, Dr. Varga-Szemes Ákos, Dr. Bozó János, Dr. Tőkés-Füzesi Margit, Dr. Minier Tünde, Dr. Radics Judit, Prof. dr. Yannick Allanore, Dr. Vorobcsuk András, Dr. Ungi Imre, Prof. Dr. Yves Louvard, Dr. Lenkey Zsófia, Lóth Erika, Királyvári Erika, Ferk Imola, Dr. Melczer László, Dr Brolly Mária, Dr. Mühl Diana, Dr. Farkasfalvi Klára, Prof. Dr. Tekeres Miklós, Dr. Rideg Orsolya, Puskás Tünde, Dr. Tóvári Eszter, Pázmándy Ágnes, Ili Renáta, Dr. Hejjel László, Dr. Lénárd László, Illés Rita, Dr. Imre Jenő, Prof. Dr. Christian Spaulding, Dr. Habon László, Dr. Jáksó Krisztián, Dr. Békési Bernadett, Dr. Csizmadia Péter, Dr. Herczeg Krisztina, Dr. Sayour Amer, Dr. Muraközy Henrietta, Dr. Nagy Zoltán, Dr. Nyárfás Géza, Dr. Kovács Erik, Dr. Magyari Balázs, Zentai Jánosné, Farkas Ibolya, Prof. Dr. Nagy Judit, Linda Carstens, dr. Tóth Tivadar, dr. Sárosi Veronika, dr. Vereb Éva
101
dc_93_10 11 A dolgozat témájával kapcsolatos közlemények 1. Komócsi A, Pintér T, Faludi R, Magyari B, Bozó J, Kumánovics G, Minier T, Radics J, Czirják L.: Overlap of coronary disease and pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2010 Jan;69(1):202-5. (IF 8.111, 2009) 2. Allanore Y, Meune C, Vonk MC, Airo P, Hachulla E, Caramaschi P, Riemekasten G, Cozzi F, Beretta L, Derk CT, Komócsi A, Farge D, Balbir A, Riccieri V, Distler O, Chialà A, Del Papa N, Simic Pasalic K, Ghio M, Stamenkovic B, Rednic S, Host N,Pellerito R, Zegers E, Kahan A, Walker UA, Matucci-Cerinic M.: Prevalence and factors associated with left ventricular dysfunction in the EULAR Scleroderma Trial and Research group (EUSTAR) database of systemic sclerosis patients. Ann Rheum Dis. 2010 Jan;69(1):218-21 (IF 8.111, 2009) 3. Faludi R, Komócsi A, Bozó J, Kumánovics G, Czirják L, Papp L, Simor T.: Isolated diastolic dysfunction of right ventricle: stress-induced pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2008 Feb;31(2):475-6. (IF 5.545) 4. Pintér T, Faludi R, Magyari B, Vorobcsuk A, Kumánovics G, Minier T, Czirják L, Komócsi A: Mechanism of coronary flow reserve reduction in systemic sclerosis, insight from intracoronary pressure-wire studies.In Press Rheumatology doi:10.1093/rheumatology/keq402 (IF 4.236, 2009) 5. Komócsi A, Vorobcsuk A, Faludi R, Pintér T, Lenkey Z, Magyari B, Költő G, Czirják L: The impact of cardio-pulmonary manifestation on the outcome of systemic sclerosis: a systematic review and meta-analysis. Submitted Semin Art Rheum 6. Czirják L, Komócsi A. Tóvári E.: Provokációs tényezők szerepe a szisztémás szklerozis patogenesisében. Allergológia és Klinikai Immunológia. 2000; 3: 1-6. 102
dc_93_10 7. Kumánovics G., Zibotics H., Komócsi A., Czirják L.: Pulmonális fibrózis pathomechanizmusa systemás autoimmun kórképekben. Allergológia és Klinikai Immunológia 2001;4 (3): 67-73. 8. Kumánovics G., Zibotics H., Komócsi A., Czirják L.: Pulmonális fibrózis, alveolitis systemás autoimmun kórképekben. Allergológia és Klinikai Immunológia 2001;4 (4): 98-106. 9. Komócsi A, Faludi R.: Pulmonális artériás hypertensio. Focus Medicinae 9.évf. 3 sz. 15-18. 2007 10. Faludi R, Komócsi A: Pulmonalis hypertonia: gyanú, diagnózis, kezelés. Tüdőgyógyászat 2008 2.évf 8.sz 27-34.
103
dc_93_10
12 Irodalom
1 Szekanecz Z, Koch AE. Vascular involvement in rheumatic diseases: 'vascular rheumatology'. Arthritis Res Ther 2008; 10(5):224.
2 Kumanovics G, Zibotics H, Juhasz E, Komocsi A, Czirjak L. Subclinical pulmonary involvement assessed by bronchoalveolar lavage in patients with early undifferentiated connective tissue disease. Clin Exp Rheumatol 2001; 19(5):551-9.
3 Steen VD, Medsger TA, Jr. Changes in causes of death in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2007; 47(Suppl. 5.):16-7.
4 Czirjak L, Kumanovics G, Varju C, Nagy Z, Pakozdi A, Szekanecz Z et al. Survival and causes of death in 366 Hungarian patients with systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2008; 67(1):59-63.
5 Ioannidis JP, Vlachoyiannopoulos PG, Haidich AB, Medsger TA, Jr., Lucas M, Michet CJ et al. Mortality in systemic sclerosis: an international meta-analysis of individual patient data. Am J Med 2005; 118(1):2-10.
6 Arias-Nunez MC, Llorca J, Vazquez-Rodriguez TR, Gomez-Acebo I, Miranda-Filloy JA, Martin J et al. Systemic sclerosis in northwestern Spain: a 19-year epidemiologic study. Medicine (Baltimore) 2008; 87(5):272-80.
7 Mayes MD. Scleroderma epidemiology. Rheum Dis Clin North Am 2003; 29(2):239-54.
104
dc_93_10 8 Stroup DF, Berlin JA, Morton SC, Olkin I, Williamson GD, Rennie D et al. Meta-analysis of observational studies in epidemiology: a proposal for reporting. Meta-analysis Of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE) group. JAMA 2000; 283(15):2008-12.
9 Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan DJ et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials 1996; 17(1):1-12.
10 Czirjak L, Pakozdi A, Kumanovics G, Varju C, Szekanecz Z, Nagy Z et al. Survival and causes of death in 366 Hungarian patients with systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2008; 67(1):59-63.
11 Abbott KC, Trespalacios FC, Welch PG, Agodoa LY. Scleroderma at end stage renal disease in the United States: patient characteristics and survival. J Nephrol 2002; 15(3):236-40.
12 Al-Dhaher FF, Pope JE, Ouimet JM. Determinants of morbidity and mortality of systemic sclerosis in Canada. Semin Arthritis Rheum 2010; 39(4):269-77.
13 Altman RD, Medsger TA, Jr., Bloch DA, Michel BA. Predictors of survival in systemic sclerosis (scleroderma). Arthritis Rheum 1991; 34(4):403-13.
14 Komocsi A, Pinter T, Faludi R, Magyari B, Bozo J, Kumanovics G et al. Overlap of coronary disease and pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2010; 69(1):202-5.
15 Allanore Y, Avouac J, Kahan A. Systemic sclerosis: an update in 2008. Joint Bone Spine 2008; 75(6):650-5. 105
dc_93_10 16 Bryan C, Howard Y, Brennan P, Black C, Silman A. Survival following the onset of scleroderma: results from a retrospective inception cohort study of the UK patient population. Br J Rheumatol 1996; 35(11):1122-6.
17 Ferri C, Valentini G, Cozzi F, Sebastiani M, Michelassi C, La Montagna G et al. Systemic sclerosis: demographic, clinical, and serologic features and survival in 1,012 Italian patients. Medicine (Baltimore) 2002; 81(2):139-53.
18 Valentini G, Black C. Systemic sclerosis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2002; 16(5):807-16.
19 Steen VD, Medsger TA, Jr. Long-term outcomes of scleroderma renal crisis. Ann Intern Med 2000; 133(8):600-3.
20 Steen VD, Costantino JP, Shapiro AP, Medsger TA, Jr. Outcome of renal crisis in systemic sclerosis: relation to availability of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors. Ann Intern Med 1990; 113(5):352-7.
21 DeMarco PJ, Weisman MH, Seibold JR, Furst DE, Wong WK, Hurwitz EL et al. Predictors and outcomes of scleroderma renal crisis: the high-dose versus low-dose D-penicillamine in early diffuse systemic sclerosis trial. Arthritis Rheum 2002; 46(11):2983-9.
22 Hachulla E, Gressin V, Guillevin L, Carpentier P, Diot E, Sibilia J et al. Early detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: a French nationwide prospective multicenter study. Arthritis Rheum 2005; 52(12):3792-800.
106
dc_93_10 23 McGoon M, Gutterman D, Steen V, Barst R, McCrory DC, Fortin TA et al. Screening, early detection, and diagnosis of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidencebased clinical practice guidelines. Chest 2004; 126(1 Suppl):14S-34S.
24 Avouac J, Wipff J, Kahan A, Allanore Y. Effects of oral treatments on exercise capacity in systemic sclerosis related pulmonary arterial hypertension: a meta-analysis of randomised controlled trials. Ann Rheum Dis 2008; 67(6):808-14.
25 Ryerson CJ, Nayar S, Swiston JR, Sin DD. Pharmacotherapy in pulmonary arterial hypertension: a systematic review and meta-analysis. Respir Res 2010; 11:12.
26 Galie N, Manes A, Negro L, Palazzini M, Bacchi-Reggiani ML, Branzi A. A meta-analysis of randomized controlled trials in pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2009; 30(4):394-403.
27 Trad S, Amoura Z, Beigelman C, Haroche J, Costedoat N, Boutin lT et al. Pulmonary arterial hypertension is a major mortality factor in diffuse systemic sclerosis, independent of interstitial lung disease. Arthritis Rheum 2006; 54(1):184-91.
28 Mathai SC, Hummers LK, Champion HC, Wigley FM, Zaiman A, Hassoun PM et al. Survival in pulmonary hypertension associated with the scleroderma spectrum of diseases: impact of interstitial lung disease. Arthritis Rheum 2009; 60(2):569-77.
29 Simeon CP, Armadans L, Fonollosa V, Solans R, Selva A, Villar M et al. Mortality and prognostic factors in Spanish patients with systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2003; 42(1):71-5.
107
dc_93_10 30 White B, Moore WC, Wigley FM, Xiao HQ, Wise RA. Cyclophosphamide is associated with pulmonary function and survival benefit in patients with scleroderma and alveolitis. Ann Intern Med 2000; 132(12):947-54.
31 Furst DE, Khanna D, Tseng CH, Mayes M, Roth M, Seibold J et al. Patients with systemic sclerosis (SSc) enrolled in the scleroderma lung study (SLS) have a high mortality within 5 years of stopping cyclophosphamide (CYC). Clinical and Experimental Rheumatology 2010; 28(2 Suppl. 58):S94.
32 Allanore Y, Meune C, Vonk MC, Airo P, Hachulla E, Caramaschi P et al. Prevalence and factors associated with left ventricular dysfunction in the EULAR Scleroderma Trial and Research group (EUSTAR) database of patients with systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2010; 69(1):218-21.
33 Nagy Z, Czirjak L. Increased levels of amino terminal propeptide of type III procollagen are an unfavourable predictor of survival in systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol 2005; 23(2):165-72.
34 Akram MR, Handler CE, Williams M, Carulli MT, Andron M, Black CM et al. Angiographically proven coronary artery disease in scleroderma. Rheumatology (Oxford) 2006; 45(11):1395-8.
35 Tarek e, Yasser AE, Gheita T. Coronary angiographic findings in asymptomatic systemic sclerosis. Clin Rheumatol 2006; 25(4):487-90.
36 Silman AJ. Scleroderma and survival. Ann Rheum Dis 1991; 50(4):267-9.
108
dc_93_10 37 Clements PJ, Lachenbruch PA, Furst DE, Paulus HE, Sterz MG. Cardiac score. A semiquantitative measure of cardiac involvement that improves prediction of prognosis in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1991; 34(11):1371-80.
38 Medsger TA, Jr., Masi AT, Rodnan GP, Benedek TG, Robinson H. Survival with systemic sclerosis (scleroderma). A life-table analysis of clinical and demographic factors in 309 patients. Ann Intern Med 1971; 75(3):369-76.
39 Czirjak L, Pakozdi A, Kumanovics G, Varju C, Szekanecz Z, Nagy Z et al. Survival and causes of death in 366 Hungarian patients with systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2007.
40 Maione S, Cuomo G, Giunta A, Tanturri dH, La Montagna G, Manguso F et al. Echocardiographic alterations in systemic sclerosis: a longitudinal study. Semin Arthritis Rheum 2005; 34(5):721-7.
41 Hegedus I, Czirjak L. Left ventricular wall motion abnormalities in 80 patients with systemic sclerosis. Clin Rheumatol 1995; 14(2):161-4.
42 Valentini G, Vitale DF, Giunta A, Maione S, Gerundo G, Arnese M et al. Diastolic abnormalities in systemic sclerosis: evidence for associated defective cardiac functional reserve. Ann Rheum Dis 1996; 55(7):455-60.
43 Ferri C, Giuggioli D, Sebastiani M, Colaci M, Emdin M. Heart involvement and systemic sclerosis. Lupus 2005; 14(9):702-7.
109
dc_93_10 44 Kahan A, Nitenberg A, Foult JM, Amor B, Menkes CJ, Devaux JY et al. Decreased coronary reserve in primary scleroderma myocardial disease. Arthritis Rheum 1985; 28(6):637-46.
45 D'Andrea A, Caso P, Cuomo S, Scotto dU, Scarafile R, Salerno G et al. Myocardial and vascular dysfunction in systemic sclerosis: the potential role of noninvasive assessment in asymptomatic patients. Int J Cardiol 2007; 121(3):298-301.
46 Tonino PA, Fearon WF, De BB, Oldroyd KG, Leesar MA, Ver Lee PN et al. Angiographic versus functional severity of coronary artery stenoses in the FAME study fractional flow reserve versus angiography in multivessel evaluation. J Am Coll Cardiol 2010; 55(25):2816-21.
47 Melikian N, De BP, Tonino P, De WO, Wyffels E, Bartunek J et al. Fractional flow reserve and myocardial perfusion imaging in patients with angiographic multivessel coronary artery disease. JACC Cardiovasc Interv 2010; 3(3):307-14.
48 LeRoy EC, Black C, Fleischmajer R, Jablonska S, Krieg T, Medsger TA, Jr. et al. Scleroderma (systemic sclerosis): classification, subsets and pathogenesis. J Rheumatol 1988; 15(2):202-5.
49 Valgimigli M, Serruys PW, Tsuchida K, Vaina S, Morel MA, van den Brand MJ et al. Cyphering the complexity of coronary artery disease using the syntax score to predict clinical outcome in patients with three-vessel lumen obstruction undergoing percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol 2007; 99(8):1072-81.
110
dc_93_10 50 Valentini G, Della RA, Bombardieri S, Bencivelli W, Silman AJ, D'Angelo S et al. European multicentre study to define disease activity criteria for systemic sclerosis. II. Identification of disease activity variables and development of preliminary activity indexes. Ann Rheum Dis 2001; 60(6):592-8.
51 Khanna D, Furst DE, Clements PJ, Park GS, Hays RD, Yoon J et al. Responsiveness of the SF-36 and the Health Assessment Questionnaire Disability Index in a systemic sclerosis clinical trial. J Rheumatol 2005; 32(5):832-40.
52 Sulli A, Ghio M, Bezante GP, Deferrari L, Craviotto C, Sebastiani V et al. Blunted coronary flow reserve in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2004; 43(4):5059.
53 Montisci R, Vacca A, Garau P, Colonna P, Ruscazio M, Passiu G et al. Detection of early impairment of coronary flow reserve in patients with systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2003; 62(9):890-3.
54 Galie N, Torbicki A, Barst R, Dartevelle P, Haworth S, Higenbottam T et al. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2004; 25(24):2243-78.
55 Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, Channick RN, Delcroix M, Denton CP et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54(1 Suppl):S43-S54.
111
dc_93_10 56 Grunig E, Mereles D, Arnold K, Benz A, Olschewski H, Miltenberger-Miltenyi G et al. Primary pulmonary hypertension is predominantly a hereditary disease. Chest 2002; 121(3 Suppl):81S-2S.
57 Nauser TD, Stites SW. Diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Am Fam Physician 2001; 63(9):1789-98.
58 Badesch DB, McGoon MD, Barst RJ, Tapson VF, Rubin LJ, Wigley FM et al. Longterm survival among patients with scleroderma-associated pulmonary arterial hypertension treated with intravenous epoprostenol. J Rheumatol 2009; 36(10):2244-9.
59 Distler O, Pignone A. Pulmonary arterial hypertension and rheumatic diseases--from diagnosis to treatment. Rheumatology (Oxford) 2006; 45 Suppl 4:iv22-iv25.
60 MacGregor AJ, Canavan R, Knight C, Denton CP, Davar J, Coghlan J et al. Pulmonary hypertension in systemic sclerosis: risk factors for progression and consequences for survival. Rheumatology (Oxford) 2001; 40(4):453-9.
61 al Sabbagh MR, Steen VD, Zee BC, Nalesnik M, Trostle DC, Bedetti CD et al. Pulmonary arterial histology and morphometry in systemic sclerosis: a case-control autopsy study. J Rheumatol 1989; 16(8):1038-42.
62 Grunig E, Janssen B, Mereles D, Barth U, Borst MM, Vogt IR et al. Abnormal pulmonary artery pressure response in asymptomatic carriers of primary pulmonary hypertension gene. Circulation 2000; 102(10):1145-50.
112
dc_93_10 63 Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM et al. Primary pulmonary hypertension. A national prospective study. Ann Intern Med 1987; 107(2):216-23.
64 Bossone E, Duong-Wagner TH, Paciocco G, Oral H, Ricciardi M, Bach DS et al. Echocardiographic features of primary pulmonary hypertension. J Am Soc Echocardiogr 1999; 12(8):655-62.
65 Ommen SR, Nishimura RA, Hurrell DG, Klarich KW. Assessment of right atrial pressure with 2-dimensional and Doppler echocardiography: a simultaneous catheterization and echocardiographic study. Mayo Clin Proc 2000; 75(1):24-9.
66 Cheitlin MD, Armstrong WF, Aurigemma GP, Beller GA, Bierman FZ, Davis JL et al. ACC/AHA/ASE 2003 guideline update for the clinical application of echocardiography: summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/ASE Committee to Update the 1997 Guidelines for the Clinical Application of Echocardiography). Circulation 2003; 108(9):1146-62.
67 Denton CP, Cailes JB, Phillips GD, Wells AU, Black CM, Bois RM. Comparison of Doppler echocardiography and right heart catheterization to assess pulmonary hypertension in systemic sclerosis. Br J Rheumatol 1997; 36(2):239-43.
68 Tei C, Dujardin KS, Hodge DO, Bailey KR, McGoon MD, Tajik AJ et al. Doppler echocardiographic index for assessment of global right ventricular function. J Am Soc Echocardiogr 1996; 9(6):838-47.
113
dc_93_10 69 Anavekar NS, Gerson D, Skali H, Kwong RY, Yucel EK, Solomon SD. Two-dimensional assessment of right ventricular function: an echocardiographic-MRI correlative study. Echocardiography 2007; 24(5):452-6.
70 Meluzin J, Spinarova L, Bakala J, Toman J, Krejci J, Hude P et al. Pulsed Doppler tissue imaging of the velocity of tricuspid annular systolic motion; a new, rapid, and noninvasive method of evaluating right ventricular systolic function. Eur Heart J 2001; 22(4):340-8.
71 Alkotob ML, Soltani P, Sheatt MA, Katsetos MC, Rothfield N, Hager WD et al. Reduced exercise capacity and stress-induced pulmonary hypertension in patients with scleroderma. Chest 2006; 130(1):176-81.
72 Faludi R, Komocsi A, Bozo J, Kumanovics G, Czirjak L, Papp L et al. Isolated diastolic dysfunction of right ventricle: stress-induced pulmonary hypertension. Eur Respir J 2008; 31(2):475-6.
73 Tanaka E, Harigai M, Tanaka M, Kawaguchi Y, Hara M, Kamatani N. Pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus: evaluation of clinical characteristics and response to immunosuppressive treatment. J Rheumatol 2002; 29(2):282-7.
74 Sitbon O, Humbert M, Jais X, Ioos V, Hamid AM, Provencher S et al. Long-term response to calcium channel blockers in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation 2005; 111(23):3105-11.
75 Hinderliter AL, Willis PW, Barst RJ, Rich S, Rubin LJ, Badesch DB et al. Effects of longterm infusion of prostacyclin (epoprostenol) on echocardiographic measures of right
114
dc_93_10 ventricular structure and function in primary pulmonary hypertension. Primary Pulmonary Hypertension Study Group. Circulation 1997; 95(6):1479-86.
76 Rubenfire M, McLaughlin VV, Allen RP, Elliott G, Park MH, Wade M et al. Transition from intravenous epoprostenol to subcutaneous treprostinil in pulmonary arterial hypertension: a controlled trial. Chest 2007.
77 Benza RL, Park MH, Keogh A, Girgis RE. Management of pulmonary arterial hypertension with a focus on combination therapies. J Heart Lung Transplant 2007; 26(5):437-46.
78 Patel MD, Katz SD. Phosphodiesterase 5 inhibition in chronic heart failure and pulmonary hypertension. Am J Cardiol 2005; 96(12B):47M-51M.
79 Barnett CF, Machado RF. Sildenafil in the treatment of pulmonary hypertension. Vasc Health Risk Manag 2006; 2(4):411-22.
80 Arias MA, Garcia-Rio F, Alonso-Fernandez A, Martinez I, Villamor J. Pulmonary hypertension in obstructive sleep apnoea: effects of continuous positive airway pressure: a randomized, controlled cross-over study. Eur Heart J 2006; 27(9):1106-13.
81 Mogollon MV, Lage E, Cabezon S, Hinojosa R, Ballesteros S, Aranda A et al. Combination therapy with sildenafil and bosentan reverts severe pulmonary hypertension and allows heart transplantation: case report. Transplant Proc 2006; 38(8):2522-3.
115
dc_93_10 82 Gokhman R, Smithburger PL, Kane-Gill SL, Seybert AL. Pharmacologic and Pharmacokinetic Rationale for Combination Therapy in Pulmonary Arterial Hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 2010.
83 Perez-Villa F, Cuppoletti A, Rossel V, Vallejos I, Roig E. Initial experience with bosentan therapy in patients considered ineligible for heart transplantation because of severe pulmonary hypertension. Clin Transplant 2006; 20(2):239-44.
84 Lindqvist P, Caidahl K, Neuman-Andersen G, Ozolins C, Rantapaa-Dahlqvist S, Waldenstrom A et al. Disturbed right ventricular diastolic function in patients with systemic sclerosis: a Doppler tissue imaging study. Chest 2005; 128(2):755-63.
85 Huez S, Roufosse F, Vachiery JL, Pavelescu A, Derumeaux G, Wautrecht JC et al. Isolated right ventricular dysfunction in systemic sclerosis: latent pulmonary hypertension? Eur Respir J 2007; 30(5):928-36.
86 Ruan Q, Nagueh SF. Clinical application of tissue Doppler imaging in patients with idiopathic pulmonary hypertension. Chest 2007; 131(2):395-401.
87 Hsiao SH, Lee CY, Chang SM, Lin SK, Liu CP. Right heart function in scleroderma: insights from myocardial Doppler tissue imaging. J Am Soc Echocardiogr 2006; 19(5):507-14.
88 Allanore Y, Meune C, Kahan A. Systemic sclerosis and cardiac dysfunction: evolving concepts and diagnostic methodologies. Curr Opin Rheumatol 2008; 20(6):697-702.
89 Montisci R, Ruscazio M, Lai S, Vacca A, Cauli A, Passiu G et al. Effect of a single IV administration of L-propionylcarnitine on myocardial microcirculation assessed by 116
dc_93_10 coronary flow velocity reserve measurement in patients with systemic sclerosis: a pilot study. Clin Ther 2007; 29(1):163-71.
90 Kahan A, Devaux JY, Amor B, Menkes CJ, Weber S, Foult JM et al. Pharmacodynamic effect of dipyridamole on thallium-201 myocardial perfusion in progressive systemic sclerosis with diffuse scleroderma. Ann Rheum Dis 1986; 45(9):718-25.
91 Nakajima K, Taki J, Kawano M, Higuchi T, Sato S, Nishijima C et al. Diastolic dysfunction in patients with systemic sclerosis detected by gated myocardial perfusion SPECT: an early sign of cardiac involvement. J Nucl Med 2001; 42(2):183-8.
92 Meune C, Vignaux O, Kahan A, Allanore Y. Heart involvement in systemic sclerosis: evolving concept and diagnostic methodologies. Arch Cardiovasc Dis 2010; 103(1):4652.
93 Tzelepis GE, Kelekis NL, Plastiras SC, Mitseas P, Economopoulos N, Kampolis C et al. Pattern and distribution of myocardial fibrosis in systemic sclerosis: a delayed enhanced magnetic resonance imaging study. Arthritis Rheum 2007; 56(11):3827-36.
94 Hachulla AL, Launay D, Gaxotte V, de GP, Lamblin N, Devos P et al. Cardiac magnetic resonance imaging in systemic sclerosis: a cross-sectional observational study of 52 patients. Ann Rheum Dis 2009; 68(12):1878-84.
95 Kahan A, Allanore Y. Primary myocardial involvement in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2006; 45 Suppl 4:iv14-iv17.
96 de GP, Gressin V, Hachulla E, Carpentier P, Guillevin L, Kahan A et al. Evaluation of cardiac abnormalities by Doppler echocardiography in a large nationwide 117
dc_93_10 multicentric cohort of patients with systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2008; 67(1):31-6.
97 Meune C, Avouac J, Wahbi K, Cabanes L, Wipff J, Mouthon L et al. Cardiac involvement in systemic sclerosis assessed by tissue-doppler echocardiography during routine care: A controlled study of 100 consecutive patients. Arthritis Rheum 2008; 58(6):1803-9.
98 Steen VD, Medsger TA, Jr. Severe organ involvement in systemic sclerosis with diffuse scleroderma. Arthritis Rheum 2000; 43(11):2437-44.
99 Steen VD, Medsger TA. Changes in causes of death in systemic sclerosis, 1972-2002. Ann Rheum Dis 2007; 66(7):940-4.
100 Walker UA, Tyndall A, Czirjak L, Denton CP, Farge BD, Kowal-Bielecka O et al. Clinical risk assessment of organ manifestations in systemic sclerosis - a report from the EULAR Scleroderma Trials And Research (EUSTAR) group data base. Ann Rheum Dis 2007.
101 Steen V, Medsger TA, Jr. Predictors of isolated pulmonary hypertension in patients with systemic sclerosis and limited cutaneous involvement. Arthritis Rheum 2003; 48(2):516-22.
102 Hachulla E, Clerson P, Launay D, Lambert M, Morell-Dubois S, Queyrel V et al. Natural history of ischemic digital ulcers in systemic sclerosis: single-center retrospective longitudinal study. J Rheumatol 2007; 34(12):2423-30.
118
dc_93_10 103 Gustafsson R, Mannting F, Kazzam E, Waldenstrom A, Hallgren R. Cold-induced reversible myocardial ischaemia in systemic sclerosis. Lancet 1989; 2(8661):475-9.
104 Long A, Duffy G, Bresnihan B. Reversible myocardial perfusion defects during cold challenge in scleroderma. Br J Rheumatol 1986; 25(2):158-61.
105 Vacca A, Siotto P, Cauli A, Montisci R, Garau P, Ibba V et al. Absence of epicardial coronary stenosis in patients with systemic sclerosis with severe impairment of coronary flow reserve. Ann Rheum Dis 2006; 65(2):274-5.
106 Nitenberg A, Foult JM, Kahan A, Perennec J, Devaux JY, Menkes CJ et al. Reduced coronary flow and resistance reserve in primary scleroderma myocardial disease. Am Heart J 1986; 112(2):309-15.
107 Allanore Y, Meune C, Vignaux O, Weber S, Legmann P, Kahan A. Bosentan increases myocardial perfusion and function in systemic sclerosis: a magnetic resonance imaging and Tissue-Doppler echography study. J Rheumatol 2006; 33(12):2464-9.
108 Kahan A, Devaux JY, Amor B, Menkes CJ, Weber S, Venot A et al. Nicardipine improves myocardial perfusion in systemic sclerosis. J Rheumatol 1988; 15(9):1395400.
109 Tyndall AJ, Bannert B, Vonk M, Airo P, Cozzi F, Carreira PE et al. Causes and risk factors for death in systemic sclerosis: a study from the EULAR Scleroderma Trials and Research (EUSTAR) database. Ann Rheum Dis 2010; 69(10):1809-15.
110 Stoker ME, Gerdes AM, May JF. Regional differences in capillary density and myocyte size in the normal human heart. Anat Rec 1982; 202(2):187-91. 119
dc_93_10 111 Ng MK, Yeung AC, Fearon WF. Invasive assessment of the coronary microcirculation: superior reproducibility and less hemodynamic dependence of index of microcirculatory resistance compared with coronary flow reserve. Circulation 2006; 113(17):2054-61.
112 Fearon WF, Aarnoudse W, Pijls NH, De Bruyne B, Balsam LB, Cooke DT et al. Microvascular resistance is not influenced by epicardial coronary artery stenosis severity: experimental validation. Circulation 2004; 109(19):2269-72.
113 Aarnoudse W, Fearon WF, Manoharan G, Geven M, Van D, V, Rutten M et al. Epicardial stenosis severity does not affect minimal microcirculatory resistance. Circulation 2004; 110(15):2137-42.
114 Caiati C, Zedda N, Cadeddu M, Chen L, Montaldo C, Iliceto S et al. Detection, location, and severity assessment of left anterior descending coronary artery stenoses by means of contrast-enhanced transthoracic harmonic echo Doppler. Eur Heart J 2009; 30(14):1797-806.
115 Caiati C, Montaldo C, Zedda N, Montisci R, Ruscazio M, Lai G et al. Validation of a new noninvasive method (contrast-enhanced transthoracic second harmonic echo Doppler) for the evaluation of coronary flow reserve: comparison with intracoronary Doppler flow wire. J Am Coll Cardiol 1999; 34(4):1193-200.
116 Caiati C, Cioglia G, Montaldo C, Zedda N, Rubini G, Pirisi R et al. Correlation of 99mTcsestamibi SPECT myocardial perfusion imaging with absolute coronary flow reserve by a new noninvasive Doppler method in patients with stenoses of the left anterior descending coronary artery. A preliminary report. Cardiologia 1999; 44(9):809-16. 120
dc_93_10 117 Caiati C, Montaldo C, Zedda N, Bina A, Iliceto S. New noninvasive method for coronary flow reserve assessment: contrast-enhanced transthoracic second harmonic echo Doppler. Circulation 1999; 99(6):771-8.
118 Andersen GN, Mincheva-Nilsson L, Kazzam E, Nyberg G, Klintland N, Petersson AS et al. Assessment of vascular function in systemic sclerosis: indications of the development of nitrate tolerance as a result of enhanced endothelial nitric oxide production. Arthritis Rheum 2002; 46(5):1324-32.
119 Soltesz P, Der H, Kerekes G, Szodoray P, Szucs G, Danko K et al. A comparative study of arterial stiffness, flow-mediated vasodilation of the brachial artery, and the thickness of the carotid artery intima-media in patients with systemic autoimmune diseases. Clin Rheumatol 2009; 28(6):655-62.
120 Szucs G, Timar O, Szekanecz Z, Der H, Kerekes G, Szamosi S et al. Endothelial dysfunction precedes atherosclerosis in systemic sclerosis--relevance for prevention of vascular complications. Rheumatology (Oxford) 2007; 46(5):759-62.
121 Mukerjee D, Yap LB, Ong V, Denton CP, Howells K, Black CM et al. The myth of pulmonary Raynaud's phenomenon: the contribution of pulmonary arterial vasospasm in patients with systemic sclerosis related pulmonary arterial hypertension. Ann Rheum Dis 2004; 63(12):1627-31.
121
