UJJBEGYFEKÉLY ÉS KEZELÉSE SZISZTÉMÁS SCLEROSISBAN
Dr Végh Judit ORFI Intenzív Terápiás Osztály 2016.04.14. Haladás a reumatologia, immunológia és osteologia területén.
Az előadást az Actelion támogatta. Az itt közölt információk az előadó nézeteit tükrözik, melyek eltérhetnek az Actelion álláspontjától. A megemlített termékek használatakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó.
2
© 2015 Actelion Pharmaceuticals Ltd
SZISZTÉMÁS SCLEROSIS
courtesy of Dermnet.com
Matucci-Cerinic M et al. Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2012-202295
©2012 by BMJ Publishing Group Ltd and European League Against Rheumatism
SZISZTÉMÁS SCLEROSIS
E. Y. Rhew… Autoimmunity Reviews 2006, 5, 101-105
VASCULOPATHIA SSC
Endothelium - EC Érfal – VSMCs Pericyták Angiogenesis/vasculogenesis EC-k → fibrosis
www.kvhs.nbed.nb.ca
OBLITERATÍV VASCULOPATHIA
Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. N Engl J Med 2004;351:1425-36
Intravascularis abnormalitások • Thrombocyta aktiváció • Csökkent fibrinolysis → vascularis biomarkerek↑ (vWFAg, thrombospondin, thrombomodulin, FVII Ag stb.) •+ • Leukocyta-aktiváció • Csökkent vvt-flexibilitás
Vasodilatatio
Vasoconstrictio
Fokozott vasoconstrictio • ET-1, angiotensin ↑
Csökkent vasodilatatio •
endothelium-dependens vasodilatatio ↓
•
Vasodilatatorok termelődése (NO) ↓
•
NOS3 gén expresszió (eNOS kódolás) az EC-ben ↓
Endoth Progenitor sejt depletio:
Manetti et al. J Cell Mol Med 2010, 14(6A):1241-54.
Angiostatin Endostatin CXC chemokin ligand 4 (CXCL4) Thrombospondin IL-4
DEFEKTÍV VACULOGENESIS Endothelial cells VEGF Epithelial cells PDGF VSMCs TGF-β1 Fibroblasts FGF-2 Mononuclear cells PIGF Platelets ET-1 MCP-1 TNF-α IL-8 E-selectin P-selectin Urokinase plasminogen activator receptors
Proangiogen faktorok↑↑ Angiostaticus faktorok ↑↑↑↑
Az endothel sejtektől a fibrosisig VEGF overexpresszáló egérmodell: Új molekuláris kapcsolat a fibrosis és vasculopathia között Invers gene-dosing hatás az angiogenesis hatékonyságában VEGF ↑↑ fibrosist indukál
Maurer B et al. Ann Rheum Dis 2014, 73(10):1880-7.
EGÉSZSÉGES ENDOTHEL
Landmesser U et al. Circulation. 2004;109:II-27-II-33
VASCULOPATHIA - SZISZTÉMÁS SCLEROSIS
Kezdeti trigger?
infectio környezeti faktorok anti-EC-antitest reaktív oxigén gyökök…..
EC károsodás és apoptosis – korai esemény
Kóros EC aktiváció
VASCULARIS TÜNETEK, MANIFESZTÁCIÓK SZISZTÉMÁS SCLEROSISBAN •Vasoconstriction/Vasodilation↑ •Intima hyperplasia •Media hypertrophia •Fibrosis •In situ thrombosis
Obliterative vasculopathy
o o o o
Raynaud szindróma Digitális fekély PAH Renális érintettség
VASCULARIS TÜNETEK, MANIFESZTÁCIÓK SZISZTÉMÁS SCLEROSISBAN •Vasoconstriction/Vasodilation↑ •Intima hyperplasia •Media hypertrophia •Fibrosis •In situ thrombosis
Obliterative vasculopathy
o o o o
Raynaud szindróma (95 %) Digitális fekély (30-40%) PAH Renális érintettség
RAYNAUD SZINDROMA DIGITALIS FEKÉLY SZISZTÉMÁS SCLEROSISBAN
DIGITALIS FEKÉLY (DU) SZISZTÉMÁS SCLEROSISBAN
DU (digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban Gyakoriság Ssc-ban: 30-40 %. Recidiva gyakori (66 %) Emelkedett rizikót jelentő tényezők: Férfi nem Raynaud sy korai jelentkezése Anti-scl-70 + PAH jelenléte Dohányzás Emelkedett CRP
Szövődmények: Fájdalom Infekció, osteomyelitis Gangraena Spontán mutiláció, amputáció Kéz-funkciók károsodása Korlátozott életminőség
Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63:142-9. Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: 303-10. Shwan A , Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:11 939-947
DU – RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK Profilaxis Provokáló tényezők mellőzése ERA-k A vasculopathia kezelése Vasodilatátorok Vasoconstrictio csökkentése Trombocita aggregáció gátlás A digitális fekély kezelése A szövődmények kezelése Fájdalomcsillapítás Antibiotikumok Sebészi kezelés Seb ápolás Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63:142-9. Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: 303-10. Shwan A , Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:11 939-947
DU – RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK Profilaxis Provokáló tényezők mellőzése RAPIDS-1 16 hét alatt 48%-kal ERA-k A vasculopathia kezelése RAPIDS-2 24 hét alatt 30%-kal Vasodilatátorok Csökkent az új ulcusok kialakulása Vasoconstrictio csökkentése Trombocita aggregáció gátlás A digitális fekély kezelése A szövődmények kezelése Fájdalomcsillapítás Antibiotikumok Sebészi kezelés Seb ápolás Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63:142-9. Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: 303-10. Shwan A , Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:11 939-947
DU – RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK Profilaxis o CCB Provokáló tényezők mellőzése o ARB, ACEi ERA-k o Alfa blockolók A vasculopathia kezelése o PDE5 inhibítorok o Prostacyclin analódok Vasodilatátorok o ER antagonisták Vasoconstrictio csökkentése o Nitrátok Trombocita aggregáció gátlás o N-acetylcystein A digitális fekély kezelése A szövődmények kezelése Fájdalomcsillapítás Antibiotikumok Sebészi kezelés Seb ápolás Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63:142-9. Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: 303-10. Shwan A , Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:11 939-947
DU – RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK Profilaxis o CCB Provokáló tényezők mellőzése o ARB, ACEi ERA-k o Alfa blockolók A vasculopathia kezelése o PDE5 inhibítorok o Prostacyclin analódok Vasodilatátorok o ER antagonisták Vasoconstrictio csökkentése o Nitrátok Trombocita aggregáció gátlás o N-acetylcystein A digitális fekély kezelése A szövődmények kezelése Thr aggregatio o Aspyrin Vasoconstrictio (ThromboxanA2) Fájdalomcsillapítás Antibiotikumok o Clopidogrel o LMWH Sebészi kezelés Seb ápolás Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63:142-9. Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: 303-10. Shwan A , Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:11 939-947
DU – RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK o CCB o Nifedipine, Amlidipin o +antiplatlet, antithromboticus hatás o RP epizódok 33%-kal csökkennek, DU nem tisztázott Thomson AE et al: Threumatology.2005;44:145-150
o o o o o o o o
o Gyakori mh: flush, fejfájás, hypotonia ARB, ACEi Alfa blockolók PDE5 inhibítorok Prostacyclin analódok ER antagonisták Nitrátok N-acetylcystein Statinok Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63:142-9. Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: 303-10. Shwan A , Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:11 939-947
DU – RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK o CCB o Nifedipine, Amlidipin o +antiplatlet, antithromboticus hatás o RP epizódok 33%-kal csökkennek, DU nem tisztázott Thomson AE et al: Threumatology.2005;44:145-150
o o o o o o o o
o Gyakori mh: flush, fejfájás, hypotonia ARB, ACEi o DU-ban nem vizsgálták, Raynaud-ban nem olyan hatékony mint aCCB Alfa blockolók PDE5 inhibítorok Prostacyclin analódok ER antagonisták Nitrátok N-acetylcystein Statinok Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63:142-9. Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: 303-10. Shwan A , Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:11 939-947
DU – RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK o CCB o Nifedipine, Amlidipin o +antiplatlet, antithromboticus hatás o RP epizódok 33%-kal csökkennek, DU nem tisztázott Thomson AE et al: Threumatology.2005;44:145-150
o Gyakori mh: flush, fejfájás, hypotonia o ARB, ACEi o DU-ban nem vizsgálták, Raynaud-ban nem olyan hatékony mint aCCB o Alfa blockolók o Prazozin- RP epizódokat csökkenti, DU-ban nincs adat Colerio B et al. Rheumatology.2001;40:1038-1043.
o o o o o o
PDE5 inhibítorok Prostacyclin analódok ER antagonisták Nitrátok N-acetylcystein Statinok
Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63:142-9. Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: 303-10. Shwan A , Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:11 939-947
DU – RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK o o o o o o o o o
CCB ARB, ACEi Alfa blockolók PDE5 inhibítorok Prostacyclin analódok ER antagonisták Nitrátok N-acetylcystein Statinok
Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. N Engl J Med 2004;351:1425-36
o Sildenafil 12,5 mg-100 mg/nap o RP csökkent, DU gyógyul 30-80% o o
Gore J et al. Ann Rheum Dis. 2005; 64(9):1387 Kumar K et al. J Rheumatol.2006;33(9):1918-0919
o Vardenafil 2x10 mg/nap o Csak RP, DU nem volt o
Caglayan E et al. Arch Intern Med.2006:166(2):231.233
o Tadalafil 10 mg/nap o RP csökken, DU gyógyul 70% o
Shenoy PD et al. Rheumatology.2010;49(12):2420-2428
Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63:142-9. Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: 303-10. Shwan A , Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:11 939-947
DU – RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK o o o o o o o o o
CCB ARB, ACEi Alfa blockolók PDE5 inhibítorok Prostacyclin analódok ER antagonisták Nitrátok N-acetylcystein Statinok
o Sildenafil 12,5 mg-100 mg/nap o RP csökkent, DU gyógyul 30-80% o o
Gore J et al. Ann Rheum Dis. 2005; 64(9):1387 Kumar K et al. J Rheumatol.2006;33(9):1918-0919
o Vardenafil 2x10 mg/nap o Csak RP, DU nem volt o
Caglayan E et al. Arch Intern Med.2006:166(2):231.233
o Tadalafil o RP csökken, DU gyógyul 70% o
Shenoy PD et al. Rheumatology.2010;49(12):2420-2428
Max 30-40 beteg, Phase III vizsgálat nincs
Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63:142-9. Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: 303-10. Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. N Engl J Med 2004;351:1425-36 Shwan A , Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:11 939-947
DU – RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK o o o o o o o o o
CCB ARB, ACEi Alfa blockolók PDE5 inhibítorok Prostacyclin analódok ER antagonisták Nitrátok N-acetylcystein Statinok
o Iloprost- 0.5-2 ng/kg/min- 5 napig o RP 39%-kal csökkent, o DU szignifikánsan jobban gyógyult o o
Wigley FM et al.Ann Intern Med.1994;120:199-206 Muticentr.placebokontrollált, kettősvak
o Per os prostacyclin – sok mh o
Wigley FM et al. Arthritis Rheum.1998;41;670-677.
o Epoprostenol o SSc –PAH – DU gyógyulás nem jobb o o
Badesch D et al. Ann Intern Med.2000;132:425-434 Muticeter, placebokontrollált, kettősvak
o Treprostinil o Per os készítmény o Statisztikai előny nem mutatkozott Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63:142-9. Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: 303-10. Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. N Engl J Med 2004;351:1425-36 Shwan A , Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:11 939-947
DU – RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK o o o o o o o o o
CCB ARB, ACEi Alfa blockolók PDE5 inhibítorok Prostacyclin analódok ER antagonisták Nitrátok N-acetylcystein Statinok
o o o o o
Bosentan (Tracleer) Endothelin A és B receptor antagonista Per os készítmény 2x62,5 mg 4 hétig, majd 2x125 mg
o RAPIDS-1 o RAPIDS-2
16 hét alatt 48%-kal 24 hét alatt 30%-kal
o CSÖKKENT AZ ÚJ ULCUSOK KIALAKULÁSA o A gyógyulás üteme nem változott szignifikánsan o ORFI: 12 beteg egyedi engedély alapján o Folyamatban 2 beteg
Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63:142-9. Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: 303-10. Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. N Engl J Med 2004;351:1425-36 Shwan A , Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:11 939-947
DU – RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK o o o o o o o o o
CCB ARB, ACEi Alfa blockolók PDE5 inhibítorok Prostacyclin analódok ER antagonisták Nitrátok N-acetylcystein Statinok
o Glyceryl trinitrate o Helyi hatása van, szisztémás kevéssé, jól tolerálható o MQX-503- „új” forma RP esetén jó hatás o DU-t nem értékelték o
Anderson ME et al. Rheumatology.2002;41(3):324-328.
o o o o o
NAC Antioxidáns Simaizomrelaxáló Thr aggr gátló RP javult, DU esetén ellentmondó eredmények
o
Sambo P et al. J Rheumatology.2001;28(10):2257-2262.
o Atorvastatin o 84 beteg, 40 mg, RP csökkent és DU javult Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. N Engl J Med 2004;351:1425-36
o
Abou-Raya A et.al. J.Rheumatol.2008;35.:1801-1808;
DU kezelési algoritmus SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban Kritikus ujj ischaemia kezelési algoritmus SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban
Michael Hughes et.al Consensus best practice pathway of the UK Systemic Sclerosis Study Group: digital vasculopathy in systemic sclerosis
Rheumatology (Oxford). 2015 Nov;54(11):2015-24. doi: 10.1093/rheumatology/kev201. Epub 2015 Jun 26.
SSc - Evidence-based terápiás ajánlás EUSTAR, 2009 Ujjak keringészavara Ca-csatorna blokkolók, prosztanoidok – Raynaud epizódok számának, súlyosságának csökkentése Prosztanoidok – ujjfekélyek gyógyulása Bosentan – újabb ujjfekélyek kialakulásának gátlása
SSc - Evidence-based terápiás ajánlás EUSTAR, 2009 Ujjak keringészavara
Raynaud-sy: •PDE5 inhibitor Ca-csatorna blokkolók, prosztanoidok •Iv iloprost – Raynaud epizódok számának, súlyosságának csökkentése •Fluoxetin Prosztanoidok DU: – ujjfekélyek gyógyulása •PDE5 inhibitor Bosentan – újabb ujjfekélyek kialakulásának gátlása •Iv iloprost •Bosentan
DU – RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban A JÖVŐ ?
NEW
VASODILATATOR KEZELÉS – CTD-PAH
VASODILATATOR
CSOPORT
STUDY
BETEGSZÁM
EREDMÉNY
MACITENTÁN (per os) OPSUMIT
ET-1 antagonista
SERAPHIN 2011
742
6MWD Hospitalisatio
Citalopram Fluoxetin
HT inhibitors (SSRI)
Selexipag ACT-333679
Prostacyclin IP receptor antagonista
MELLÉKHATÁSOK
2012
84
15%-al csökkent a halálozás (nem szign)
43
PVR -30,3%
Targeted therapies in pulmonary arterial hypertension. Montani D, Chaumais MC, Guignabert C, Günther S, Girerd B, Jaïs X, Algalarrondo V, Price LC, Savale L, Sitbon O, Simonneau G, Humbert M. Pharmacol Ther. 2013 Oct 14. doi:pii: S0163-7258(13)00207-6. 10.1016/j.pharmthera.2013.10.002. [Epub ahead of print]
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET !
RITUXIMAB
Collagen depositio ↓
