Kapalné lékové formy - vyluhování, filtrace

6.11.2014

Vysoká škola chemicko-technologická, Praha

Kapalné lékové formy - vyluhování, filtrace

Úvod Definice: Vyluhování (loužení) je operace, při které se žádaná složka uvolňuje z pevné fáze s použitím kapalného rozpouštědla. → obecně extrakce tuhá fáze – kapalina → získané složky mohou být v tuhém nebo kapalném skupenství, prostředím, z něhož jsou vyluhovány, je tuhá fáze (např. skelet buněčných stěn přírodního materiálu)

Úvod Uplatnění:  anorganické výroby – izolace prvků z hornin  organický a potravinářský průmysl farmacie, parfumerie, cukrovarnictví

→ získávání silic, olejů, drog a tuků z přírodních materiálů, vyluhování biomasy v biotechnologických procesech

1

6.11.2014

Stupně procesu vyluhování:  kontakt tuhé fáze a rozpouštědla za účelem přenosu žádané složky do roztoku  separace výsledného roztoku od zbytkové tuhé fáze  oddestilování, rekuperace extrakčního činidla, zahuštění extraktu

Zařízení:  zařízení s nehybnou vrstvou tuhé fáze, kterou protéká rozpouštědlo extrahované složky  disperzní systém s pohybujícími se částicemi tuhé fáze (jak vůči sobě, tak také vůči rozpouštědlu) zařízení je vybaveno separací tuhé (vyloužené) fáze ze suspenze s použitím vhodného filtru, odstředivky, apod.

Mechanismus 

vždy více-méně složitý přenos hmoty z/do nitra pevné fáze



někdy se na procesu podílí chemická reakce



když vyluhovaná látka není adsorbována, termodynamická rovnováha je dosažena až při jejím úplném odstranění z pevné látky



tzv. rovnováha vyloužení je stav, kdy kapalina zadržovaná pevnou látkou má stejné složení jako kapalná fáze

Nernstův zákon: kde

KN 

(cx)E a (cx)R ... rovnovážná koncentrace rozpuštěné látky X v extrakčním činidle a roztoku

Fickův difůzní zákon: kde

cx E cx R

dc Α   D c0  c  dτ h

dc/dτ ... rychlost difůze D ... koeficient difuze (závisí na t a r dif. částic) A ... styčný povrch h ... difůzní vrstva (c0 - c) ... koncentrační spád

2

6.11.2014

Kapalné lékové formy 







Tinktury, odvary, extrakty  Dělení podle koncentrace Vyluhování rostlinných či živočišných drog Účinné látky  Hlavní účinná látka - alkaloidy, glykosidy  Vedlejší účinné látky - saponiny Pomocné látky  Barviva, antioxidanty, látky zvyšující viskozitu, stabilizátory, aromatické přísady

Kapalné lékové formy 

Tinktury 





Vyrábí se macerací jen za použití ethanolu vhodné koncentrace nebo rozpouštěním suchého extraktu ethanolem. Koncentrace: 1 díl drogy a 10 (popřípadě 5) dílů extrakční tekutiny

Odvary a nálevy 



Perorální vodné přípravky z 1 nebo více rostlinných drog koncentrace: 10g drogy na 100g výluhu

Kapalné lékové formy 

Extrakty 

Tekuté, polotuhé nebo pevné přípravky



Standardizované extrakty – upraveny inertní látkou

na požadovaný obsah látek se známým léčebným účinkem  



Kvantifikované extrakty – upraveny smícháním

extraktů různých šarží na požadovaný obsah látek 1 hmotnostní díl odpovídá 1 hmotnostnímu dílu usušené rostlinné nebo živočišné drogy Extrakce za použití ethanolu vhodné koncentrace nebo vody

3

6.11.2014

Jiné kapalné lékové formy 

Perorální tekutiny  

 

 

Nejsou získávány extrakcí Příprava ředěním koncentrovaných tekutin nebo prášků Jedna nebo více léčivých látek Roztoky, emulze, suspenze ve vhodném vehikulu nebo samotné kapalné léčivé látky Perorální kapky Sirupy

Rostlinné drogy   





Celé nebo řezané rostliny, řasy, houby, lišejníky Usušené nebo čerstvé části rostlin Získávány z pěstovaných nebo planě rostoucích rostlin Zbaveny nečistot – zemina, prach, plísně, hmyz, jiné kontaminanty Před vyluhováním se droga rozemele  

Zvětšení mezifázového povrchu tuhé fáze Rozrušení buněčné stěny biologického materiálu

Extrakce drog Droga:  fyzikálně i látkově heterogenní surovina s mnohotvárnou buňkovou strukturou  složení:  stavební materiál (skelet)  obsahové látky (terapeuticky účinné, vedlejší a balastní látky)

 účinné látky:  hlavní účinné látky (alkaloidy, glykosidy, …)  vedlejší účinné látky (saponiny, …) – mohou ovlivnit terapeutický účinek lékové formy  balastní látky (chlorofyl, slizovité, bílkovinné, tukové látky) – jejich přítomnost ve výluhu je obvykle nežádoucí, mohou snížit účinek léčivých složek, ovlivňují barvu, vůni, chuť přípravku, zhoršují vzhled a stabilitu přípravku

4

6.11.2014

Činitele ovlivňující průběh vyluhování a kvalitu výluhu:  Extrakční metoda:  klíčový význam  nejdůležitějším kritériem je rozpustnost obsahových látek drogy a stupeň jejich termostability  dle teploty použitého rozpouštědla: Macerace ... vyluhování studeným rozpouštědlem Digesce ... vyluhování horkým rozpouštědlem (např. vaření čaje)

Činitele ovlivňující průběh vyluhování a kvalitu výluhu:  Extrakční činidlo:  závisí na rozpustnosti extrahované složky → destilovaná voda, ethanol v různých koncentracích, další organická rozpouštědla (ether, aceton, petrolether, benzin, chloroform, ...)  při použití vody možná úprava pH – kyselé → extrakce alkaloidů, zásadité → extrakce saponinů  ethanol – stabilizace chemická i mikrobiální

Činitele ovlivňující průběh vyluhování a kvalitu výluhu:  Fyzikální vlastnosti drogy:  mají vliv na rychlost přenosu hmoty  vlhkost drogy - vliv na kvalitu výluhu, možnost zředění extrakčního činidla  stupeň rozdrobnění - vliv na difúzní procesy při vyluhování

 Filtrace výluhu:  má vliv na kvalitu získaného extraktu  může způsobit ztráty obsahové látky drogy adsorpcí na použitém filtračním materiálu

5

6.11.2014

Činitele ovlivňující průběh vyluhování a kvalitu výluhu:  Poměr množství drogy k množství výluhu:  podle nasákavosti tuhé fáze a rozpustnosti extrahované složky  má význam pro jakost výluhu a výtěžek obsahových látek  dle ČL např.:  zápary a odvary – 10 g drogy / 100 g výluhu (1:10) pro slizovité látky 1:20  tinktury – 1:5 až 1:10 (vyrábí se macerací za použití ethanolu nebo rozpouštěním suchého extraktu ethanolem)  tekuté extrakty – 1:1

Mechanismus vyluhování přírodních materiálů 2 odlišné pochody:  Vymývání  přímý styk extrakčního činidla s látkami obsaženými v povrchových rozrušených buňkách částic drogy → čím menší částice, tím příznivější vymývání složek

 Extrahování:  vyluhování složek z neporušených buněk  závisí na propustnosti buněčných stěn  permeace – proces přenosu složky přes buněčnou membránu

→ rychlost dána hodnotou difúzního koeficientu D ~ 1.10-9 m2/s (pro kapalné systémy)

Způsoby uspořádaní extrakce tuhé fáze

6

6.11.2014

Extraktory  Jednostupňová operace:  úplný styk čerstvého rozpouštědla s přidávanou tuhou fází a následující mechanická separace  zisk relativně zředěného eluátu a malá účinnost vyloužení složky schéma: extrakt surovina

rozpouštědlo rafinát

1

 Pro jednostupňovou resp. opakovanou extrakci:  nádobový extraktor s míchadly a nosným roštem  promíchávaný extraktor s košem pro tuhou fázi

Extraktory  Mnohastupňový souproudý (a) a kontinuální protiproudý (b) systém:  účinnější  zisk více zakoncentrovaného roztoku (b) schéma: rozpouštědlo

rozpouštědlo surovina

1

2 extrakt

extrakt surovina

rozpouštědlo

1

N

(a)

extrakt

extrakt 2

rafinát

N

rozpouštědlo (b) rafinát

Extraktory  Vsádkový protiproudý mnohastupňový systém:  tvořen několika jednotkami, zapojenými v baterii - tuhá fáze je stacionární a je postupně v několika stupních extrahována roztokem s klesající koncentrací extrahované složky

 Průmyslové extraktory:      

nádobový s míchadly a nosným roštem promíchávaný s košem pro tuhou fázi kolečkový šnekový přepážkový se shrabovacími rameny horizontální lopatkový

jednostupňová

protiproudá

7

6.11.2014

Vsádková extrakce Kotlový extraktor

a) otvíratelné víko b) děrované patro c) ocelová nádoba

Vsádková extrakce Rotační extraktor

a) vstupní otvor b) pohon

Kontinuální extrakce Korečkový extraktor (Bollmann)

8

6.11.2014

Výpočet procesu  koncepce rovnovážného stupně = stupeň, ze kterého odtéká roztok stejného složení, jako má

roztok, který je v kontaktu s tuhou fází opouštějící tento stupeň

 z důvodu nedostatečné doby kontaktu však zřídka dojde k ustanovení rovnováhy mezi roztokem a složkou

Návrh extrakce B A,C

A

Vsádkový extraktor

B,C

Rafinát

CR/L = CR/(CR+BR) = y

Extrakt

CE/(CE+BE) = y

A ... tuhá fáze drogy C ... extrahovaná složka drogy B ... extrakční rozpouštědlo L ... část kapalné fáze (B), která je zadržována sušinou (A) y ... hmotnostní zlomek extrahované složky zadržované v kapalině L (R) a v extraktu (E) – v rovnováze stejný  předpoklad - tuhá fáze se v extrakčním činidle nerozpouští  Množství kapalné fáze L zadržované sušinou závisí na nasáklivosti sušiny a na složení kapalné fáze.

9

6.11.2014

 Množství kapalné fáze zadržované sušinou (L) závisí na nasákavosti sušiny a na složení kapalné fáze → výpočet L: L/A = (CR+BR)/A = f(y)  Obdobně jako v případě ostatních dif. procesů se zavádí pojem teoretického patra, na kterém je dosaženo rovnováhy Teoretické patro - oblast, kde dojde k úplné výměně látek a energie. Cílem výpočtu je určení počtu teoretických pater.

Funkční závislost mezi množstvím kapalné fáze v sušině a složením extraktu

Bilanční rovnice j-tého patra E j , yj

Rj-1, Lj-1, yj-1, A

Tři proměnné na patro: Ej, Lj, yj

j R j , L j , yj , A

Ej+1, yj+1

L j 1  y j 1  E j 1  y j 1  (E j  L j )  y j



bilance složky C:



bilance směsí:



zádrž kapalné fáze pevnou fází: L j  A  f ( y j )

L j 1  E j 1  E j  L j

Trojúhelníkové fázové diagramy Fázový diagram extrakce tuhé fáze kapalinou:

C (složka)

II

N E

M R

A (sušina)

0

I

 plocha trojúhelníku je rozdělena hranicí odpovídající nasycenému roztoku složky C (N) na oblast zředěných (I) a přesycených roztoků (II)  šedá plocha odpovídá tuhé fázi s nasáklou kapalinou → extrakce je proveditelná pouze v oblasti zředěných roztoků  uvnitř pracovní oblasti leží adiční body (M) - znázorňují složení disperze extrahované tuhé fáze v extrakčním činidle → na konodě procházející tímto bodem je odpovídající složení tuhého rafinátu (R) a kapalného extraktu (E) (poměr úseček RM/EM)

B (rozpouštědlo)  bod 0 udává mezní podmínku – složení rafinátu obsahujícího pouze složky A a B

10

6.11.2014

Jednorázová extrakce R0 ... výchozí složení suroviny M ... adiční bod R ... výstupní rafinát E ... výstupní extrakt

K surovině třeba přidat takové množství extrakčního činidla, aby bod M ležel v pracovní oblasti zředěných roztoků.

C

N R0 E

M R

A

B

→ soustava znázorněná polohou bodu M se rozdělí na směs extraktu a rafinátu (body ležící na konodě procházející bodem M a vrcholem A)

Násobná extrakce C V následujících extrakčních stupních vycházíme z rafinátu z předchozího stupně - obrázek odpovídá případu, kdy používáme pro extrakci v každém stupni vždy čisté rozpouštědlo

N R0

R1 R2

M1

E1

M2

A

E2

B

Princip filtrace 

Dělení pevných částic od tekutiny na porézní filtrační přepážce Suspenze, Aerosol

Filtrační koláč Filtrační přepážka Filtrát

11

6.11.2014

Typy filtrů 

Absolutní 





tenká filtrační přepážka s velikostí pórů menší než jsou zachytávané částice probíhá koláčová filtrace

Relativní (hloubkové) 

 

zachytávají se částice podstatně menší než je rozměr pórů účinnost zachycení závisí na tloušťce filtrační vrstvy zachycení probíhá za působení povrchových nerovností, povrchových sil, elektrostatických sil

Povrchová vs. hloubková filtrace

Povrchová (koláčová) filtrace 

Filtrační koláč může suplovat funkci filtrační přepážky

12

6.11.2014

Filtrační přepážky       

Vrstvy zrnitých materiálů Vrstvy vláknitých materiálů Papírové materiály Porézní kompaktní materiály Tkaniny Perforované desky, síta Makroporézní membrány

Kritéria vhodnosti filtrů     

Rychlost filtrace Účinnost filtrace Chemická stabilita filtru Afinita k filtrované tekutině Adsorpce složek filtrovaného média na filtru

Filtrační nuče



Jednoduché tlakové nebo vakuové filtry 

např. pro separaci krystalů z matečného louhu

13

6.11.2014

Svíčkové filtry

Listové filtry, kalolis

Filtrace ve farmacii 

Čiření (čistící filtrace)   



požadovaným produktem je filtrát pevných částic je velmi málo, jsou malé speciální případ = sterilní filtrace  musí zachytit veškeré mikroorganismy  0,2 – 0,45 μm

Koláčová filtrace   

produktem je filtrační koláč pevných částice je až 20 % není nutná 100 % účinnost

14

6.11.2014

Faktory ovlivňující rychlost filtrace 

Tlak 





Viskozita  



vyšší tlakový rozdíl (přetlak / vakuum) urychluje filtraci existuje limit daný pevností filtrační přepážky vyšší viskozita zpomaluje filtraci možno ovlivnit teplotou

Plocha filtru  

vyšší plocha urychluje filtraci zpomaluje nárůst filtračního koláče

Faktory ovlivňující rychlost filtrace 

Tloušťka filtru / koláče



Koeficient permeability



  

zpomaluje filtraci funkce velikosti částic (pórů) a porozity porozita se výrazně snižuje u širokodisperzních hmot aditiva pro větší porozitu koláče  flokulace

Zadržování částic při hloubkové filtraci 



Částice se zadržují na stěnách pórů filtračního média Kontakt se stěnou zajišťuje   



setrvačnost Brownův pohyb gravitace

Efektivita roste s  

turbulencí klesajícím průtokem

15

6.11.2014

Parametry hloubkového filtru 

Tloušťka dc   Kc dx   



c … obsah pevných částic x … tloušťka filtru K … koeficient záchytu

Životnost 

účinnost filtru během použití klesá, protože se snižuje průřez pórů a tedy zvyšuje rychlost proudění

Sterilní filtrace 

1960



1967 – 1987



  



za sterilní považováno < 0,45 μm

Brevundimonas (Pseudomonas) diminuta organismus proniká filtry 0,45 μm 1987: FDA standard 0,2 / 0,22 μm

Současnost  

0,1 μm – dobrovolné iniciativy předních výrobců mykoplazmatické organismy (Acholeplasma laidlawii)

Validace sterilní filtrace 

Sterilní filtr je třeba validovat (nestačí porozita < 0,2 μm) 

  

testovací organismus

Brevundimonas diminuta  ověřit průchod 0,4 μm filtrem zátěž filtru > 107 cfu.cm-2 prokázat sterilní filtrát nepovinné nadstandardní testy s dalšími organismy

16

6.11.2014

Sterilní skladování kapalin

17