číslo 3
Listopad 2012
Redakce Vedoucí redaktor: MUDr. Milan Šikut Medical Director, Ipsen Pharma Redakční rada: MUDr. Viera Bajčiová, CSc. Klinika dětské onkologie FN Brno
MUDr. Zdeněk Linke Radioterapeuticko-onkologické oddělení FN Motol, Praha 5
MUDr. Petr Barabáš Komplexní onkologické centrum Nový Jičín
as. MUDr. Oldřich Louthan IV. interní klinika VFN, Praha 2
MUDr. Jaroslava Barkmanová Onkologická klinika VFN, Praha 2
Prof. MUDr. Josef Marek, DrSc. III. interní klinika VFN, Praha 2
MUDr. Beatrix Bencsíková Klinika komplexní onkologické péče MOU, Brno
MUDr. Věra Olšovská, Ph.D. II. interní klinika FN U sv. Anny, Brno
MUDr. Petr Beneš, Ph.D. Onkologická klinika FN Olomouc
Prof. MUDr. Jiří Petera, Ph.D. Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové
MUDr. Dagmar Brančíková Interní hematoonkologická klinika FN Brno
Prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Onkologická klinika VFN, Praha 2
Prof. MUDr. Jan Čáp, CSc. II. interní klinika FN Hradec Králové
MUDr. Jana Prausová, Ph.D., MBA Radioterapeuticko-onkologické oddělení FN Motol, Praha 5
MUDr. Tomáš Douda, Ph.D. II. interní klinika FN Hradec Králové
MUDr. Eva Sedláčková, MBA Onkologická klinika VFN, Praha 2
Doc. MUDr. Zdeněk Fryšák, CSc. III. interní klinika FN Olomouc
RNDr. Ondřej Slabý, Ph.D. Odbor rozvoje, vědy a výuky MOU, Brno
MUDr. Josef Gruna Komplexní onkologické centrum Nový Jičín
MUDr. Karel Starý Interní gastroenterologická klinika LF MU a FN Brno
Prof. MUDr. Václav Hána, CSc. III. interní klinika VFN, Praha 2
MUDr. Hana Šiffnerová, Ph.D. Onkologické oddělení nemocnice České Budějovice.
Doc. MUDr. Luboš Holubec, Ph.D. Radioterapeutické a onkologické oddělení a KOC FN Plzeň
MUDr. Helena Šiprová II. interní klinika FN U sv. Anny, Brno
MUDr. Hana Honová Onkologická klinika VFN, Praha 2
MUDr. Jiří Tomášek Klinika komplexní onkologické péče MOU, Brno
MUDr. Jana Katolická, Ph.D. Onkologicko-chirurgické oddělení FN U sv. Anny, Brno
MUDr. Pavel Vítek, Ph.D., MBA Ústav radiační onkologie FN Bulovka, Praha 8
Prof. MUDr. Michal Kršek, CSc. III. interní klinika VFN, Praha 2
Doc. MUDr. Petr Vlček, CSc. Klinika nukleární medicíny a endokrinologie UK 2. LF a FN Motol, Praha 5
MUDr. Eugen Kubala Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové
Periodicita: 3× ročně Vychází: 19. 11. 2012 Místo vydání: Praha Vydavatel: Ipsen Pharma, Evropská 136, 160 10 Praha 6 IČO: 61382671 Evidenční číslo: MK ČR E 19104 Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získá otištěním příspěvku výlučné právo pro jeho další užití. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována nebo rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování jakýmkoliv způsobem bez písemného souhlasu vydavatele.
2
Slovo úvodem Vážení přátelé, společně otevíráme poslední vydání Somatuline Bulletinu v tomto roce. Začínáme příspěvkem MUDr. Tomáše Doudy, Ph.D. z II. interní gastroenterologické kliniky Fakultní nemocnice v Hradci Králové. MUDr. Douda vypracoval pro toto číslo bulletinu velmi zajímavou kazuistiku pacienta s generalizovaným neuroendokrinním karcinomem s karcinoidovým syndromem, který je již téměř 14 let léčen lanreotidem. Na tomto případu demonstruje dlouhodobý efekt lanreotidu v potlačení symptomů karcinoidového syndromu a zároveň zmiňuje i zjevný antiproliferativní efekt. Následující 2 příspěvky se věnují ne tak často diskutovaným tématům v oblasti neuroendokrinních nádorů. Prvním z nich je článek doc. MUDr. Petra Vlčka, CSc. z Kliniky nukleární medicíny a endokrinologie 2. LF UK a FN Motol v Praze. Jeho článek je přehledným shrnutím problematiky Syndromu mnohočetné neuroendokrinní neoplázie (MEN). Pro toto onemocnění je typický rozvoj endokrinních tumorů, mezi kterými mohou být i neuroendokrinní tumory. Docent Vlček se ve svém příspěvku věnuje příznakům, diagnostice i současným trendům v léčbě tohoto onemocnění a naznačuje, jakým směrem by se léčba mohla ubírat v budoucnu.
ziu společnosti Ipsen Pharma, které se konalo v rámci kongresu ECE 2012 v květnu tohoto roku ve Florencii. Podrobnou zprávu o tomto kongresu jsme přinesli již v minulém vydání Somatuline Bulletinu. Toto satelitní sympozium bylo zaměřené na dlouhodobou léčbu pacientů s akromegalií nahlíženou z různých aspektů – diagnostiky, vlastní léčby i nákladů léčby. Dovolil bych si upozornit např. na přednášku, kterou přednesl prof. Shlomo Melmed z Los Angeles, který uvádí, že při úspěšné léčbě akromegalie je mortalita srovnatelná s ostatní populací, dochází k prodloužení kvalitního života, délky aktivního zaměstnání i zlepšení sociální situace pacientů. To vše se pak odráží v nižší ekonomické zátěži celého systému. Abstrakt z tohoto satelitního sympozia neleznete v tomto bulletinu vložený jako přílohu. Vážení přátelé, dovolte mi závěrem Vám popřát úspěšný konec roku, klidné prožití Vánoc a šťastné vykročení do roku 2013.
S úctou MUDr. Milan Šikut Medical Director Ipsen Pharma
Prim. MUDr. Viera Bajčiová, CSc. z Kliniky dětské onkologie Fakultní nemocnice Brno přináší kazuistiku devítileté dívky s Merkelovým karcinomem. Tento kožní nádor patří k vzácným typům neuroendokrinních tumorů a nejčastěji postihuje osoby starší 65 let. Výskyt u dětí je extrémně vzácný. Tato skutečnost vede k tomu, že chybí jakékoliv klinické studie či doporučení ohledně léčby této skupiny pacientů. Dostupné informace k této problematice existují pouze ve formě jednotlivých kazuistik. Prim. Bajčiová se v rozsáhlé diskuzi k této kazuistice věnuje patogenezi, diagnostice i léčbě tohoto onemocnění. Závěrem zmiňuje další možnosti léčby, kterou je například cílená biologická léčba. Posledním příspěvkem tohoto čísla je článek prof. MUDr. Václava Hány, CSc. z III. interní kliniky VFN a 1. LF UK v Praze. Věnuje se satelitnímu sympo-
3
Pacient s generalizovaným neuroendokrinním karcinomem s vyjádřeným karcinoidovým syndromem s dlouhodobým léčebným benefitem z léčby analogy somatostatinu MUDr. Tomáš Douda, Ph.D. II. interní gastroenterologická klinika, FN Hradec Králové Pacient, muž ročník 1953, začal od svých 28 let pozorovat mírné zarudnutí ve tváři. V roce 1980 při screeningovém laboratorním vyšetření při darování krve byly zjištěny patologické funkční jaterní testy. Při následném UZ vyšetření břicha bylo zjištěno ložiskové postižení jater. Ložiska byla označena za hemagiomy a bylo doporučeno trvalé sledování, které však nemocný nerespektoval a lékaře nevyhledával. Zabarvení kůže nejen v obličeji, ale také na trupu a pažích se však postupně měnila v syté červenofialové, a proto byl v roce 1994 hospitalizován ve spádové nemocnici. Při UZ vyšetření nebyla zjištěna výrazná progrese postižení jater. Histologické vyšetření kůže k diagnóze nepřispělo (dilatace cév venózního typu). V roce 1998 došlo k další progresi změny barvy pleti ve smyslu tmavě fialového zabarvení, nemocný začal pociťovat námahovou dušnost s exspiračními pískoty a bolestí na hrudi, cítil se velmi unavený. Spirometricky byla zjištěna těžká obstrukční ventilační porucha. Transezofageální echokardiografické vyšetření v terciálním centru odhalilo významnou insuficienci pulmonální a trikuspidální chlopně, dilataci pravostranných srdečních oddílů a významnou plicní hypertenzi. Poprvé bylo vysloveno podezření na sekundární postižení pravostranných oddílů při jiném patologickém procesu, na prvním místě při karcinoidu a pacient byl odeslán k dalšímu vyšetření a léčbě na naše pracoviště. Při přijetí v 12/1998 na gastroenterologické oddělení II. Interní kliniky Fakultní nemocnice v Hradci Králové měl nemocný tmavě zbarvenou kůži obličeje, trupu a končetin vynechávající akra a axily. Fyzikálně měl zjištěné prodloužené exspirium, prekordiálně systolicko-diastolický šelest s maximem nad trikuspidální chlopní 3/6 a hepatomegalii. Ve sbírané moči za 24 hodin měl zvýšený obsah kyseliny 5-hydroxiindoloctové. Provedli jsme cílenou jaterní biopsii, když dle zobrazovacích vyšetření (UZ a CT) byl levý lalok postižen dvěma ložisky o velikosti 9 resp. 8 cm a pravý lalok čtyřmi menšími ložisky. Diagnóza karcinoidu byla stanovena na základě morfologického histologického nálezu a potvrzena imunohistochemicky. Biopsie kůže potvrdila teleangiektazie. Primární ložisko tehdy nebylo určeno gastroskopicky, koloskopicky, push- enteroskopií, enteroklýzou ani somatostatinovou scintigrafií. Pacienta jsme indikovali k resekci levého jaterního laloku – k redukci nádorové hmoty a i k snížení hormonální nadprodukce vyplavované do systémové cirkulace. Během výkonu bylo zjištěno, že jedna z metastáz levého laloku
4
zasahuje až do pravého jaterního laloku, neanatomickou resekci nebylo možné provést pro četné adheze ke střevním kličkám. Byla tedy provedena pouze parciální resekce resekce 2. a 3. segmentu levého jaterního laloku. Po rekonvalescenci jsme v 1/1999 zahájili kombinovanou léčbu zajišťující kontrolu symptomů onemocnění a kontrolu růstu tumoru interferonem alfa a analogy somatostatinu – tehdy Somatuline® P.R. 30 mg i.m. à 10 dní. Nemocný toleroval léčbu velmi dobře, ustoupily subjektivní obtíže. Objektivně došlo po roce terapie k výraznému zmírnění fialové barvy kůže (tedy i zmírnění i sociálního handicapu), ke zlepšení ventilačních hodnot a normalizaci vylučování kyseliny 5-HIO do moči. Při kontrolním zobrazovacím vyšetřením bylo při somatostatinové scintigrafii zjištěno kromě ložiska v játrech drobné ložisko patologické tkáně v levém mezogastriu medioventrálně. Z toho důvodu byla na začátku roku 2000 (při tehdejší nedostupnosti kapslové endoskopie nebo dvojbalonové enteroskopie) provedena intraoperační enteroskopie, kdy bylo verifikováno, a posléze resekováno drobné ložisko na jejunu, později histologicky určeno jako primární karcinoid infiltrující celou stěnu střevní a propagující do spádových uzlin. Dle do nedávné doby platné klasifikace WHO byl pak nádor určen jako dobře diferencovaný neuroendokrinní karcinom s nízkým stupeň malignity (maligní karcinoid) NET G2. V roce 2003 se projevily nežádoucí účinky léčby somatostatinovými deriváty ve smyslu symptomatické cholecystolithiázy. Pacient byl chirurgy indikován k cholecystektomii (která měla být správně provedena již při původní resekci jater), ale stejně jako při prvním výkonu nebylo možné cholecystektomii pro četné adheze k metastaticky postiženým játrům provést. Následně byl pacient ještě prezentován onkologům, byla zvažována intrarteriální chemoterapie. Při porovnání zobrazujících vyšetření bylo konstatováno, že nález je stacionární nebo mírně regredoval a doporučena stávající medikace. Při trvalé medikaci kyselinou ursodeoxycholovou se další komplikace cholelithiázy neprojevily. V roce 2006 jsme byli, vzhledem k trvalé tendenci k leukopenii, nuceni vysadit interferon alfa a dále pokračovali v monoterapii analogy somatostatinu – Somatuline® Autogel® 90 mg.
V roce 2008 jsme vzhledem k opakovaně zvýšeným hodnotám odpadů kyseliny 5-hydroxyindoloctové do moči navýšili dávku lanreotidu a začali podávat Somatuline® Autogel® 120 mg hluboko s.c. každé 4 týdny. V současné době došlo objektivně k mírnému návratu permanentního flushe (mírné tmavé zarudnutí obličeje). Ložiskově postižení jater je dle CT a UZ stacionární cca od roku 2006. Spirometricky přetrvává lehká obstrukční ventilační porucha na UZ srdce, přetrvává významná trikuspidální insuficience, kombinovaná vada pulmonální chlopně. Pacient se subjektivně cítí stále velmi dobře a zatím jsme nebyli nucení přistoupit ke zkracování intervalu dávek lanreotidu. Obr. 1: Efekt podávené léčby na permanentní flush
Na příkladu této kasuistiky demonstrujeme variabilní klinický obraz karcinoidu (nemocný neměl lokální gastrointestinální příznaky, neměl typicky vyjádřenou symptomatologii karcinoidového syndromu s typickými flushy), nutnost časné diagnostiky, možnost odhalení primárního nádoru pomocí enteroskopie a zejména dlouhodobý úspěch léčby i klinicky velmi pokročilého neuroendokrinního tumoru pomocí analoga somatostatinu lanreotidu – Somatulinu Autogelu. Mimo potlačení hormonální nadprodukce je také patrný, vzhledem k více než třináct let stabilizovanému stavu, zjevný antiproliferativní efekt podávané medikace.
Obr. 2: Raritní velikost metastázy, bez nekróz, zcela homogenní, v okraji normální jaterní tkáň. Na histologickém preparátu jaterní tkáň a v levé polovině infiltrace karcinoidem o pravidelné insulární stavbě – uniformní buňky, dobře diferencované, bez známek proliferační aktivity.
Obr. 4: Perioperační enteroskopie: drobné ložisko patologické tkáně na tenkém střevě, resekát střeva a uzliny a korespondující histologie
Obr. 3: Imunohistochemie (synaptophysin, chromogranin) a elektronová mikroskopie
Obr. 5: fU_5-HIO umol/24h
5
Mnohočetná endokrinní neoplázie (MEN syndrom) Doc. MUDr. Petr Vlček, CSc. Klinika nukleární medicíny a endokrinologie 2. LF UK a FN Motol, Praha
MEN syndrome je familiární onemocnění s autozomálně dominantním typem dědičnosti, pro které jsou typické změny v endokrinní funkci s tvorbou řady endokrinních tumorů. Většinou jde o benigní nádory s maligním potenciálem. MEN syndromy dělíme na MEN typu 1, 2A a 2B. Syndrom MEN 1 (Wermerův syndrom) charakterizuje vznik nádorů příštítných tělísek, předního laloku hypofýzy a buněk Langerhansových ostrůvků. Kromě těchto tumorů se dále často vyskytují duodenální gastrinomy, karcinoidy, nádory nadledvin, štítné žlázy a lipomy. MEN1 má autozomálně dominantní charakter dědičnosti. MEN 2A (Sippleův syndrom) zahrnuje medulární karcinom štítné žlázy, feochromocytom a primární hyperparatyreozu. MEN 2B syndrom je charakterizován současným výskytem medulárního karcinomu štítné žlázy a feochromocytomu, nálezem marfanoidního habitu s mukozní ganglioneuromatozou. V poslední době byl nově definován syndrom MEN 4 s výskytem familiárního izolovaného adenomu hypofýzy. Jde o zcela vzácný nález, u kterého byla prokázána mutace inhibitoru cyklindependentní kinázy genu p27, lokalizovaném na chromosomu 12p13. MEN 1 U MEN 1 syndromu bývají postiženy hlavně buňky adenohypofýzy, příštítných tělísek a slinivky břišní, ale byl nalezen i kombinovaný výskyt s dalšími 20 endokrinními i neendokrinními nádory. MEN 1 syndrom je způsobem mutací v tumor supresorovém genu na chromosomu 11q13, kodujícím menin, který je lokalizován v jádře buněk. Tato dědičná, autozomálně dominanní mutace je přítomná ve všech buňkách v těle. Funkce meninu není zatím jednoznačně objasněna, nejspíše se podílí na negativní regulaci buněčné proliferace. Mutace MEN1 genu jsou detekovány u 80–90 % probandů s familiárním syndromem MEN 1. Hyperparatyróza je nejčastějším nálezem, vyskytuje se až v 95 % všech MEN1 syndromů. Asi ve čtvrtině případů MEN1 se setkáme s tumory hypofýzy (prolaktinomy) a ve 40 % případů s enteropankreatickými tumory (především gastrinomem). Diagnostika Syndrom MEN1 je charakterizován přítomností nejméně dvou typů výše zmíněných endokrinních tumorů. Hyperparatyreóza u adeno-
6
mu příštítných tělísek je obvykle prvním klinickým nálezem u MEN1, nejčastěji se vyskytuje u mladých pacientů ve věku 20–25 let. Diagnóza je založena na biochemickém vyšetření (zvýšené hladiny vápníku a parathormonu) a na lokalizační diagnostice. Hyperkalcémie přispívá rovněž k vzestupu sekrece gastrinu z gastrinomu, který často doprovází adenomy příštítných tělísek a vede k Zollinger-Ellisonovu syndromu (hypersekreci žaludečních kyselin a výskytu duodenálního vředu). U všech pacientů s podezřením na MEN 1 syndrom provádíme jako vstupní zobrazovací vyšetření ultrasonografii a při podezření na adenom příštítného tělíska je vhodné provedení scintigrafie 99mTc –MIBI. U nádorů hypofýzy volíme jako základní zobrazovací metodu MRI , CT vyšetření břicha pak pro průkaz pankreatických tumorů. MEN 1 syndrom se také vyskytuje s adrenokortikální hyperplazií (až ve 33–40 %), s karcinoidem, karcinomem štítné žlázy, thymomem bukálními mukozními tumory, polypózou tlustého střeva, hypertrofickou gastritidou, hypoproteinémií a hypochlorhydrémií. Genová analýza je nezbytná pro potvrzení klinického podezření a je nezastupitelná zejména u asymptomatických nemocných a jejich pokrevných příbuzných. Genetický screening by měl být proveden ještě v dětském věku probanda. Pro potvrzení adenomu příštítného tělíska je optimální věk pro screening kolem 8 let, pro průkaz gastrinomu či karcinoidu je vhodné tento screening provést kolem 20. roku věku. Familiární forma MEN 1 je definována jako přítomnost nejméně jednoho pacienta s MEN 1 a nejméně jednoho prvostupňového příbuzného alespoň s jedním ze zmíněných endokrinních nádorů (příštítných tělísek, hypofýzy či gastroenteropankreatického systému) v rodině. Při průkazu zárodečné mutace MEN1 postačuje jednoorgánové postižení. Pokud byla nalezena u pacienta zárodečná mutace v genu MEN1, doporučuje se provést cílené molekulárně genetické vyšetření u příbuzných rizikových osob. Mutace bývá zjištěna v 60–90 % typických případů. Negativní (neinformativní) výsledek syndrom MEN1 nevylučuje. V ČR genetické vyšetření MEN1 syndromu není zatím
Tab. 1: MEN 1 syndrom – základní charakteristika Endokrinní tumory
Další patologie
Adenomy příštítných tělísek – 95 % Adenomy hypofýzy • Prolaktinom – 25 % • Nefunkční – 10 % • Somatostatinom – 5 % • ACTHom – 2 % • TSHom – vzácný Enteropankreatické nádory • Gastrinom – 40 % • Insulinom – 10 % • Nefunkční – 20 % • Ostatní VIPomy – vzácné
Nadledvina • Adenomy či karcinomy –2% • Feochromocytom – 1 %
• Angiofibrom – 85 % • Kolagenomatoza – 70 % • Lipom – 30 % • Leiomyom – 5 % • Ependymom – 1 % Karcinoid • Thymu nefunkční – 2 % • Bronchiální nefunkční –2% • Gastrický enterochromafinní tumory (nefunkční) – 10 %
Nefunkční tumory – 30 %
Klinický obraz Nejčastějším projevem onemocnění je primární hyperparatyreóza, která na rozdíl od sporadické formy nastupuje v ranějším věku, vyskytuje se u obou pohlaví, adenomy jsou mnohočetné a postihují několik příštítných tělísek. Tumory gastro-enteropankreatického systému postihují především pankreas a stěnu duodena, bývají rovněž mnohočetné. Imunocytochemicky se prokazuje obvykle více hormonů: gastrin, glukagon, inzulin, pankreatický polypeptid. Nejčastěji se klinicky manifestuje gastrinom, se známkami žaludeční hypersekrece s peptickými komplikacemi a průjmy, a inzulinom, u kterého jsou charakteristické hypoglykemie nalačno. Nádory vyskytující se v rámci MEN1 syndromu mívají asi o 10 let časnější nástup než je tomu u sporadických forem. Často metastazují do regionálních lymfatických uzlin, do jater a kostí. Karcinoid, v rámci MEN 1 syndromu, postihuje častěji thymus, bronchus nebo žaludek. Klinicky se projevuje asi v 30–50 % karcinoidovým syndromem – imperativními průjmy s tenesmy a záchvaty zarudnutí kůže, někdy spojené s pocity horka, s nálezem zvýšeného vylučování kyseliny hydroxyindoloctové, vzácně produkcí ACTH, kalcitoninu, nebo GHRH. Terapie a prevence Léčba spočívá v chirurgickém odstranění nádorů a farmakoterapii hormonální nadprodukce. U primární hyperparatyreózy je nezbytné provedení subtotální či totální paratyreoidektomie. U těchto nemocných jsou však časté recidivy do 10 let, proto jsou k operaci indikováni nemocní s výraznou hyperkalcémií a/nebo s kostními či renálními projevy. Gastrinom nebývá, vzhledem k mnohočetnému postižení, obvykle chirurgicky řešitelný a léčba spočívá v podání inhibitorů protonové pumpy. Inzulinomy bývají většinou solitární, proto je zde preferováno chirurgické
odstranění většiny pankreatu. U inoperabilních forem se podávají analoga somatostatinu, event. aloxan aj. Léčba nádorů hypofýzy se neliší od léčby sporadických forem. MEN 2 Jde o vzácné autozomálně dominantní onemocnění, při kterém se vyskytuje medulární karcinom štítné žlázy (MTC) vycházející z parafolikulárních buněk, často v kombinaci s feochromocytomem a hyperplazií či adenomem příštítných tělísek. MEN2 zahrnuje tři klinické varianty onemocnění: MEN2A – s predispozicí k medulárnímu karcinomu štítné žlázy, primární hyperparatyreóze a feochromocytomu (nejčastější varianta – 95 % případů MEN2) MEN2B – kde, kromě přítomnosti MTC a feochromocytomu, je typickým nálezem výskyt mnohočetných slizničních neurinomů a marfanoidní habitus. FMTC – s predispozicí pouze k medulárnímu karcinomu štítné žlázy. Klinika První projevem MTC může být uzel ve štítné žláze s typickou lokalizací ve středních partiích žlázy, popř. při jejích horních pólech, kde je fyziologicky nejvyšší koncentrace C-buněk. U nemocných s již hmatným nádorem je časté i metastatické postižení regionálních lymfatických uzlin (u sporadických forem až v 65–70 % případech). Funkce štítné žlázy bývá obvykle normální, struma ani uzliny nebývají palpačně citlivé a přes vysoké hladiny kalcitoninu nebývá zaznamenán pokles hladiny vápníku v krevním séru. Sonograficky se uzel zobrazuje jako hypoechogenní ložisko s kalcifikacemi, v pokročilých případech se rozvíjí mechanický syndrom s obrazem dušnosti, obtížného polykání, chrapotu při paréze laryngeálního nervu. Při rozsáhlém postižení s nálezem vzdálených metastáz v játrech, plících či skeletu bývají popisovány typické těžké, imperativní průjmy. Familiární varianty MTC se klinicky manifestují dříve než sporadické a postižení bývá typicky oboustranné. MTC v rámci syndromů MEN 2A či 2B se manifestuje obvykle jako první (pro vznik syndromu je totiž patognomický), nemusí to být ale pravidlem. V řadě případů se onemocnění primárně projeví feochromocytomem či hyperplazií příštítných tělísek, která je zejména u syndromu MEN 2A poměrně častá, ale klinicky může být málo výrazná nebo i zcela němá. U nemocných s agresivnějším syndromem MEN 2B je patrný typický fenotyp (marfanoidní habitus, silné malinovité rty, neurofibromy na jazyku, případně na okraji víček, viscerální anomálie ve smyslu megacolon transversum a intestinální ganglioneuromatózy s poruchou pasáže, střídání průjmů se zácpou), takže diagnóza nebývá obtížná. Diagnostika Základní zobrazovací metodou je ultrasonografické vyšetření krku, doplněné případně punkcí tenkou jehlou s cytologickým vyšetřením, včetně imunocytochemickým (na přítomnost kalcitoninu, tyreoglobulinu a chromograninu A, který je u MTC pozitivní prakticky ve všech případech). Ostatní konvenční zobrazovací metody mají význam u pokročilých případů onemocnění se vzdá-
7
lenými metastázami (počítačová tomografie hrudníku a břicha, scintigrafie skeletu, scintigrafie 99mTc-MIBI (methoxyisobutylisonitril), 123 I-MIBG (metajodobenzylguanidin), 111In-Octreoscan (octreotid). V případě podezření na mozkové metastázy využíváme vyšetření magnetickou rezonancí. U pacientů s vysokou hladinou kalcitoninu, při negativních předchozích vyšetřeních, je nezbytné doplnit o vyšetření pomocí 18F-FDG (fluordeoxyglukózy) metodou hybridního zobrazení PET/CT (pozitronová emisní tomografie). MTC produkuje kalcitonin, jehož hladina v séru je citlivým nádorovým markerem. U nemocných s aktivním nádorem je jeho hodnota vždy značně vysoká (nad 1000 pg/ml), po zdařilé operaci klesá prakticky k nule. Kontrolní pooperační vyšetření kalcitoninémie provádíme vždy i se stimulačním testem v odstupu 3 měsíců po operaci. Nález vyšších hladin kalcitoninu ukazuje na nedostatečnou radikalitu chirurgické léčby, případně na přítomnost metastatických ložisek, která je nutno hledat zobrazovacími metodami (ultrazvuk krku, CT hrudníku a břicha, scintigrafické metody). Od poloviny 90. let minulého století se nedílnou součástí diagnostiky MTC staly metody molekulární genetiky. Familiární formy jsou charakterizovány zárodečnou bodovou mutací RET proto-onkogenu na 10. chromosomu. Význam genetického screeningu spočívá v tom, že stačí vyšetřit nemocného jedince s potvrzenou diagnózou MTC a až při pozitivním nálezu mutace jsou následně vyšetřeni i jeho pokrevně příbuzní (napřed 1. linie, podle výsledků pak rozšíření testu na širší příbuzenstvo). Předtím bylo nutné odebírat krev na bazální a stimulovaný kalcitonin jak u nemocného, tak i u obou rodičů, sourozenců, dětí a tím stoupala jak náročnost na provedení a organizaci, tak i nákladnost vyšetření. U všech nemocných s MTC bylo nutno rovněž vyloučit či potvrdit přítomnost syndromu MEN 2, tedy feochromocytom a hyperparatyreózu. Vyšetření katecholaminů (v krvi i v moči), parathormonu, sérových hladin vápníku a anorganických fosfátů se v současné době rutinně provádí až při pozitivním genetickém vyšetření. Nosiči mutací by měli být zařazeni do screeningového programu, při kterém je biochemické sledování hormonálně aktivních nádorů účinnou metodou časné diagnostiky. Efektivní léčba spočívá v andrenalektomii (u prokázaných případů MEN2B i jako preventivní výkon v časném věku) a totální tyreoidektomii. Léčba Základním léčebným opatřením u nemocných s MTC jak se sporadickou, tak i u všech familiárních variant, je provedení radikálního chirurgického výkonu. Je prokázáno, že nedostatečný, neradikální výkon zásadním způsobem ovlivňuje další prognózu onemocnění. Výkon má být proveden v rozsahu totální tyreoidektomie, v případě pokročilého nálezu s postižením regionálních lymfatických uzlin na krku, rozšířený o modifikovanou blokovou krční disekci. Není-li výkon dostatečný (dle klinického a zobrazovacího vyšetření, přetrvávání zvýšeného kalcitoninu) a při nemožnosti reoperace, je ve spolupráci s onkologem indikována zevní aktinoterapie na ložiska, případně (a to hlavně při generalizaci procesu) systémová chemoterapie. Je-li zjištěné metastatické ložisko dostupné chirurgické léčbě, je naší snahou provést operační výkon s následným onkologickým zajištěním (zevní aktinoterapie, chemoterapie).
8
V poslední době se v oblasti léčby pokročilých MTC upírá pozornost k metodám molekulární genetiky a genová terapie. Velmi optimistické jsou zprávy ohledně klinického zkoušení inhibitorů tyrozinkinázy a receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (Vandetanib a další). Asi u 1/3 nemocných se vzdálenými metastázami, zejména s metastatickým postižením jater, které je pro MTC typické a poměrně časté, má dobrou léčebnou odezvu nitrožilní infúze 131I-MIBG (metajodobenzylguanidin). Obr. 1: Scintigrafie 131I-MIBG, metastatické postižení jater a horního mediastina
Jde o syntetický analog norepinefrinu a guanetidinu. Při nálezu pozitivní akumulace v nádorovém ložisku (v rámci diagnostiky se používá 123I-MIBG) podáváme léčebnou dávku 131I-MIBG. Léčba se opakuje v intervalu 6 až 12 měsíců. Dosavadní výsledky jsou poměrně uspokojivé, i když mají spíše paliativní charakter. Při neztišitelných průjmech a nezadržitelné progresi tumoru, přes výše uvedenou léčbu, lze v některých případech použít s dobrým terapeutickým efektem somatostatin a interferon. Léčba však musí být dlouhodobá až trvalá, je poměrně nákladná a s vedlejšími účinky (při dlouhodobé somatostatinové léčbě bývá hyperglykemie, steatorea, cholecystolitiáza, při aplikaci interferonu leukopenie a trombocytopenie s pseudochřipkovými projevy). Nemocní po operaci štítné žlázy dostávají tyreoidální substituci levothyroxinem, mělo by být dosaženo eutyreózy, supresní léčba se nepoužívá (nezbytné je měření TSH, FT4). Prognóza Prognóza nemocných s medulárním karcinomem je horší než u pacientů s diferencovaným karcinomem, vycházejícím z folikulárních buněk, a je závislá na stadiu onemocnění v době diagnózy. Prognosticky nevýhodným faktorem je např. vyšší věk v době diagnózy (nad 60 let). Desetileté přežití se pohybuje kolem 75 %. Významnou roli v prognóze nemoci má výsledek genetického vyšetření a typ nalezené mutace (např. nález mutace na kodonu 918 v 16. exonu je pokládán za prognosticky závažný, neboť je spojen s výskytem feochromocytomu v rámci syndromu MEN 2B). Lepší prognózu mají pacienti s familiární formou MEN 2A, pravděpodobně díky včasnější diagnóze těchto nemocných a pacienti diagnostikovaní na základě aktivního screeningu.
Merkelův karcinom u mladé dívky Prim. MUDr. Viera Bajčiová, CSc. Klinika dětské onkologie FN Brno
Úvod Merkelův karcinom kůže (MCC) je vzácný neuroendokrinní nádor charakteristický svým rychlým růstem, agresivním klinickým chováním s častým postižením regionálních lymfatických uzlin, vzdálenými metastázami a častou rekurencí. Vyrůstá z Merkelových buněk bazální vrstvy epidermis. I když patří mezi vzácné typy nádorů (tvoří méně než 1 % kožních nádorů v dospělé populaci), jeho incidence má rychle stoupající trend s meziročním nárůstem 8 %. MCC byl poprvé popsán Cyrilem Tokerem v roce 1972 jako trabekulární karcinom kůže. Od té doby byl označován taky jako kutánní APUDom, neuroendokrinní karcinom kůže, malobuněčný karcinom kůže, anaplastický karcinom kůže, primární nediferencovaný karcinom kůže a Merkelův karcinom.(1–5)
odeslán na histologické vyšetření. V průběhu 14 dnů nastává opětovný nárůst rezistence do velikosti cca 1–1,5 cm, proto byla dívka odeslána k reexcizi na vyšší pracoviště. Histologickým vyšetřením potvrzen malobuněčný Merkelův karcinom kůže – vysoce vaskularizovaný nádor s nepravidelnými jádry a nehojnou cytoplasmou, tumor neinvadoval do epidermis, byla přítomna řídká lymfocytární infiltrace. Okrajově a ve spodině je vrstva nenádorového koria. Proliferační Ki67 index nad 5%, DNA index – diploidní nádor. Imunohistochemie prokazuje vysoce pozitivní NSE, chromogranin A, pozitivní cytokeratin. Negativní je CD99, CD34, aktin a neurofilamenta. EMA (epitelový membránový antigen) fokálně pozitivní (Obr. 1). Obr. 1: Imunohistochemie Merkelova karcinomu
MCC je typickým nádorem staršího věku, průměrný věk v čase diagnózy je 65 let. U dětí a dospívajících do 20 let věku je extrémně vzácný. Informace stran MCC v dětském věku lze najít ve světové literatuře pouze ve formě jednotlivých kasuistik. V anglosaské literatuře lze dohledat pouze 4 kazuistiky Merkelova karcinomu u dětí pod 15 let věku a pouze 5 kazuistik u dospívajících pod 20 let věku. Nejmladším publikovaným pacientem byl 2 letý chlapec.(6–15) Vzhledem k raritě MCC u mladé populace chybí jakékoliv klinické studie či doporučení stran léčby u této skupiny pacientů. To je důvodem prezentace 9 leté pacientky s rekurentním MCC s dlouhodobým přežíváním více než 10 let po absolvování komplexní léčby včetně radioterapie, chemoterapie a diferenciační léčby. Dle našich vědomostí se jedná s největší pravděpodobností o 10. známý případ Merkelova karcinomu u mladé generace a 5. popsaný případ MCC pod 15 let věku. Kazuistika Mladá devítiletá dívka s negativní osobní anamnézou, bez známek imunodeficitu, si sama nahmatala patologickou nebolestivou rezistenci na hlavě parietálně vpravo v létě 1999. Z onkologické anamnézy v rodině je pozoruhodným údajem úmrtí dcery otcovy sestry ve věku 11 let na mozkový nádor. Další rodina bez onkologické zátěže. Hmatná rezistence byla nad niveau okolní kůže, byla tmavě červené až červenofialové barvy. V regionální nemocnici vyšetřena na kožní a chirurgické ambulanci, doporučena byla excize, která proběhla ambulantní formou. Biologický materiál ale nebyl
Nádor dosahuje k okrajům, reexcize byla hodnocena jako marginální a proto dívka absolvovala další reexcizi, která byla tentokrát radikální s negativními okraji. Regionální lymfatické uzliny nebyly infiltrovány. Kompletní přešetření včetně 18 FDG PET vyšetření a octreotidové scintigrafie bylo negativní, nebyly nalezeny vzdálené metastázy a stav byl klasifikován jako pT1, No, Mo – klinické stadium I s dosažením 1. kompletní remise. Následně pacientka absolvovala lokální radioterapii na oblast primárního nádoru v celkové dávce 40 Gray. Léčba byla ukončena v říjnu 1999. Dva měsíce od ukončení léčby, v lednu 2000, se objevila lymfadenopatie retroaurikulárně vlevo a biopticky byla potvrzena časná lokální progrese s metastatickým postižením regionálních lymfatických uzlin. TTP (time to progression) od primární diagnózy byl 5 měsíců (Obr. 2). Dívka absolvovala blokovou disekci retroaurikulárních a krčních lymfatických uzlin s následnou adjuvantní systémovou chemoterapií dle tehdy platného
9
Obr. 2: Octreotidová scintigrafie – metastázy do lymfatických uzlin před léčbou a po léčbě
na endokrinologii pro sekundární hypothyreózu po aplikované radioterapii. Puberta proběhla bez problémů, menstruační cyklus je pravidelný. Má přítele, založení rodiny tč ještě neplánuje. Ukončila studium na odborném učilišti a v současnosti pokračuje v dalším studiu. Performance status dle Karnofského 100/ ECOG 0. Ona sama hodnotí svoji kvalitu života jako vyhovující, bez závažnějších omezení. Dívka je v současnosti 124 měsíců od ukončení léčby a 157 měsíců od diagnózy. Trvá 2. kompletní remise nemoci (Obr. 4). Obr. 4: Follow up 10 let od ukončení léčby, trvá 2. CR
protokolu pro neuroendokrinní nádory vysokého rizika v dětském věku (neuroblastoma-like) v kombinaci ifosfamid, etopozid a karboplatina (ICE) v alternaci s bloky cisplatiny a doxorubicinu. Přešetření po 4 cyklech chemoterapie prokazuje negativní MRI vyšetření, ale přetrvávající lokální pozitivitu na 18 FDG PET a octreotidové scintigrafii v oblasti krku. Stav hodnocen jako parciální odpověď a dívka byla konzultována stran rozsahu a dávky možné re-radioterapie. Tato byla následně aplikována na oblast krku, nadklíčku a horního mediastina v celkové dávce 48 Gray. Rovněž bylo pokračováno v adjuvantní chemoterapii. Dívka absolvovala celkem 8 bloků chemoterapie v celkové době trvání 1 rok. Přešetření v lednu 2001 prokázalo dosažení 2. kompletní remise. Následně dívka pokračovala v udržovací léčbě 12 sériemi 13-cis retinové kyseliny (Roaccutane) (Obr. 3). Léčba byla ukončena v květnu 2002. Obr. 3: Schéma léčby
Diskuze Merkelův karcinom kůže je velmi vzácný nádor s vysokým stupněm malignity a agresivity s incidencí kolem 0,23 na 100 000. Řadí se mezi primární kožní neuroendokrinní karcinomy na základě pozitivity neuroendokrinních markerů při imunohistochemickém vyšetření. Vrchol výskytu Merkelova karcinomu je u starších lidí bílé pleti ve věku nad 65 let, pouze 5 % MCC se vyskytuje u lidí mladších 50 let. Častěji jsou postiženi muži. Incidence Merkelova karcinomu v populaci má výrazně stoupající trend, ve srovnání s maligním melanomem incidence roste asi třikrát rychleji. (1, 5, 16, 17,18) Nejčastější lokalizací MCC jsou slunci exponované části těla (hlava a krk 40–70 %, končetiny 33 %, trup 10–20 %). 10–45 % pacientů má přítomny metastázy v regionálních LU v čase diagnózy. Hematogenní cestou MCC metastazuje nejčastěji do jater, plic, mozku, kůže, kostní dřeně.(1, 2, 5, 18)
Po ukončení léčby dívka zůstává ve sledování onkologické ambulance nejen z hlediska rizika pozdní progrese nemoci či rizika rozvoje sekundární malignity, ale rovněž ke sledování pozdní toxicity aplikované onkologické léčby a kvality života. Z dlouhodobých následků chemoterapie se u ní rozvinula nefrotoxicita po léčbě cisplatinou a ifosfamidem v podobě tubulopatie s renovaskulární hypertenzí. Rovněž je sledována a léčena
10
Příčiny vzniku MCC nejsou přesně známé a patogeneze zůstává nejasná. Signifikantně vyšší riziko vzniku MCC mají imunokompromitováni jedinci (imunosuprese po transplantaci orgánů, pacienti s AIDS, hematologickými malignitami – CML), u kterých vzniká MCC v mladším věku (méně než 50 let). Roli imunitního systému v patogeneze MCC podporují i pozorované spontánní regrese MCC po zlepšení imunodeficitu a redukci imunosupresivní léčby. Expozice slunečnímu a UV záření zvyšuje riziko vzniku MCC.(1, 2, 4, 16)
Nově byl v roce 2008 popsán tzv. Merkel cell polyomavirus (MCPyV), který byl identifikován z více než 80 % tkání Merkelova karcinomu. Integrace DNA MCPyV do genomu buňky může hrát roli a vysvětlovat vznik Merkelova karcinomu u imunokompromitovaných pacientů. Na druhé straně asi 20 % MCC je MCPyV negativních. Roli MCPyV u imunokompetentních pacientů zpochybnily studie, které prokázaly vysokou prevalenci pozitivity MCPyV v populaci. Pozitivní protilátkovou odpověď mělo až 50-80% zdravých dospělých.(3, 16, 19, 20, 21, 22)
U mladé generace pod 20 let je nutno v diferenciální diagnostice vyloučit hlavně primární kožní non Hodgkinské lymfomy, kožní presentaci systémových nemocí – leukemické infiltráty kůže, histiocytózu z Langerhansových buněk – LCH, non LCH histiocytózy či sarkomy. Pokud by se jednalo o malé dítě pod 5 let věku, v úvahu by připadaly rovněž podkožní metastázy neuroblastomu (tzv. blueberry muffin baby) (Tab. 2). U těžce imunokompromitovaných pacientů je nutno vyloučit mycosis fungoides a kožní postižení při systémové mykóze (aspergilomy).
Že se jedná o ubikvitární infekci v široké populaci, potvrdily také pediatrické studie. U dětí ve věku 1–4 roky byla prevalence pozitivity MCPyV 9 %, ve věku 4–13 let až 35 %. Primární infekce MCPyV je tedy častá už v útlém dětském věku. Následně virus pravděpodobně prochází obdobím latence a je následně reaktivován u imunosuprimovaných osob, u kterých může vést nejen ke vzniku MCC, ale rovněž Kaposiho sarkomu. Prognostický význam MCPyV u MCC však zůstává stále nejasný.(23, 24)
Tab. 2: Diferenciální diagnostika MCC u dětí a dospívajících
Klinicky se Merkelův karcinom projevuje jako typicky rychle rostoucí nebolestivý tvrdý ovoidní lesklý tmavě červený až namodralý dobře ohraničený uzel. Průměrná doba od objevení se uzlu po biopsii je kolem tří měsíců. Ulcerace jsou vzácné. Na základě klinického vyšetření a makroskopického obrazu je diferenciální diagnostika Merkelova karcinomu obtížná vůči jiným malobuněčným nádorům, především kožní metastáze malobuněčného plicního karcinomu (SCLC – small cell lung cancer) nebo maligního melanomu. Ke správné diagnóze je nevyhnutná imunohistochemická diagnostika (Tab. 1).(1, 2, 16, 19)
Jsou popsány tři histologické podtypy MCC. Trabekulární podtyp se vyskytuje asi v 10% MCC, obvykle poblíž vlasových folikulů. Nejčastější je intermediární podtyp (80 %). Malobuněčná varianta MCC (10 %) je histologicky i svým chováním podobná jiným malobuněčným karcinomům.(1, 2)
Tab. 1: Imunohistochemická diagnostika MCC (Krejčí K et al: Klinická onkologie 2010)
11
Prognózu MCC ovlivňuje několik faktorů. Mezi nejdůležitější negativní prognostické faktory patří klinické stadium a rozsah nemoci v čase diagnózy. Dosud bylo v literatuře popsaných 5 různých staging systémů MCC. V současnosti je platný staging systém AJCC (American Joint Committee on Cancer) a UICC (International Union Against Cancer) z roku 2010. Pětileté přežití je u lokalizovaného MCC 65 %, u postižení nodálního regionálního 39% a u diseminované nemoci 18 % (Tab. 3).(5, 16, 21, 25) Tab. 3: Klinický staging MCC, 2010 (Buethe, D, J Skin Cancer 2011 Assouline A, Rare tumors 2011 )
gionálních lymfatických uzlin. Lokální progrese a metastázy se obvykle objeví do dvou let od diagnózy u více než 30 % pacientů (medián 5 měsíců).(1, 4, 5, 16, 19) MCC je radiosenzitivní nádor a proto je po operaci indikována lokální adjuvantní radioterapie v dávce 46–50 Gray. Radioterapie výrazně redukuje riziko lokoregionálního relapsu a zlepšuje lokální kontrolu. U pacientů s nádorem větším než 2 cm ovlivňuje adjuvantní radioterapie pozitivně i délku přežití (63 měsíců proti 45 měsíců dle SEER databáze). Při pozitivitě sentinelové uzliny většina autorů doporučuje po lymfadenektomii regionální radioterapii.(1, 2, 4, 5,16, 19) Indikace chemoterapie u Merkelova karcinomu je kontroverzní, limitem je obvykle věk a celkový stav pacienta. Nicméně existuje skupina pacientů s vysoce rizikovými znaky (masivní nodální postižení, přítomnost hematogenních metastáz, přítomna lymfangioinvaze, vysoká proliferační aktivita nádoru) v mladším věku a dobrém klinickém stavu, u kterých má použití adjuvantní chemoterapie svoje místo. Vzhledem ke vzácnosti výskytu MCC neexistují randomizované studie potvrzující jednoznačný efekt adjuvantní chemoterapie nebo konkomitantní chemoradioterapie na délku přežití. Chemoterapie je nejčastěji indikována u pacientů se vzdálenými orgánovými metastázami, používají se deriváty platiny (cisplatina nebo karboplatina) v kombinaci s etoposidem nebo antracyklíny (liposomální doxorubicin).(1, 2, 5, 16, 19)
Velikost primárního nádoru nad 1 cm, malobuněčný podtyp MCC, vysoká proliferační aktivita a přítomnost lymfangioinvaze zvyšují riziko lokální progrese a mají negativní vliv na celkové přežití pacienta. Prognózu ovlivňuje i přítomnost nebo absence tumor infiltrujících lymfocytů. Exprese inhibitoru apoptózy (survivinu) a p63 je asociována s horší prognózou. U pacientů bez infiltrace regionálních lymfatických uzlin tloušťka nádoru, přítomnost ulcerace či nekróz neovlivňuje signifikantně délku přežití.(1, 2, 3,16, 18,19) Léčba MCC je multidisciplinární a řídí se dle klinického stadia a rozsahu nemoci. Základní modalitou je operační zákrok. Lokálně je doporučena široká excize s bezpečným lemem s biopsie sentinelové lymfatické uzliny. Nejsou žádné prospektivní studie stran šíře ideálního bezpečného lemu. Všeobecně se doporučuje lem 2,5–3 cm. Při lemu pod 1 cm se signifikantně zvyšuje riziko metastáz do regionálních lymfatických uzlin. Při pozitivitě sentinelové LU je doporučena kompletní disekce re-
12
Agresivní klinické chování Merkelova karcinomu má za následek vysokou mortalitu. Až třetina pacientů umírá na progresi a diseminaci nemoci do tří let (to je třikrát více než u maligního melanomu). Téměř polovina pacientů má přítomny metastázy v čase diagnózy. To je jeden z důvodů, proč se v léčbě Merkelova karcinomu začíná uvažovat o novém způsobu léčby – biologické cílené léčbě. Většina MCC exprimuje receptor KIT (CD117), ale nebyly potvrzeny aktivační mutace exonu 9,11,13 nebo 17. Nepřítomnost aktivačních mutací vysvětluje inefektivitu podání imatinibu u MCC. Rovněž nebyla potvrzena korelace mezi expresí KIT a agresivitou chování MCC. Exprese VEGF receptoru a PDGFRA receptoru u MCC vedly k předpokladu použití multikinázových inhibitorů (sunitinib, sorafenib). Uvažuje se rovněž o mTOR inhibitorech, vakcinaci proti Merkell cell polyomaviru u vysoce rizikových imunokompromitovaných pacientů. Pro pozitivní expresi anti-apoptotického proteinu bcl-2 u MCC se nabízí možnost terapeutického použití antisense oligonukleotidů (oblimersen). Role somatostatinových analogů (oktreotid, pasireotid) v léčbě MCC je kontroverzní na základě několika, většinou kazuistických, sdělení.(2, 16, 19, 25, 26, 27,28)
Merkelův karcinom u mladé populace je extrémně vzácný a literární údaje stran patogenezy, klinických zkušeností a optimálního léčebného postupu jsou limitovány na několik málo kazuistik. Prezentovaná kazuistika podporuje význam kombinované adjuvantní radioterapie a chemoterapie v léčbě rekurentního MCC u mladé generace, která není zatížena komorbiditou a tolerance aplikované léčby je akceptovatelná. Optimální léčebná strategie ovšem stále zůstává nejasná. Ideálním řešením je léčba v rámci klinické studie projektované pro dětský věk. Všechny klinické studie na léčbu MCC registrovány NCI (National Cancer Institute) mají totiž věkový limit nad 18 let. Pediatrická studie by ale vzhledem k extrémně vzácnému výskytu MCC v mladém věku musela přesahovat nejen hranice státu, ale i kontinentu. Literatura 1. Pectasides D, Pectasides M, Economopoulos T: Merkel cell carcinoma of the skin. Ann Oncol 2006; 17: 1489–1495. 2. Becker JC, Kauczok CS, Ugurel S et al: Merkel cell carcinoma: molecular pathogenesis, clinical features and therapy. JDDG 2008; 6: 709–719. 3. Zager JS, Rollison DA, Mesina J: Prognostication in Merkel cell carcinoma. Expert Rev Anticancer Ther 2011; 11(5): 665–667. 4. Medina-Franco H, Urist MM, Fiveash J et al: Multimodality treatment of Merkel cell carcinoma: case series and literature review of 1024 cases. Ann Surg Oncol 2001; 8(3): 204–208. 5. Duprat JP, Landman G, Salvajoli JV et al: A review of the epidemiology and treatment of Merkel cell carcinoma. Clinics 2011; 66(10): 1817–1823. 6. Mottl H, Abrahámová J: Nádor z Merkelových buněk u dvouleté dívky – kazuistika. Klin Onkol 1990; 3(1): 19–21. 7. Schmid C, Beham A, Feichtinger J et al: Recurrent and subsequently metastazing Merkel cell carcinoma in a 7 year old girl. Histopathology 1992; 20(5): 437–439. 8. Kacker A, Thaker A, Singh M et al: Primary neuroendocrine carcinoma of the skin arising from the post aural region. J Laryngol Otol 1992; 106(3): 258 –260.
17. Vantuchová Y: Karcinom z Merkelových buněk. Dermatologie pro praxi 2008; 2(1): 23–25. 18. Fields RC, Busam KJ, Chou JF et al: Five hundred patients with Merkel cell carcinoma evaluated at a single institution. Ann Surg 2011; 254(3): 465–475. 19. Krejčí K, Zadražil J, Tichý T et al: Merkelův karcinom kůže. Klin Onkol 2010; 23/4: 210–217. 20. Patel RV, Frankel A, Goldenberg G: An update on nonmelanoma skin cancer. J Clin Aesthet Dermacol 2011; 4(2): 20–27. 21. Nicolaidou E, Mikrova A, Antoniou C et al: Advances in Merkel cell carcinoma pathogenesis and management: a recently discovered virus, a new International consensus Staging System and new diagnostic codes. Br J Dermatos 2011; Aug 9: 1365–2133. 22. Kuwamoto S: Recent advances in the biology of Merkel cell carcinoma. Hum Pathol 2011; 42(8): 1063–1077. 23. Chen T, Hedman L, Mattila PS et al: Serological evidence of Merkel cell polyomavirus primary infections in children. J Clin Virol 2011; 50(2): 125–129. 24. Bialasiewicz S, Lambert SB, Whiley DM et al: Merkel cell polyomavirus DNA in respiratory specimens from children nad adults., Emerg Inf Dis 2009; 15(3): 492–494. 25. Buethe D, Warner C, Fiedler J et al: Focus issue on squamous cell carcinoma: practical koncern regarding the 7th edition AJCC staging guidelines. J Skin Cancor 2011; 1–9. 26. Samlowski WE, Moon J, Tuthill RJ et al: A phase II of imatinib mesylate in Merkel cell carcinoma (neuroendocrine carcinoma of the skin): a Southwest Oncology Group Study (S0331). Am J Clin Oncol 2010; 33(5): 495–499. 27. Kartha RV, Sundram UN: Silent mutation in KIT and PDGFRA and coexpression of receptors with SCF and PDGFA in Merkel cell carcinoma: implications for tyroxine dinase-based tumorigenesis. Mod Pathol 2008; 21(2): 96–104. 28. Swick BL, Ravdel L, Fitzpatrick JE et al: Merkel cell carcinoma: evaluation of KIT (CD117) expression and failure to demonstrate acivating mutations in the C-KIT proto-oncogene. Implications for treatment with imatinib mesylate. J Cutan Pathol 2007; 34(4): 324–329.
9. Rothe JH, Denecke T, Rottgen R: Merkel cell carcinoma: a rare tumor entity in an unusually young patient. Rofo 2009; 181(3): 270–272. 10. Gherardi G, Marveggio C, Stiglich F: Parotid metastasis of Merkel cell carcinoma in a young patient with ectodermal dysplasia. Diagnosis by fine needle aspiration cytology and immunocytochemistry. Acta Cytol 1990; 34(6), 831–836. 11. Koksal Y, Toy H, Talim B et al: Merkel cell carcinoma in a child. J Pediatr Hematol Oncol 2009; 31(5): 359–361. 12. Goldenhersh MA, Prus D, Ron N et al: Merkel cell tumor masquerading as granulation tissue on a teenagerś toe. Am J Dermatopathol 1992; 14(6): 560–563. 13. Dunker H, Eggers G, Loffler K: Neuroendocrine cancer of the skin (Merkel cell carcinoma) in childhood. Pathologie 1988; 9(6): 370–374. 14. Inoue T, Simono M, Takano N et al: Merkel cell carcinoma of palatal mucosa in a young adult: immunohistochemical and ultrastructural features. Oral Oncol 1997; 33(3): 226–229. 15. Kirwan C, Carney D, O´Keefe M: Merkel cell carcinoma metastasis to the iris in a 23 year old female. Ir Med J 2009; 102(2): 53–54. 16. Assouline A, Tai P, Burian J et al: Merkel cell carcinoma of skin – current controversies and recommendations. Rare tumors 2011; 3(2): 71–75.
13
Sympozium „Acromegaly: patient – focused disease control and long – term outcomes“. 15th International a 14th European Congress of Endocrinology, Florence, Italy
Prof. MUDr. Václav Hána, CSc. III. interní klinika VFN a 1. LF UK, Praha 2
Dne 7. května 2012 se v podvečerních hodinách na kongrese organizovaném Evropskou (ESE) a Mezinárodní endokrinologickou společností (ISE) ve Florencii uskutečnilo výše uvedené odborné sympozium. Pořádala je společnost Ipsen Pharma a bylo věnované léčbě akromegalie. Sympoziu předsedal prof. Ezio Ghigo z Turina a přednášeli na něm přední světoví endokrinologové, kteří se dlouhou řadu let věnují studiu a léčbě akromegalie. Jako první přednášel prof. Steven Lamberts z Univerzity v Rotterdamu na téma „Biochemical determinants of long-term outcomes“. V úvodu připomněl závažné následky aktivního onemocnění akromegalií, která zvyšuje morbiditu, mortalitu a v průměru o 10 let zkracuje délku života ve srovnání se zdravou populací. V další části podrobně rozebral problematiku hodnocení aktivity onemocnění pomocí koncentrací růstového hormonu a IGF-1, kdy je značná variabilita ve výsledcích stanovení různými metodami (kity). Rozdíly ve výsledcích při vyšetření téhož vzorku vyplývají z chybějící standardizace metod, což značně komplikuje přesné hodnocení aktivity onemocnění. S tím úzce souvisí i problém stanovení přesných normálních hodnot pro růstový hormon a IGF-1. V důsledku těchto diskrepancí se může v dlouhodobém sledování pacientů s akromegalií objevit nesoulad mezi hodnotami IGF-1 a STH až u 30% pacientů. V závěru prof. Lamberts zdůraznil potřebu přesného hodnocení aktivity onemocnění, které by mělo zahrnovat klinické symptomy, komorbidity, STH, IGF-1, velikost nádoru a zhodnocení kvality života. Jako další přednášel prof. Andrea Giustina z Univerzity v Brescia sdělení „Clinical determinants of long-term outcomes“. V úvodu zdůraznil cíle terapie: kontrolu hypersekrece STH/IGF-1, kontrolu velikosti tumoru a léčbu komplikací a na konkrétních studiích ukázal účinnost farmakologické léčby. Dále se soustředil na klinické důsledky, které vyvolává aktivní onemocnění akromegalií – kardiopatii, syndrom spánkové apnoe, poruchy glycidového metabolismu, osteoporozu. Na výsledcích některých studií ukázal efekt účinné léčby akromegalie na zlepšení těchto komorbidit, jako například syndromu spánkové apnoe. Prof. Monica Gadelha z Univerzity v Rio de Janeiro přednášela na téma „Therapeutic determinants of long
14
– term outcomes“. Prof. Gadelha vyšla z aktuálních doporučení pro léčbu akromegalie a následně podrobně rozebrala jednotlivé terapeutické modality. U operační léčby demonstrovala závislost úspěšnosti léčby na invazivitě tumoru a hormonální aktivitě onemocnění. Podrobně se věnovala účinnosti analogů somatostatinu. Ukázala, že účinnost analogů je vyšší u pacientů s tumory s vyšší expresí somatostatinových receptorů typu 2A a dále u pacientů, kteří mají vyšší expresi AIP. Na výsledcích studií dále ukázala vysokou účinnost léčby blokátorem receptorů pro růstový hormon. V další části pak zhodnotila účinnost a rizika radioterapie. V závěru doporučila, že by léčba měla být vedena dle vydaných doporučení, ale individualizována s přihlédnutím ke specifickým okolnostem u konkrétního pacienta. Sympozium uzavřel prof. Shlomo Melmed z Cedars – Sinai Medical Center v Los Angeles přednáškou na téma „Economic burden of long – term acromegaly management“. Prof. Melmed prezentoval studie sledující vztah mezi účinností léčby akromegalie a dlouhodobou morbiditou a mortalitou, ze kterých vyplývá, že při potlačení aktivity akromegalie (STH pod 2,5 ug/l a normalizace IGF-1) je mortalita srovnatelná s okolní populací. Výskyt a kontrola komorbidit (syndrom spánkové apnoe, artropatie, fraktury obratlů, kardiopatie apod.) se též významně snižuje s potlačením aktivity akromegalie. Úspěšná léčba akromegalie se pak odráží v prodloužení kvalitního života, nižších léčebných nákladech, prodloužení délky aktivního zaměstnání i v příznivé sociální situaci pacientů.
120 mg
Zkrácená informace o přípravku: Název přípravku: Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg & 120 mg. Kvalitativní a kvantitativní složení: Lanreotidum 60 mg, 90 mg, 120 mg (jako lanreotidi acetas). Každá předplněná stříkačka obsahuje supernasycený roztok lanreotid acetátu, odpovídající 0,246 mg baze lanreotidu/mg roztoku, který zajišťuje podání dávky 60 mg, 90 mg nebo 120 mg lanreotidu. Terapeutické indikace: Dlouhodobá léčba pacientů s akromegalií, hladiny GH a/nebo IGF-1 zůstávají abnormální po chirurgické léčbě a/nebo radioterapii a u pacientů, pro které není chirurgická léčba a/nebo radioterapie možností volby. Úleva od příznaků spojených s akromegalií. Léčba symptomů spojených s neuroendokrinními tumory. Dávkování a způsob podání: 60 mg, 90 mg nebo 120 mg každých 28 dnů formou hluboké subkutánní injekce do hýždí. U pacientů, kteří dostávají stabilní dávku, může být podán buď pacientem, nebo poučenou osobou. V případě samoinjekce by měla být injekce podána do horní zevní části stehna. Kontraindikace: Přecitlivělost na lanreotide nebo příbuzné peptidy. Zvláštní upozornění: Lanreotid může snižovat motilitu žlučníku a vést ke vzniku žlučových kamenů. Pacienti by měli být pravidelně sledováni. Podle farmakologické studie u zvířat a u lidí může způsobit přechodnou inhibici sekrece inzulínu a glukagonu. Proto se může u diabetiků, léčených přípravkem Somatuline Autogel, objevit hypoglykémie nebo hyperglykémie. Je třeba kontrolovat hladinu glukózy v krvi. U akromegalických pacientů bylo pozorováno mírné snížení funkcí štítné žlázy. U pacientů bez kardiálních problémů může vést lanreotid ke snížení pulsové frekvence. U pacientů trpících na srdeční poruchy před léčbou lanreotidem se může objevit sinusová bradykardie. Pozornosti je třeba, pokud se zahajuje léčba lanreotidem u pacientů s bradykardií. U pacientů s karcinoidními tumory nesmí být lanreotid předepsán před tím, než se vyloučí přítomnost obstruktivního intestinálního tumoru. Interakce: Průvodní podání injekce lanreotidu s cyclosporinem může snížit hladinu cyclosporinu v krvi, z toho důvodu je třeba hladinu cyclosporinu v krvi monitorovat. Nežádoucí účinky: Velmi časté nežádoucí účinky: průjem, únik stolice, bolest břicha, cholelitiáza. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte při teplotě 2°C–8°C (v chladničce) v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Nemrazit. Držitel rozhodnutí o registraci: Ipsen Pharma, Boulogne Billancourt, Francie. Registrační číslo: 6/002/03-C, 56/003/03-C, 56/004/03-C. Datum registrace/prodloužení registrace: 8. 1. 2003/23. 9. 2009. Datum poslední revize textu: 12. 8. 2011. Na lékařský předpis, ke dni tisku plně hrazen zdravotní pojišťovnou dle podmínek režimu O/P.
15
MK ČR E 19104/11-2012
Pokud máte jakékoliv další informace obraťte se, prosím, na adresu: Ipsen Pharma, Evropská 136, 160 10 Praha 6, tel.: 242 481 821, fax:242 481 828 e-mail:
[email protected], www.ipsen.cz www.neuroendokrinni-nadory.cz www.netipedia.org
