Interviewers geïnterviewd

NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE JAARGANG 38 NR. 1 FEBRUARI 2014

Interviewers geïnterviewd

4 Beleidsplan NVMDL 5 In de Schijnwerpers: Karel van Erpecum en Jan Monkelbaan 6 Hoe gaat het eigenlijk met Meritxell Huch 7 Casus Morbus Wilson 10 Lever Alert: Celdeling van belang voor galkanaalvorming in de lever 11 Lever Ingezonden: Verslag AASLD 2013 12 Lever De Eerste Keer 13 Lever uit de oude doos: De school van Schalm 13 Lever Van Eigen Bodem 15 Lever proefschriften 19 Lever Nieuws

2014

Organisatoren van congressen/symposia worden verzocht data tijdig door te geven en zoveel mogelijk rekening te houden met reeds geplande activiteiten.

■ 20 - 21 maart 2014

■ 3 - 6 mei 2014

■ 18 - 22 oktober 2014

Voorjaarsvergadering Nederlandse

DDW 2014

UEG Week 2014

Vereniging voor Gastroenterologie en

Locatie: McCormick Place, Chicago,

Locatie: ACV Vienna, Oostenrijk

Hepatologie

Illinois

Website: www.ueg.eu/week

Locatie: NH Koningshof te Veldhoven

Website: www.ddw.org

■ 30 – 31 oktober 2014

Inlichtingen: Secretariaat NVGE, Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

■ 24 – 27 juni 2014

Dutch Liver Retreat

Tel.: 023 - 551 3016

Dutch Liver Week

Locatie: Kasteel Schortinghuis, Spier

Fax: 023 - 551 3087

(echocursus op dinsdag 24 juni)

Inlichtingen: Secretariaat NVH,

E-mail: [email protected]

Locatie: Mövenpick Hotel te Amsterdam

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

Inlichtingen: Secretariaat NVH,

Tel.: 023 - 551 3016

■ 09 - 13 april 2014

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

Fax: 023 - 551 3087

EASL

Tel.: 023 - 551 3016

E-mail: [email protected]

Locatie: International Convention Centre

Fax: 023 - 551 3087

ExCeL, Londen

E-mail: [email protected]

■ 16 april 2014

■ 9 - 10 oktober 2014

Locatie: Boston, MA

NVMDL symposium

Najaarsvergadering Nederlandse

website: www.aasld.org

Locatie: Koninklijk Instituut voor de Tropen

Vereniging voor Gastroenterologie en

te Amsterdam

Hepatologie

Inlichtingen: Secretariaat NVMDL,

Locatie: NH Koningshof te Veldhoven

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

Inlichtingen: Secretariaat NVGE,

Tel.: 023 - 551 3016

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

Fax: 023 - 551 3087

Tel.: 023 - 551 3016

E-mail: [email protected]

Fax: 023 - 551 3087

■ 7 - 11 november 2014 AASLD The Liver Meeting

LEVER

congresagenda

voorwoord

van de S E C R E T A R I S

Beste leden van de NVH,

A

llereerst wil ik u een heel gezond en succesvol 2014 toewensen. Zoals gebruikelijk in de eerste LEVER van het jaar geef ik u een kort jaarverslag van 2013. En om het ‘kort’ te houden is niet eenvoudig, aangezien de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie zeer actief is en op vele vlakken nog steeds aan het groeien is! Die groei wil ik illustreren aan de hand van een aantal grafiekjes.

multidisciplinaire vereniging, met MDL-artsen, internisten, infectiologen, kinderartsen, basaal/translationeel onderzoekers, maar ook pathologen, radiologen, chirurgen en veterinaire artsen. Om elkaar toch snel te kunnen vinden, bracht de NVH begin 2013 i.s.m. Medicom Medische Uitgeverij B.V. het eerste NVH smoelenboek uit, zodat we elkaar heel gemakkelijk kunnen vinden.

In figuur A is te zien dat de werkadressen van NVH leden goed verspreid liggen over het hele land, met ‘concentratie hotspots’ in Amsterdam, Rotterdam en Groningen. Dit maakt een gevarieerd ledenbestand waarin zowel de academische centra als vele perifere ziekenhuizen zijn vertegenwoordigd. Neem ook bijvoorbeeld het ledenaantal; in de laatste 5 jaar van het 36-jarige bestaan van onze vereniging is het ledenaantal van 400 naar 600 leden gestegen, wat naar mijn mening een goede illustratie is hoe actief de vereniging is (B). Ondanks de vergrijzing van de Nederlandse bevolking, is de NVH allerminst aan het vergrijzen, want meer dan 50% van de leden (waarvan we de geboorte datum weten, ongeveer 80%), is jonger dan 40 jaar (C). Het jongste lid is 24 jaar, de oudste 83. We zijn een

Sponsors van de NVH In 2013 had de NVH vier hoofdsponsors welke een belangrijke ondersteuning voor de NVH hebben geleverd: Gilead, Janssen-Cilag B.V., MSD en Roche. Daarnaast werden bijdragen ontvangen van Bristol-Myers Squibb, Dr. Falk Farma en Norgine. De NVH is alle sponsors zeer erkentelijk voor hun voortdurende financiële steun, vooral in het huidige financiële klimaat. Het stelt de NVH in staat om de contributie aantrekkelijk te houden, vooral voor artsen in opleiding en jonge onderzoekers. Ook kunnen we mede dankzij de sponsoren onze meetings, zoals de DLW, DLR, DEGH en klinische najaarsvergadering steeds weer verder laten groeien. En zijn wij in staat om nieuwe initiatieven te ondersteunen met als doel de Hepatologie in Nederland te verbeteren en te promoten, zoals bijvoorbeeld met de oprichting van de werkgroepen HCC en auto-immuun hepatitis. Komend jaar zullen er twee nieuwe initiatieven worden uitgedacht, een rondom NASH en een

E-mail: [email protected]

Lees verder op pagina 4.

Colofon Nieuwsbrief van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie. Verschijnt vier maal per jaar. De Nederlandse Vereniging voor Hepatologie is opgericht op 30 september 1977. Redactie: Dr. L.C. Baak Mw. dr. M.J. Coenraad Dr. S.C.D. van IJzendoorn Mw. dr. S.W.C. van Mil Mw. M.J. van Gijtenbeek

Redactie adres: Redactie Nieuwsbrief NVH Postbus 657 2003 RR Haarlem Fax: 023 - 5513087 Bestuur: Prof. dr. U.H.W. Beuers, voorzitter Mw. dr. S.W.C. van Mil, secretaris Dr. J.T. Brouwer, penningmeester Dr. L.C. Baak Dr. M.J. Coenraad Prof. dr. H.J. Metselaar

Dr. C.C. Paulusma Prof. dr. R.J. Porte Mw. dr. J. Verheij Dr. S.C.D. van IJzendoorn Lidmaatschap: aanmeldingen bij de secretaris: Dr. S.W.C. van Mil Postbus 657 2003 RR Haarlem fax: 023-5513087

Omslagfoto: Jan Monkelbaan en Karel van Erpecum, MDL-artsen te Utrecht. Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bronvermelding. Correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. De redactie behoudt zich het recht voor om te bewerken. Vormgeving: M.art, Haarlem. ISSN nr.: 1574-7867. Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door Gilead, Roche, Janssen-Cilag B.V. en Norgine.

2

LEVER NR 1 FEBRUARI

3

Nieuwsblad Lever en NVH-website Onder het bezielende redacteurschap van Sven van IJzendoorn, Minneke Coenraad, Bert Baak en Marie José van Gijtenbeek blijft de Lever maar groeien. In Figuur E is te zien hoe de groei van het blad van 12 pagina’s in 2004 naar nu soms 28-32 pagina’s nu is gestegen. Dankzij de financiële steun van onze sponsoren, hebben we vanaf 2009 ook het maximale aantal pagina’s losgelaten; hoe dik de LEVER wordt, hangt nu af van de aangeboden kopij. Ook in ons magazine is nog volop groei te zien, in dit blad starten we ook weer een nieuwe rubriek (zie pagina 13) over ‘de eerste keer’ in het leven van een aios, waarin een aios een bijzondere patiënt, een zeldzame diagnose of een opvallend ziektebeloop vanuit persoonlijk perspectief beschrijft. De NVH-website is nu in dezelfde stijl als het nieuwsblad en zal komend jaar nog verder worden verbeterd. Proefschrift/congres deelname sponsoring De NVH sponsort de uitgave van proefschriften en congresdeelnames. Afgelopen jaar zijn 15 proefschriften en vier reisbeurzen door de NVH met € 500,- gesubsidieerd. NVH bijeenkomsten Ook dit jaar zijn onze meetings weer succesvol te noemen. De DEGH (69 ingezonden abstracts, 30 orals, 39 posters), Dutch Liver Week 2013 (67 deelnemers), klinische najaarsvergadering (35 ingezonden abstracts/18 orals) en de DLR (44 inzendingen, 30 praatjes geselecteerd, 88 deelnemers). Komend jaar zal de DEGH een iets ander format krijgen om nog beter een brug te gaan slaan tussen clinici en onderzoekers, met vijf

NVH prijzen De jaarlijkse Young Hepatologist prijzen gingen naar Ad van der Meer (Klinisch, Rotterdam) en Veerle Bieghs (Basaal, Maastricht). Ramadhan Matondo (UU) en Alexandra Milona (UMCU) wonnen de eerste prijs, bestaande uit twee iPads en € 2500 aan benchfee met de speed date sessie tijdens de DLR. NVH als sponsor Naast de ondersteuning van werkgroepen, ondersteunt de NVH ook andere meetings, wanneer het aannemelijk is dat deze meetings de Hepatologie in Nederland verder bevorderen. Zo heeft de NVH dit jaar steun gegeven aan de organisatie van de Nuclear Receptor Research Network meeting op 21 november in Utrecht, waar Antonio Moschetta vertelde over de rol van FXR in de darm in het ontstaan van HCC.

NIEUWS

rondom PSC. Naast de sponsoren willen we ook Ulrich Beuers (voorzitter), maar vooral Hans Brouwer (penningmeester) hartelijk danken voor hun inzet om sponsoren te interesseren voor de NVH.

‘Translational Science Teaching Sessions’ rondom de thema’s Barrett’s Esophagus, darmkanker, IBD, Hepatitis C en nog een lever thema. In deze sessies zal een clinicus en een onderzoeker een compleet beeld van de ziekte, medicatie, patho(bio/fysio) logie schetsen, waarna een aantal ingediende abstracts rond deze thema’s zullen worden gepresenteerd.

LEVER

Vervolg voorwoord.

Excelleren in de breedte. Beleidsplan MDL 2013-2018:

Nieuwe kansen voor de hepatologie

‘Hoeveel leverpatiënten zijn er in Nederland en hoeveel leverspecialisten? We moeten veel meer aandacht geven aan de hepatologie binnen de MDL. Daar liggen kansen’. Aan het woord is Prof. dr. Ad Masclee, als hoogleraar MDL werkzaam in het Maastricht Universitair Medisch Centrum (MUMC) en voorzitter van de NVMDL. Hij verwoordt de visie die NVMDL samen met NVGE en NVH in het beleidsplan MDL 2013-2018 heeft opgesteld. Discrepantie

Beleidsdoel 2

‘Momenteel lijkt er een discrepantie te zijn tussen het aantal

De MDL-arts is kernspecialist op het gebied van

leverpatiënten en het aantal leverspecialisten. Dat geldt overigens

aandoeningen van het maagdarmkanaal, lever en

ook voor andere deelgebieden als ‘motiliteit’ en ‘voeding’. Er gaat

galwegen en alvleesklier en treedt daarbij op als

momenteel veel tijd en aandacht naar endoscopie en de colorec-

regisseur in multidisciplinaire samenwerking, over-

tale maligniteiten en voorstadia in het kader van het bevolkings-

leg en behandeling van MDL-patiënten.

onderzoek darmkanker. Veel ziekenhuizen zijn geïnteresseerd om de colonscreening binnen te halen omwille van de ‘productie’ c.q.

NVH bestuur In 2013 hebben er ook weer bestuurswisselingen plaats gevonden: Joanna Verheij en Herold Metselaar hebben Klaas Nico Faber en Ger Koek opgevolgd. Ikzelf heb het secretariaat van Klaas Nico Faber overgenomen. We willen Klaas Nico en Ger nogmaals heel hartelijk danken voor hun inzet voor onze verening. De groei en bloei van de NVH zou onmogelijk zijn geweest zonder de hulp van Van Gijtenbeek secretariaatszaken en congresbegeleiding, gevormd door Marja Weber, Jeanine Gies en natuurlijk Marie José van Gijtenbeek zelf. Ik wil besluiten met hen bedanken voor hun niet aflatende inzet om de NVH te laten groeien! Saskia van Mil, secretaris

groei en financiën. Tegelijkertijd moet de MDL in Nederland de

Kansen voor de hepatologie

reguliere taken daarvan niet de dupe laten worden. Daar ligt een

Wat betekent dit voor de hepatologie? En hoe gaat die hepatolo-

spanningsveld, dat besef ik heel goed’.

gie inhoudelijk eruit zien? ‘Ik denk dat er in de MDL basisopleiding meer aandacht moet zijn voor de hepatologie. De aios moet een goede training krijgen in de kliniek waarvan de lever een cruciaal

Beleidsdoel 4

onderdeel is. Daarbij hoort een flinke dosis water-zout-huishou-

De opleiding tot MDL-arts is zodanig vormgegeven,

ding, kennis van infectie ziekten, zaken die onterecht nu vaak als

dat het aantal op te leiden MDL-artsen, de structuur

erg ’internistisch’ worden ervaren. De verhouding met de interne

en inhoud van de opleiding optimaal aansluiten bij

geneeskunde kan inniger worden. In Maastricht werken we voor

de behoefte en wensen uit de MDL-praktijk

de hepatitiszorg nauw samen met de infectiologen en dat bevalt goed. Tegelijkertijd moet de hepatologie misschien wel vaker gecombineerd worden tot afdeling ‘HPB’ (Hepato-pancreatico-

In het conceptbeleidsplan wordt aangestuurd op een brede basis

biliaire)- aandoeningen. Dat zou dan inclusief ERCP kunnen zijn.

(‘Excelleren in de breedte’), waarbij de MDL in geheel Nederland

We moeten er naar toe dat de hepatologie ook interessant is en

goed is vertegenwoordigd en daarnaast ook binnen allerlei

blijft voor mensen die kunnen scopiëren’.

aandachtsgebieden. Toch is er een breuk met het verleden. ‘De

NIEUWS

opleiding tot MDL-arts zal meer ‘behoefte’-gestuurd moeten gaan worden. De MDL praktijk zal dan moeten bepalen of dit endolumi-

LEVER

DLW 2014

nale MDL zal zijn of wellicht een andere soort. Waarschijnlijk moeten we gepland en gericht meer leverspecialisten gaan opleiden

De Dutch Liver Week 2014 zal plaatsvinden van 24 tot

zal een goed overzicht geven over de belangrijkste leveronder-

27 juni in Amsterdam.

werpen, op maat gepresenteerd voor mdl-artsen, internisten,

D

kinderartsen, radiologen etc., al dan niet in opleiding.

‘In het beleidsplan wordt verder gesteld dat de MDL-arts ook de

Deze cursus dient door aios MDL eenmaal verplicht te worden

regisseur moet zijn in multidisciplinaire samenwerking, overleg en

1-daagse echocursus. Samen met de Medizinische

gevolgd in het vervolgdeel van de opleiding.

behandeling van patiënten met MDL-ziekten. Dit vraagt om een brede basis maar ook om sterke aanwezigheid van deelgebieden.’

Hochschule Hannover zullen de beginselen van de abdominale

4

dan nu het geval is’.

e week begint op dinsdag traditiegetrouw met een

echografie worden bijgebracht. Het programma bestaat uit

Door Bert Baak

Hoe zal dat in de praktijk gaan? ‘Ook Paul Fockens heeft tijdens

Rob de Knegt en Minneke Coenraad

een theoretische introductie en oefening op gezonde vrijwilli-

de jubileumbijeenkomst in Veldhoven (najaar 2013) aangegeven

gers; daarna kan het geleerde in de praktijk worden gebracht

dat endoscopie geen doel op zich moet zijn maar ondersteu­

op computersimulatoren.

nend aan deelgebieden. Dat geeft mijns inziens aan dat er bin-

Hierna volgen drie dagen Klinische Hepatologie. Dit jaar zullen

nen de MDL-wereld voldoende draagvlak aanwezig is om binnen

weer enkele Vlaamse sprekers en voorzitters een bijdrage leveren

de opleiding te gaan sturen op ‘behoefte’. En dat betekent ook

aan de cursus. Wij hopen met hen wederom Belgische collega’s

dat de aios naast een brede basis nadrukkelijk meer kan gaan

te mogen verwelkomen als deelnemers aan de cursus. De DLW

kiezen’.

LEVER NR 1 FEBRUARI

5

elkaar beter kennen: tijdens een van de reizen bleek bijvoorbeeld dat ze op dezelfde middelbare school hadden gezeten en daarmee ook gezamenlijke kennissen uit die tijd hadden. Overigens is Friesland de laatste jaren goed vertegenwoordigd geweest binnen het NVH-bestuur: ook Klaas-Nico Faber is van oorsprong uit “Snits” afkomstig. Volgens Jan kan hij zo goed als MDLarts in het CMH werken juist vanwege de goede samenwerking met zijn MDL-collegae in het UMCU. Maar hoe bevredigend ook, de interviews waren wel energievretend. Toen Karel in 2009

LEVER

Door Coen Paulusma en Bert baak

Van 2003 tot 2009 verzorgden zij de interviews in LEVER. Karel van Erpecum, MDL-arts in het Universitair Medisch Centrum Utrecht en Jan Monkelbaan, MDL-arts in het Universitair Medisch Centrum Utrecht en tevens MDL-arts in het naburige Centraal Militair Hospitaal. Ze zijn de twee hepatologen van het UMC Utrecht. Een duo-interview door het duo Paulusma-Baak.

Hoe het begon In 2003 gingen er stemmen op om het blad LEVER maar af te schaffen en te volstaan met een website. Karel was het daar als kersvers NVH-bestuurslid niet mee eens. Hij is toen gestart met het aantrekken van verschillende gastschrijvers, veelal uit het buitenland zoals Duitsland en zelfs Mexico. Het enthousiasme van deze schrijvers gaf de eerste impuls om door te gaan. Al snel ontstond daarna het idee om interviews te gaan afnemen, een gezamenlijk initiatief van Karel en zijn buurman in het CMH, Jan Monkelbaan.

6

Opbouw De rolverdeling was snel gemaakt: Karel en Jan stelden de vragen en Jan schreef het op. Daarbij stelde Karel vooral vragen over ‘research’; de inbreng van Jan had te maken met de ‘achtergrondinformatie’ en het ‘persoonlijke aspect’. Het hele gesprek werd opgenomen, waarna Jan aan het schrijven ging en Karel de tekst nog wat aanpaste. Er volgden vaak verschillende versies voordat het goed was. Er was een vast format: de vragen waren altijd hetzelfde en het moest in een uur klaar zijn. Er waren zowel vragen over het persoonlijke leven en de politieke voorkeur alsook de wetenschappelijke en medische carrière. Door de vaste format wisten beide interviewers waar het over zou gaan en kon er ‘snel geschakeld’ worden. Hierdoor zat er een beetje ‘druk’ op. Het gevolg was dat er vaak iets ‘controversieels’ naar boven kwam. Zo heeft Harry Jansen nog heel wat te stellen gehad met Ernst Kuipers, naar aanleiding van zijn interview in LEVER. Een interview met Ulrich Beuers, toen nog werkzaam in Duitsland, was ook heel bijzonder wanneer gedacht wordt aan het laatste boek dat

Ulrich op dat moment gelezen had, ‘Nachttrein naar Lissabon’’. Alle toenmalige MDL-hoogleraren stonden op de lijst en kwamen aan de beurt. Voorwaarde: er moest “face to face” contact zijn. Anders ging het niet door. Daan Hommes kon alleen gestrikt worden voor een ingelast gesprek voorafgaande aan de casuïstische conferentie (van de NVGE) in Utrecht. Het interview voelde alsof het op Schiphol werd afgenomen. Wat ook indruk maakte was dat zowel Sander van Deventer als Cock Lamers binnen enkele weken na hun interview vertrokken uit respectievelijk het AMC en het LUMC. Teruglezend komt zo’n gesprek dan wel in een speciaal licht te staan. Het interview-duo zocht de prikkeling; het gesprek moest wel ‘jeu’ hebben.

Afbouw De samenwerking ging voortreffelijk. Jan als 100% Fries en Karel als 50% Fries, dat klopte gewoon. Het afnemen en maken van de interviews bracht met zich mee dat Karel en Jan een paar maal per jaar met zijn tweeën op stap gingen. Juist tijdens deze activiteit leerden zij

Utrechtse kerstballen

LEVER NR 1 FEBRUARI

Boodschap voor de LEVER lezer Desgevraagd heeft het duo nog wat adviezen en boodschappen. Het zou een idee zijn om de lezers van LEVER middels een enquête eens te vragen of ze het concept van het blad nog leuk genoeg vinden. Misschien moet de insteek weer wat meer internationaal worden. Karel is blij dat de laatste 12 jaar zo goed zijn gegaan voor de NVH. Financieel is het uitstekend gelopen. Er

is verder wat meer evenwicht tussen de basalisten en de clinici. De kunst zal zijn om deze winst blijvend te maken. Bij Jan leeft de wens om de hepatologie binnen de MDL-opleiding sterker te maken en meer aandacht te geven. Hij vraagt zich daarbij af of de uitgebreide hepatologiestage altijd gekoppeld moet zijn aan een transplantatiecentrum. Na een rondleiding over de prachtig verbouwde endoscopieafdeling kon het duo Paulusma-Baak het UMCU achter zich laten. Het “face to face” contact had niet veel langer dan een uur geduurd.

HOE GAAT HET EIGENLIJK MET...? BASALIST

Een interview met Karel van Erpecum en Jan Monkelbaan

LEVER

in de schijnwerpers

Yesterday once more

na zijn termijn uit het NVH-bestuur ging was het tijd om het stokje door te geven aan een ander duo.

Meritxell Huch

I

n adult mammals, self-renewal is required for the maintenance of tissue homeostasis and for tissue repair after injury. This process occurs throughout the entire lifespan of an organism and depends mainly on small reservoirs of tissue-specific stem cells. Rapidly self-renewing tissues, such as small intestine and stomach, harbor actively cycling stem cell populations to maintain tissue homeostasis. In such highly proliferative tissues, keeping the fragile equilibrium between proliferation and differentiation is essential in order to prevent hyperproliferation and cancer or loss of stem cells and tissue degeneration2. Wnt signalling activation is critical for cell fate specification and to maintain the self-renewal status of adult intestinal and stomach stem cells2. In that regard, during my postdoctoral stage in Prof Hans Clevers lab, together with Dr Nick Barker, we identified that the Wnt target Lgr5 was marking a stem cell population in the pyloric region of the stomach. We found that hyperactivation of the Wnt pathway, exclusively in these gastric stem cells, resulted in tumour initiation, thus proving that

the cells-of-origin of gastric cancer are indeed gastric stem cells1. Having identified that Lgr5 was a stem cell marker in several proliferative organs (1-2), I became very interested on understanding the role of stem cells in adult tissue regeneration. My personal background, a PhD with Honors on Pancreatic Cancer and Liver Metastasis, at the CRG (Centre for Genomic Regulation, Barcelona, Spain) prompted me to turn my interests into the liver and pancreas. In the liver, physiological turnover is largely achieved via de-novo replication of its mature cell types, hepatocytes and cholangiocytes (ductal cells), without any direct involvement of stem/progenitor populations4. However, following injury, the liver displays a remarkable capacity to regenerate. This regeneration is achieved via two different mechanisms, depending on the type of tissue injury: (a) fully differentiated hepatocytes and ductal cells can re-enter the cell cycle to rapidly compensate for the tissue loss OR (b) a progenitor response is put into action when hepatocyte pro-

liferation is impaired4. I found that in the liver, upon damage, Wnt signaling becomes highly upregulated in the areas of active regeneration. The Wnt target Lgr5 cannot be detected in physiological conditions, however, marks a new population of stem/progenitor cells that rapidly restores the lost tissue and reinstalls homeostasis3. This was the first evidence that a Wnt-responsive stem cell contributes to the regeneration of Lees verder op pagina 9.

7

Vervolg van pagina 7.

NEW

TWICE-DAILY DOSING

The ONLY AVAILABLE PROTEASE INHIBITOR to offer a morning and evening dose for your chronic hepatitis C genotype 1 patients1

Morning Morning Dose Dose

Evening Evening Dose Dose

INCIVO, 6 tablets a day, can now also be dosed in 2 intakes of 3 tablets each, instead of 3 intakes of 2 tablets. See SmPC for more information.1

* Compared to INCIVO dosing every 8 hours. 1. INCIVO SPC * see INCIVO SPC for important information on safety, possible interactions and pharmacodynamic characteristics.

©Janssen-Cilag B.V. – PHNL/INC/1013/0005

MORE SIMPLICITY*1, MORE CONVENIENCE*1

the liver tissue upon damage3. Despite the enormous replication potential of the liver, functional hepatocytes can be maintained only for very few days in culture, thus precluding their application for cell therapy treatments. To obtain a source of functional hepatocytes, a variety of in vitro systems have been described, ranging from culturing fetal and neonatal liver progenitors to obtaining hepatocytes by directed differentiation of either Embryonic Stem cells (ES) or induced Pluripotent Stem Cells (iPS). Liver stem cells have the potential to self-renew and differentiate into the functional hepatic lineages4. However, it was proven difficult to expand these cells beyond a few days in culture4. The knowledge acquired from the in vivo regeneration studies, allowed me to establish a new culture system that maintains the self-renewal status of liver stem cells in vitro. That is, these stem cells expand unlimitedly in culture, into long-lived 3D structures that we have called organoids3. Liver Primary organoid cultures expand in the absence of a mesenchymal niche (>1 year in expansion in culture) even from adult liver single cells. Importantly, isolated adult hepatic cells retain their differentiation potential over time when cultured into organoids3. The cultured cells express ductal markers and, when subjected to a differentiation protocol, ~33-50% of the cells differentiate into functional hepatocytes in vitro. The huge expansion and differentiation capacity of the liver organoid cultures facilitated the engraftment and repopulation of the livers of mice with inherited metabolic disease (Tyrosinemia type I) and partially restored its hepatic function3.

ate into insulin+ cells in vivo when transplanted into the kidney capsule, an achievement never accomplished before5. The finding that Wnt-responsive progenitor cells become activated exclusively upon damage, while cannot be detected in the normal tissue, led me to continue my future research on understanding

the molecular mechanisms implicated in tissue regeneration. Since February 2014, I have been appointed a Group Leader position at the WellcomeTrust-Gurdon Institute (University of Cambridge) where I will pursue my independent research career trying to understand the mechanisms behind liver regeneration and their implications in liver disease and liver cancer.

Personal details:

Publications:

Name: Meritxell Huch

1: Barker N*, Huch M*, Kujala P, van de

Nationality: Spanish

Wetering M, Snippert HJ, van Es JH,

Birth: 15th January 1978

Sato T, Stange DE, Begthel H, van den Born M, Danenberg E, van den Brink

Education:

S, Korving J, Abo A, Peters PJ, Wright

Group Leader

N, Poulsom R, Clevers H. Lgr5(+ve)

02/2014-present: Group Leader

stem cells drive self-renewal in the

Wellcome-Trust Gurdon Institute, University

stomach and build long-lived gastric

of Cambridge

units in vitro. Cell Stem Cell (2010) Jan 8;6(1):25-36.

Postdoctoral research

2: Vries RG*, Huch M*, Clevers H. Stem

09/2008-02/2014: Postdoctoral fellow

cells and cancer of the stomach and

(Marie Curie Fellow).

intestine. Molecular Oncology (2010)

Hubrecht Institute. Utrecht, The Nether-

Oct;4(5):373-84. (review).

lands. Advisor: Professor Hans Clevers

3: Huch M, Dorrell C, Boj SF, van Es JH, Li VSW, van de Wetering M, Sato T, Hamer K, Sasaki N, Finegold MJ, Haft

07/2007-09/2008: Postdoctoral fellow.

A, Vries R, Grompe M, Clevers H. In

Centre for Genomic Regulation-CRG- Barce-

vitro expansion of single Lgr5+ liver

lona, Spain.

stem cells induced by Wnt-driven rege-

Advisor: Dr Cristina Fillat

neration‬. Nature (2013) Feb 14;494: 247-50.

Doctoral research

4: Huch M, Boj SF, Clevers H. Lgr5+ liver

01/2002–07/2007: PhD (Spanish Ministry

stem cells, hepatic organoids and

of Health Fellow),

regenerative medicine. Regenerative

Centre for Genomic Regulation-CRG-,

Medicine (2013) Jul 8 (4):1-3‬‬

Barcelona, Spain.

5: Huch M*, Bonfanti P*, Boj SF*, ­

Advisor: Dr Cristina Fillat

Sato T*, Loomans CJ, van de Wetering

Qualification: Excellent cum-laude

M, Sojoodi M, Li VS, Schuijers J, Gracanin A, Ringnalda F, Begthel H, Hamer

In the pancreas, I have also described similar damage-induced activation of stem cells5. Also in the pancreas, Wnt becomes highly upregulated upon damage, and ductal progenitors establish pancreas organoid cultures that expand unlimitedly in vitro, while maintain the characteristics of the tissue-of-origin. Importantly, expanded ductal cultures retain their potential to differenti-

09/2003 Master of Advanced Studies

K, Mulder J, van Es JH, de Koning

(DEA) University of Barcelona-UB

E, Vries RG, Heimberg H, Clevers H. Unlimited in vitro expansion of adult

Undergraduate

bi-potent pancreas progenitors through

09/1996–07/2001: BSc in Pharmaceuti-

the Lgr5/R-spondin axis. EMBO J.

cal Science, University of Barcelona (UB)

(2013) Oct 16;32(20):2708-21.

Qualification: Excellent First-Class Honors *equal contribution

Janssen-Cilag B.V. 9

casus

casus

diagnose soms lastig te stellen zijn. Onze patiënt presenteerde zich met ernstige leverfunctiestoornissen en een Coombs negatieve hemolyse. De hemolyse wordt veroorzaakt door de aanwezigheid van excessief koper in de circulatie, hetgeen leidt tot accumulatie van koper in erythrocyten. Indien de ziekte van Wilson vroeg wordt ontdekt, hebben patiënten, mits adequaat behandeld, een normale levensverwachting. Ook bij patiënten die een levertransplantatie nodig hebben is de overleving na transplantatie goed.

Morbus Wilson

Coupe van de lever, 5x vergroot met CU kleuring waardoor de koperdeposities in het cytoplasma van de hepatocyten duidelijk zichtbaar zijn.

10

Er was derhalve sprake van leverfunctiestoornissen, een Coombs-negatieve hemolytische anaemie en een sterk verhoogde koperuitscheiding in de urine. Op een CT abdomen was er hepatosplenomegalie te zien met een beeld passend bij levercirrose. Aanvullend laboratoriumonderzoek naar immunologische oorzaken en virale hepatitis leverden geen afwijkende bevindingen op. De oogarts werd gevraagd om te beoordelen of er Kayser-Fleischer ringen te zien waren. De aanwezigheid hiervan is pathognomonisch voor de ziekte van Wilson, maar het komt slechts bij 44-62% van de patiënten voor. Bij deze patiënt waren er geen Kayser-Fleischer ringen zichtbaar. Om uitsluitsel te krijgen over de diagnose werd een leverbiopsie gedaan voor kwantitatieve koperbepaling. Het biopt liet chronische actieve portale, septerende en lobulaire ontsteking zien met enige septerende fibrose. Tevens cholestase en koperdeposities, passend bij M. Wilson. Daarbij was de kwantitatieve koperbepaling sterk verhoogd met 244 μg/g drooggewicht (referentiewaarde 10-35 μg/g). Op basis van de uitslag van het biopt werd de definitieve diagnose M. Wilson gesteld. De behandeling van M. Wilson bestaat uit twee stappen, te weten het verwijderen van geaccumuleerd koper uit de weefsels en het voorkomen van hernieuwde koperaccumulatie. De eerste stap vindt plaats met behulp van zogenaamde chelatoren. Daarna vind het onderhoudstherapie plaats in de vorm van zinkzouten, die interfereren met de intestinale koperabsorptie. Bij deze patiënt werd gestart met penicillamine. Wegens leukopenie werd dit vervangen door trientine. Omdat er sprake was van progressief leverfalen en ernstige hemolyse onderging de patiënt meerdere malen plasmaferese om op die wijze snelle ‘ontkopering’ te bereiken. Tevens werd hij gescreend voor levertransplantatie en op de wachtlijst geplaatst. Ondanks de medicamenteuze therapie, verbeterde de leverfunctie niet. Vier maanden na presentatie onderging hij succesvol een levertransplantatie. Bij genetisch onderzoek werd er een homozygote mutatie gevonden in het ATP7B gen (c.3207C>A). M. Wilson is een zeldzame aandoening met een geschatte prevalentie van 1:30.000. De ziekte wordt veroorzaakt door mutaties in het ATP7B-gen en erft autosomaal recessief over. De ziekte presenteert zich meestal tussen het 5e en 35e levensjaar. Gezien de wisselende presentatie, variërend van milde leverbiochemie afwijkingen tot acuut leverfalen kan de

LEVER NR 1 FEBRUARI

peutic plasmapheresis as a bridge to liver transplantation in fulminant Wilson disease. J Clin Apher. 2007 Feb;22(1):10-4. 2. Roberts EA, Schilsky ML, American Association for Study of Liver Diseases (AASLD). Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update. Hepatology 2008; 47:2089. 3. European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson’s disease. J Hepatol 2012; 56:671.

ALERT

D

rie maanden na deze episode presenteerde de patiënt zich opnieuw met een zelfde klinisch beeld. Ditmaal waren er echter ook leverbiochemie afwijkingen en een trombopenie. Aanvullend onderzoek toonde tevens een verhoogde koperuitscheiding in de 24-uurs urine. Met de verdenking M. Wilson werd patiënt verwezen naar ons centrum voor verdere analyse. Bij presentatie zagen wij een licht icterische jonge man. Hij was helder en adequaat. Bij lichamelijk onderzoek had hij een spoor ascites en perifeer oedeem. Laboratorium onderzoek toonde de volgende bevindingen (referentiewaarden tussen haakjes) γ-glutamyltransferase (γGT) 142 U/L (<55 U/L), alkalische fosfatase (AF) 75 U/L (<115 U/L), totaal bilirubine 51 µmol/L (<17 µmol/L), geconjugeerd bilirubine 29 µmol/L (<5 µmol/L), aspartaat aminotransferase (ASAT) 87 U/L (<35 U/L), alanine aminotransferase (ALAT) 168 U/L (<45 U/L), hemoglobine 5.6 mmol/L (8.5-11.0 mmol/L), haptoglobine < 0.1 g/L ( 0.3-2.0 g/L), trombocyten 50x109/L (150-400x109/L), ureum 7.1 mmol/L (2.5-7.5 mmol/L), lactaatdehydrogenase (LDH) 270 U/L (<248 U/L), albumine 25 g/L (34-48 g/L), protrombinetijd (PT) 30.3 seconden (12.9-14.5 sec). Directe Coombstest was negatief. De ceruloplasmine-concentratie was normaal met 0.19 g/L ( 0.15-0.30 g/L). Koperuitscheiding in 24-uurs urine bedroeg 53.3 µmol/24 uur (0.2-1.7 µmol/24 uur).

1. Jhang JS, Schilsky ML, Lefkowitch JH, Schwartz J. Thera-

Drs. N.C. Siegersma, aios MDL Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten van het Leids Universitair Medisch Centrum

LEVER

LEVER

Een 32-jarige Nederlandse man presenteerde zich in een ziekenhuis wegens algehele malaise, icterus en buikpijn. Aanvullend onderzoek toonde nierinsufficiëntie en hemolyse waarbij in eerste instantie de diagnose TTP (Trombotische Trombocytopenische Purpura) werd gesteld waarvoor hij werd behandeld met hoge dosis prednison en plasmaferese met goed resultaat.

Referenties:

alert

Celdeling van belang voor galkanaalvorming in de lever

De lever heeft een complex stelsel van galkanaaltjes dat de veilige afvoer van gal uit de levermassa waarborgt. Alle hepatocyten dragen bij aan de vorming van het galkanaal stelsel. Dit proces begint vroeg tijdens de embryonale ontwikkeling en gaat door na de geboorte.

W

anneer twee hepatocyten contact met elkaar maken genereert dit een asymmetrie in beide cellen. Deze asymmetrie is de voorbode voor de vorming van een kleine holte tussen de buurcellen; het voorstadium van het galkanaal. De apicale plasmamembraan die

in contact staat met deze holte tussen cellen wordt voorzien van eiwitten en vetten die een rol spelen in de vorming van gal. Eiwitten en vetten die bestemd zijn voor de uitwisseling van moleculen tussen de hepatocyte en het bloed worden van deze apicale domein uitgesloten en bemannen de complementaire basolaterale plasmamembraan. Gespecialiseerde adhesieve structuren vormen rondom de holtes en trekken de plasma membranen van de buurcellen zo dicht tegen elkaar aan dat gal en bloed niet met elkaar in contact kunnen komen (Figuur 1A). Tot zover is er in essentie weinig verschil met de vorming van apicale holtes in andere embryonale organen. Echter, waar in Lees verder op pagina 12.

Figuur 1. A. Oriëntatie van celdeling in hepatocyten. B. Oriëntatie van celdeling in darm- en nierepitheelcellen. De oriëntatie van celdeling in hepatocyten voorkomt de vorming van cystes. In plaats daarvan promoot het de verspreiding van apicale holtes in de prolifererende levermassa, en daarmee, zoals verondersteld, de vorming van van een galkanaalnetwerk.  

11

De eerste keer

Vervolg van pagina 11.

van Par1b in nierepitheel cellen tot een hepatocyte fenotype. De studies tonen een onverwachte koppeling van proliferatie, polariteit, en extracellulaire matrix in hepatocyten die afwijkt van andere epitheliale celtypen. De bevindingen zijn van belang voor het begrijpen van de functionele weefsel architectuur in de lever en pathologische afwijkingen hierin. Inzicht in de moleculaire aansturing van het galkanaalnetwerk is van belang voor het genereren van functioneel leverweefsel buiten het lichaam. Dr. S.C.D. van IJzendoorn, Universitair Medisch Centrum Groningen

12

Edith Kuiper, aios MDL Erasmus MC, Rotterdam Voor de volgende uitgave geef ik “de pen” door aan Wilmar de Graaf.

Q, Müsch A, van Ijzendoorn SC. Par1b Induces Asymmetric Inheritance of Plasma Membrane Domains via LGN-Dependent Mitotic Spindle Orientation in Proliferating Hepatocytes. PLoS Biol. 2013 Dec;11(12):e1001739. 2. Lázaro-Diéguez F, Cohen D, Fernandez D, Hodgson L, van Ijzendoorn SC, Müsch A. Par1b links lumen polarity with LGN-NuMA Biol. 2013 Oct 28;203(2):251-64.

LEVER

INGEZONDEN

LEVER

B

patiënt zijn, maar het is zijn enige kans. Hij is in een relatief goede conditie, dat is gunstig. De chirurg neemt het van mij over, ik ga naar huis, stap op de fiets. De donor is net zo jong als mijn patiënt; omgekomen bij een fietsongeluk. Ik sta er liever niet te lang bij stil, doe bewust mijn lampjes aan en wacht op groen licht.

1. Slim CL, Lázaro-Diéguez F, Bijlard M, Toussaint MJ, de Bruin A, Du

AASLD 2013 in Washington DC

egin november 2013 bezocht ik het AASLD congres in Washington DC, VS. Op dit congres presenteerde ik een poster over mijn onderzoek genaamd ’Coffee protects in liver disease: in vivo and in vitro results’. Er was veel belangstel-

echt met de dokter? Is dit een grap? Echt waar? Dus ik moet nu naar het ziekenhuis komen? Maar ik ben Sushi-all-youcan eat aan het eten, ik ben niet nuchter, ik heb geen vervoer, o jawel, vervoer zit hier aan tafel, ik kom eraan”. “Prima, u mag zich melden op de SEH”. Anderhalf uur later zie ik de 24-jarige patiënt met PSC, samen met zijn moeder op de SEH. Patiënt stuitert; is dolblij, maar tegelijk heel nerveus, moeder is in tranen. “Komt het goed dokter?” Ik knik. Patiënt, moeder en ik weten dat hem een zware operatie te wachten staat, met risico op complicaties en levenslang

Literatuur

positioning for distinct epithelial cell division phenotypes. J Cell

Te weinig expressie van Par1b in hepatocyten leidt tot de vorming van apicale cystes, en omgekeerd leidt teveel expressie

Mijn eerste hepatologie dienst, ik wil het ziekenhuis verlaten, fiets van het slot. Dan word ik gebeld door mijn supervisor: “Er is een leveraanbod”. Ik ga weer naar binnen en zoek de patiëntgegevens op. Ik bel patiënt: “Goedenavond, met dr. Kuiper, Erasmus MC. Ik heb goed nieuws. Er is een lever voor u. U mag nu naar het ziekenhuis komen”. “Spreek ik

uit de oude doos

bijvoorbeeld de darm en de nier deze kleine primordiale holtes tussen twee cellen uitgroeien tot apicale cystes en vervolgens tot grote buisachtige structuren (Figuur 1B), groeien deze in de lever uit tot een fijnmazig netwerk van galkanaaltjes dat zich snel in de zich ontwikkelende levermassa verspreidt (Figuur 1A). De moleculaire mechanismen die een rol spelen in deze belangrijke beslissing waren tot zeer recent onbekend. Uit twee studies waarvan de resultaten onlangs zijn gepubliceerd in twee artikelen in “PLoS Biology” (1) en “Journal of Cell Biology” (2) blijkt nu een centrale rol voor het eiwit Par1b. Uit de onderzoeken blijkt dat Par1b via het reguleren van de extracellulaire matrix de oriëntatie van celdeling bepaalt ten opzichte van de eerst gevormde apicale holte. Par1b zorgt er in hepatocyten voor dat na de celdeling slechts één dochtercel de apicale holte erft. De andere dochtercel vormt een nieuwe holte met een andere buurcel. Door deze oriëntatie van celdeling wordt voorkomen dat hepatocyten een apicale cyste of grote buisstructuur vormen (Figuur 1B). In plaats daarvan wordt in de groeiende massa hepatocyten een grote hoeveelheid apicale holtes verspreid die door met elkaar te fuseren samen de basis leggen voor een vertakkend galkanaal netwerk (Figuur 1A).

Deze rubriek wordt geschreven door aios; gegrepen uit de dagelijkse hepatologie praktijk, een bijzondere patiënt, een zeldzame diagnose of een opvallend ziektebeloop.

ling voor mijn poster, en er waren een aantal kritische vragen en suggesties die behulpzaam zijn bij onze plannen voor vervolgonderzoek in deze studie. Om mijn eigen onderzoek te presenteren en kritische vragen te beantwoorden op een groot internationaal congres was erg leerzaam, naast het feit dat het nieuwe inzichten en invalshoeken opleverde. Naast het presenteren van mijn eigen poster, waren er vele interessante voordrachten die direct of indirect ook voor mijn eigen onderzoek relevant zijn of waardoor nieuwe inzichten of ideeën ontstaan. De early morning sessies waren hier een goed voorbeeld van, in een informele omgeving wordt hier de laatste literatuur besproken of de laatste ontwikkelingen worden besproken met

een link naar abstracts die op AASLD 2013 werden gepresenteerd. Tot slot spraken mij de vele mogelijkheden tot interactie tussen basaal en klinisch onderzoek erg aan. Als MD/ PhD student houd ik me bezig met basaal onderzoek, met een interesse voor wat zich in de kliniek afspeelt. Op dit congres was er veel ruimte om deze interactie mee te maken en hierdoor onverwachte, maar interessante links te ontdekken. Kortom, een erg leerzame en inspirerende ervaring die iedere PhD student mee zou moeten maken. M.H. Tiebosch, MD/PhD student Universitair Medisch Centrum Groningen

LEVER NR 1 FEBRUARI

De school van Schalm In de rubriek ‘Lever uit de oude doos’ blikken we terug in de tijd en laten bijzondere personen, gebeurtenissen en ontwikkelingen uit de hepatologische wereld de revue passeren. Dit kan zowel op nationaal en internationaal niveau zijn. Dit keer de opleiding hepatologie in het Dijkzigt onder leiding van Prof. dr. Solko Schalm. BERT BAAK, LEVERZIEKTEN! Zo heb ik in 1997 maandenlang mijn pieper in het Dijkzigt ziekenhuis beantwoord. Ik wilde duidelijk maken dat ik geen interne meer deed en ook geen gastroenterologie. Hoe was ik als Hagenaar, Leienaar en Utrechter eigenlijk in Rotterdam verzeild geraakt? Het had alles te maken met een korte advertentie vanuit de groep hepatologen rondom Prof. Solko Schalm in 1996. Nog voordat er zoiets als een ‘etalageproject’ bestond had een aantal visionairen besloten de leverkliniek open te zetten voor geïnteresseerden. Voor een buitenstaander als ik, net klaar met de opleiding Interne Geneeskunde in Utrecht, was het een prachtige kans om een tijdje te werken in één van de grootste levertransplantatiecentra in Nederland. De stagebeschrijving was kort en helder. Vier tot zes maanden op zaal, 4 midden

oost. Daar lagen de meeste leverpatiënten, aangevuld met wat algemene gastroenterologie. Supervisie was in handen van een aantal internisten en MDLartsen met een leverprofiel. Op 4 midden west lagen alleen gastroenterologie patiënten, gesuperviseerd door de MD (zonder L). Van een kruisbestuiving en oost-west verkeer was nauwelijks sprake, hoewel de samenwerking op persoonlijk vlak vaak prima was. De volgende vier tot zes maanden werden doorgebracht op de transplantatieafdeling inclusief IC. Verder waren er spoedpoli’s , klinische consulten en mogelijkheden tot het verrichten van (laparoscopische) leverbiopten. Voor huisvesting kon worden gezorgd. Er waren geen onregelmatigheidsdiensten, tot

verbijstering van de aios interne. Hier was blijkbaar eenzijdig een statement gemaakt waar de rest van de organisatie niets van wist. Zo kon het dus ook. Een leermoment voor mij, zelf afkomstig uit een overlegcultuur. Het zijn voor mij zeer waardevolle maanden geweest die mij een onuitwisbare ‘leverkleur’ hebben gegeven. Na mij kwam Adriaan Tan en daarna nog vele anderen. Op de kaart van Nederland staan inmiddels heel wat leverkleurige vlaggetjes geplant, met daarop in kleine letters ‘been to Rotterdam’. De stageperiode staat sinds 2010 in de opleidingsetalage van het EMC. Ik zeg: niets meer aan doen. Door Bert Baak

De Rotterdamse School

13

VAN EIGEN BODEM

Robuuste bescherming tegen recidiverende episodes van hepatische encefalopathie 1

van eigen bodem

In deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door NVH leden zijn gepubliceerd en subsidies en prijzen die aan NVH leden zijn toegekend. Voor de artikelen geldt dat 1) de eerste dan wel laatste auteur lid is van de Nederlandse vereniging voor hepatologie, 2) er een duidelijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impact factor van het journal ≥ 4. Samenvattingen zijn maximaal 100 woorden. Uit alle inzendingen in deze rubriek worden komende maand weer de basale en klinische NVH Young Hepatologist verkozen, die dan tijdens de voorjaarsvergadering op 20 en 21 maart in het zonnetje worden gezet en de prijs, een certificaat met daaraan verbonden een geldbedrag van € 1.000, - in ontvangst zullen nemen

LEVER

Sven van IJzendoorn

Dagelijkse behandeling met XIFAXAN® 550 geeft in vergelijking met de huidige standaardtherapie* de volgende significante voordelen: 58% relatieve risicoreductie op doorbraakepisodes van HE (p<0,001) 1



50% relatieve risicoreductie op ziekenhuisopnames door HE (p=0,01) 1 verbetert de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij patiënten met recidiverende HE (P=0,0093) 2

NI E U

W



* In de hoofdstudie 1 werd gelijktijdig lactulose gebruikt door 91% van de patiënten. Zie elders in deze uitgave voor referenties en verkorte SPC.

Product onder licentie van Alfa Wassermann S.p.A. XIFAXAN is een handelsmerk van de Alfa Wassermann groep dat in licentie gegeven is aan de Norgine groep.

Rationale of personalized immunosuppressive medication for hepatocellular carcinoma patients after liver transplantation Chen K, Man K, Metselaar HJ, Janssen HL, Peppelenbosch MP, Pan Q. Liver Transpl. 2013 Dec 10. doi: 10.1002/lt.23806. PMID: 24376158.

Obeticholic acid, a farnesoid-X receptor agonist, improves portal hypertension by two distinct pathways in cirrhotic rats. Verbeke L, Farre R, Trebicka J, Komuta M, Roskams T, Klein S, Vander Elst I, Windmolders P, Vanuytsel T, Nevens F, Laleman W. Hepatology 2013 Nov 20. doi:10.1002/hep.26939.

Liver transplantation is a potentially curative treatment for hepatocellular carcinoma (HCC). Immunosuppressants that are universally used after transplantation to prevent graft rejection could potentially have significant impact on HCC recurrence. This article aims to provide a comprehensive overview of the potential effects as well as mechanism-of-action of different types of immunosuppressants on HCC recurrence. We further propose a concept as well as approaches to develop personalized immunosuppressive medication for either immunosuppression maintenance or during prevention/treatment of HCC recurrence.

The farnesoid X receptor (FXR) is a nuclear transcription factor involved in enterohepatic bile and lipid metabolism. We studied the effect of short-term treatment with obeticholic acid (INT-747), a potent selective FXR agonist, on intrahepatic hemodynamic dysfunction in both a toxic and biliary rat model of cirrhosis. In both models, we have demonstrated FXR-pathway deficiency and we have shown that INT-747 reduces portal hypertension by decreasing intrahepatic vascular resistance. This is related to a selective increase in eNOSactivity in the hepatic endothelium. Interestingly, in toxic cirrhosis this related to down-regulation of Rho-kinase and in biliary cirrhosis to up-regulation of DDAH-2.

Inhibitory receptor molecules in chronic hepatitis B and C infections: novel targets for immunotherapy? Mohamad S. Hakim, Michelle Spaan, Harry L. A. Janssen en Andre Boonstra. Reviews in Medical Virology. 2013 Dec 19 Doi: 10.1002/ rmv.1779. Voor effectieve klaring van hepatitis B en C zijn virus-specifieke T cellen nodig. Deze T cellen zijn echter zwak of zelfs afwezig in chronische hepatitis B en C. In vitro en in vivo studies hebben aangetoond dat de verzwakte T cellen kunnen worden gestimuleerd door het blokkeren van inhiberende T-cel specifieke receptoren, waardoor de virus-specifieke antivirale immuun respons versterkt wordt. Antilichamen gericht tegen deze receptoren worden momenteel getest in klinische trials voor HCV patiënten. In dit review bespreken we de veelbelovende strategie van het blokkeren van deze receptoren als een immunomodulerende therapie voor genezing van chronische hepatitis B en C.

Maternal western diet primes non-alcoholic fatty liver disease in adult mouse offspring Pruis MG, Lendvai A, Bloks VW, Zwier MV, Baller JF, de Bruin A, Groen AK, Plösch T. Acta Physiol (Oxf). 2014 Jan;210(1):215-27. doi: 10.1111/ apha.12197. AIM: Metabolic programming via components of the maternal diet during gestation may play a role in the development of different aspects of the metabolic syndrome. Using a mouse model, we aimed to characterize the role of maternal westerntype diet in the development of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) in the offspring. METHODS: Female mice were fed either a western (W) or low-fat control (L) semisynthetic diet before and during gestation and lactation. At weaning, male offspring were assigned either the W or the L diet, Lees verder op pagina 17.

15

Ursofalk 500 mg ®

Nieuw

Vervolg van pagina 15.

generating four experimental groups: WW, WL, LW and LL offspring. Biochemical, histological and epigenetic indicators were investigated at 29 weeks of age. RESULTS: Male offspring exposed to prenatal and postweaning western-style diet (WW) showed hepatomegaly combined with accumulation of hepatic cholesterol and triglycerides. This accumulation was associated with up-regulation of de novo lipid synthesis, inflammation and dysregulation of lipid storage. Elevated hepatic transaminases and increased expression of Tnfa, Cd11, Mcp1 and Tgfb underpin the severity of liver injury. Histopathological analysis revealed the presence of advanced steatohepatitis in WW offspring. In addition, alterations in DNA methylation in key metabolic genes (Ppara, Insig, and Fasn) were detected. CONCLUSION: Maternal dietary fat intake during early development programmes susceptibility to liver disease in male offspring, mediated by disturbances in lipid metabolism and inflammatory response. Long-lasting epigenetic changes may underlie this dysregulation.

Maternal Western-style high fat diet induces sex-specific physiological and molecular changes in two-week-old mouse offspring Mischke M, Pruis MG, Boekschoten MV, Groen AK, Fitri AR, van de Heijning BJ, Verkade HJ, Müller M, Plösch T*, Steegenga WT*. PLoS One. 2013 Nov 5;8(11):e78623. doi: 10.1371/journal.pone.0078623.

Elke dag opnieuw zoeken we naar nog betere oplossingen in de strijd tegen darm- en leverziekten. In de wetenschap dat zelfs de kleinste stap vooruit al een wereld van verschil kan maken. Vanaf heden zijn er nu ook Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten in 100 stuks verpakking verkrijgbaar. Ursofalk® 500 mg, met als actief bestanddeel ursodeoxycholzuur, is geïndiceerd

Maternal diet is associated with the development of metabolism-related and other non-communicable diseases in offspring. Underlying mechanisms, functional profiles, and molecular markers are only starting to be revealed. Here, we explored the physiological and molecular impact of maternal Western-style diet on the liver of male and female offspring. C57BL/6 dams were exposed to either a low fat/low cholesterol diet (LFD) or a Western-style high fat/high cholesterol diet (WSD) for six weeks before mating, as well as during gestation and lactation. Dams and offspring were sacrificed at postnatal day 14, and body, liver, and blood parameters were assessed. The impact of maternal WSD on the pups’ liver gene expression was characterised by whole-transcriptome microarray analysis. Exclusively male offspring had significantly higher body weight upon maternal WSD. In offspring of both sexes of WSD dams, liver and blood parameters, as well as hepatic gene expression profiles were changed. In total, 686 and 604 genes were differentially expressed in liver (p≤0.01) of males and females, respectively. Only 10% of these significantly changed genes overlapped in both sexes. In males, in particular alterations of gene expression with respect to developmental functions and processes were observed, such as Wnt/ beta-catenin signalling. In females, mainly genes important for lipid metabolism, including cholesterol synthesis, were chan-

voor onder andere Primaire Biliaire Cirrose (PBC)1. Dankzij de 500 mg filmomhulde tabletten hoeven patiënten minder tabletten in te nemen. Hiermee kan een positieve bijdrage worden geleverd aan een verbeterde therapietrouw.4 Met de introductie van de 500 mg tablet heeft Ursofalk® nu de meeste ursodeoxycholzuur www.drfalkpharma.nl toedieningsvormen.1-3

Ursofalk 500 mg Tablet bij Primaire Biliare Cirrose Het resultaat van steeds beter willen worden 65-2013-NL

®

Productinformatie zie elders in dit blad

ged. We conclude that maternal WSD affects physiological parameters and induces substantial changes in the molecular profile of the liver in two-week-old pups. Remarkably, the observed biological responses of the offspring reveal pronounced sex-specificity.

Lipotoxicity and the role of maternal nutrition Pruis MG, van Ewijk PA, Schrauwen-Hinderling VB, Plösch T. Acta Physiol (Oxf). 2013 Oct 1. doi: 10.1111/apha.12171. [Epub ahead of print]. Intrauterine malnutrition predisposes the offspring towards the development of type 2 diabetes and cardiovascular disease. To explain this association, the Developmental Origins of Health and Disease (DOHaD) hypothesis was introduced, meaning that subtle environmental changes during embryonic and fetal development can influence postnatal physiological functions. Different mechanisms, including epigenetics, are thought to be involved in this fetal programming, but the link between epigenetics and disease is missing. There is increasing evidence that ectopic lipid accumulation and/or lipotoxicity is induced by fetal programming. The aim of this review is to provide insights into the mechanisms underlying lipotoxicity through programming which contributes to the increase in hepatic and cardiac metabolic risk.

Grant: MLDS Career Development Grant 2013 Toegekend aan: Dr. Qiuwei Pan Afdeling: Department of Gastroenterology and Hepatology, Erasmus University Medical Center Rotterdam Titel: Identification of remedies against emerging gastrointestinal and hepatic viruses by high-throughput screening of off-patent drug library Abstract: Rotavirus and hepatitis E virus (HEV) mainly infect the gut and the liver, respectively. Although both are recognized as emerging infectious diseases, there is currently no proven antiviral treatment. This project will perform a highthroughput screening of compounds that are FDA proved drugs, with particular focus on off-patent drugs. It is expected to discover effective but cheap therapeutic candidates against these two viruses.

17

PROEFSCHRIFT

Samenvatting proefschrift Martijn O. Hoeke

‘De rol van vitamine A in galzoutsynthese en –transport; en de relevantie voor cholestase’

LEVER

medical education about

proefschriften

HEPATIC ENCEPHALOPATHY

Promotiedatum: 28 oktober 2013 Rijksuniversiteit Groningen Promotor: Prof. dr. K.N. Faber Prof. dr. A.J. Moshage

This educational website includes a number of educational programs:

Opname van vetoplosbaar vitamine A in de darm is afhankelijk van galzouten, deze worden geproduceerd door de lever en geven gal haar emulgerende eigenschap. Galzouten zijn potentieel toxische moleculen, synthese en transport in de enterohepatische kringloop wordt daarom nauwkeurig gereguleerd.

• Interactive case scenario-based activities to explore your management, that of your peers and the Faculty • Educational presentations (audio) on HE • Impact of HE • Exploring the underlying causes and risk factors for HE

Galzouten zijn liganden voor de galzoutsensor FXR (farnesoid X receptor), een ligand geactiveerde transcriptiefactor, en reguleren op deze manier expressie van genen betrokken bij galzoutsynthese en -transport. FXR moet echter een heterodimeer vormen met de vitamine A receptor RXR (retinoid X receptor) om dit te bewerkstelligen. Op deze manier zou vitamine A invloed kunnen hebben op galzouthomeostase. Daarnaast wordt vitamine A in de lever opgeslagen en gaan leverziekten vaak gepaard met vitamine A deficiëntie (VAD). Zo ontstaat een netwerk van interacties tussen galzouten en vitamine A. Uit het onderzoek dat in dit proefschrift wordt beschreven wordt duidelijk dat vitamine A invloed heeft op de expressie van FXR-targetgenen en dus galzouthomeostase. De galzoutexportpomp BSEP/ABCB11 (bile salt export pump) in de lever komt maximaal tot expressie in de afwezigheid van vitamine A. Terwijl andere FXR-genen zoals SHP (small heterodimer partner) en FGF19

(fibroblast growth factor 19), welke beide galzoutsynthese remmen, juist maximaal tot expressie komen in de aanwezigheid van vitamine A. VAD op zich zorgde voor een verhoogde galzoutconcentratie in bloedplasma bij ratten. Omgekeerd gaat cholestase vaak gepaard met VAD en bovenstaande resultaten suggereren dat VAD kan bijdragen aan een cholestatisch ziektebeeld. Daarom hebben wij in een diermodel het effect van VAD bestudeerd op obstructieve cholestase. VAD verergerde het ziektebeeld dramatisch, terwijl vitamine A therapie bij vitamine A deficiënte dieren het ziektebeeld normaliseerde. Deze resultaten impliceren een belangrijke rol voor vitamine A in het behouden van galzouthomeostase en sturen aan op het nauwgezet monitoren van de vitamine A status van cholestatische patiënten, omdat een vitamine A tekort de toestand van deze patiënten snel zou kunnen doen verergeren.

• Best practice diagnosis and management • Highlights of key publications on HE

Samenvatting proefschrift Sanna op den Dries

www.hepaticencephalopathy.info

Promotiedatum: 13 november 2013

‘Bile duct injury in liver transplantation: studies on etiology and the protective role of machine perfusion’

Rijksuniversiteit Groningen Promotor: Prof. dr. R.J. Porte

CME accreditation by EACCME © This educational programme is funded by a grant from Norgine. Norgine has no involvement in the content of the programme, which is developed independently by an expert faculty. Norgine provides logistical support, where required, for the associated live meetings.

SCORE Communication • XIF1032 • 01/2014

Prof. dr. J.A. Lisman

Levertransplantatie is een succesvolle behandeling voor eindstadium leverfalen, maar helaas ontstaan er regelmatig galwegcomplicaties na levertransplantatie. Het meest berucht zijn de zogenoemde non-anastomotische galwegstricturen (NAS), dit zijn vernauwingen in de galwegen binnen of buiten de lever die moeilijk te behandelen zijn en vaak

leiden tot ziekte en de noodzaak tot retransplantatie. In dit proefschrift worden nieuwe inzichten met betrekking tot de etiologie (de oorzaken) van deze aandoening beschreven, waaropvolgend de potentieel beschermende rol van machineperfusie ter voorkoming van galwegschade en NAS. Samenvattend kan de etiologie van NAS worden onderverdeeld in galwegschade veroorzaakt door 1) ischemie (zuurstofgebrek), 2) een veranderde samenstelling van gal en 3) immuungemedieerde galwegschade. Van deze oorzaken blijkt ischemie de belangrijkste

rol te spelen in de ontwikkeling van de galwegstricturen. Men ziet dat ook terug in de zeer hoge incidentie van NAS (21-33%) na non-heartbeating leverdonatie (geen circulatie) in tegenstelling tot donatie na hersendood Lees verder op pagina 21.

19

Vervolg van pagina 19.

INCIVO® (telaprevir) - Verkorte Productinformatie voor gebruik in Nederland Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle-vermoedelijke bijwerkingen te voor melden via www.lareb.nl. INCIVO® (telaprevir) Verkorte Productinformatie gebruik in Nederland Samenstelling: INCIVO® filmomhulde tabletten. tablet bevat 375 mgDaardoor telaprevir.kan Farmaceutische vorm: Gele, capsulevormige tablet van ongeveer 20 mm lang,inwaarop aan één kant ‘T375’ Dit geneesmiddel is onderworpen aan Elke aanvullende monitoring. snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren de gezondheidszorg wordt staat. Indicaties: in combinatiebijwerkingen met peginterferon alfa via en ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde verzochtINCIVO, alle vermoedelijke te melden www.lareb.nl. ® leverziekte (waaronder cirrose) (1) die nooit eerder behandeld werden (therapienaïef), of (2) die eerder behandeld met interferon of niet lang, gepegyleerd) als monotherapie telaprevir. Farmaceutische vorm: Gele,werden capsulevormige tabletalfavan(gepegyleerd ongeveer 20 mm waarop aan één kant ‘T375’of Samenstelling: INCIVO filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg in combinatie metINCIVO, ribavirine, waarondermet patiënten met eenalfa recidief, partiëleisresponders patiënten zonder respons (null responders). Dosering wijze van toediening: 1125 mg (drie staat. Indicaties: in combinatie peginterferon en ribavirine, geïndiceerdenvoor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitisenC bij volwassen patiënten INCIVO, met gecompenseerde filmomhulde(waaronder tabletten van 375 mg) daags (b.i.d.) oraal(therapienaïef), met voedsel teof worden ingenomen. Als alternatief kaninterferon 750 mg alfa (twee(gepegyleerd tabletten vanof 375 mg) iedere 8 als uurmonotherapie (q8h) oraal metof leverziekte cirrose) (1) diedient nooittweemaal eerder behandeld werden (2) die eerder behandeld werden met niet gepegyleerd) ingenomen worden. De totale dagelijkse 6 tabletten INCIVO moet worden zonder toegediend in combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2a INCIVO, ofwel -2b. Aanbevolen invoedsel combinatie met ribavirine, waaronder patiëntendosis metiseen recidief, (2.250 mg). partiële responders en patiënten respons (null responders). Dosering en wijze van toediening: 1125 mg (drie wordt dat patiënten het hepatitis virus oraal (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling Behandelduur: INCIVO filmomhulde tablettenmetvanribonucleïnezuur 375 mg) dient van tweemaal daags C(b.i.d.) met voedsel te worden ingenomen. Als alternatief kan 750 mgstoppen. (twee tabletten van 375 De mg)behandeling iedere 8 uurmet (q8h) oraalmoet met worden gestart in combinatie peginterferon alfa enis 6ribavirine gedurendeINCIVO 12 weken aangehouden. Patiënten zonder cirrose en dieofwel therapienaïef zijn ofalfa-2a een recidief hadden op een voedsel ingenomen worden. Demet totale dagelijkse dosis tablettenen(2.250 mg). moet worden worden toegediend in combinatie met ribavirine peginterferon ofwel -2b. Aanbevolen eerdere behandeling, en bij wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in week 4 en 12, moeten additioneel nog 12 weken behandeld worden met alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een totale wordt dat patiënten met ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling stoppen. Behandelduur: De behandeling met INCIVO moet behandelingsduur van 24 weken. alle anderealfapatiënten wordteneen additionele van 36 weken met zonder alleen peginterferon alfa en ribavirine eenoptotale worden gestart in combinatie met Voor peginterferon en ribavirine gedurende 12 behandelingsperiode weken worden aangehouden. Patiënten cirrose die therapienaïef zijn of aanbevolen, een recidief voor hadden een behandelingsduur vanen48bijweken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid het werkzame bestanddeel één behandeld van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening metalfawerkzame stoffen voortotale hun eerdere behandeling, wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in week 4voor en 12, moeten additioneel nogof12voor weken worden met alleen peginterferon en ribavirine, voordieeen klaring sterk afhankelijk van CYP3A en waarvan verhoogdewordt plasmaconcentraties geassocieerd zijn metvan ernstige en/of met levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn aanbevolen, onder anderevoor de werkzame behandelingsduur van 24zijnweken. Voor alle andere patiënten een additionele behandelingsperiode 36 weken alleen peginterferon alfa en ribavirine een totale stoffen alfuzosine, van amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, voor cisapride, pimozide,bestanddeel moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, lovastatine, behandelingsduur 48 weken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid het werkzame of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met methylergonovine), werkzame stoffen die voor hun simvastatine, atorvastatine, sildenafil indienplasmaconcentraties gebruikt voor de behandeling vanzijnpulmonale arteriële quetiapine en oraal toegediend midazolam triazolam. klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3Aofentadalafil waarvan(alleen verhoogde geassocieerd met ernstige en/of hypertensie), levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn onder andere deof werkzame Gelijktijdige toediening met klasse-Iaof -III-antiaritmica, behalve intraveneus toediening van INCIVO met werkzame stoffenergotamine, die CYP3Amethylergonovine), sterk induceren, bijvoorbeeld stoffen alfuzosine, amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, cisapride,lidocaïne. pimozide,Gelijktijdige moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, lovastatine, rifampicine, sint-janskruid carbamazepine, fenytoïne en dus leiden tot lagere blootstellingquetiapine en verliesenvanoraal werkzaamheid INCIVO. Raadpleeg de simvastatine, atorvastatine,(Hypericum sildenafil perforatum), of tadalafil (alleen indien gebruikt voorendefenobarbital behandeling van kunnen pulmonale arteriële hypertensie), toegediendvan midazolam of triazolam. SPC van peginterferon van ribavirine voor een lijst metbehalve de contra-indicaties van deze Gelijktijdige producten, aangezien in combinatie met peginterferon en ribavirine gebruikt moet worden. Gelijktijdige toedieningalfa metenklasse-Iaof -III-antiaritmica, intraveneus lidocaïne. toedieningINCIVO van INCIVO met werkzame stoffen diealfaCYP3A sterk induceren, bijvoorbeeld Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: Erfenytoïne zijn ernstige, mogelijk en levensbedreigende bij van de werkzaamheid INCIVO-combinatiebehandeling. Toxische rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine, en fenobarbital dus kunnen leidenentotfatale lagerehuidreacties blootstellinggemeld en verlies van INCIVO. Raadpleeg de epidermale necrolyse (TEN), fatale afloop, is waargenomen na het in de handel brengen. Fatale gevallen gerapporteerd bij patiënten met progressieve en systemische symptomen SPC van peginterferon alfa eninclusief van ribavirine voor een lijst met de contra-indicaties van deze producten, aangezienzijnINCIVO in combinatie met peginterferon alfa en rash ribavirine gebruikt moet worden. die INCIVO-combinatiebehandeling bleven krijgen nadat een ernstige geïdentificeerd was. In placebogecontroleerde fase-2- engemeld fase-3-studies had 0,4% van de patiënten vermoedelijk Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: Erhuidreactie zijn ernstige, mogelijk levensbedreigende en fatale huidreacties bij de INCIVO-combinatiebehandeling. Toxische Drug Rash with Eosinophilia Systemic (DRESS). In dena klinische INCIVOFatale had minder danzijn0,1% van de patiënten stevensjohnsonsyndroom (SJS). placebogecontroleerde epidermale necrolyse (TEN), and inclusief fataleSymptoms afloop, is waargenomen het in depraktijk handelmet brengen. gevallen gerapporteerd bij patiënten met progressieve rash en Insystemische symptomen fase-2en fase-3-studies werd ernstige (voornamelijk met jeukgeïdentificeerd en die meer danwas. 50%Invan het lichaamsoppervlak beslaat) bij 4,8%had van0,4% de patiënten die behandeld werden die INCIVO-combinatiebehandeling blevenrash krijgen nadat eeneczemateus, ernstige huidreactie placebogecontroleerde fase-2en gemeld fase-3-studies van de patiënten vermoedelijk met deRash INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% van degenen die behandeld methad peginterferon en van ribavirine. Voorschrijvers dienen ervoor te zorgen de patiënten volledig Drug with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). In de klinische praktijkwerden met INCIVO minder danalfa 0,1% de patiënten stevensjohnsonsyndroom (SJS). Indatplacebogecontroleerde geïnformeerd zijn over hetwerd risicoernstige op ernstige rash en dat zeeczemateus, hun voorschrijvend moeten zodra ze eenbeslaat) nieuwegemeld rash krijgen als de eenpatiënten bestaande verergert. Alle fase-2en fase-3-studies rash (voornamelijk met jeukarts en dieonmiddellijk meer dan 50% vanraadplegen het lichaamsoppervlak bij 4,8%ofvan dierash behandeld werden gevallen van rash moeten regelmatig gecontroleerd worden progressie de rash iswerden verdwenen. In het geval van huidreactie, moetdienen stopzetting met de INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% vanopdegenen die tot behandeld met peginterferon alfaeen enernstige ribavirine. Voorschrijvers ervoorvanteandere zorgengeneesmiddelen dat de patiëntenwaarvan volledig bekend is dat zijn zij geassocieerd ernstige overwogen worden.arts Anemie: In placebogecontroleerde incidentie en derash ernstverergert. van anemie geïnformeerd over het risicozijnopmet ernstige rashhuidreacties en dat ze hun voorschrijvend onmiddellijk moeten raadplegenfase-2zodra en ze fase-3-studies een nieuwe rashnamen krijgendeoftotale als een bestaande Alle toe bij devan INCIVO-combinatiebehandeling in vergelijking behandeling met alleen peginterferon alfa envanribavirine. Voorhuidreactie, de behandeling van anemievan dient mengeneesmiddelen de SPC van ribavirine te gevallen rash moeten regelmatig gecontroleerd wordenmetopeen progressie tot de rash is verdwenen. In het geval een ernstige moet stopzetting andere waarvan raadplegen richtlijnen over de dosisverlaging. Als de behandeling met ribavirine stopgezet voor de behandeling anemie, moetnamen ook dedebehandeling met INCIVO definitief bekend is datvoor zij de geassocieerd zijn met ernstige huidreacties overwogen worden. Anemie:wordt In placebogecontroleerde fase-2- envan fase-3-studies totale incidentie en de ernst van worden anemie stopgezet. Als de behandeling met INCIVO inwordt stopgezetmet vooreenanemie, kunnenmet patiënten alfavan en ribavirine. Hemoglobine dientvanvoorribavirine en tijdens toe bij de INCIVO-combinatiebehandeling vergelijking behandeling alleen verdergaan peginterferonmetalfadeenbehandeling ribavirine. met Voorpeginterferon de behandeling anemie dient men de SPC te de INCIVO-combinatiebehandeling tijdstippen gecontroleerdmet te worden. dosisstopgezet van INCIVOvoor magdeniet worden verlaagd en de moet behandeling INCIVO mag worden hervatworden indien raadplegen voor de richtlijnen overopderegelmatige dosisverlaging. Als de behandeling ribavirineDewordt behandeling van anemie, ook de met behandeling metniet INCIVO definitief stopgezet. Zwangerschap en anticonceptie bij mannen en voor vrouwen: INCIVO wordt niet aanbevolen tijdens demet zwangerschap bij en vrouwen die zwanger kunnen geen stopgezet. Als de behandeling met INCIVO wordt stopgezet anemie, kunnen patiënten verdergaanvoor metgebruik de behandeling peginterferonenalfa ribavirine. Hemoglobine dientworden voor enentijdens anticonceptie toepassen. Zowel vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten tijdens en na de de INCIVO-combinatiebehandeling op regelmatige tijdstippen gecontroleerd te worden. De dosis van INCIVO mag niet worden verlaagd en de behandeling met INCIVO mag niet worden hervat indien behandelingZwangerschap met INCIVO twee effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals niet wordtaanbevolen aanbevolenvoor in de SPC van ribavirine. Hormonale en anticonceptiva kunnen worden voortgezet, zijn stopgezet. en anticonceptie bij mannen en vrouwen: INCIVO wordt gebruik tijdens de zwangerschap bij vrouwen die zwanger kunnen wordenmaar en geen wellicht niet betrouwbaar tijdens vrouwelijke gebruik vanpatiënten INCIVO endie gedurende twee maanden na het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: INCIVO moet wordenmoeten vermeden bij patiënten anticonceptie toepassen. Zowel zwangermaximaal kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiëntenGebruik en hunvanvrouwelijke partners tijdens en na de met congenitale of met eenanticonceptiemethoden familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging dood.van Algemeen: INCIVO mag nietanticonceptiva als monotherapie worden toegediend en mag behandeling metQT-verlenging, INCIVO twee effectieve gebruiken, zoals wordt aanbevolenof plotse in de SPC ribavirine. Hormonale kunnen worden voortgezet, maaralleen zijn worden voorgeschreven combinatie alfamaximaal als ribavirine. SPC vannapeginterferon alfaINCIVO. en van Cardiovasculair: ribavirine moetenGebruik daaromvanworden de bij behandeling wellicht niet betrouwbaarintijdens gebruikmetvanzowel INCIVOpeginterferon en gedurende twee De maanden het stoppen met INCIVOgeraadpleegd moet wordenvoordat vermeden patiënten met INCIVO wordtQT-verlenging, gestart. Interacties: is een voorgeschiedenis sterke, tijdsafhankelijke remmer van CYP3A4 (d.w.z. remming sterker zijn tijdens eerste twee weken van behandeling) en remt P-gpalleen ook met congenitale of metINCIVO een familiale van congenitale QT-verlenging of plotse dood.kan Algemeen: INCIVO magdeniet als monotherapie worden toegediend en mag aanzienlijk. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp induceren, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verlagen. Gelijktijdige toediening van INCIVO en worden voorgeschreven in combinatie met zowel peginterferon alfa als ribavirine. De SPC van peginterferon alfa en van ribavirine moeten daarom worden geraadpleegd voordat de behandeling geneesmiddelen CYP3AInteracties: en/of P-gpINCIVO remmen, de plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. vansterker INCIVOzijn kantijdens de systemische blootstelling aanbehandeling) geneesmiddelen die substraat met INCIVO wordtdie gestart. is eenkansterke, tijdsafhankelijke remmer van CYP3A4 (d.w.z.Toediening remming kan de eerste twee weken van en remt P-gp ook zijn van CYP3A of P-gp toediening verhogen, wat therapeutisch effect en bijwerkingen van P-gp die middelen of verlengen. Telaprevir remt deverlagen. organischGelijktijdige anion-transporterende polypeptiden aanzienlijk. Gelijktijdige van het INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of induceren,kankanverhogen de plasmaconcentraties van telaprevir toediening van INCIVO en OATP1B1 en OATP2B1. Op basis deremmen, resultatenkan vandeklinische geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole enzymen telaprevirblootstelling niet worden aan uitgesloten. Voor een overzicht van geneesmiddelen die CYP3A en/ofvan P-gp plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. Toediening van INCIVO kan dedoor systemische geneesmiddelen die substraat interacties en doseringsaanbevelingen andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO combinatieTelaprevir met peginterferon alfa en ribavirine): Zeer vaak (≥1/10): anemie, zijn van CYP3A of P-gp verhogen, wat met het therapeutisch effect en bijwerkingen van die middelen kan (ingenomen verhogen ofinverlengen. remt de organisch anion-transporterende polypeptiden pruritus, nausea, diarree, (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, hyperurikemie, dysgeusie, syncope, anale uitgesloten. pruritus, rectale OATP1B1rash, en OATP2B1. Op basisbraken, van dehemorroïden, resultaten vanproctalgie. klinischeVaak geneesmiddelinteractiestudies, kan inductielymfopenie, van metabole enzymen door telaprevir niet worden Voorhemorragie, een overzichtanale van fissuur, eczeem, gezwollen gezicht, exfoliatieve uitslag, orale candidiasis, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer oedeem, productsmaak abnormaal. Soms (≥1/1000 tot <1/100): interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): Zeer vaak (≥1/10): anemie, jicht, retinopathie, proctitis, creatinine in bloed verhoogd, pre-renale azotemie metlymfopenie, of zonderhyperurikemie, acuut renaal dysgeusie, falen. Zelden (≤1/1000): SJS, TEN,rectale erythema multiforme. pruritus, rash, nausea, diarree,DRESS, braken,urticaria, hemorroïden, proctalgie. Vaak (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, syncope, anale pruritus, hemorragie, anale Farmacotherapeutische Direct werkende middelen.hypothyreoïdie, ATC code: J05AE11. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International Turnhoutseweg B2340 fissuur, eczeem, gezwollencategorie: gezicht, exfoliatieve uitslag, antivirale orale candidiasis, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer oedeem, productsmaak abnormaal.NV,Soms (≥1/1000 tot30,<1/100): Beerse,retinopathie, België. Uitgebreide zie voor volledige www.janssennederland.nl. Datum: jicht, proctitis,productinformatie: DRESS, urticaria, creatinine in bloedSPCverhoogd, pre-renale azotemie met 18/12/2013 of zonder acuut renaal falen. Zelden (≤1/1000): SJS, TEN, erythema multiforme. Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. ATC code: J05AE11. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B2340 Telefoon: 0800-242 42 42 •volledige E-mail: [email protected] Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor SPC www.janssennederland.nl. Datum: 18/12/2013 • Website: www.janssennederland.nl

PHNL/INC/0114/0001 PHNL/INC/0114/0001

Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad

Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: [email protected] • Website: www.janssennederland.nl Janssen-Cilag B.V. Janssen-Cilag B.V.

Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys ® Samenstelling: Pegasys ® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit met 90, 135 of 180 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml en voorgevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie (alleen 135 of 180 μg). Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 5 jaar en ouder en bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het serum, inclusief volwassen patiënten met gecompenseerde cirrose en/of co-infectie met klinisch stabiele HIV. De optimale behandeling is in combinatie met ribavirine. Voor volwassenen is deze combinatie geïndiceerd bij naïeve patiënten en patiënten bij wie eerdere behandeling met interferon alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) ontoereikend was. Bij behandeling tijdens de kindertijd is het van belang er rekening mee te houden dat groeiremming wordt geïnduceerd. Het is onduidelijk of deze groeiremming omkeerbaar is. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa interferonen of een van de hulpstoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en HIV-CHC patiënten met cirrose en een Child-Pugh score ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie met telbivudine, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol en de aanwezigheid of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening bij pediatrische patiënten. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys voor pediatrische patiënten is afhankelijk van het lichaamsoppervlak (minimaal 0,7 m2) en voor volwassen patiënten de aanbevolen dosering 180 μg eenmaal per week, subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytopenie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld. Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfa interferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het Vogt-Koyanagi-Harada syndroom zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie en pulmonale symptomen waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn er dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voorzichtigheid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART therapie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met HIV-CHC co-infectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspnoe, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voorkomend zijn depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Volledige productinformatie is beschikbaar bij Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA WOERDEN. Telefoon: 0348-438171, www.roche.nl (03/2013, v1)

W

65-2013-NL

NI E U

LEVER NR 1 FEBRUARI

de galwegen) bepalend is voor het al dan niet ontwikkelen van NAS, maar het vermogen tot regeneratie (herstel) van het galwegepitheel. Om de regeneratiecapaciteit van de galwegen te behouden, is het belangrijk om kwetsbare levers (ouder, vetter, non-heartbeating) beter te beschermen tegen koude ischemie. In dit proefschrift wordt aangetoond dat een alternatieve preservatiemethode in de vorm van machineperfusie veel mogelijkheden

biedt, waaronder het beschermen van de kwetsbare galwegen door het bieden van o.a. een zuurstofrijk milieu en de mogelijkheid tot beoordeling van het donororgaan om te bepalen of die wel of niet getransplanteerd kan worden. Tenslotte wordt besproken op welke manier Nederlandse leverpatiënten geïnformeerd willen worden en betrokken willen zijn bij het beslissingsproces om een (risicovolle) donorlever te accepteren voor levertransplantatie.

Samenvatting proefschrift Cindy Kunne

‘Mouse Models of cholestatic liver disease; pfic revisited’

Voor meer informatie: zie www.rochevirology.nl

JAN 0892 bijsluiter 88x116_DEF.indd 1 30/01/14 09:50 Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten. Verkorte SPC XIFAXAN® 550 mg Filmomhulde Tabletten en kwantitatieve samenstelling: Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten bevatten 500 mg30/01/14 09:50 JAN 0892 bijsluiterKwalitatieve 88x116_DEF.indd 1 Naam van het geneesmiddel XIFAXAN® 550 mg filmomhulde tabletten. Registratiehouder Norgine ursodeoxycholzuur (UDCA) per tablet. Therapeutische indicaties: Het oplossen van cholesterolgalstenen bij 2013-01-07 Pegasys bijsluiter7,83x119mm.indd 1 en kwantitatieve samenstelling Elke filmomhulde tablet07-01-14 17:37 BV, Hogehilweg Amsterdam. Kwalitatieve patiënten: die één of meer röntgendoorschijnende (röntgennegatieve) galstenen, bij voorkeur met een doorsnede van niet meer dan 2 cm, in een goed functionerende galblaas hebben; die een chirurgische ingreep weigeren of waarbij bevat 550 mg rifaximine. Farmacotherapeutische groep Intestinale, anti-infectiemiddelen-antibiotica. chirurgisch ingrijpen niet is geïndiceerd; bij wie een oververzadiging van cholesterol is aangetoond door een chemisch Farmaceutische vorm Filmomhulde tablet. Therapeutische indicaties XIFAXAN® is geïndiceerd voor onderzoek van de gal verkregen door duodenumsondage. Als adjuvante medicatie vóór en na galsteenvergruizing de vermindering van recidiverende episodes van manifeste hepatische encefalopathie bij patiënten ≥ (lithotripsie). Primaire biliaire cirrose (PBC). Behandeling van chronische (≥ 6 maanden) milde tot matig-ernstige hepatobiliaire aandoeningen (leveraandoeningen tenminste 2-3 maal de bovenste normwaarde) ten gevolge van 18 jaar. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor rifaximine, rifamycine-derivaten of voor de hulpstoffen cystische fibrose bij kinderen en jong-volwassenen. Dosering: Oplossen van galstenen (al dan niet in combinatie van XIFAXAN®, Gevallen van darmobstructie. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik met lithotripsie): 8 - 10 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag. De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel Clostridium difficile geassocieerde diarree (CDAD) is gemeld bij het gebruik van bijna alle antibacteriële met wat vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten regelmatig ingenomen worden. Behandeling middelen, inclusief rifaximine. De kans dat een rifaximine behandeling gepaard gaat met CDAD en van PBC: stadia I - III: De dagelijkse dosis is afhankelijk van het lichaamsgewicht en varieert van 1½ tot 3½ filmomhulde tabletten (12 – 16 mg ursodeoxycholzuur per kg lichaamgewicht). Gedurende de eerste 3 maanden van pseudomembraneuze colitis (PMC) kan niet worden uitgesloten. Vanwege het gebrek aan gegevens en de de behandeling dienen Ursofalk 500 mg filmomhulde tabletten in verdeelde doses te worden ingenomen tijdens de kans op ernstige verstoring van de darmflora met onbekende gevolgen, wordt gelijktijdige toediening van dag. Wanneer de leverfunctie verbetert kan de totale dagelijkse dosis eenmaal daags ’s avonds worden ingenomen. rifaximine met andere rifamycines niet aanbevolen. Patiënten dienen te worden ingelicht dat, ondanks de De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel met wat vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten regelmatig ingenomen worden. Stadium IV: in combinatie met een verhoogd serumbilirubinegehalte (> 40 μg/L; verwaarloosbare absorptie van het geneesmiddel (minder dan 1%), rifaximine net zoals alle rifamycinegeconjugeerd) dient in eerste instantie slechts de helft van de normale dosering (zie dosering voor stadia I - III) te derivaten een roodachtige verkleuring van de urine kan veroorzaken. Verminderde leverfunctie: met worden gegeven (6-8 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag, overeenkomend met ongeveer 1 tot 1,5 tablet ® voorzichtigheid gebruiken bij patiënten met ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis en bij patiënten Ursofalk ). Aan patiënten met PBC (stadium IV) zonder verhoogd serum bilirubinegehalte is het toegestaan direct de normale aanvangsdosering (zie dosering stadia I -III) te geven. Behandeling van hepatobiliaire aandoeningen met MELD (Model for End-Stage Liver Disease) score > 25. Vanwege de effecten op de darmflora zou ten gevolge van cystische fibrose: de dosering van UDCA bij de behandeling van hepatobiliaire aandoeningen ten de werkzaamheid van oestrogeen bevattende orale anticonceptiva kunnen afnemen na inname van gevolge van cystische fibrose, bedraagt 15-20 mg/kg/dag, overeenkomend met 1 tot 2-3 tabletten, in te nemen in 2 rifaximine. Echter, dergelijke interacties zijn niet vaak gemeld. Het wordt aanbevolen om aanvullende ® tot 3 porties gedurende de dag. Voor lagere doseringen dan 500 mg zijn Ursofalk capsules van 250 mg beschikbaar. anticonceptiemaatregelen te nemen, in het bijzonder wanneer het oestrogeengehalte van orale Wijze van toediening: oraal. Bijwerkingen: Maagdarmstelselaandoeningen: (vaak, ≥ 1/100, <1/10) kleverige ontlasting of diarree; (zeer zelden <1/10.000) ernstige pijn in de rechter bovenbuik tijdens de behandeling van anticonceptiva lager is dan 50 mg. Bijwerkingen Infecties en parasitaire aandoeningen: Soms: ClostridiaPBC. Lever- en galaandoeningen: (zeer zelden <1/10.000) verkalking van galstenen; decompensatie van levercirrose infectie, urineweginfectie, candidiasis. Zelden: Pneumonie, cellulitis, bovenste luchtweg-infecties, rhinitis. tijdens de behandeling van gevorderde stadia van PBC die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Soms: Anemie. Niet bekend: Trombocytopenie. Voedings- en Overgevoeligheidsreacties: (zeer zelden <1/10.000) urticaria. Contra-indicaties: acute ontstekingen aan de galblaas of de galwegen; occlusie van de galwegen (occlusie van de ductus choledochus of een ductus cysticus); stofwisselingsstoornissen: Soms: Anorexie, hyperkaliëmie. Zelden: Dehydratie. Psychische stoornissen: veelvuldige galkolieken; röntgenondoorschijnende verkalkte galstenen; verminderde contractiliteit van de galblaas; Vaak: Depressie. Soms: Verwarde toestand, angst, hypersomnie, insomnia. Zenuwstelselaandoeningen: overgevoeligheid voor galzuren of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: Ursofalk® 500 mg filmomhulde Vaak: Duizeligheid, hoofdpijn. Soms: Evenwichts-stoornissen, amnesie, convulsie, aandachtsstoornissen, tabletten dienen onder medisch toezicht te worden gebruikt. Tijdens de eerste drie maanden van de behandeling hypo-esthesie, geheugen vermindering. Niet bekend: Anafylactische reacties, angio-oedeem, dienen elke 4 weken de leverfunctiewaarden AST, ALT en γ-GT te worden gecontroleerd, daarna elke 3 maanden. Naast het onderscheid kunnen maken tussen wel of niet reagerende patiënten die behandeld worden voor PBC, overgevoeligheid. Bloedvataandoeningen: Soms: Opvliegers. Zelden: Hypertensie, hypotensie. Niet bekend: maakt deze controle ook een vroege detectie mogelijk van potentiële verslechtering van de leverfunctie, met name bij Presyncope, syncope. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Vaak: Dyspneu. patiënten met gevorderde PBC. Bij gebruik voor het oplossen van galstenen: om de therapeutische progressie van het Soms: Pleurale effusie. Zelden: Chronische obstructieve longziekte. Maagdarmstelsel-aandoeningen: oplossen van galstenen te kunnen beoordelen, en om tijdig eventuele verkalking van de stenen te kunnen vaststellen moet de galblaas, afhankelijk van de afmeting van de stenen, 6 tot 10 maanden na aanvang van de behandeling Vaak: Bovenbuik-pijn, abdominale distensie, diarree, misselijkheid, braken, ascites. Soms: Abdominale worden gevisualiseerd (orale cholecystografie) met totaalbeeld en occlusies in staande en liggende houding (ultrasone pijn, oesofagusspataderen-bloeding, droge mond, maagongemak. Zelden: Constipatie. Lever- en controle). Indien de galblaas op röntgenfoto’s niet kan worden gevisualiseerd, of in geval van verkalkte stenen, galaandoeningen: Niet bekend: Abnormale leverfunctietests. Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: verminderde contractiliteit van de galblaas of frequente episodes van galkoliek, moet de behandeling met Ursofalk® Huiduitslag, pruritus. Niet bekend: Dermatitis, eczeem. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: worden gestaakt. Bij gebruik voor de behandeling van gevorderde PBC: in zeer zeldzame gevallen is decompensatie van levercirrose waargenomen, die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Indien diarree optreedt Vaak: Spierspasmen, artralgie. Soms: Myalgie. Zelden: Rugpijn. Nier- en urinewegaandoeningen: Soms: moet de dosering worden verlaagd, en in geval van aanhoudende diarree moet de behandeling worden gestaakt. Dysurie, pollakisurie. Zelden: Proteïnurie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaats-stoornissen: Vaak: Verpakking: doordrukstrip van transparante, kleurloze PVC/PVDC en aluminiumfolie; 100 filmomhulde tabletten Oedeem perifeer. Soms: Oedeem, pyrexie. Zelden: Asthenie. Onderzoeken: Niet bekend: Abnormale INRin een doos. Afleverstatus en vergoeding: U.R. en volledig vergoed. RVG 112405. Registratiehouder: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Claudius Prinsenlaan 136A, NL-4818CP Breda, Nederland. Voor informatie: Dr. Falk waarden (International Normalised Ratios). Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties: Soms: Val. Pharma Benelux B.V., Breda, 076-5244200, of raadpleeg de volledige SPC. Versie verkorte SPC-tekst: 20130516. Zelden: Kneuzing, procedurepijn. Kanalisatie UR. Prijs Voor prijzen zie Z-index. Datum 28 januari 2013. Volledige SPC is op aanvraag verkrijgbaar. Referentie: 1. SPC Ursofalk® 500 mg tabletten RVG 112405. 2. SPC Ursofalk® 250 mg capsules RVG 08384. 1. Bass, N.M., et al. N Engl J Med, 2010; 362(12):1071-81. ® 3. SPC Ursofalk 50 mg/ml suspensie RVG 101647. 2. Sanyal, A., et al. Aliment Pharmacol Ther, 2011; 34(8):853-61. SCORE Communication • XIF1027 4. Kane S, et al. American Journal of Medicine 2003; 114: 39-43.

20

(1-13%). Men heeft lang gedacht dat er na het implanteren van de lever in de ontvanger in sommige levers meer (reperfusie-)schade ontstaat in de galwegen waardoor NAS zich in deze levers ontwikkeld. Echter, het blijkt uit dit proefschrift dat het overgrote deel van de galwegen al behoorlijk beschadigd is aan het einde van de koude bewaartijd en er wordt bewijs aangeleverd dat niet zozeer de initiële schade aan het galwegepitheel (de binnenbekleding van

Promotiedatum: 15 november 2013 Universiteit van Amsterdam Promotor: Prof. dr. R.P.J. Oude Elferink Co-promotor: Dr. C.C. Paulusma

Progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) is een ernstige erfelijke vorm van cholestase. Er zijn 3 typen bekend (PFIC1-3) die worden veroorzaakt door mutaties in respectievelijk ATP8B1, ABCB11 en ABCB4. Deze genen coderen voor transporteiwitten in het canaliculaire membraan van de hepatocyt die nodig zijn voor de juiste galvorming. Muismodellen met een gelijke mutatie vertonen echter een min-

der ernstig ziektebeeld dan patiënten. Het is onze hypothese dat dit verschil tussen muis en mens is te danken aan een verschil in hydrofobiciteit en toxiciteit van de circulerende galzouten in mens en muis. We hebben geprobeerd een meer humaan muismodel te creëren door een muismodel te gebruiken met een verminderde galzout (re)hydroxyleringscapaciteit. Doordat muizen in staat zijn galzouten te (re)hydroxyleren zullen zij altijd een meer hydrofiele galzoutpool hebben in vergelijking tot mensen. Wij hebben gekeken naar een muismodel met verminderde galzoutsynthese en (re) hydroxylatie capaciteit. Deze muizen (hepatic reductase null; Hrn) missen 95% van alle cytochroom p450 activiteit in de lever en hebben daardoor een sterk verminderde galzoutpool (~30% vergeleken met WT muizen) bestaande uit relatief hydrofobe galzouten. Door deze muizen een dieet met (hydrofoob) galzout te geven krijgen zij een meer hydrofobe galzoutpool. Het kruisen van deze muizen met Atp8b1G308V/G308V en Abcb4-/- muizen (respectievelijk modellen voor PFIC1 en PFIC3) laat zien dat beide dubbeltransgene modellen ontvankelijker zijn voor cholestase en dat de ernst van het ziektebeeld wordt bepaald door hydrophobiciteit

van plasma of gal in respectievelijk Atp8b1G308V/G308V /Hrn en Abcb4/-/Hrn muizen. Echter de ernst van het ziektebeeld is nog altijd niet zo ernstig als in de mens. Tevens heb ik in dit proefschrift laten zien dat de natuurlijke steatose die Hrn muizen hebben afneemt door het voeren van een galzoutdieet. Deze vermindering van levervet is FXR-afhankelijk. Lees verder op pagina 23.

Proefschriftenservice Het is voor leden van de vereniging mogelijk om via het secretariaat recente proefschriften aan te vragen. Aan toekomstige promovendi wordt verzocht om een exemplaar van hun proefschrift toe te zenden aan het secretariaat onder vermelding van correspondentieadres, zodat aanvragen doorgestuurd kunnen worden naar de promovendus.

21

Viread bij chronische hepatitis B ™

Snelle en aanhoudende suppressie1-3

Vervolg van pagina 21.

Samenvatting proefschrift Lotte G. van Vlerken

‘Antiviral treatment for chronic hepatitis C infection. Prediction of treatment response and side effects’

Toenemende HBsAg seroconversie1-3 Geen resistentie na 6 jaar

1-3

Viread® labelwijziging: gebruik bij zwangerschap Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen1

Promotiedatum: 21 november 2013 Universiteit Utrecht Promotor: Prof. P.D. Siersema Prof. A.I.H. Hoepelman Co-promotor: Dr. K.J. van Erpecum Dr. J.E. Arends

Eén lever.

In dit proefschrift worden studies beschreven die zich richten op het voorspellen van de respons en bijwerkingen van antivirale behandeling van chronische hepatitis C (CHC). Combinatietherapie met PEG-interferon en ribavirine is bij 50-80% van de patiënten succesvol en gaat tevens gepaard met forse bijwerkingen. In dit proefschrift tonen we aan dat steady-state ribavirineconcentratie een onafhankelijke voorspeller is van therapierespons en dat ribavirine-afhankelijke factoren belangrijker voorspellers van non-respons zijn dan PEG-interferon-gerelateerde factoren (hoofdstuk 2). Tevens toonden wij aan dat ribavirineconcentraties in de vroege fase van antivirale behandeling gebruikt kunnen worden om therapeutische steady-state concentraties te voorspellen, zodat het mogelijk wordt om tijdig dosisaanpassingen te doen met potentiële gevolgen voor therapierespons (hoofdstuk 3). Ook beschreven wij dat het ferritine gehalte voor aanvang van antivirale behandeling geen onafhankelijke voorspeller van therapierespons lijkt te zijn (hoofdstuk 4). Verder toonden wij aan dat de endogene EPO-

Eén leven.

Eénmaal daags één tablet VIREAD.

174/NL/13-01/PM/1014

Gilead Sciences Netherlands B.V. www.gilead.com Voor productinformatie zie elders in dit blad

right from the start

productie bij CHC patiënten tijdens antivirale therapie suboptimale respons is in vergelijking met de normale humane respons op anemie, een bevinding die de toediening van EPO tijdens antivirale behandeling ondersteunt (hoofdstuk 5). In hoofdstuk 6 beschreven wij de kosten die gepaard gaan met PEG-interferon en ribavirine behandeling, op basis van de databases van 2 grote Nederlandse verzekeringsmaatschappijen. Verder lieten wij in hoofdstuk 7 door middel van een systematische review zien dat therapieontrouw bij antivirale behandeling van zowel chronische hepatitis B als C geen frequent fenomeen lijkt te zijn, maar dat therapietrouw wel geassocieerd was met een verhoogd risico op falen van de behandeling. Vervolgens beschreven wij in hoofdstuk 8 dat een speciaal medicijndoosje met SMS herin-

neringen geen effect had therapietrouw, ribavirine dalspiegels of virologische respons van CHC patiënten tijdens antivirale therapie. Tenslotte beschreven wij dat 70% van de chronische hepatitis B patiënten in onze prospectieve multicenter studie een goede therapietrouw had tijdens behandeling met entecavir, waarbij jongere leeftijd en een negatieve attitude ten opzichte van medicatie was geassocieerd met therapieontrouw. Zelfs in het geval van therapieontrouw leek de virologische respons voldoende te zijn (hoofdstuk 9). De studies beschreven in dit proefschrift kunnen gebruikt worden om de respons op antivirale behandeling van CHC te verbeteren. Ook met de introductie van nieuwe antivirale middelen in de nabije toekomst zal ribavirine immers een hoeksteen blijven van de behandeling.

Verkorte productinformatie Viread 245 mg filmomhulde tabletten Samenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat), overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir. Farmacotherapeutisch groep: Nucleoside en nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC-code: J05AF07. Indicaties: HIV-1-infectie: Viread is geïndiceerd in combinatie met andere Verkorte geneesmiddelen productinformatie Viread 245 tabletten antiretrovirale voor de behandeling vanmg met filmomhulde HIV-1 geïnfecteerde volwassenen van meer dan 18 jaar oud. Hepatitis B-infectie:Elke Viread is geïndiceerd voor 245 de behandeling van chronische hepatitisovereenkomend B bij volwassenen 1) Samenstelling: filmomhulde tablet bevat mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat), met met: 300 mg gecompenseerde leverziekte,of 136 met mg aangetoonde actieve virale replicatie, tenofovirdisoproxilfumaraat tenofovir. Farmacotherapeutisch groep:aanhoudend Nucleoside enverhoogde nucleotide serumreverse alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels enIndicaties: histologisch aangetoonde ontsteking en/of fibrose. 2) transcriptase-remmers, ATC-code: J05AF07. HIV-1-infectie: Vireadactieve is geïndiceerd in combinatie met andere gedecompenseerde leverziekte. Viread 245 mg filmomhulde tabletten zijn geïndiceerd voor de behandeling van antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen van meer dan 18 jaar oud. chronische B bij adolescenten in de leeftijd vanbehandeling 12 tot < 18 jaar met gecompenseerde en aangetoonde Hepatitis hepatitis B-infectie: Viread is geïndiceerd voor de van chronische hepatitisleverziekte B bij volwassenen met: 1) immuun-actieve ziekte, d.w.z. actieve replicatie, aanhoudend verhoogde serum-ALAT-spiegels en histologisch gecompenseerde leverziekte, met virale aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serumaangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: Bekende overgevoeligheid voor fibrose. tenofovir,2) alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één van 245 de hulpstoffen. Waarschuwingen engeïndiceerd voorzorgen:voor Het wordt aanbevolenvan de gedecompenseerde leverziekte. Viread mg filmomhulde tabletten zijn de behandeling nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) te berekenen wordt met de behandeling metaangetoonde Viread. Het chronische hepatitis B bij adolescenten in de leeftijd van 12 voordat tot < 18 jaar metbegonnen gecompenseerde leverziekte en eerste jaar behandeling de actieve nierfunctie iedere vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden. patiënten immuun-actieve ziekte,moet d.w.z. virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-ALAT-spiegels enBij histologisch aangetoonde ontsteking en/of Contra-indicaties: overgevoeligheid voor tenofovir, met het risico opactieve nierfunctiestoornis, dient fibrose. overwogen te worden om deBekende nierfunctie vaker te controleren.Indien bij tenofovirdisoproxilfumaraat of voor< 1,5 mg/dl één van de(0,48 mmol/l) hulpstoffen. is Waarschuwingen en voorzorgen: wordt aanbevolen de patiënten, het serumfosfaatgehalte of de creatinineklaring < 50 ml/minHet afgenomen is, moet de nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) berekenen voordat wordt begonnen met en de kaliumgehalted behandeling metinViread. Het nierfunctie binnen één week opnieuw beoordeeldteworden, inclusief metingen van glucosehet bloed jaarglucosegehalte behandeling moet de urine. nierfunctie iedere vier weken en serum daarnafosfaatgehalte elke drie maanden. Bij1,0  patiënten aneerste van het in de Bij patiënten met een gecontroleerd afname van het naar <  mg/dl met het risico op afname nierfunctiestoornis, dient overwogen de het nierfunctie vaker van te controleren.Indien bij (0,32 mmol/l) of een van het creatinineklaring naar te <50worden ml/minom ,dient onderbreken de behandeling met patiënten, het serumfosfaat < 1,5 mg/dl is of nierinsufficiëntie, de creatinineklaring < 50 ml/min afgenomen is, moetvan de Viread overwogen te worden.gehalte Bij patiënten met (0,48 mmol/l) milde tot matige moeten de mogelijke voordelen nierfunctie binnen week opnieuw worden, inclusief metingen van glucosein het bloed behandeling wordenéén afgenomen tegenbeoordeeld de mogelijke risico’s. Indien gelijktijdig gebruik en vankaliumgehalted Viread en nefrotoxische an van het glucosegehalte in de urine. Bijmet patiënten met een transportsysteem afname van het serum fosfaatgehalte <  1,0  mg/dl middelen, of van Viread en geneesmiddelen hetzelfde renale (hOAT1 en 3 of MRP4naar ) onvermijdelijk of een afname van hetgecontroleerd creatinineklaring naar <50Om ml/min vantedeminimaliseren behandeling met is,(0,32 mmol/l) dient de renale functie wekelijks te worden. het ,dient risico het vanonderbreken lactaatacidose bij Viread overwogen te worden. Bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie, moeten de mogelijke voordelen van toediening van worden nucleoside-analogen in combinatie metrisico’s. Viread moeten de patiënten nauwgezet worden gevolgd. Bij behandeling afgenomen tegen de mogelijke Indien gelijktijdig gebruik van Viread en nefrotoxische gelijktijdig van Viread en didanosine moet nauwgezet gecontroleerd worden (hOAT1 op bijwerkingen van didanosine. Bij middelen,gebruik of van Viread en geneesmiddelen met hetzelfde renale transportsysteem en 3 of MRP4 ) onvermijdelijk patiënten chronish behandeld worden, voorzichtigheid en controle geboden worden, voor tekenen is, dientdie devoor renale functiehepatisB wekelijks gecontroleerd te moet worden. Om het risico van lactaatacidose te minimaliseren bij van exacerbaties hepatitis, in het bijzonderlijk na hetmet stoppen de behandeling. Indien geschikt,worden kan hervatting toediening van van nucleoside-analogen in combinatie Vireadvan moeten de patiënten nauwgezet gevolgd.van Bij degelijktijdig behandeling gerechtvaardigd Viread bevat Daarom moet Viread niet op gebruikt wordenvan bij didanosine. patiënten met gebruik van Viread enzijn. didanosine moet lactose. nauwgezet gecontroleerd worden bijwerkingen Bij galactose LapphepatisB lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsortie. matige patiëntenintolerantie, die voor chronish behandeld worden, moet voorzichtigheid en controleZwangerschap: geboden worden, Een voor tekenen hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen na (tussen 300 envan1.000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat van exacerbaties van hepatitis, in het bijzonderlijk het stoppen de behandeling. Indien geschikt, kan hervatting van tenofovirdiso proxilfumaraat niet totzijn. afwijkingen leidtlactose. of foetaal/neontaal is. De resultaten vanbijdieronderzoek de behandeling gerechtvaardigd Viread bevat Daarom moettoxisch Viread niet gebruikt worden patiënten met duiden niet opintolerantie, reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens de zwangerschap galactose Lapp lactase-deficiëntie ofgebruik glucose-galactose malabsortie. Zwangerschap: Een matige kan zo nodig worden Bijwerkingen: De meest zeer vaak (≥  1/10) bijwerkingen hoeveelheid gegevensoverwogen. over zwangere vrouwen (tussen 300gerapporteerde, en 1.000 zwangerschapsuitkomsten) duidt eropzijn: dat tenofovirdisoproxilfumaraat niet tot braken, afwijkingen leidt of foetaal/neontaal toxisch is. De resultaten van dieronderzoek hypofosfatemie, duizeligheid, diarree, misselijkheid, uitslag, asthenie. Vaak (≥ 1/100, < 1/10) werden de volgende duiden niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het pijn, gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens detransaminasen, zwangerschap bijwerkingen waargenomen: hoofdpijn, abdominale opgezette buik, flatulentie, verhoogde kan zo nodigSoms worden overwogen. Bijwerkingen: Depancreatitis, meest gerapporteerde, zeer vaak (≥  1/10) bijwerkingen zijn: vermoeidheid; (≥ 1/1.000, < 1/100): hypokaliëmie, rabdomyolyse, spierzwakte, verhoogd creatinine; hypofosfatemie, diarree, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie. (≥ 1/100, < 1/10) werden de (die volgende Zelden(≥  1/10.000,duizeligheid, <  1/1.000): lactaatacidose, hepatische steatose, hepatitis,Vaak angio-oedeem, osteomalacie zich bijwerkingen abdominale pijn,van opgezette flatulentie, transaminasen, manifesteert als waargenomen: botpijn en zeldenhoofdpijn, bijdraagt aan het ontstaan fracturen),buik, myopathie, acuutverhoogde nierfalen, nierfalen, acute vermoeidheid; Soms (≥ 1/1.000, < 1/100): hypokaliëmie, pancreatitis, rabdomyolyse, spierzwakte, verhoogd creatinine; tubulaire necrose, proximale niertubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi), nefritis (waaronder acute interstitiële Zelden(≥  1/10.000, <  1/1.000): lactaatacidose, hepatische steatose, angio-oedeem, osteomalacie Er (die zich nefritis), nefrogene diabetes insipidus. Deze bijwerking kan optreden alshepatitis, gevolg van proximale niertubulopathie. wordt manifesteert botpijn bijdraagt van aan het ontstaan van fracturen), acuut nierfalen, nierfalen, vanuit gegaanalsdat dit enbijzelden afwezigheid deze aandoening niet inmyopathie, een oorzakelijk verband staat acute met tubulaire necrose, proximaleVerpakking: niertubulopathie van30 Fanconi), nefritis (waaronder acute interstitiële tenofovirdisoproxilfumaraat. Doos(waaronder met 1 of 3syndroom flacons met filmomhuldetabletten. Afleverstatus: UR. nefritis), nefrogene diabetes insipidus. Dezezie bijwerking optreden als gevolgGilead van proximale niertubulopathie. Er wordt Vergoeding: volledige vergoeding. Prijs: Z-index.kan Registratiehouder: Sciences International Limited, vanuit gegaan dat dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met Cambridge CB21 6GT, VerenigdVerpakking: Koninkrijk. Bestudeer van30productkenmerken alvorens Viread voorUR. te tenofovirdisoproxilfumaraat. Doos met de 1 ofsamenvatting 3 flacons met filmomhuldetabletten. Afleverstatus: schrijven in het bijzonder vanwege dosering, bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. Vergoeding: volledige vergoeding. Prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Gilead Sciences International Limited, Neem voor meer inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands BV,Viread WTC,voor Torente Cambridge CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Bestudeer de samenvatting van productkenmerken alvorens D,schrijven 7e Verdieping, 779, dosering, 1077 XX Amsterdam. in hetStrawinskylaan bijzonder vanwege bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. Neem voor meer inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands BV, WTC, Toren 7e Verdieping, Strawinskylaan 779, 1077 Amsterdam. DeD,volledige informatie kunt u aanvragen bij XX Gilead Sciences. De volledige1.informatie kunt u aanvragen bij Gilead Sciences. november 2012. 2. Marcellin et al. AASLD 2012, Poster Referenties VIREAD, summary of Product Characteristics, #374. 3. Marcellin et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic Referenties 1. VIREAD, summary of Product Characteristics, hepatits B: a 5-year open-label follow-up study, Lancet (in press).november 2012. 2. Marcellin et al. AASLD 2012, Poster #374. 3. Marcellin et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatits B: a 5-year open-label follow-up study, Lancet (in press). 174/NL/13-01/PM/1014 174/NL/13-01/PM/1014

23

Nieuwe behandelingen in HCV Kan ik daar op wachten?

Ja

Nee

Ja

Nee

Ja

Nee

Ja

Zie voor productinformatie elders in deze uitgave. PEG1310010 De afgebeelde personen zijn niet de personen waarover gesproken wordt.

Nee

We verwachten straks weer een stap voorwaarts als de nieuwe generatie DAA’s er is. De eerste klinische studies zijn gepubliceerd. Kortom, een nieuwe behandeloptie. Tot het zover is heeft u bij iedere individuele patiënt dilemma’s. Zo heeft een patiënt in goede conditie een betere prognose. Maar is de patiënt gemotiveerd? Is er een zwangerschapswens? Et cetera. Daarover zijn we graag met u in gesprek. Zodat uiteindelijk de patiënt er beter van wordt. Nu nog met peginterferon, want daar heb je nu wat aan.

DA AR HEB JE NU WAT A AN